CN102757445B - 一种异山梨醇的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种异山梨醇的制备工艺，属于药学技术领域。该制备工艺以以固体山梨醇为原料，以全氟磺酸树脂和碳基钯的混合物为催化剂，以氢气为防碳化剂反应制备无碳化、颜色浅的异山梨醇反应液；以低温浓缩和溶剂结晶的方式代替原来的高温蒸馏。具体制备工艺步骤包括：脱水反应、中和脱色、电渗析脱盐、浓缩除水、萃取结晶、冷冻干燥、质检包装：产品经检验合格后，进行包装即可作为成品入库。采用本发明的积极效果：（1）能起到防止碳化及预防反应液颜色变深的作用，提高了原料的利用率；（2）大部分钙盐由于溶解度较小而析出，反应液电导较低，利于后续提取；（3）避免了高温蒸馏工艺的高耗能缺点，制备的异山梨醇质量更加优异。
Description
技术领域
本发明属于药学技术领域。
背景技术
异山梨醇（英文名isosorbitol，isosorbide），它本身就是一种有效的渗透性口服脱水利尿药。目前，异山梨醇在我国主要用作心血管药物单硝酸异山梨醇酯的制备原料。
由于医药市场相对来说比较小，在一定程度上影响了人们在异山梨醇制备领域的研究。随着世界能源资源的日益枯竭和人们对人工聚合物质量要求的提高，在扩展性的研究中人们发现了异山梨醇改良聚合物性质的独特作用。
近年来，对于异山梨醇的研究热点是将其作为共聚单体，用来合成改性的商业聚合物，如PET、聚醚、聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯等。将异山梨醇加入到PET 中可以提高聚合物的玻璃化温度、增加聚合物的强度。也可以将其用于热液体或黏稠液体的封装瓶，扩展聚合物的应用市场。异山梨醇参与聚合可以改善聚合物的高温性能和抗冲击性能，赋予材料光学透明性以及生物可降解性。杜邦公司发明了一系列含有异山梨醇的聚酯，该聚酯利用芳香族二酸和异山梨醇的缩合反应，以生产对数比浓黏度至少为0.15-0.35dL/g的聚酯，将其与其他热固性聚酯共混，可得到更高黏度的聚酯。由于其优异性能，该聚酯能被用于光学塑料、高清晰度光盘的基材、透镜、仪表盘窗口、棱镜反射器、薄膜或光纤等。异山梨醇在聚合物中的作用研究，彰显了其改善聚合物性质的独特作用，一旦在该领域应用，其市场需求将在每年500万吨以上。
目前，传统的生产工艺是利用浓硫酸脱水、高温油浴蒸馏的方式进行生产，传统工艺中存在的具体问题如下：（1）以浓硫酸做催化剂，导致原料碳化严重，造成原料的浪费，且反应液颜色很深；（2）传统工艺中和采用氢氧化钠，生产的盐溶在反应液中，造成反应液电导很高，后提取难度加大；（3）传统工艺采用高温油浴蒸馏的方式对异山梨醇进行提取，异山梨醇沸点372.1℃，虽然抽真空，但仍需要200℃左右的高温油浴，无论是操作的安全性，还是从节能方面考虑，都不适应当前经济结构转型的需要，致使转化率偏低，成本较高，环境污染严重，不可能进行大规模工业化的生产制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种异山梨醇的制备工艺，特别涉及固体山梨醇脱水制备异山梨醇的完整工艺。以解决现有技术利用浓硫酸脱水、高温油浴蒸馏的方式制备异山梨醇，导致原料碳化严重，转化率偏低，成本较高，环境污染严重，难以进行大规模工业化的生产制备等问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案为：以固体山梨醇为原料，以全氟磺酸树脂和碳基钯的混合物为催化剂，以氢气为防碳化剂反应制备无碳化、颜色浅的异山梨醇反应液；以低温浓缩和溶剂结晶的方式代替原来的高温蒸馏。其具体制备工艺步骤如下：
