CN102908531A - 一种铁皮石斛咀嚼片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种铁皮石斛咀嚼片，该咀嚼片由铁皮石斛微粉和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的铁皮石斛微粉的粒径为34μm～58μm。本发明所述的铁皮石斛咀嚼片不仅多糖的溶出度高，而且也有利于有效成分的小肠吸收，可显著提高制剂的生物利用度。

Description

一种铁皮石斛咀嚼片

技术领域

本发明涉及来自石斛属植物的未确定结构的药物制剂，具体涉及铁皮石斛片剂。

技术背景

铁皮石斛是我国传统的名贵中药材，自古以来就拥有“药中黄金”之美誉，道家医学经典《道藏》将铁皮石斛列为“九大仙草”之首，民间称其为“救命仙草”。《神农本草经》记载铁皮石斛“主伤中、除痹、下气、补五脏虚劳羸瘦、强阴、久服厚肠胃”；李时珍在《本草纲目》中评价铁皮石斛“强阴益精，厚肠胃，补内绝不足，平胃气，张肌肉，益智除惊，轻身延年”。

当代化学和药理学研究发现，铁皮石斛中含有石斛多糖、石斛碱、蛋白质、多种氨基酸和无机元素。现代中医药理论认为，铁皮石斛具有滋养阴津、增强体质、补益脾胃、护肝利胆、强筋降脂、降低血糖、抑制肿瘤、明亮眼睛、滋养肌肤、延年益寿等功效，在治疗胃肠道疾病、白内障、关节炎、血栓闭塞性脉管炎及慢性咽炎等疾病有很好的疗效。

传统的铁皮石斛食用方法是：将铁皮石斛制成铁皮枫斗，通过泡水或煎煮饮用以达到保健养生和防治疾病的目的，或作为药膳的食品或佐料。但煎煮过程中，其有效成分释出不完全，吸收利用率不高，不但功效受到限制，也浪费药材。公开号为公开号CN102406842A的发明专利申请公开了一种中药铁皮石斛口含片，由口含片每1000片由粒径小于50μm铁皮石斛粉100g、填充剂1-500g、粘合剂1-40g、助流剂1-10g和润滑剂0.1-2g制成。上述专利申请所述的方案采用超微粉粹技术将铁皮石斛粉粹成粒径小于50μm微粉，从而使铁皮石斛的细胞破壁，提高有效成分的溶出度。但本发明人的研究结果提示，铁皮石斛粉的粒径小于34μm时，有效成分的溶出度非但不提高反而会降低。因此上述专利申请将铁皮石斛粉碎至50μm以下，明显存在能耗高和有效成分溶出度较低的缺陷。此外，有一点生产经验人都知道，原料过细压片时的流动性差。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种铁皮石斛咀嚼片，该咀嚼片生物利用度高的优点。

本发明解决上述问题的技术方案是：

一种铁皮石斛咀嚼片，该咀嚼片由铁皮石斛微粉和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的铁皮石斛微粉的粒径为34μm～58μm。

上述方案中所述的医学上可接受的辅料为填充剂、润滑剂和矫味剂，其中，所述的填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、变性淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、葡萄糖、甘露糖、超级羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸镁；所述的矫味剂为柠檬酸、甘露醇、山梨醇、阿斯巴甜、木糖醇或薄荷。

本发明所述的铁皮石斛咀嚼片的制备方法由以下步骤组成：将铁皮石斛超微粉粹成粒径为34μm～58μm的微粉，加入所述医学上可接受的辅料，即加入填充剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀，直接压制成咀嚼片。

本发明所述的铁皮石斛咀嚼片不仅多糖的溶出度高，而且也有利于有效成分的小肠吸收，可显著提高制剂的生物利用度。此外，本发明所述的铁皮石斛咀嚼片还可克服因中药原料过细而导致压片流动性差的缺陷。

