CN109776557A - 一种异山梨醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种异山梨醇的制备方法，将山梨醇水溶液中加入有机溶剂，常压回流除去水分，水分去除完毕，将无机酸加入其中，开始常压回流反应除去生成的水分，待无水分生成，调节体系pH，常压蒸除水分与除水溶剂，剩余物浓缩馏分为异山梨醇粗品，向其中加入有机溶剂后升温溶解后降温析晶，析晶完毕过滤得高纯度异山梨醇；本发明采用山梨醇溶液除水后与有机溶剂混合下与无机酸反应，预防了高温高浓度碳化等副反应的发生，同时本发明降低了山梨醇脱水反应时的温度，能耗降低；对异山梨醇进行了精制，得到高纯度的异山梨醇；本发明，生产成本低，反应条件温和，操作过程简单，产品收率和纯度高，适合工业化生产。

Description

一种异山梨醇的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种异山梨醇的制备方法。

背景技术

异山梨醇(英文名isosorbitol，isosorbide)，是山梨醇的脱水衍生物，山梨醇在医药方面是治疗颅内增压症的优良降压要和利尿剂，由于脱水后羟基变成了醚键，其脂溶性大大增加，已完全不同于山梨醇，口服后立即吸收十一种有效的渗透性口服脱水利尿药。目前关于异山梨醇的制备过程是以山梨糖醇进行脱水制备，山梨糖醇可以通过纤维素水解得到，原料易得。

异山梨醇也是一种重要的生物质基化合物，它可由葡萄糖的加氢产物山梨醇经两步脱水获得。异山梨醇是一个呈“V”型结构的不对称二元醇化合物，具体包含两个稠合的四氢呋喃环以及分别处于面内(C2)、面外(C5)的仲羟基。其中，位于C5位的羟基与相邻四氢呋喃环的氧原子能形成分子内氢键，而位于C2位的羟基则不能形成，致使两个羟基的反应活性存在差异。鉴于其分子结构的特性，异山梨醇衍生物在绿色溶剂、手性液晶材料、表面活性剂、医药、聚合物以及液体燃料等领域具有广阔的应用前景。

随着世界能源资源的日益枯竭和人们对人工聚合物质量要求的提高，在扩展性的研究中人们发现了异山梨醇改良聚合物性质的独特作用。

近年来，对于异山梨醇的研究热点是将其作为共聚单体，用来合成改性的商业聚合物，如PET、聚醚、聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯等。将异山梨醇加入到PET中可以提高聚合物的玻璃化温度、增加聚合物的强度。也可以将其用于热液体或黏稠液体的封装瓶，扩展聚合物的应用市场。异山梨醇参与聚合可以改善聚合物的高温性能和抗冲击性能，赋予材料光学透明性以及生物可降解性。

目前，异山梨醇的生产工艺是以山梨糖醇为原料，采用酸性催化剂脱水、高温蒸馏的方式进行生产，酸催化剂，主要有液体酸和固体酸两大类。其中常用的液体酸包括硫酸、磷酸和对甲苯磺酸；固体酸包括HY，HZSM-5分子筛和酸性离子交换树脂。液体酸作为催化剂反应时，反应效率较高，但是均相反应分离复杂，对设备要求苛刻，有悖于绿色化学的可持续发展要求，而固体酸催化剂因其可以重复使用、易与产物分离和污染小等优势，在化工领域中的应用已经十分广泛。传统的生产工艺是利用酸性催化剂脱水、高温蒸馏的方式进行生产；，酸性催化剂以H2SO4、H3PO4、对苯磺酸等液体酸因其价格低廉在工业上广泛应用，其中又以H2SO4作为催化剂最为常用；后来陆续有公开技术报道了不同的功能型催化剂(固体酸催化剂)代替H2SO4作为催化剂，如：CN201480010308、CN02151527、CN200880011201、CN200910024865、CN200910183472、CN201210263291中均用到功能型催化剂代替液体酸催化剂。

现有技术有其先进性，但是也有下述缺点(1)反应温度高，多数超过150℃，甚至超过200℃，能耗较高，对于设备要求较高；(2)高温反应，易导致反应副产物增多与原料碳化严重，造成原料的浪费，且反应液颜色很深；(3)功能型催化剂价格昂贵，增大了异山梨醇的生产成本；(4)产物异山梨醇黏度大，随着反应的进行，产物聚合与副反应的风险在加大；(5)异山梨醇为馏分，没有经过结晶处理，在产品外观和纯度方面达不到药用要求，或者经过乙醚结晶，安全系数较差。无论是操作的安全性，还是从节能方面考虑，都不适应当前经济结构转型的需要，致使转化率偏低，成本较高，环境污染严重，进行大规模工业化的生产制备的可操控性不强。