（1）脱水反应
以固体山梨醇为原料，在压力反应釜中以100-130℃熔融，加入全氟磺酸树脂和碳基钯的混合物为催化剂，催化剂混合物混合比例按重量计为4-8:1，催化剂的用量为固体山梨醇质量的5%-30%，同时通入0-0.5MPa的氢气作为保护剂，防止出现碳化现象，100-200℃下搅拌反应2-10h，反应过程中反应釜中始终保持0-0.5MPa的氢气压力，反应液透光度在80%以上。
（2）中和脱色
加入纯水，将反应液稀释至Brix为10%-30%。用碳酸钙悬浊液调pH值至中性；按干物计加入1%-10%的活性炭在75℃下搅拌脱色20-60min，过滤得到透光度90%以上的反应液。
（3）电渗析脱盐
利用电渗析装置对中和脱色后的反应液进一步进行脱盐精制。
（4）浓缩除水
小试试验中采用旋转蒸发器在真空度为0.09-0.10MPa，温度为80-85℃下，进行浓缩除水；生产中采用多效蒸发器结合单效蒸发器进行浓缩除水。
（5）萃取结晶
将（4）中的浓缩液在40-55℃下用乙酸乙酯进行搅拌萃取0.5-2h；然后在4℃下搅拌进行低温结晶4-10h，得到异山梨醇晶体。
（6）冷冻干燥
异山梨醇具有很强的吸湿性，熔点56-62℃，传统的干燥方式很容易破坏其晶体结构造成熔融；在-2℃下进行抽真空冷冻干燥6h，干燥失重为0.8%以下，即符合要求。
（7）质检包装
产品异山梨醇质量含量不低于99%，经检验合格后，进行包装即可作为成品入库。
本发明的技术优势:（1）本发明以全氟磺酸树脂和碳基钯的混合物为催化剂，同时通入氢气起到防止碳化及预防反应液颜色变深的作用，提高了原料的利用率；（2）以碳酸钙作为中和试剂，大部分钙盐由于溶解度较小而析出，反应液电导较低，利于后续提取；（3）采用多效蒸发器结合单效蒸发器只将水分蒸出，然后以乙酸乙酯为溶剂进行低温结晶，这样避免了高温蒸馏工艺的高耗能缺点，制备的异山梨醇质量更加优异。
具体实施例
实施例1
（1）脱水反应
称取固体山梨醇250kg，在压力反应釜中以120℃熔融，按重量计加入30%的全氟磺酸树脂与碳基钯混合得到的催化剂（按重量计4:1混合），150℃下搅拌反应4h，反应过程中反应釜中始终保持0.2MPa的氢气压力。
得到的反应液透光度为86%，纯度用HPLC检测为75.3%。
（2）中和脱色
加入纯水，将反应液稀释至Brix为19%。用碳酸钙悬浊液调pH值至中性；按干物计加入7.5%的活性炭在75℃下搅拌脱色30min，过滤得到的反应液透光度为96%。
（3）电渗析脱盐
步骤（2）处理后，电导率为17600μs/cm，经电渗析进一步脱盐处理后电导率为236μs/cm。
（4）浓缩除水
采用双效蒸发器结合单效蒸发器进行浓缩除水，浓缩液的Brix为98%。
（5）萃取结晶
将（4）中的浓缩液在55℃下用乙酸乙酯进行搅拌萃取1h；然后在4℃下搅拌进行低温结晶8h，得到规格为1mm×2.5mm的针状异山梨醇晶体。
（6）冷冻干燥
在-2℃下进行抽真空冷冻干燥6h，干燥失重为0.52%，符合要求。
（7）质检包装
经检验，产品异山梨醇含量为99.6%，其他指标也符合质量标准。
实施例2
（1）脱水反应
称取固体山梨醇250kg，在压力反应釜中以110℃熔融，按重量计加入5%的全氟磺酸树脂与碳基钯混合得到的催化剂（按重量计6:1混合），150℃下搅拌反应7h，反应过程中反应釜中始终保持0.3MPa的氢气压力。
得到的反应液透光度为89%，纯度用HPLC检测为72.8%。
（2）中和脱色
加入纯水，将反应液稀释至Brix为20%。用碳酸钙悬浊液调pH值至中性；按干物计加入5%的活性炭在75℃下搅拌脱色40min，过滤得到的反应液透光度为98%。
