CN102722105A

CN102722105A - 可定制的生物药物制造系统和其操作方法

Info

Publication number: CN102722105A
Application number: CN2012102161329A
Authority: CN
Inventors: G.霍奇; P.加利赫尔; M.费希尔
Original assignee: Xcellerex Inc
Current assignee: Globegroup life technology consulting America Co.,Ltd.
Priority date: 2004-02-03
Filing date: 2005-02-03
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2025-02-03
Also published as: JP2011150720A; AU2005209751A1; NO20063864L; US20050226794A1; KR101218937B1; RU2006131590A; MXPA06008724A; CA2554941A1; EP1719025B1; JP2007520820A; US8298054B2; US9671798B2; EP1719025A1; AU2010251784A1; CN1942840B; WO2005076093A1; US20130274929A1; KR20070004643A; CN102722105B; HK1105687A1

Abstract

本发明实施例针对一种可定制的生物制造系统，其包括制造空间，所述制造空间具有用于供气的第一空气处理系统和用于处理废气的第二空气处理系统，供气系统可选地装配有过滤、加热、冷却和/或湿度控制中的至少一种并且在制造空间内设置了多个可移动的模块。至少一个模块具有能够与另一个模块内部互连的内部并且每个模块的内部包括用来实施生物、化学、和/或药物制造过程中的至少一个特定任务的一个或多个部件。至少一个模块包括用于控制模块内环境的机载环境控制系统和用于使所述模块内部与另一个模块内部互连的连接机构。该系统还包括中央控制器，可操作以至少实施操作以及系统和一个或多个模块的至少其中一个的操作的信息收集中的一种或多种。

Description

可定制的生物药物制造系统和其操作方法

本申请是申请日为2005年2月3日且发明名称为“制造系统和方法”的中国专利申请No.200580011989.5的分案申请。

优选权要求

本申请要求2004年2月3日提出的、序号为60/541,572的美国临时专利申请的35 U.S.C.§119（e）的优先权，通过引用而将其公开内容全部结合在此。

技术领域

本发明的目的通常在于制造系统，具体为挠性制造平台，其包括可移动的、控制环境的制造模块，所述可移动的、控制环境的制造模块具有可弃置的制造部件、自动控制、电子批量控制、记录生成、存储和文档。

背景技术

在企业界，公理是在成本、速度和质量之间最大化任何两项而牺牲第三项。生物/化学/药物的制造也不例外。此外，生物制造中的关键因素是质量：在正确制造时，产品挽救生命，而在未正确制造时，产品威胁生命。

在临床上的重要事件影响药品流水线的价值、存货价值、资金、合伙和许可机会的情况下，生产用于临床试验的药品的速度以及上市的速度同样是重要的因素。另外，药品开发的高成本曾是行业当中日益关注的话题，并且作为公众担忧保健费用上涨问题的一部分出现。

生物药物制造的大量支出被认为是由建立用于生产特殊药品的制造基础设施所需要的资本投资造成的。在概念上，使制造生产能力立即有效地支持每一个临床和商业需求将大大加快药品的开发。然而，建立这样的生物制造能力所需的资本投资是很大的，尤其是因为在等待开发流水线上的药品的同时设施处于闲置。两难问题与精确预测生产能力需求的困难混合在一起，因为开发时间表、剂量、市场大小、临床成功和制度许可全部都是不确定的。由于前述的不确定性以及在临床试验期间单种药品失败的较高可能性，在成功的临床试验和/或制度许可之前制药设施上的任何投资都是一种高风险企图。

为了减少这种开支，理想的生物制造设施将是造价低廉的设施，其能够被迅速扩充并被重新配置成可处理新的过程并快速生产药品。此外，对于这样的制造设施来说能够维持并在用于药物制造的现行优良制造规范（cGMP）所要求的高质量水平（如符合第11部分的21C.F.R.）上进行改进将是有利的。

其他制造开支可认为是由比如不可弃置部件的广泛使用造成的。这样的部件在每一次使用之后必须被清洗。此外，这样的部件是昂贵的。例如，不锈钢器皿被广泛用于制药过程。这样的器皿必须通过到其他单元操作、介质和缓冲供给、水以及就地清洗和就地蒸汽系统的不锈钢管线来连接。这些器皿以及所有支持它们的公用设备的制作和安装是昂贵的并且需要相当多的、用来设计和制造的交付时间。

即使假定生物制造设施可以被建立，由此得到的设施常常难以针对新的工艺而重新配置或者不能被足够便宜地建立用来同时制造多种产品（制造方案必须是在若干无污染物室套间内被复制、被气闸隔离、进入无尘走廊并接受专用HVAC单元的服务）。图3示出了这种传统的生物药物制造系统的实例。如图所示，所有培养过程、净化和后病毒清除配制/填充过程全部都设置在独立的区域内，其中气闸被设置于每个制造空间之间。此外，在这样的无污染物室内，手工操作生成大量的文书工作，为误差和长期的QA检查以及批量释放循环提供了大量的机会。

