CN102648195A - 新的螺哌啶化合物 - Google Patents

新的螺哌啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102648195A
CN102648195A CN2010800541163A CN201080054116A CN102648195A CN 102648195 A CN102648195 A CN 102648195A CN 2010800541163 A CN2010800541163 A CN 2010800541163A CN 201080054116 A CN201080054116 A CN 201080054116A CN 102648195 A CN102648195 A CN 102648195A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
salt
solution
under
ppar
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800541163A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102648195B (zh
Inventor
C·哈姆杜希
J·P·莱恩斯瓦拉
P·麦提
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43384775&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102648195(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN102648195A publication Critical patent/CN102648195A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102648195B publication Critical patent/CN102648195B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

提供了下式的化合物或其可药用盐和药物组合物，以及治疗糖尿病的方法。

Description

新的螺哌啶化合物
目前批准的治疗糖尿病的药物的施用伴有不希望的有害作用，所述有害作用有时包括低血糖、肝损伤、胃肠疾病、体重增加或其他可能与PPARγ活性有关的不希望的作用。
GPR40是G蛋白偶联受体，据报道其在啮齿动物胰岛β细胞、胰岛素瘤细胞系和人类胰岛中以高水平优势表达。该受体通过中链脂肪酸和长链脂肪酸激活，因此该受体还被称为FFAR1(游离脂肪酸受体1)。胰岛素分泌的葡萄糖依赖性是激活GPR40的一个重要特征，使得该受体成为开发用于治疗2型糖尿病(“T2D”)的有效疗法的极好的靶点。
最近公开的US专利申请US 2009/0170908A1(“’908”),概括地公开了具有烃螺基团特征的化合物，并且说明具有作为G蛋白偶联受体40(“GPR40”)调节剂的活性。‘908公开物的化合物为要求在螺官能团中不存在杂原子的烃螺基团的化合物。相反，许多本发明所述的螺哌啶化合物提供了所需要的对GPR40的选择性激活而且没有可检测出的PPAR活性。
本发明的化合物为强效的GPR40激活剂。本发明提供了通过独特的(与可商业获得的治疗法相比)药理学机制发挥作用的所需要的新治疗选择，且进一步提供了与PPARγ相比选择性激活GPR40的化合物。本发明的化合物作为选择性的GPR40激活剂的药理学特性可以特别合乎需要地用于治疗T2D。此外，通过避免与PPARγ调节相关的作用，该选择性的GPR40调节在用于治疗T2D时可提供特别合乎需要的安全特性。
本发明涉及下式的化合物或其可药用盐：
Figure BDA00001701992800011
其中：
R1选自H、F和Cl；
R5是H或-C≡CCH3；
X选自-CH2CH2-、-CH=CH-和-N(R7)CH2-；
R7选自H和C1-3烷基；
Z1选自-C(R3)-和-N-；
R3选自H、OCH3和CH3；
Z2选自-S-和-O-；
Z3选自-C(R4)-和–N-；
R4选自H、OCH3和CH3；并且
其中Z1和Z3中的至少一个是-C(R3)-或-C(R4)-。
本发明另一个实施方案提供了本发明要求的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途。本发明的另一个实施方案是其中药物用于治疗糖尿病的实施方案。本发明的其他实施方案是用作治疗法的如本文所要求的化合物或其可药用盐的应用。本发明其他实施方案是用于治疗糖尿病的本发明所要求的化合物或其可药用盐。此外，本发明涉及用作药物的本发明所要求的化合物。
本发明的其他实施方案提供了在哺乳动物中治疗糖尿病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用本发明所要求的化合物或其可药用盐的步骤。
在另一个实施方案中，本发明还涉及包含本发明要求的化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。进一步的实施方案是本发明的药物组合物，其还包含第二种药用活性剂。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物相对于PPARγ选择性地激活GPR40。实施例的化合物对PPAR活性的相关IC50通常超过10μM，证实这些化合物不激活PPAR亚型。