发明内容：

本发明提供一种反应条件温和、副产物少、产品收率和纯度高的异山梨醇的制备方法，以克服现有技术的不足。

为实现上述目的，本发明提供了一种高纯度异山梨醇的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将山梨醇溶液加入有机溶剂a，升温维持回流，除去溶液中的水分；

(2)水分去除完毕后，加入无机酸催化剂，继续常压回流去除反应生成的水分；

(3)待无水分蒸出，加入无机碱溶液调节体系pH,常压蒸除水分与有机溶剂，蒸除完毕，将体系减压蒸馏，收集馏分，即为异山梨醇粗品；

(4)将有机溶剂b加入异山梨醇粗品中，升温溶解后降温析晶，过滤干燥即得异山梨醇。

优选的是，步骤(1)中所述有机溶剂a选自环己烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种，优选环己烷。

优选的是，步骤(1)中所述山梨醇溶液与有机溶剂a的质量体积比(g/mL)为1:0.4-2，更优选1:1。

优选的是，步骤(2)中所述无机酸催化剂为硫酸、磷酸中的一种。

优选的是，步骤(2)中所述山梨醇溶液与无机酸催化剂的质量比为1：0.008-0.05,更优选1：0.01。

优选的是，步骤(3)中收集馏分的温度为150℃～160℃。

优选的是，步骤(3)中减压浓缩真空度不低于0.09MPa。

优选的是，步骤(3)中无机碱溶液为碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的一种，无机碱溶液的浓度为20％～40％(质量分数)，pH为6～7。

优选的是，步骤(4)中所用有机溶剂为C3～C6的酯类、C3～C6的酮类中的一种，析晶温度为0℃～10℃。

与现有技术相比，本发明通过优化改进，可以得到高纯度异山梨醇。所得产品收率高，纯度高，除水溶剂可以循环使用，降低了能耗，降低了生产成本，环保高效，非常适合工业化大生产。

具体实施方式：

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1：

将100kg山梨醇液(质量分数75％)、40L环己烷加入反应釜中，升温至78℃，用分水器除去山梨糖醇中的水分，待水分不出，加入0.8kg硫酸，维持此温度继续回流用分水器除水，待水分不出(约2小时)，反应完毕，加入30％氢氧化钠调节pH至6，共沸蒸除环己烷和水，蒸除完毕，改为减压蒸馏，减压浓缩完毕，向馏分中加入100L乙酸乙酯，加热至50℃，搅拌20min溶解后，降温至0℃析晶2小时，滤除母液，收集滤饼，干燥得固体即为异山梨醇，纯度99.96％，收率78.9％。

实施例2：

将100kg山梨醇液(质量分数75％)、200L甲苯加入反应釜中，升温87℃，用分水器除去山梨糖醇中的水分，待水分不出，加入5.0kg磷酸，继续维持回流状态用分水器除水，待水分不出(约2小时)，反应完毕，加入30％碳酸钾调节pH至7，共沸蒸除甲苯和水，蒸除完毕，改为减压蒸馏，减压浓缩完毕，向馏分中加入150L丙酮，加热至52℃，搅拌30min溶解后，降温至10℃析晶2小时，滤除母液，收集滤饼，干燥得固体即为异山梨醇，纯度99.93％，收率79.2％。

实施例3：

将100kg山梨醇液(质量分数75％)、100L环己烷加入反应釜中，升温77℃，用分水器除去山梨糖醇中的水分，待水分不出，加入1kg硫酸，维持此温度继续回流用分水器除水，待水分不出(约1.5小时)，反应完毕，加入30％碳酸钾调节pH至6，共沸蒸除环己烷和水，蒸除完毕，改为减压蒸馏，减压浓缩完毕，向馏分中加入100L乙酸异丙酯，加热至60℃，搅拌20min后，降温至5℃析晶2小时，滤除母液，收集滤饼，干燥得固体即为异山梨醇，纯度99.97％，收率80.1％。

实施例4:

将100kg山梨醇液(质量分数75％)、100L环己烷加入反应釜中，升温78℃，用分水器除去山梨糖醇中的水分，待水分不出，加入8.5kg硫酸，维持此温度继续回流用分水器除水，待水分不出(约2小时)，反应完毕，加入30％碳酸钾调节pH至7，共沸蒸除环己烷和水，蒸除完毕，改为减压蒸馏，减压浓缩完毕，釜底有较多残留物，向馏分中加入150L丙酮，加热至52℃，搅拌30min溶解后，降温至3℃析晶2小时，滤除母液，收集滤饼，干燥得固体即为异山梨醇，纯度98.54％，收率68.2％。

实施例5:

