CN102757334A - 苯丁酸钠ⅱ型晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了苯丁酸钠的Ⅱ型晶体，及其制备方法，本发明还提供了含有该晶体的药用组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的结晶形式，特别是苯丁酸钠的II型晶体及其制备方法和含有II型晶体的药用组合物。
背景技术
苯丁酸钠(Sodium Phenylbutyrate)，化学名称是4-苯丁酸钠，分子量：186.18，分子式：C10H11O2Na
化学结构式：
苯丁酸钠(Sodium Phenylbutyrate)由美国Ucyclyd Pharma公司生产，1996年5月13日，美国FDA通过快速通道批准Sodium Phenylbutyrate用作辅助治疗因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿素循环紊乱导致的高氨血症，商品名为 (Ucyclyd Pharma)，同时被FDA授予罕见病药物地位。
WO02094756公开了苯丁酸的合成。类似化合物苯甲酸钠通常的合成方法是：苯甲酸与无机碱(碳酸氢钠)在水溶液里中和而成，然后直接蒸发除去水，得到苯甲酸钠。此法的缺点是过量的酸或碱不易除掉，加热过程易产生降解物。常规方法获得是无定型的苯丁酸钠，该种状态热稳定性不佳，不利于药物的储存、运输；并且因其有较强的吸湿性，流动性较差，给制剂制备过程造成较大困难。CN101973868A公开了苯丁酸钠I型结晶及其制备方法，采用苯丁酸与有机碱在无水溶剂中合成，该方法获得了稳定性较好的晶体，但其制备成本较高。本发明经过研究，找到了苯丁酸钠II型结晶形态及其制备方法和相关药用组合物，解决了上述问题。
发明内容
本发明提供一种苯丁酸钠II晶体，其X-衍射包括在4.0°2θ、4.9°2θ、6.1°2θ、9.8°2θ、16.0°2θ、18.7°2θ、19.6°2θ的特征峰。熔点在不同实施例中有所不同，主要有223.5～226℃、223～226℃、221.5～224.5℃、221.5～226℃。
对于本发明的目的，对于因校准、样品或仪器操作的X-衍射，2θ的峰可以移动最高达±0.3°(误差)。在一个实施方案中，X-衍射中的峰移动最高达+0.3°，在另一实施方案中，X-衍射中的峰移动最高达-0.3°。在误差内的X-衍射特征峰为相同或基本相似。
本发明还提供了苯丁酸钠II型晶体的制备方法。将无机碱氢氧化钠用水溶解后，室温下将苯丁酸缓慢加入，使其完全溶解，用氢氧化钠溶液调节pH值，通过控制反应液pH值为弱碱性(pH8.7～8.9)，从而防止苯丁酸或氢氧化钠过量，经浓缩除水，干燥。浓缩除水过程可采用喷雾干燥法或减压蒸馏除水后经有机溶剂带水，其中有机溶剂可选 择乙醇、95％乙醇或丙酮。
本发明的优点在于制备成本低，制备过程无需长时间高温，避免了EMMA中提到的降解杂质生成。本制备方法简单，易于工业化生产，成本低廉。制备的苯丁酸钠符合2009年版《英国药典》(以下称BP2009)的要求。II型晶体流动性较好，有利于散剂的制备。
本发明还提供了一种含有苯丁酸钠II晶体的药用组合物，其活性成分为结晶苯丁酸钠，并且其特征在于X-衍射包括在4.0°2θ、4.9°2θ、6.1°2θ、9.8°2θ、16.0°2θ、18.7°2θ、19.6°2θ的特征峰。
本发明还包括苯丁酸钠的水合物的药物组合物，术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
研究者采用II型苯丁酸钠制备的药物组合物，其休止角为43°，无定型苯丁酸钠制备的组合物休止角为68°。
研究者采用II型苯丁酸钠制备的药物组合物其相对临界湿度为50％，无定型苯丁酸钠制备的组合物为43％。即，II型苯丁酸钠改善了药物的吸湿性能，更有利于制剂生产。
本发明提供的苯丁酸钠组合物，包括活性成分、助流剂、润滑剂。
本发明提供的苯丁酸钠组合物，也可以仅包括活性成分、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。
本发明提供的苯丁酸钠组合物，可以制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂等。
在一实施例中，采用BP2009所收载方法分别检测II型苯丁酸钠与无定型苯丁酸钠零天及放在40℃相对湿度75％±5％环境中，2个月后的样品，结果显示II型苯丁酸钠在这种极端条件下表现出了更好的稳定性。
其中，无定型苯丁酸钠可通过将II型苯丁酸钠用水溶解后，通过减压蒸馏方式直接获得。