附图说明

图1为以葡萄糖为对照品的对照品溶液标准曲线图。

图2为肠缓冲液续滤液的紫外吸收光谱图。

图3为纯水续滤液的紫外吸收光谱图。

图4为以粒径为30μm以下的铁皮石斛微粉为对照品的对照品溶液标准曲线图。

图5不同粒径的铁皮石斛微粉所制备的咀嚼片1的小肠累积吸收曲线图。

图6不同粒径的铁皮石斛微粉所制备的咀嚼片2的小肠累积吸收曲线图。

具体实施方式

例1（不同粒径铁皮石斛微粉中有效成的溶出度和小肠中吸收效果的研究）

1制备铁皮石斛超微粉

取市购铁皮石斛鲜品，于65℃干燥，经JZL系列流化床气流粉碎分级机粉碎，得到粒径范围在190~75μm、70~65μm、58~55μm、53~40μm、37~34μm、30~15μm和10~1μm七种不同粒径的铁皮石斛微粉。

2不同粒径铁皮石斛微粉中有效成分石斛多糖的溶出度研究

2.2.1制备对照品溶液

取无水葡萄糖加水制成每1ml含90μg葡萄糖的对照品溶液。

2.2.2建立标准曲线

精密量取对照品溶液0.2ml、0.4ml、0.6ml、0.8ml、1.0ml。分别置于10ml具塞试管中，各加水补至1.0ml，精密加入5%苯酚溶液1ml（临用配制），摇匀，再精密加硫酸5ml，摇匀，置沸水浴中加热20分钟，取出，置冰水浴中冷却5分钟。空白对照为1.0ml纯水中精密加入5%苯酚溶液1ml和硫酸5ml，摇匀后置沸水浴中加热20分钟，取出，置冰水浴中冷却5分钟。采用紫外-可见分光光度法在488nm的波长处测定吸光度；以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，得到回归方程y=0.0605x+0.0763，R²=0.9954，该方程所对应的标准曲线如图1所示。由图1可见，溶液浓度在0.018mg/ml~0.09mg/ml范围内有良好的线性关系。

2.2.3测定100%溶出量

分别精密称取适量上述七种不同粒径的铁皮石斛微粉，分别置于900ml人工胃液中，37±0.5℃水浴，转速为60r.min^-1。4h后取样2ml，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液在上述色谱条件（2.2.2标准曲线的制备中的色谱条件）下测定不同粒径的石斛多糖的含量，作为不同粒径铁皮石斛微粉100%溶出时石斛多糖的溶出量。

2.2.4制备供试品溶液

分别精密称取上述七种不同粒径的微粉各1.5g，在智能药物溶出仪上溶出，溶出介质为人工胃液，体积为900ml，水浴温度为（37±0.5）℃，转速为60r.min^-1。当药材微粉完全浸入到溶出介质中时开始计时，分别在1、5、10、15、20、30、60min抽取2.0ml，用0.45μm微孔滤膜滤过，同时补充同温度同体积的溶出介质，取续滤液1.0ml，置于10ml容量瓶中，定容到10ml。即得。

2.2.5测定多糖溶出度

分别精密量取供试品溶液35ul，置10ml具塞试管中，照标准曲线制备项下的方法，自“精密加入5%苯酚溶液1ml”起，依法测定吸光度。从标准曲线上（y=0.0605x+0.0763）读出供试品溶液中无水葡萄糖的量，计算。以所测得的石斛多糖溶出的最大值A值对应的浓度作为100%，其他溶出浓度与之相对比，比较七种不同粒径微粉中石斛多糖的相对累积溶出率见表1。

表1不同粒径铁皮石斛样品多糖随时间溶出度

上表2显示，铁皮石斛58μm以下的超微粉在1min时就溶出度就很快，58μm以上的微粉溶出量远远不及；190μm~75μm和73μm~65μm的微粉的溶出趋势随着时间的递增溶出率逐渐增加，在60min中分别达到87.5%和96.6%，而58μm以下的超微粉的瞬时溶出率高，但其溶出量且并不随着时间的延长而增加。粒径在58μm~34μm之间的超微粉溶出度相近，在1~20min内达到最大溶出，最高达98.2%。30μm以下超微粉在1~10min有较高溶出，最高达到94.6%，但之后随着时间的推移，溶出度反而逐渐减少。分析原因可能为随着微粉粒径的减少，石斛中粘牙的胶质溶出量和溶出速度增加，将微粉包围其中使多糖溶出减慢。根据上述实验数据对比发现，粒径在58μm~34μm之间的铁皮石斛超微粉较其他粒径的铁皮石斛超微粉有更好的溶出度。