发明内容

本发明实施例针对用于（比如）生物药物制造的挠性并有效的制造系统/平台。本发明考虑在传统规模的制造套间中使用的固定发酵和加工设备，比如具有独立的、环境受控的无污染物室，其现在可由用于药品或生物制造过程的一个或多个步骤的受控环境模块来代替。该模块操作考虑与典型的过程污染源（比如人员、多用途设备和环境空气）分离。在某些实施例中，环境控制可被定义为控制气流、加热、冷却、湿度和压力中的一种或多种。

按照某些实施例的系统可被设计成可利用多个连接的过程模块（模块链），在公共的、未分类的（或分类的）制造空间内处理多产品、并行生物/化学制造。使用未分类空间的能力是由于制造过程的一个或多个步骤的模块内的环境控制和完整性引起的。这样的并行制造活动可包括上游和下游的生物处理以及针对一种或多种产品的散装药物物质和药物产品填充操作。

按照本发明的某些实施例，模块可被设计成并被限定为可提供确保适当的行业标准环境质量（如级别100、级别10,000）的自备的制造环境。正如由产品的制造过程所规定的，可以任何顺序连接模块。因此，（按照本发明的某些实施例的）生物药物制造的模块系统以及相关的控制和监控系统，使得系统能够在更传统的车间的能力之上并高于这些能力而提供另外的能力。具体说来，该系统支持快速的重新配置以及在公共的未分类制造空间内多个制造阶段（例如从培养接种到散装填充）的并行操作。

另外，通过消除对就地清洗（CIP）和就地杀菌（SIP）操作的需求，从而最小化流体传输管线（如蒸汽）和相应的所需操纵，在本发明的某些实施例中可弃置部件的使用考虑了更实用并且较便宜的平台系统。这些所需公用设备的去除是显著的—模块只需要电源和/或数据连接并且在某些情形中只需要气体来支持制造操作。

本发明的某些实施例还将集中的和/或远程的电子监控、控制、自动化以及数据纪录生产和存储用于（比如）使用中央控制器的批量制造过程。过程自动化可用来减少手工操作次数，从而导致操作者失误的减少以及系统的可操作性、效率和/或可靠性的增加。

生物处理的设备被包含在每个模块中，并且在这里通常利用物理和电子学方式被集成在其中。例如，可将阀门附加到模块的壁或模块的内部框架，控制面板可以是独立的和/或被移至模块的外部以方便接近。可将发动机和驱动单元放置于模块外部以便于接近，同时泵压头或发动机/泵/驱动单元的类似的过程部件深入（优选地为可密封地）模块内部。（在环境上或以其他的方式）用于监控的传感器也可被集成到模块主体并与中央控制器通信，以提供许多（如果并非所有）操作参数（如不可存活和可存活的微粒）的连续在线监控。

如上所注意的，利用中央控制器单元（如计算机系统、相关的软件和用户接口）可控制和监控模块和模块内的设备。中央控制单元可因此被用于模块/模块链的设置（如制造过程），并考虑一个或多个独立模块以及优选地整个模块链（如整个制造过程）的可弃置过程部件正确安装的检验、监控、自动化、过程控制和电子批量记录的生成。例如，特定模块的状态可以很容易地被辨识并被追踪（如清洁的、污浊的、进行中的、被分配给特定过程的，等等），并且还可监控在模块和/或制造设施的区域中流进、流出和在其之间流动的过程中间产物和材料的流动。借助于一个或多个传感器可实现监控。

本发明的其他方面包括模块的可移动性，它是由系统的挠性导致的一个因数。可以很容易地将模块从一个位置移至另一个位置用于质量评定、设置、操作和清洁。另外，每个模块可包括连接孔，使模块能够很容易地彼此耦联。这使得材料易于在单元操作之间传输或者易于传输至容器，以此使得材料能够由制造空间传进和传出模块。进入内部，进入模块的门和孔可通过一个或多个手套孔的内含物来实现，其维护了模块内的环境。

因此，在本发明的一个实施例中，可定制的制造系统包括至少一个模块，所述至少一个模块具有能够与另一个模块内部互连的内部，其中模块内部包括用来实施生物、化学、和/或药物制造过程的至少一个特定任务的一个或多个部件。所述的至少一个模块包括用于控制模块内环境的机载环境控制系统、用于使模块内部与另一个模块内部互连的连接机构、以及操作以至少实施操作和系统操作的信息收集中的一种或多种的中央控制器。

