CN105310989A

CN105310989A - 一种草酸普拉格雷片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN105310989A
Application number: CN201410315115.XA
Authority: CN
Inventors: 陈向; 李锋; 覃帮轩
Original assignee: CHONGQING ANGE LONGXIANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Chongqing Engelhard Longxiang Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2014-07-03
Filing date: 2014-07-03
Publication date: 2016-02-10

Abstract

本发明公开了一种草酸普拉格雷片剂及其制备方法。所述片剂包含草酸普拉格雷、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、酒石酸和聚维酮K30。所述片剂的制备是首先将处方量的微晶纤维素、甘露醇和1/2处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀，用处方量的聚维酮K30配制成的水溶液制软材，湿法制粒后干燥，得空白干颗粒；然后将处方量的草酸普拉格雷、十二烷基硫酸钠、酒石酸、二氧化硅及1/2处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀，再与上述空白干颗粒混合均匀后进行压片。本发明不仅解决了流动性和可压性问题，而且解决了活性成分草酸普拉格雷的稳定性问题，具有显著的工业化应用价值。

Description

一种草酸普拉格雷片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种草酸普拉格雷片剂及其制备方法，具体说，是涉及一种活性成分为普拉格雷草酸盐的片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

血栓类疾病是由于血栓引起血管腔狭窄与闭塞，导致主要脏器器官缺血或血管梗塞而引起机能障碍的疾病。血栓类疾病由于较高的致残率和致死率，已经成为一种最为严重威胁人类健康的疾病之一。抗血栓药物主要用于血栓栓塞性疾病的治疗和预防，现有的抗血栓药物主要包括抗凝血药、溶栓药和抗血小板聚集药。

普拉格雷是一种白色结晶状固体，不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。普拉格雷盐酸盐由日本Sankyo公司和美国EliLilly公司共同开发，于2009年2月23日获欧盟批准上市，为一种新的口服有效噻吩并吡啶类药物，是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体，应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合症。

现有研究表明：普拉格雷碱及其各类盐都不稳定，容易水解，随温度、湿度的影响很大，与空气中的氧接触时间稍长，其含量就会明显降低，有关物质等杂质会明显上升，质量控制比较困难。因此，生产普拉格雷制剂时，对制剂处方的组成和工艺条件要求非常苛刻，必须要求压片物料具有非常好的流动性和可压性，并在整个制备过程中尽可能保证普拉格雷不发生分解。现有技术中，制备包含普拉格雷及其盐的片剂都采用全粉末混合压片工艺或干法制粒压片工艺，存在的问题是，无论是全粉末压片还是干法制粒，对辅料的物理性质以及压片设备都有较高的要求，常用的粉末压片或干法制粒压片处方组成难以满足质量要求，特别是在片剂制备的关键指标流动性和可压性方面存在很大难题。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种草酸普拉格雷片剂及其制备方法，满足普拉格雷制剂的工业化生产要求。

为达上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种草酸普拉格雷片剂，包含草酸普拉格雷、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、酒石酸和聚维酮K30。

所述的草酸普拉格雷片剂，按100质量份片剂计，较优的组成处方如下：

所述的草酸普拉格雷片剂，按100质量份片剂计，最优的组成处方如下：

由于草酸普拉格雷溶解度较低，且随pH增加，草酸普拉格雷溶解度呈明显降低趋势，因此，本发明通过在处方组成中加入十二烷基硫酸钠和酒石酸，从而保证了草酸普拉格雷片剂的溶出速度。并且实验结果显示，所述片剂的组成辅料与活性成分草酸普拉格雷均有良好的相容性，符合制剂工艺要求。

一种制备本发明所述的草酸普拉格雷片剂的方法，包括如下步骤：

a)空白颗粒的制备：首先将处方量的微晶纤维素、甘露醇和1/2处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀，然后用处方量的聚维酮K30配制成的水溶液制软材，湿法制粒后在低于50℃下干燥至颗粒水分小于3.5wt％，整粒得空白干颗粒；

b)总混压片：首先将处方量的草酸普拉格雷、十二烷基硫酸钠、酒石酸、二氧化硅及1/2处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀，然后与上述空白干颗粒混合均匀后进行压片。