3不同粒径铁皮石斛微粉在小肠中吸收的比较

3.1配制肠缓冲液（Krebs-Ringer）

a．精密称取7.35gCacl₂.2H₂O、7.01gKCl、4.88gMgCl₂.6H₂O、3.74gNaH₂PO₄.2H₂O，用纯水溶解后定溶于1000ml容量瓶中,得到储备液。

ｂ．精密称取13.67gNacl、4.20gNaHCO₃、3.96g葡萄糖于烧杯中，用纯水将其溶解后加入上述储备液100ml，混匀后用纯水将此混合溶液定溶于2000ml容量瓶中，摇匀后向此溶液中通入95%O₂-5%CO₂混合气体15min，使氧气饱和、pH值变为7.2~7.4，得到肠缓冲液（Krebs-Ringer）。

3.2确定肠吸收有效成分及其吸收紫外光的波长

将190~75μm、70~65μm、58~55μm、53~40μm、37~34μm、30~15μm和10~1μm七种不同粒径的铁皮石斛微粉干燥至恒重后各取两份，每份0.3g，分别置于烧杯中，往一只烧杯中加入100ml纯水，往另一只烧杯中加入100ml肠缓冲液（Krebs-Ringer），溶解后分别37℃水浴放置24h后离心取上层清液，用0.45μm微孔滤膜过滤，收集滤液，得到纯水续滤液和肠缓冲液续滤液。

取上述两种续滤液和空白肠缓冲液在波长为200~600nm的范围内进行全波段紫外扫描，测定紫外吸光度。结果上述七种不同粒径的铁皮石斛微粉的两种续滤液在211nm处都有一显著的吸收峰（见图2和图3），而空白肠缓冲液（Krebs-Ringer）在波长为200~600nm范围内无吸收峰，因此铁皮石斛微粉中肠吸收有效成分为在211nm处有吸收峰的物质。

3.3配制标准溶液

精密称取干燥恒重后的粒径范围为30μm以下的铁皮石斛超微粉0.3g，置于100ml容量瓶中，加入肠缓冲液（Kerbs-Ringer）定容，37℃水浴放置24h后离心取上层清液为3.0mg/ml铁皮石斛标准液。

3.4绘制标准曲线

将铁皮石斛标准溶液配制成0.40mg/ml、0.35mg/ml、0.30mg/ml、0.25mg/ml、0.20mg/ml、0.15mg/ml、0.10mg/ml的溶液，于211nm作为测定吸收度，平行测定3次取平均值，分别以浓度和吸光度作为横坐标和纵坐标绘制标准曲线并进行相关性检验，所得到的回归方程为y=2.35x-0.1158，R2=0.9905，相应的标准曲线如图4所示。由图4可见，溶液浓度在0.10~0.40mg/ml内有良好的线性关系。

3.5制备大鼠小肠的肠囊

选取健康的SD大鼠，禁食24h（自由饮水）后，10%水合氯醛麻醉，待大鼠失去知觉后打开腹腔，迅速取出小肠，在37℃的Kerbs-Ringer缓冲液中洗干净，并小心除去浆膜层表面的脂肪组织，然后处死大鼠并截取小肠。

用圆头玻璃棒将所截取的小肠小心翻转，使粘膜层在外，浆膜层在内，放入缓冲液中洗净内容物，滤纸吸干黏膜表面液体，结扎肠的一端，另一端用手术线结扎在针管上。向肠囊内注入肠缓冲液（Kerbs-Ringer）1ml，肠囊放入装有肠缓冲液的玻璃瓶中，持续通入空气，并放置在37℃的水浴槽中保温。