在本发明的另一个实施例中，提供了用来操作可定制的生物药物制造系统的方法。该系统包括至少一个模块，所述至少一个模块具有能够与另一个模块内部互连的内部，其中模块内部包括实施生物、化学、和/或药物制造过程的至少一个特定任务的一个或多个部件。所述的至少一个模块包括用于控制模块内环境的机载环境控制系统、用于使模块内部与另一个模块内部互连的连接机构、以及操作以至少实施操作和系统操作的信息收集中的一种或多种的中央控制器。所述的方法包括下列步骤中的一个或多个：选择一个或多个模块，每个模块用于进行制造过程的一个或多个程序；将一个或多个模块连接到中央控制器，其中中央控制器操作以实施一个或多个模块的设置、监控和控制中的至少其中一种。

在本发明的另一个实施例中，可定制的生物药物制造系统的过程模块包括：能够与另一个模块内部互连的内部，其中模块操作以实施制造过程的至少一个特定程序；用于控制模块内环境的环境控制模块；进气口；出气口；用于使模块与另一个模块互连的至少一个连接孔；以及用于进入模块内部的入口。该过程模块通过电子学方式与中央控制单元通信，所述的中央控制单元可操作以实施对过程或模块操作的设置、监控、控制和自动化的至少其中一种以及管理电子批量纪录。

在本发明的又一个实施例中，可定制的制造系统包括制造空间，所述制造空间具有用于供气至一个或多个模块的第一空气处理系统和用于处理来自一个或多个模块的废气的第二空气处理系统，供气系统可选地装配有过滤、加热、冷却和/或湿度控制中的至少一种。该系统还可包括在制造空间内设置的多个可移动的模块，其中至少一个模块包括能够与另一个模块内部互连的内部并且每个模块的内部包括用来实施生物、化学、和/或药物制造过程的至少一个特定任务的一个或多个部件。多个模块中的至少一个模块包括用于控制模块内环境的机载环境控制系统、以及用于使模块内部与另一个模块内部互连的连接机构。该系统还包括操作以至少实施操作以及系统和一个或多个模块中的至少一个的操作的信息收集中的一种或多种的中央控制器。

本发明另外的实施例针对独立的模块单元以及用于实现操作模块系统的任何方法的计算机应用程序和介质。因此，本发明的这些以及其他实施例、目的和优点在下面对本发明实施例的详细描述以及附图1-11中，将变得更清晰。下面描述的是附图说明。

附图说明

图1A是说明按照本发明某些实施例的制造空间和相应模块链的透视图。

图1B是说明按照本发明某些实施例的制造空间和相应模块的框图。

图2是说明按照本发明某些实施例的制造空间和相应模块以及支持区域的框图。

图3是说明传统的制造车间的框图。

图4是说明按照本发明某些实施例的、图示了支持工具以及模块连接到气源和废气集管的制造空间的侧视图。

图5是说明按照本发明的某些实施例的气源和模块的回路的部分侧面顶视图。

图6A是说明按照本发明的某些实施例的固定连接孔的透视图。

图6B是说明按照本发明的某些实施例的挠性连接孔的透视图。

图7是说明按照本发明的某些实施例的进入机构的透视图。

图8A是说明按照本发明的某些实施例的具有层流区域的模块的顶视图。

图8B是说明在图8A中说明的具有层流区域的模块的侧视图。

图9是说明按照本发明的某些实施例的模块链和中央控制器布置的框图。

图10是说明按照本发明的某些实施例的模块的质量评定寿命周期的流程图。

图11是说明按照本发明的制造设施的产品、过程和人员流动的建筑平面。

图12是说明按照本发明的某些实施例的模块寿命周期的流程图。

具体实施方式

如图1A所示，挠性制造系统100可用来制造生物药物或其他无污染物室类型的制造过程。如图所示，在位于制造空间120内的单个（公共）制造过程中可将模块链（模块102-118）链接起来，其中在制造空间内每个模块优选地具有同空气处理系统的连接。图1B说明的是可被封装入与单个室互连的特定模块内的过程类型的纵览。这样的过程可包括细胞（122）的培养、恢复和净化模块（124）以及后病毒清除配制和填充模块（126）。每个模块可借助于一个或多个通气管进入包括在制造空间内的空气处理（供气/排气）系统。

如上所注意的，公共制造空间（见图2）通常可包括向公共制造空间提供等同于实验室级别的空气质量和受控室温的专用空气处理系统。公共制造空间还可包括用于向一个或多个模块供气的专用空气处理系统，以及用于处理来自一个或多个模块的废气的第二空气处理系统。模块空气处理系统优选地维持从用于下游过程的模块到用于上游过程的模块的单向流动，以此产生从较清洁的环境到较污浊的环境的气流。制造空间可包括易于清洁的表面并且利用适当的辅助控制进行优选地维持，所述易于清洁的表面包括实验室级别的乙烯基地板。