本发明的上述制备方法，通过采用先将部分辅料湿法制粒成空白颗粒，然后混入主药和剩余部分辅料，不仅解决了流动性和可压性问题，而且解决了活性成分草酸普拉格雷的稳定性问题，使所得片剂产品具有良好的溶出度，且质量稳定，并对生产设备要求低，降低了生产成本，满足工业化生产要求。

为了达到更好的技术效果，所述的草酸普拉格雷片剂为草酸普拉格雷薄膜包衣片。

所述的草酸普拉格雷薄膜包衣片是由草酸普拉格雷素片与胃溶型薄膜包衣预混剂制成，所述的胃溶型薄膜包衣预混剂是由10～13质量份的欧巴代包衣粉与70质量份的水形成。

所述的草酸普拉格雷薄膜包衣片的制备，包括如下步骤：

1)称取10～13质量份的欧巴代包衣粉和70质量份的水，搅拌使混合均匀，制成胃溶型薄膜包衣预混剂，备用；

2)称取100质量份草酸普拉格雷素片置包衣锅内，调整包衣锅转速为5～15转/分钟，控制进风温度为40～50℃，待素片温度达到35～40℃时，喷入步骤1)制备的胃溶型薄膜包衣预混剂，直至包衣增重4％±0.5％，停止喷液，继续干燥15～30分钟，即得草酸普拉格雷薄膜包衣片。

本发明中所述的草酸普拉格雷原料是由普拉格雷与草酸按摩尔比1：(1～2)在有机溶剂中于0～100℃反应1～24小时得到，具体制备方法可参照CN200810014873.2中所述的普拉格雷盐的制备方法。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供的草酸普拉格雷片剂采用的辅料不仅价廉易得，而且能与活性成分草酸普拉格雷具有很好的相容性，并且制备工艺新颖简单，既解决了流动性和可压性问题，也解决了活性成分草酸普拉格雷的稳定性问题，使得所制备的片剂产品具有良好的溶出度、质量稳定、对生产设备要求低、生产成本低等优点，具有显著的工业化应用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步详细、完整地说明。实施例中所用的草酸普拉格雷原料是参照CN200810014873.2中所述的普拉格雷盐的制备方法制备得到，即：普拉格雷碱与草酸按摩尔比1:2投料，先将普拉格雷碱溶于适量乙醇-乙腈(体积比1:1)混合溶剂中制成有机溶液，然后将配制的浓度为1g/mL的草酸水溶液缓慢滴入有机溶液中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应完全，浓缩，收集固体得粗品，再用乙醇重结晶两次，即得草酸普拉格雷，HPLC法检测纯度为98.1％。

实施例1：草酸普拉格雷素片的制备

(1)处方：

a)1000片5mg规格处方：6.205g草酸普拉格雷、4.795g十二烷基硫酸钠、45g微晶纤维素、60g甘露醇、6g羧甲基淀粉钠、3g二氧化硅、5g聚维酮K30、20g酒石酸。

b)1000片10mg规格处方：12.410g草酸普拉格雷、4.590g十二烷基硫酸钠、45g微晶纤维素、60g甘露醇、6g羧甲基淀粉钠、3g二氧化硅、5g聚维酮K30、20g酒石酸。

c)5万片5mg规格处方：310.25g草酸普拉格雷、239.75g十二烷基硫酸钠、2.25kg微晶纤维素、3.00kg甘露醇、300g羧甲基淀粉钠、150g二氧化硅、250g聚维酮K30、1.00kg酒石酸。

(2)制备方法：

a)将微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠分别过80目筛；称取处方量聚维酮K30配制成5wt％的聚维酮K30水溶液；按处方量称取已过筛的微晶纤维素、甘露醇和1/2处方量的羧甲基淀粉钠，使混合均匀，加入5wt％的聚维酮K30水溶液，制软材，湿法制粒后在低于50℃下干燥至颗粒水分小于3.5wt％，用24目筛整粒得空白干颗粒；

b)将草酸普拉格雷粉碎过200目筛，十二烷基硫酸钠、酒石酸、二氧化硅、羧甲基淀粉钠分别过80目筛，按处方量称取已过筛的草酸普拉格雷粉、十二烷基硫酸钠、酒石酸、二氧化硅以及1/2处方量的羧甲基淀粉钠，使混合均匀，然后与上述空白干颗粒混合均匀，制得总混合物料；