本发明中所述实施方式包括但不限于所列实施例，所有相似或不经本领域普通技术人员创造性劳动所得的II型苯丁酸钠及包含II型苯丁酸钠的药物组合物都在本发明的保护范围内。
具体实施方式
实施例1
在50L玻璃反应釜中加入纯净水27升，搅拌下加入氢氧化钠3654克，搅拌溶解，缓慢加入苯丁酸15kg，使其完全溶解，用氢氧化钠溶液调pH值，控制反应液pH值为弱碱性。反应液用喷雾干燥机制得白色结晶性粉末，再置于鼓风干燥箱干燥，得得苯丁酸钠II型晶体16kg，收率94.1％。熔点为221.5℃～224.5℃。
实施例2
在50L玻璃反应釜中加入纯净水25升，搅拌下加入氢氧化钠3410.4克，搅拌溶解，缓慢加入苯丁酸14kg，使其完全溶解，用氢氧化钠溶液调pH值，控制反应液pH值为弱碱性。反应液用喷雾干燥机制得白色结晶性粉末，再置于鼓风干燥箱干燥，得得苯丁酸钠II型晶体14.8kg。熔点为222℃～225.5℃。
实施例3
在50L玻璃反应釜中加入纯净水27升，搅拌下加入氢氧化钠3654克，搅拌溶解，缓慢加入苯丁酸15千克，使其完全溶解，用氢氧化钠溶液调pH值，控制反应液pH值为弱碱性。反应液过滤，用旋转蒸发仪减压蒸馏，无水乙醇带水一次，蒸至成为固体，鼓风干燥箱烘干成坚硬的块状固体，粉碎。再次置入鼓风干燥箱干燥，得苯丁酸钠II型晶体15千克，收率88.2％。熔点为223.5℃～226℃。
实施例4
在50L玻璃反应釜中加入纯净水27升，搅拌下加入氢氧化钠3654克，搅拌溶解，缓慢加入苯丁酸15千克，使其完全溶解，用氢氧化钠溶液调pH值，控制反应液pH值为弱碱性。反应液过滤，用旋转蒸发仪减压蒸馏，无水乙醇带水一次，蒸至成为固体，鼓风干燥箱烘干成坚硬的块状固体，粉碎。再次置入鼓风干燥箱干燥，得苯丁酸钠II型晶体15.3千克。熔点为223℃～226℃。
实施例5
在50L玻璃反应釜中加入纯净水27升，搅拌下加入氢氧化钠3654克，搅拌溶解，缓慢加入苯丁酸15千克，使其完全溶解，用氢氧化钠溶液调pH值，控制反应液pH值为弱碱性。反应液过滤，用旋转蒸发仪减压蒸馏至胶状物，95％乙醇带水一次，蒸至成为固体，鼓风干燥箱烘干成坚硬的块状固体，粉碎。再次置入鼓风干燥箱干燥重，得苯丁酸钠II型晶体15.2千克。熔点为221.5℃～226℃。
实施例6
在50L玻璃反应釜中加入纯净水27升，搅拌下加入氢氧化钠3654克，搅拌溶解，缓慢加入苯丁酸15千克，使其完全溶解，用氢氧化钠溶液调pH值，控制反应液pH值为弱碱性。反应液过滤，用旋转蒸发仪减压蒸馏至胶状物，95％乙醇带水一次，蒸至成为固体，鼓风干燥箱烘干成坚硬的块状固体，粉碎。再次置入鼓风干燥箱干燥重，得苯丁酸钠II型晶体15.2千克。熔点为222℃～225.5℃。
实施例7
在50L玻璃反应釜中加入纯净水27升，搅拌下加入氢氧化钠3654克，搅拌溶解，缓慢加入苯丁酸15千克，使其完全溶解，用氢氧化钠溶液调pH值，控制反应液pH值为弱碱性。反应液过滤，用旋转蒸发仪减压蒸馏，丙酮带水一次，蒸至成为固体，鼓风干燥箱烘干成坚硬的块状固体，粉碎。再次置入鼓风干燥箱干燥，得苯丁酸钠II型晶体15千克，收率88.2％。熔点为223.5℃～226℃。
实施例8
药用组合物的制备
工艺
1、将苯丁酸钠、微粉硅胶、硬脂酸钙分别过100目筛，备用；
2、称取处方量的过100目筛后的苯丁酸钠、微粉硅胶、硬脂酸钙混和均匀；
3、分装；
7、封口；
实施例9
药用组合物的制备
工艺
1、将苯丁酸钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、HPMC(E30)分别过80目筛，备用；
2、称取处方量的过80目筛后的苯丁酸钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、HPMC(E30)混和均匀；
3、用75％药用乙醇做润湿剂，制软材；
4、制粒；
5、60℃烘干；
6、整粒；
7、加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混匀；
8、中间体测定，定片重，压片；
Claims (8)
1.II型苯丁酸钠晶体，其特征在于：所述苯丁酸钠晶体具有位于4.0°2θ、4.9°2θ、6.1°2θ、9.8°2θ、16.0°2θ、18.7°2θ、19.6°2θ的X-射线粉末衍射峰.熔点为221.5～226℃。
2.如权利要求1所述的II型苯丁酸钠晶体，其特征在于：所述熔点为223～226℃。
3.如权利要求1所述的II型苯丁酸钠晶体，其特征在于：所述熔点为223.5～226℃。
4.如权利要求1所述的II型苯丁酸钠晶体，其特征在于：所述熔点为221.5～224.5℃。