如图所示，每个模块可包括一组滚轮以使每个模块可方便地在空间周围移动。用于机动模块的其他机构也在所描述的实施例的范围内（如吊运车系统）。如图1A所示，每个模块可以用首字母缩写词“OW”表示，其意思是“在滚轮上”（即模块的可移动性）。因此，模块可包括SOW（滚轮上的种子培养）、BOW（滚轮上的生物反应器）、PROW（滚轮上的初始恢复）、COW（滚轮上的色谱法）、UFOW（滚轮上的超过滤）、BFOW（滚轮上的散装填充）和VOW（滚轮上的装瓶）。

如图2所示，制造空间可针对用于制造（比如）生物药物的空间并且可包括另外的区域，优选地为相邻的制造区域。这种另外的区域可包括质量保证（QA）部分、管理部分、车间公用设备（空气处理、电气和管道工具）、质量控制区域、实验室和接收区域。

制造空间优选地按照使模块/链往返于制造空间移动的流动来布置。具体说来，借助于在产品更换（change-out）区域被接收的出口区域，模块退出制造空间（箭头A）。在产品更换区域中的处理之后，可将模块放回到将要在模块链中它的相应点上被重新连接的制造空间内（箭头B）。

公用设备以及新鲜空气的提供和来自模块的废气的收集可通过连接到位于制造空间内的公共空气处理设备和公用设备来实现。支持制造空间内的模块的HVAC系统可包括延长每个过程链区域的长度的两个集管，其中一个集管用于供气，一个集管用于排气。供气集管可源于公共供气处理机，并具有多余的备份。通过公共集管系统向房顶排气的吹风机，排气可发生。

如图4所示，制造空间包括用于公共制造空气空间的专用空气处理系统401a、401b，以及优选地包括独立模块特定的空气处理系统。然而，值得注意的是，本发明的实施例不受限于其中公共制造空间和模块具有两个独立且截然不同的空气系统的系统，然而这样的系统是优选的。

模块特定的空气处理系统通常包括下拉式HVAC通气管，一个402a用于供应新鲜空气402，一个404a用于收集到达模块的废气404，它们可以被连接到各自的模块406（或只需要这样的模块）。这样的通气管可以是完全挠性的，以使能够容易连接到每个模块，以便不会限制制造空间内模块的位置。同样如图所示，可使电和/或数据连接408连接到每个模块。供给模块的空气可以通过控制温度（15-30℃）和相对湿度（10-60%RH）的空气处理机来传送。借助于挠性通气管，空气被传送至模块入口吹风机，其中它可以被预先过滤并且甚至在进入模块之前被HEPA过滤。值得注意的是，系统维持两个互连模块内的压力以使更下游的模块优选地具有更高的压力。

图5示出的是用于模块的机载空气处理系统。如图所示，空气处理单元可包含两个独立单元：一个用于供气502，一个用于排气504，它们中的每一个可包括独立的风扇、控制和管道工作。另外，每个可包括指定的HEPA过滤系统。入口或排气装置上的风门控制装置可用来在处理期间为了模块内的正压力而调节模块增压。例如，利用定额为每分钟700立方英尺的进气量单位，系统可维持模块内0.1-0.3英寸水柱正压力。

借助于比如图6A和6B中所示的连接孔可使模块互相连接。具体说来，孔通常包括尺寸足够大的开口以此使材料从一个模块传递到下一个模块，并且因此通常可依照直径为三（3）英尺以下的尺寸制作，更优选地为介于六（6）英寸和一（1）英尺之间，尽管可以选择任何直径。连接孔优选地包括在模块之间可密封的挠性连接管/隧道。优选地，隧道由挠性材料制成。

优选地，连接孔包括固定孔602和挠性孔604。每个孔优选地包括用于夹紧并利用相邻模块的孔或管子密封的钳位构件（或其他固定装置）。该系统可利用钳位和密封垫技术来保持套管位于适当的位置并进行密封连接。

通过传送孔连接可使容器或部件在模块之间移动。模块优选地保持在正压力下并且在被连接时将保持平衡。因此，在公共制造空间中，围绕该过程的环境保持被包围并且同周围环境隔离。借助于比如可设置在模块（参见图7）的任何一侧的手套孔702或其他进入机构（如门、窗、优选地为可密封的进入机构）可进入模块。

图8A和8B说明了关于模块800的层流区域的本发明的特定实施例，其可适用于对关于级别100分类的特定实施例进行分类。层流区域存在于模块中并且通过模块HEPA-过滤的空气来供气（尽管还可以独立供气）。层状区域还可以另外被HEPA过滤。层流区域优选地通过如图所示的（比如）物理阻挡层802、804而被维持。隔离的层流区域可具有特定的清洁和操作程序并且可以借助于传感器通过中央处理器而被监控。可通过手套孔806（或特定层流区域的特定手套孔）进入层流区域。这样的特定手套孔可能需要消毒步骤，以此在层状区域中使用之前对手套消毒。