将100kg山梨醇液(质量分数75％)、100L环己烷加入反应釜中，升温78℃，用分水器除去山梨糖醇中的水分，待水分不出，加入0.3kg硫酸，维持此温度继续回流用分水器除水，待水分不出(约2小时)，反应完毕，加入30％碳酸钾调节pH至6，共沸蒸除环己烷和水，蒸除完毕，改为减压蒸馏，减压浓缩完毕，向馏分中加入150L丙酮，加热至53℃，搅拌30min溶解后，降温至5℃析晶2小时，滤除母液，收集滤饼，干燥得固体即为异山梨醇，纯度98.10％，收率65.5％。

实施例6：

在装有搅拌装置和水分分离器的250升的容器中，加入100升的53％的工业山梨醇水溶液和40升甲苯，启动搅拌器并加热至100℃进行脱水，当水分分离器中无水珠下落时表明脱水结束。停止加热，再加入14公斤强酸性离子交换树脂催化剂，继续加热至110℃脱水，反应约4小时，停止加热，再加入40升水稀释，滤出强酸性离子交换树脂并分出甲苯，后采用蒸馏除去少量甲苯，当蒸馏快结束时，改用真空泵减压蒸馏，继续脱水得到异山梨醇粗产品，最后用乙醇含量为5％的乙醇-乙醚混合液重复结晶得针状异山梨醇纯品37.3公斤，收率64％。琥珀色粘稠物被留在溶剂中，倒出溶解，便得到副产品。纯度96.81％。

实施例7：

在容积为500mL三口圆底烧瓶中，加入70％的山梨醇水溶液280g，于油浴中加热，减压蒸馏，直至温度达95～1OO℃，真空表达300Pa大气压，蒸出水分约66mL；停真空，稍冷，4克对甲基苯磺酸水合莰烯复合催化剂，加水5mL溶解(按加料总量的2％加入)制成溶液，缓慢加入圆底烧瓶中；搅拌均匀后，继续油浴加热缓慢升温，减压搅拌蒸水，至温度达到146℃，真空表达lOOPa，无水蒸出为止。更换接受瓶，继续升高温度，收集17O～18O℃，真空表压强lOOPa的馏分，馏出液为淡黄色粘稠状液体，重124g。所得淡黄色甘油状粘稠液体在冰箱中经零度冷却结晶，所得即为山梨醇脱水物，经气相一液相质谱测定，其纯度为98.02％。

实施例8：

将100kg山梨醇液(质量分数75％)、100L醋酸异丁酯加入反应釜中，升温至90℃，开始用分水器除去山梨糖醇中的水分，待水分不出，加入1kg硫酸，继续维持回流用分水器除水，待水分不出(约2.5小时)，反应完毕，加入30％氢氧化钠调节pH至6，共沸蒸除醋酸异丁酯和水，蒸除完毕，改为减压蒸馏，减压浓缩完毕，向馏分中加入150L丙酮，加热至56℃，搅拌15min溶解后，降温至0℃析晶2小时，滤除母液，收集滤饼，干燥得固体即为异山梨醇，纯度96.16％，收率62.5％。

实施例9：

将100kg山梨醇液(质量分数75％)、40L环己烷加入反应釜中，升温至78℃，用分水器除去山梨糖醇中的水分，待水分不出，加入1kg三氯化铝，维持此温度继续回流用分水器除水，待水分不出(约2小时)，反应完毕，加入30％碳酸钾调节pH至7，共沸蒸除环己烷和水，蒸除完毕，改为减压蒸馏，减压浓缩完毕，向馏分中加入100L乙酸乙酯，加热至50℃，搅拌20min溶解后，降温至0℃析晶2小时，滤除母液，收集滤饼，干燥得固体即为异山梨醇，纯度94.53％，收率61.7％。

Claims (10)

1.一种异山梨醇的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1)将山梨醇溶液中加入有机溶剂a，升温维持回流除去溶液中的水分；

(2)水分去除完毕后，加入无机酸催化剂，继续常压回流去除反应生成的水分；

(3)待无水分蒸出，加入无机碱溶液调节体系pH，常压蒸除水分与有机溶剂，蒸除完毕，将体系减压蒸馏，收集馏分，即为异山梨醇粗品；

(4)将有机溶剂b加入异山梨醇粗品中，升温溶解后降温析晶，过滤干燥即得异山梨醇。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂a选自环己烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于,步骤(1)中有机溶剂a为环己烷。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于,步骤(1)中山梨醇溶液与有机溶剂a的质量体积比g/mL为1∶0.4-2，优选1∶1。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中无机酸催化剂为硫酸、磷酸中的一种。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中山梨醇溶液与无机酸催化剂的质量比为1∶0.008-0.05，优选1∶0.01。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中收集馏分的温度为150℃～160℃。

8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中减压浓缩真空度不低于0.09MPa。

9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中无机碱溶液为碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的一种，无机碱溶液的浓度以质量分数计为20％～40％，pH为6～7。

10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(4)中所用有机溶剂b为C3～C6的酯类、C3～C6的酮类中的一种，析晶温度为0℃～10℃。