（3）电渗析脱盐
步骤（2）处理后，电导率为15300μs/cm，经电渗析进一步脱盐处理后电导率为212μs/cm。
（4）浓缩除水
采用双效蒸发器结合单效蒸发器进行浓缩除水，浓缩液的Brix为98%。
（5）萃取结晶
将（4）中的浓缩液在45℃下用乙酸乙酯进行搅拌萃取1.5h；然后在4℃下搅拌进行低温结晶8h，得到规格为0.5mm×4mm左右的针状异山梨醇晶体。
（6）冷冻干燥
在-2℃下进行抽真空冷冻干燥6h，干燥失重为0.73%，符合要求。
（7）质检包装
经检验，产品异山梨醇含量为99.4%，其他指标也符合质量标准。
实施例3
（1）脱水反应
称取固体山梨醇250kg，在压力反应釜中以130℃熔融，按重量计加入15%的全氟磺酸树脂与碳基钯混合得到的催化剂（按重量计8:1混合），150℃下搅拌反应2h，反应过程中反应釜中始终保持0.2MPa的氢气压力。
得到的反应液透光度为82%，纯度用HPLC检测为75.6%。
（2）中和脱色
加入纯水，将反应液稀释至Brix为18%。用碳酸钙悬浊液调pH值至中性；按干物计加入10%的活性炭在75℃下搅拌脱色20min，过滤得到的反应液透光度为99%。
（3）电渗析脱盐
步骤（2）处理后，电导率为20200μs/cm，经电渗析进一步脱盐处理后电导率为287μs/cm。
（4）浓缩除水
采用双效蒸发器结合单效蒸发器进行浓缩除水，浓缩液的Brix为98%。
（5）萃取结晶
将（4）中的浓缩液在45℃下用乙酸乙酯进行搅拌萃取2h；然后在4℃下搅拌进行低温结晶8h，得到规格为1.2mm×3mm左右的针状异山梨醇晶体。
（6）冷冻干燥
在-2℃下进行抽真空冷冻干燥6h，干燥失重为0.46%，符合要求。
（7）质检包装
经检验，产品异山梨醇含量为99.7%，其他指标也符合质量标准。
Claims (1)
1.一种异山梨醇的制备工艺，其特征是以固体山梨醇为原料，以全氟磺酸树脂和碳基钯的混合物为催化剂，以氢气为防碳化剂反应制备无碳化、颜色浅的异山梨醇反应液；以低温浓缩和溶剂结晶的方式代替原来的高温蒸馏；其具体制备工艺步骤如下：
（1）脱水反应：以固体山梨醇为原料，在压力反应釜中以100-130℃熔融，加入全氟磺酸树脂和碳基钯的混合物为催化剂，催化剂混合物混合比例按重量计为4-8:1，催化剂的用量为固体山梨醇质量的5%-30%，同时通入0-0.5MPa的氢气作为保护剂，防止出现碳化现象，100-200℃下搅拌反应2-10h，反应过程中反应釜中始终保持0-0.5MPa的氢气压力，反应液透光度在80%以上；其中氢气压力不包括0MPa；
（2）中和脱色：加入纯水，将反应液稀释至Brix为10%-30%；用碳酸钙悬浊液调pH值至中性；按干物计加入1%-10%的活性炭在75℃下搅拌脱色20-60min，过滤得到透光度90%以上的反应液；
（3）电渗析脱盐：利用电渗析装置对中和脱色后的反应液进一步进行脱盐精制；
（4）浓缩除水：小试试验中采用旋转蒸发器在真空度为0.09-0.10MPa，温度为80-85℃下，进行浓缩除水；生产中采用多效蒸发器结合单效蒸发器进行浓缩除水；
（5）萃取结晶：将（4）中的浓缩液在40-55℃下用乙酸乙酯进行搅拌萃取0.5-2h；然后在4℃下搅拌进行低温结晶4-10h，得到异山梨醇晶体；
（6）冷冻干燥：在-2℃下进行抽真空冷冻干燥6h，干燥失重为0.8%以下，即符合要求；
（7）质检包装：产品异山梨醇质量含量不低于99%，经检验合格后，进行包装即可作为成品入库。
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