模块可由易于清洁的材料构成。例如，不锈钢或铝可用于它们的框架并且玻璃或塑料（如1/4”

）可用于模块的壁。模块还可以由无框架塑料（如注模）构成。每个模块优选地利用（比如）用于接头的室温硫化（RTV）硅以及用于门和孔的耐蚀密封垫被密封，以此与周围环境隔离。每个模块还可装配有密封的电气孔和机载HVAC系统。

还可利用底部贮槽容器来构建模块，其大小可容纳比如在模块中处理的最大过程容积。如果在这里加工容器发生灾难性破裂，贮槽的构建允许模块内工艺流体的贮留。一旦被收集，可在贮槽中处理工艺流体和/或接着通过（比如）低点排水管将其除去，所述低点排水管可通过球阀被打开并且或者朝向排水管或者朝向另外的收集容器用于进一步处理。这样的贮槽设计防止灾难性溢出泄漏到公共制造空间。

在本发明的某些实施例中，发生在每个模块内的过程借助于计算机系统和相应软件（统称为“中央控制器”）而被计算机控制和监控，其还允许系统的自动化。因此，如说明系统布置的框图的图9所示，位于每个模块902内的设备可包括数据收集传感器和可借助于硬布线连接或无线连接而与中央控制器904进行通信的控制装置。每个模块可另外包括电子控制面板，其还可用来监控、收集和控制模块以及这里所发生的过程。中央控制器还可包括数据存储906以此存储数据以及应用程序和/或用于中央控制器和系统操作的操作软件。软件可包括可在工作站908上显示的图形用户界面（GUI）。GUI可显示大量关于设置、监控和控制模块以及全部制造过程的不同屏幕。

因此，这样的软件可用来控制模块的程序并且可以借助于中央计算机和/或模块上的电子控制面板而被定制。程序是用来执行模块内特定过程的策略（即产生的材料或已经通过批量过程的单次执行产生的材料）。过程可以是用于材料或能量的转换、运输或存储的化学、物理或生物活动的序列。

其他考虑

安装HVAC系统的所有模块的质量鉴定（IQ/OQ/PQ）可包括压力监控、烟雾测验以及微粒取样和测试。具体说来，模块空气处理系统的质量评定可以与用于典型制造系统的标准过程套件分类相一致的方式来完成。例如，生物反应器发酵模块可作为未分类来操作，而净化模块可以被分类为级别10,000。种子和散装药物物质填充模块环境可被分类为级别100环境。

对于本发明某些系统实施例中的质量保证，每个模块可具有质量评定寿命周期。具体说来，如图10所示，模块的质量评定寿命周期包括：（比如）设计、构建、委托制作、质量评定、操作/使用、维护、改变控制和报废。这样的质量评定活动可包括：

安装质量评定（通常用于模块和加工设备）：文档列表、硬件/软件清单检验、物理评估和检验、以及校准仪器检验。

HVAC操作质量评定：压力控制检验、气流速度检验、HEPA过滤器性能认证、以及气流模式表征和检验。

生物反应器模块操作质量评定：模块操作（功率、通信、吹风机、光线、门功能、孔连接、传感器检验等）、生物反应器操作（温度控制、气流控制、搅拌控制、安全特性、可弃置物安装、填充、混合、取样和材料传输）、以及辅助设备操作（泵、管子焊接机、传感器）。

色谱法模块操作质量评定：模块操作（功率、通信、吹风机、光线、门功能、RTP连接、传感器等）、色谱操作（装柱和HEPT质量评定、流迹检验、吸附压力检验、气泡陷阱功能、安全特性、液体传输和收集、缓冲给气阀控制和功能）、以及辅助设备操作（泵、传感器）。

过滤模块操作质量评定：模块操作（功率、通信、吹风机、光线、门功能、孔连接、传感器等）、过滤系统操作（流量控制、可弃置物安装、填充、混合、取样和材料传输）、辅助设备操作（泵、传感器）。

为了有效地作为多产品制造环境来工作，本发明的实施例可包括预定材料和人员工作流动。图11说明了这种流动的实例。具体来说，材料在仓库部分被接收并被存放在适当控制的检疫区域。接着，可在优选地邻近接收区域设置的原材料取样室内对材料进行取样，以进行质量控制检查。一旦质量控制（QC）释放，接下来材料可用于制造用途并且被移至仓库内被隔离并被控制的存储区域。值得注意的是，图11上表示为“FLEXMAX”的区域对应于公共制造空间。