c)测定总混合物料中草酸普拉格雷含量，确定片重后压片，即得各规格的草酸普拉格雷素片。

(3)技术指标检测：

本发明提供的草酸普拉格雷素片的各项技术指标见表1所示。

表1

从表1检测结果可以看出：

a)按本发明处方得到的总混合物料的休止角都小于40度，按照制剂学要求，可以认为，具有很好的流动性，能满足压片要求；

b)按本发明处方制得的片剂质量符合要求，崩解和溶出指标都能满足素片要求；

c)按本发明处方制得的片剂质量稳定，活性成分草酸普拉格雷基本没有发生分解，片剂中的有关物质含量都不足0.4％。

实施例2：草酸普拉格雷薄膜包衣片的制备

(1)处方：

5mg草酸普拉格雷素片5.00kg、胃溶型欧巴代包衣粉500g、纯化水3.50kg。

(2)制备方法：

a)取处方量的胃溶型欧巴代包衣粉倒入处方量的水中，搅拌，配成胃溶型薄膜包衣预混剂，备用；

b)置草酸普拉格雷素片于包衣锅内，调整包衣锅转速为12转/分钟，控制进风温度为40～50℃，待草酸普拉格雷素片温度达到35～40℃，喷入胃溶型薄膜包衣预混剂至包衣增重4％，停止喷液，继续干燥20分钟，即得到草酸普拉格雷薄膜包衣片。

(3)稳定性实验：

a)实验方法：取上述草酸普拉格雷薄膜包衣片，分别在4500±500Lux强光下照射、60±2℃高温、相对湿度90±5％高湿条件下放置10天，检测其性状等相关指标，考察其稳定性。

b)稳定性实验结果见表2所示：

表2

由表2实验结果可见：

本发明提供的草酸普拉格雷薄膜包衣片在高温、高湿、光照条件下放置10天，各项考察指标与0天相比，没有明显变化，说明本发明提供的草酸普拉格雷薄膜包衣片具有良好的稳定性。

实施例3：本发明提供的草酸普拉格雷片原辅料相容性实验

a)实验方法：根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，将本发明提供的草酸普拉格雷片应用的辅料，按表3所列混合料的质量比(辅料∶草酸普拉格雷)，分别取辅料和草酸普拉格雷混合，取一定量混合料，按照《中国药典》(2010年版)《药物稳定性指导原则》中影响因素的实验方法，分别在4500±500Lux强光下进行照射、60±2℃高温、相对湿度90±5％高湿条件下放置10天，然后检查其性状并用HPLC方法检测混合料中草酸普拉格雷放置前后的含量变化。

b)相容性实验结果见表3所示：

表3

由表3实验结果表明：

本发明提供的草酸普拉格雷片剂的各组成辅料与活性成分草酸普拉格雷间具有良好的相容性，能够满足草酸普拉格雷片剂的制备工艺要求。

最后有必要在此说明的是：上述实施例只用于对本发明的技术方案做进一步详细说明，仅用于帮助理解本发明的技术内容，不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的非本质改进和调整均属于本发明所要求的保护范围。

Claims

1.一种草酸普拉格雷片剂，其特征在于：包含草酸普拉格雷、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、酒石酸和聚维酮K30。

2.如权利要求1所述的草酸普拉格雷片剂，其特征在于，按100质量份片剂计的组成处方如下：

3.如权利要求2所述的草酸普拉格雷片剂，其特征在于，按100质量份片剂计的组成处方如下：

4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的草酸普拉格雷片剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

5.一种草酸普拉格雷薄膜包衣片，其特征在于：以权利要求1-3中任一项所述的草酸普拉格雷片剂与胃溶型薄膜包衣预混剂制成，所述的胃溶型薄膜包衣预混剂是由10～13质量份的欧巴代包衣粉与70质量份的水形成。

6.一种制备权利要求5所述的草酸普拉格雷薄膜包衣片的方法，其特征在于，包括如下步骤：

2)称取100质量份权利要求1-3中任一项所述的草酸普拉格雷片剂，置包衣锅内，调整包衣锅转速为5～15转/分钟，控制进风温度为40～50℃，待素片温度达到35～40℃时，喷入步骤1)制备的胃溶型薄膜包衣预混剂，直至包衣增重4％±0.5％，停止喷液，继续干燥15～30分钟，即得草酸普拉格雷薄膜包衣片。