3.6考察小肠吸收速率

a．制备铁皮石斛咀嚼片

分别取步骤1所得到的粒径为190~75μm、70~65μm、58~55μm、53~40μm、37~34μm、30~15μm和10~1μm的铁皮石斛微粉，按下述“咀嚼片1”和“咀嚼片2”的配比制备成咀嚼片，共得到十四个咀嚼片样品。

咀嚼片1：铁皮石斛微粉26.5%，微晶纤维素15%，乳糖15%，甘露醇40%，柠檬酸2.5%，微粉硅胶1.0%。

咀嚼片2：铁皮石斛微粉35%，预胶化淀粉60%，阿司巴甜2.0%，滑石粉3%。

上述咀嚼片1和咀嚼片2采用下述方法制成：称取铁皮石斛微粉，用等量递增的方法将铁皮石斛微粉与填充剂、矫味剂和润滑剂充分混合均匀；调节压片机压力后直接压片，得片重为1.0g的铁皮石斛咀嚼片。

ｂ．检测小肠累积吸收浓度

每一铁皮石斛咀嚼片样品分别取两片，碾成平均粒径为50目颗粒，用250ml肠缓冲液（Kerbs-Ringer）溶解，分别置于编号为1~14号的14个玻璃瓶中。这样，由咀嚼片1所配制的肠缓冲液的铁皮石斛微粉浓度为2.12mg/ml，由咀嚼片2所配制的肠缓冲液的铁皮石斛微粉浓度为2.8mg/ml。

截取长约5~7cm的肠囊14段，并向每段肠囊内注入肠缓冲液（Kerbs-Ringer）1ml，后然后分别放入上述编号为1~14号的14个玻璃瓶内，于37℃的水浴槽中保温，持续通入空气。此时，依次在15min、30min、60min、90min和120min时分别将肠囊内的肠缓冲液抽干，再补入1ml新鲜的肠缓冲液继续实验，分别得到含7种不同粒径铁皮石斛微粉的咀嚼片1和含7种不同粒径铁皮石斛微粉的咀嚼片2的5个不同时吸收时间的70个肠吸收实验样各1ml。分别往70个肠吸收实验样中加入肠缓冲液2ml后进行吸光度检测，取各肠吸收实验样在211nm处的吸光度值代入方程y=2.35x-0.1158的浓度值，然后将肠吸收实验样对应各时间段的浓度值连前累加各个时间点的累积吸收浓度。最后，将咀嚼片1的所对应的累积吸收浓度记录于下表2，将咀嚼片2的所对应的累积吸收浓度记录于下表3。

以时间为横坐标，累积吸收浓度为纵坐标，得到咀嚼片1和咀嚼片2的累积吸收浓度变化曲线分别如图5和图6所示。

表2 7种粒径微粉制备的咀嚼片1的肠累积吸收浓度（mg/ml）

表3 7种粒径微粉制备的咀嚼片2的肠累积吸收浓度（mg/ml）

由实验结果可以看出，7种粒径铁皮石斛微粉各制备的咀嚼片1和咀嚼片2中，铁皮石斛微粉粒径为58~55μm、53~40μm和37~34μm的咀嚼片在大鼠小肠中的吸收均明显优于铁皮石斛微粉粒径为190~75μm、70~65μm、30~15μm和10~1μm的咀嚼片。由此可见，选择粒径为34μm～58μm的铁皮石斛微粉得到的咀嚼片更有利于小肠吸收。