利用人员或通过用于大块材料的独立入口以及设备，可将材料输送至公共制造空间内。从公共制造空间中送进和送出的材料优选地被送进密封的容器内以维持环境。脱落的材料传送进公共制造空间被优选地减为最小，并且在进入制造区域之前于设备集结区域内优选地利用消毒剂擦干净容器和设备的表面。在批量设置活动期间，部件优选地被准备并被装载进模块内。暴露的外包装可在被装载进适当的模块之前利用消毒剂进行擦拭。

可通过顺序的批量操作来制造产品并将其从一个模块传输至下一个模块。在每个批量过程操作的结尾，模块可借助于连接孔以及所传输的产品（或在闭合的容器内或经由从一个模块至下一个模块的管道抽吸）进行耦联。中间加工材料或最后的散装物质在从模块中移去之前被密封在容器内。在从未分类模块传输至级别10,000模块时，适当的方法被用来隔离不同的环境。可将中间物、在制品或产品在适当的特定环境状况下存放于指定的存储区域中。

根据需要，通过使用本领域技术人员已知的适当方法可以化学的方式灭活液体工艺废物，并且接下来将其抽吸到pH中和系统用于根据可适用的法规（code）排出。可利用适合于废物的方法将固体工艺废物打包并对其处置。

关于人员流动，优选地，所有人员流动都是围绕公共制造空间的。进入该空间只限于授权的人员，该空间具有独立的进入和退出通道以保持公共制造空间的清洁。

对进入公共制造空间的基本净化服的要求可包括这样的项目，如防脱落的实验室外套、安全护目镜、蓬松的头发罩、靴子和手套。因为模块优选地提供了在这里被封装的过程周围的环境控制，操作者的移动（在模块外）不必被过度限制（即对于所有（或大多数）单元操作或过程来说，经过适当训练的操作者可以工作于公共制造空间内的所有加工过程中的模块上）。

公共制造空间的基线数据作为质量评定活动的一部分被收集并与模块数据进行比较。模块清洁程序的评估可通过拭样和接触板取样使用用于可存活的微生物的表面取样。可以从模块表面、设备表面、手套表面、以及添加到模块用于制造的材料/部件上的适当位置中选择取样位置。在动态条件下的评估可考虑发生在单个模块内的多个活动，以及比如可能在公共制造空间内发生的并行模块处理或模块清洁这样的其他活动。如同模块内部和外部溢出这样的离题事件一样，比如人员操作、清洁程序和材料/部件消毒程序这些方面同样被评估。

产品接触表面的大多数通常包括可弃置的、单次使用的设备和部件，消除了在多用途设备中通常要求的清洁和杀菌的需求。另外，可弃置接触表面的使用消除了产品交叉污染的可能性。典型的可弃置部件包括生物反应器器皿、摇动长颈瓶、空心纤维胶囊、过滤器、管道、连接、温度传感器、散装储存袋、以及色谱胶囊。这样的可弃置部件同样可经过质量评定。

可以认识到非可弃置产品也可用于制造过程。在不可能使用可弃置产品接触材料时，例如在某些传感器和色谱系统部件配件的情形中，按照本发明的某些实施例的方法和系统被用来将交叉污染减至最少。对于小配件和传感器表面的控制方面可包括专用于特定模块的设备以及使用合格的手工清洁程序。

模块优选地被设计成可允许通常在生物疗法制造中发现的GMP操作并且可以彼此独立地被构建，而后在过程特定的序列中根据需要借助于连接孔被连接。下面在表I中对某些不同的可能的过程步骤和相应的模块配置的实例进行了描述。

表I

模块寿命周期

在操作期间/使用阶段，模块通常进行如图12所说明的下列活动。下面所提供的表II包括了关于在不同操作阶段实施的活动的细节。

表II：模块操作阶段

启动检验

采取离线的（即与电源和数据连接断开的）模块通过离线事件（如去污、修改或重新配置）被处理或被修改，在被重新连接时可以对其进行测试。测试用来验证模块是动力足够的、可操作的以及与SCADA（管理控制和数据采集）系统连通的。检验方法包含物理重连、上电（向所有动力部件供电并检验操作）和数据连接（操纵传感器以此感应SCADA仪器值上的变化，检验所期望的响应）。

启动检验只适用于根据过程驱动的事件从制造地板上被移去的模块，并且不是用于通过改变控制程序而被修改的模块的质量评定或再次质量评定的替代物，尽管启动检验可能是质量评定的组成部分。

设计和程序控制

模块被优选地设计成可提供围绕每个单元制造过程的受控制的环境。发酵和初始恢复可以在作为未分类空间而操作的模块中实施，而下游净化可以在级别10,000的环境中实施。接种和散装药物物质填充可以在级别100的环境中实施。对模块环境控制有影响的示范的关键属性可包括：