5.权利要求1、2、3或4所述的II型苯丁酸钠晶体的制备方法，其特征在于：所述苯丁酸钠晶体采用苯丁酸和含钠的无机碱在水中反应生成，通过喷雾干燥除水，再干燥得到II型晶体，所述无机碱为氢氧化钠。
6.权利要求1、2、3或4所述的II型苯丁酸钠晶体的制备方法，其特征在于：所述苯丁酸钠晶体采用苯丁酸和含钠的无机碱在水中反应生成，通过减压蒸馏除水，加有机溶剂带水，再干燥得到II型晶体，所述无机碱为氢氧化钠，所述有机溶剂为无水乙醇、95％乙醇或丙酮。
7.一种药用组合物，其特征在于：所述组合物含有如权利要求1～4任一权利要求中所述的II型苯丁酸钠晶体。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述组合物以散剂、片剂、胶囊或颗粒剂剂型存在。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108096193A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-06-01 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种苯丁酸钠散剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101272763A (zh) * | 2005-07-01 | 2008-09-24 | 纳文塔有限责任公司 | 含有4-苯基丁酸钠的液体剂型的制备方法 |
| WO2009112609A1 (es) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Nuevos usos del 4-fenilbutirato de sodio (4 pba) y sus sales farmacéuticamente aceptables |
| CN101973868A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-02-16 | 北京恒瑞康达医药科技发展有限公司 | 苯丁酸钠ⅰ型结晶及其制备方法 |
| EP2397458A1 (en) * | 2010-06-21 | 2011-12-21 | Lunamed AG | Organic salts and co-crystals of phenylbutyric acid |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101272763A (zh) * | 2005-07-01 | 2008-09-24 | 纳文塔有限责任公司 | 含有4-苯基丁酸钠的液体剂型的制备方法 |
| WO2009112609A1 (es) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Nuevos usos del 4-fenilbutirato de sodio (4 pba) y sus sales farmacéuticamente aceptables |
| EP2397458A1 (en) * | 2010-06-21 | 2011-12-21 | Lunamed AG | Organic salts and co-crystals of phenylbutyric acid |
| CN101973868A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-02-16 | 北京恒瑞康达医药科技发展有限公司 | 苯丁酸钠ⅰ型结晶及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BO GONG等: "Sodium 4-phenylbutyrate ameliorates the effects of cataract-causing mutant gammaD-crystallin in cultured cells", 《MOLECULAR VISION》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108096193A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-06-01 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种苯丁酸钠散剂及其制备方法 |
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