本实施例显示，粒径在34μm～58μm范围的铁皮石斛超微粉不仅多糖的溶出度高，而且也有利于小肠吸收。

例2（咀嚼片制备例）

1、处方

铁皮石斛100g，微晶纤维素47g，乳糖47g，甘露醇156g，柠檬酸8g，微粉硅胶1.6g。

2、制备方法

将铁皮石斛用JZL系列流化床粉碎分级机粉碎成粒径为34~58μm的微粉，加入微晶纤维素、乳糖、甘露醇、柠檬酸和微粉硅胶，混合均匀，直接压制成咀嚼片100片。

3、小肠累积吸收浓度的检测

采用与例1同样的方法测得本例所制的咀嚼片的肠累积吸收浓度（mg/ml）如下表所示：

例3（咀嚼片制备例）

1、处方

铁皮石斛100g，预胶化淀粉171g，阿斯巴甜5.7g，滑石粉8.57g。

2、制备方法

将铁皮石斛用JZL系列流化床粉碎分级机粉碎成粒径为34~58μm的微粉，加入预胶化淀粉、阿斯巴甜和滑石粉，混合均匀，直接压制成咀嚼片100片。

3、小肠累积吸收浓度的检测

采用与例1同样的方法测得本例所制的咀嚼片的肠累积吸收浓度（mg/ml）如下表所示：

例4（咀嚼片制备例）

1、处方

铁皮石斛100g，变性淀粉250g，薄荷5.0g，硬脂酸镁1.9g。

2、制备方法

将铁皮石斛用JZL系列流化床粉碎分级机粉碎成粒径为34~58μm的微粉，加入变性淀粉、薄荷和硬脂酸镁，混合均匀，直接压制成咀嚼片100片。

3、小肠累积吸收浓度的检测

采用与例1同样的方法测得本例所制的咀嚼片的肠累积吸收浓度（mg/ml）如下表所示：

例5（咀嚼片制备例）

1、处方

铁皮石斛100g，低取代羟丙基纤维素250g，木糖醇9.3g，月桂醇硫酸镁1.9g。

2、制备方法

将铁皮石斛用JZL系列流化床粉碎分级机粉碎成粒径为34~58μm的微粉，加入低取代羟丙基纤维素、木糖醇和月桂醇硫酸镁，混合均匀，直接压制成咀嚼片100片。

3、小肠累积吸收浓度的检测

采用与例1同样的方法测得本例所制的咀嚼片的肠累积吸收浓度（mg/ml）如下表所示：

例6（咀嚼片制备例）

1、处方

铁皮石斛100g，交联羧甲基淀粉钠250g，山梨醇7.5g，微粉硅胶1.9g。

2、制备方法

将铁皮石斛用JZL系列流化床粉碎分级机粉碎成粒径为34~58μm的微粉，加入交联羧甲基淀粉钠山梨醇和微粉硅胶，混合均匀，直接压制成咀嚼片100片。

3、小肠累积吸收浓度的检测

采用与例1同样的方法测得本例所制的咀嚼片的肠累积吸收浓度（mg/ml）如下表所示：

例7（咀嚼片制备例）

1、处方

铁皮石斛100g，羧甲基淀粉钠250g，甘露醇3.5g，山梨醇2.5g，微粉硅胶1.9g。

2、制备方法

将铁皮石斛用JZL系列流化床粉碎分级机粉碎成粒径为34～58μm的微粉，加入羧甲基淀粉钠、甘露醇、山梨醇和微粉硅胶，混合均匀，直接压制成咀嚼片100片。

3、小肠累积吸收浓度的检测

采用与例1同样的方法测得本例所制的咀嚼片的肠累积吸收浓度（mg/ml）如下表所示：

Claims (3)

1.一种铁皮石斛咀嚼片，该咀嚼片由铁皮石斛微粉和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的铁皮石斛微粉的粒径为34μm～58μm。

2.根据权利要求1所述的一种铁皮石斛咀嚼片，其特征在于，所述的医学上可接受的辅料为填充剂、润滑剂和矫味剂，其中，

所述的填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、变性淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、葡萄糖、甘露糖、超级羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠；

所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸镁；

所述的矫味剂为柠檬酸、甘露醇、山梨醇、阿斯巴甜、木糖醇或薄荷。

3.一种权利要求1或2所述的铁皮石斛咀嚼片的制备方法，该方法由以下步骤组成：将铁皮石斛超微粉粉粹成粒径为34μm～58μm的微粉，加入所述医学上可接受的辅料，混合均匀，直接压制成咀嚼片。

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