о闭合模块，其中手工操作通过手套孔进行；

о单独的、隔离的空气处理系统，其提供一遍HEPA过滤的空气至模块；

о在制造、操作和清洁期间，在正压力下的模块操作；

о温度、湿度、气流和微粒的控制和连续监控；

о具有超出容限事件警报的用于总微粒的、包括在制造期间自动、连续、在线监控模块的例行环境监控程序；

о依照受控环境的行业标准的、针对可存活微粒的分类模块的例行取样；

о具有独立进入和退出通道的公共制造空间的受限的进入；

о进入公共制造空间的人员的净化服，包括实验室外套、靴子、蓬松的头发罩、手套和安全护目镜；

о在密封容器内被送进或送出公共制造空间的材料；在进入制造区域之前利用消毒剂擦拭的表面；

о通过从管道中抽吸或借助于RTP（快速传送孔）或类似物的密封容器的传送而完成的耦联的模块之间的传送；

о最后的散装产品或密封容器中的中间物的移去；

о液体工艺废物在从模块中移去之前的灭活；

о被移进密封袋中的固体废物；

о借助于闭合系统移去之前，针对大的溢出物的污染和溢出物的灭活而设计的模块；

о与在传统设施中使用的那些类似的异常事件的程序；

о利用电子批量纪录步骤中的检验步骤执行的确认的清洁程序；

о清洁状态要求完成程序，包括适当的环境监控；

о被电子文档系统追踪的模块的清洁状态；为了给模块分派批量所需要的“清洁”状态；

о模块完整性以及在正常使用和异常事件（如溢出、电源故障）的静态或动态状况下的空气处理系统的确认；

о清洁确认支持并证实模块清洁程序和多用途设备/过程部件清洁程序；表III包括与用于确保产品/过程分离的控制有关的信息。

表III

表IV：离题事件信息

本发明的某些实施例还包括在线质量保证和cGMP符合性检验，所述cGMP符合性检验包括电子GMP数据管理，所述电子GMP数据管理利用具有限定应用的受控及限定数据库系统和为特定业务定制的硬件，以使原材料、设备、制造部件、在制品中间物以及最终产品的进料到出货追踪成为可能。这考虑了在允许连续“实时”检查和进行决策、从而导致质量保证和程序符合的仓库中俘获电子数据的无纸系统。另外，该系统还可包括生成电子报告的纸版本的能力。

因此，某些在线系统部件可包括电子材料控制、电子文档控制、电子批量纪录、自动过程控制、模块内的环境和处理的实时自动监控、批量和环境数据的实时自动收集。

在线QA能力可以被创建以此满足21CFR第11部分要求的要求并考虑对于软件开发和确认的进展的期望。在数据被采集时，实时质量保证便于对批量部署的评定/评估。在实时的基础上可能具有不利的产品质量影响的过程离题可以被识别并以及时的方式被评定。

来自制造过程的数据可以被连续收集并且被用来控制加工设备以及确定批量排序许可。被优选地连续收集的数据类型在表V中被详述。

表V：连续收集的过程控制数据

材料传送	典型的数据点
		批细节	批状态、数量、FIFO状态
位置	仓库、架子、支架编号
		批完成	调和

中央控制模块

电子过程控制、批量纪录、标准操作程序（SOP）和数据俘获可以被结合进中央控制单元。控制单元允许实时监控和制造过程的各种参数控制的结合。这样的监控允许操作者同最小的侵入受控区域相互作用，以及最小化人为误差的机会。这样的过程分析部件的实例在表VI中被描述。

表VI：过程分析技术

已经参考目前的优选实施例对本发明进行了描述，应当理解，在创建和操作这样的系统和方法的过程中，只要没有背离本发明真实的精神的情况下，可以引入大量的变更。

Claims

1.一种可定制的生物药物制造系统，所述系统包含：

至少一个可移动模块，所述至少一个可移动模块具有能够与另一个模块内部互连的内部，其

中所述模块内部包括一个或多个部件，所述一个或多个部件具有可置换弃置的或单次使用的产品接触表面，一个或多个部件能够实施生物、和/或药物制造过程中的至少一个特定任务，所述至少一个特定任务与控制所述至少一个可移动模块内的环境不同，且

其中所述至少一个可移动模块包括用于控制所述模块内的环境的机载环境控制系统、用于使所述模块内部与另一个模块内部互连的连接机构、以及操作以至少实施操作和针对所述系统的操作的信息收集中的一种或多种的中央控制器。

2.如权利要求1所述的可定制的生物药物制造系统，还包含用于进入所述模块的内部的入口。

3.如权利要求2所述的可定制的生物药物制造系统，其中在所述入口中包含至少一个手套孔。

4.如权利要求1所述的可定制的生物药物制造系统，还包含多个模块，所述多个模块中的至少一对是互连的。

5.如权利要求1所述的可定制的生物药物制造系统，其中至少某些所述部件是可置换的。

6.如权利要求1所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述环境控制模块包含加热器、制冷单元和空气处理单元、加湿器以及除湿器中的至少其中之一。

7.如权利要求6所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述空气处理单元包括进气口、出气口和至少一个风扇单元。

8.如权利要求6所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述空气处理机还包括过滤系统。

9.如权利要求7所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述进气口和出气口的每一个包括各自对应的过滤系统。

10.如权利要求1所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述连接机构包含至少一个孔。

11.如权利要求4所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述连接机构包含位于所述至少一个模块的一侧的第一孔和位于所述至少一个模块的第二侧的第二连接孔以及连接管，该连接管连接所述互连的模块对。

12.如权利要求11所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述连接管与所述第一孔或所述第二孔的其中之一是一个整体。

13.如权利要求12所述的可定制的生物药物制造系统，还包含制造空间，所述制造空间具有专用的空气处理系统，所述专用的空气处理系统包括用于供气至所述至少一个模块的第一管道和用于聚集来自所述至少一个模块的废气的第二管道，其中每个管道包括用于每个模块各自对应的进气口和出气口的每一个的通气管连接。

14.如权利要求13所述的可定制的生物药物制造系统，其中供气和排气的气流从更下游的模块流至更上游的模块。

15.如权利要求13所述的可定制的生物药物制造系统，其中更下游的模块比更上游的模块处于更高的压力下。

16.如权利要求1所述的可定制的生物药物制造系统，还包含一个或多个传感器，用于监控所述至少一个模块中的一种或多种状况和/或参数。

17.如权利要求16所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述一个或多个传感器监控流进所述模块的气流流速、流出所述模块的气流流速、温度、压力、湿度、以及一个或多个部件的连接中的至少一个。

18.如权利要求1所述的可定制的生物药物制造系统，还包含层流区域。

19.如权利要求18所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述层流区域包括向下方向的气流。

20.如权利要求1所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述至少一个模块是从下列项组成的组中选择的：种子培养扩充模块、生物反应器模块、过滤模块、初始恢复模块、色谱法模块、散装药物填充模块、药物产品填充模块。

21.如权利要求1所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述至少一个模块包括贮槽。

22.如权利要求16所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述至少一个模块包括用于所述模块内的不可存活微粒的传感器。

23.如权利要求1所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述至少一个模块是可移动的。

24.如权利要求4所述的可定制的生物药物制造系统，其中所述模块对中的一个模块包括第一部件，所述模块对中的另一个模块包括第二部件，所述第一部件为可弃置的生物反应器且所述第二部件选自色谱系统和过滤系统。

25.一种用于操作可定制的生物药物制造系统的方法，该可定制的生物药物制造系统作为单独环境控制无污染物室的替代，所述系统包含至少一个可移动模块，所述至少一个可移动模块具有能够与另一个模块内部互连的内部，其中所述模块内部包括一个或多个部件，所述一个或多个部件具有可弃置的或单次使用的产品接触表面，一个或多个部件能够实施生物、和/或药物制造过程中的至少一个特定任务，所述至少一个特定任务与控制所述至少一个可移动模块内的环境不同，且其中所述至少一个可移动模块包括用于控制所述模块内的环境的机载环境控制系统、用于使所述模块内部与另一个模块内部互连的连接机构、以及操作以至少实施操作和针对所述系统的操作的信息收集中的一种或多种的中央控制器，所述方法包含:

将所述至少一个可移动模块连接到所述中央控制器，每个模块用于进行生物或药物制造过程的一个或多个程序；且

允许所述中央控制器操作以实施对所述至少一个可移动模块的设置、操作、监控、信息收集和控制中的至少一种。

26.如权利要求25所述的方法，还包含以过程顺序连接多个选择的模块的内部。

27.如权利要求25所述的方法，其中将所述至少一个可移动模块连接到所述中央控制器包含有线或无线连接中的至少一种。

28.如权利要求25所述的方法，其中将所述至少一个可移动模块连接到所述中央控制器包含电连接和/或数据连接中的至少一种。

29.如权利要求25所述的方法，还包含通过电子学方式分配每个模块，用于处理操作的特定批量/批号。

30.如权利要求25所述的方法，还包含将需要的流体传送进各自对应的模块。

31.如权利要求25所述的方法，还包含电子追踪原材料和部件的传送。

32.如权利要求25所述的方法，还包含通过电子学方式确认可置换部件和加工设备的安装和组合。

33.如权利要求25所述的方法，还包含以预定的方式为各自对应的模块进行每个各自对应的过程。

34.如权利要求25所述的方法，还包含将处理过的流体移出一个或多个各自对应的模块。

35.如权利要求25所述的方法，还包含追踪一个或多个模块的状态。

36.如权利要求25所述的方法，还包含释放模块。