当R5是-C≡CCH3时，式I化合物具有手性中心。本发明涉及外消旋化合物以及单个异构形式。当R5是-C≡CCH3时，通常优选S异构体。
优选其中R5是-C≡CCH3的式I化合物。此外，优选其中R5是H且R1是F的化合物。优选其中R5是-C≡CCH3和R1是H的化合物。优选其中X选自-CH2CH2-和-CH=CH-的化合物。优选其中X是-CH=CH-的化合物。优选其中Z2是-S-的化合物。优选其中Z1是-C(R3)-的化合物。优选其中Z3是-C(R4)-的化合物。优选其中R3选自H和CH3的化合物。优选其中R4是H的化合物。优选其中X是-N(CH3)CH2-的化合物。
本发明的另一个实施方案中提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是H；R5是-C≡CCH3；-X是-CH=CH-，Z2是-S-。
本发明的另一个实施方案中提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是H；R5是-C≡CCH3；-X是-CH=CH-，Z2是–S-；Z1是-C(R3)-；Z3是-C(R4)-。
本发明的另一个实施方案中提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是H；R5是-C≡CCH3；-X是-CH=CH-，Z2是-S-；Z1是-C(R3)-；Z3是-CH-。
本发明的另一个实施方案中提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是F或Cl；R5是H；X是-CH=CH-；Z2是-S-。
本发明的另一个实施方案中提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是F；R5是H；X是-CH=CH-；Z2是–S-；Z1是-C(R3)-；Z3是-C(R4)-。
本发明的另一个实施方案中提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是F或Cl其中R5是H；
本发明的另一个实施方案中提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是H；R5是-C≡CCH3；Z2是-S-并且X是-CH=CH-或–N(CH3)CH2-。
本发明的另一个实施方案中提供了式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是H；R5是-C≡CCH3；Z2是–S-并且X是-CH=CH-或–N(CH3)CH2-；Z1是-C(R3)-；Z3是-CH-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物的S-异构体，其中R5是-C≡CCH3。
本发明的优选实施方案是下式的化合物或其可药用盐：
Figure BDA00001701992800041
本发明化合物优选被配制为通过多种途径施用的药物组合物。最优选地，所述组合物用于口服施用。所述药物组合物和制备所述组合物的方法为本领域所熟知。参见，例如，Remington:药学科学与实践(The Scienceand Practice of Pharmacy)(A.Gennaro等人,编辑,第21版,MackPublishing Co.,2005)。
“可药用盐”是指被认为可用于临床和/或兽医用途的本发明化合物的盐。可药用盐和用于制备它们的通用方法为本领域所熟知。参见例如，P.Stahl,等人,药用盐手册:性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use),(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge,等人,药用盐(Pharmaceutical Salts),Journal of PharmaceuticalSciences,第66卷,第1期,1977年1月。
术语“可药用载体”意指载体、稀释剂、赋形剂和盐与所述组合物的其他成分是药学上兼容的。
本文使用的缩写依据Aldrichimica Acta,第17卷,第1期,1984进行定义。其它的缩写定义如下:“Prep”是指制备例；“Ex”是指实施例；“min”是指分钟；“ADDP”是指1,1’-(偶氮二甲酰)二哌啶；“DCM”是指二氯甲烷；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“THF”是指四氢呋喃；“TR”是指保留时间；“IC50”是指产生对活性剂而言可能产生的最大抑制响应的50%的该活性剂的浓度；“DMEM”是指达尔伯克改良伊格尔培养基；“DTT”是指二硫苏糖醇；“F12”是指Ham氏F12培养基；“FBS”是指胎牛血清；“HEK”是指人胚肾；“PPAR”是指过氧化物酶体增殖物激活受体；“PPRE”是指过氧化物酶体增殖物响应元件；“RPMI”是指洛斯维公园纪念研究所；“TK”是指胸苷激酶,“RFU”是指相对荧光单位；和“ESI”是指电喷射离子化。
在以下流程中，除非另外指出，否则所有的取代基如之前所定义。本领域普通技术人员通常可容易地获得试剂和原料。其它的物质可通过与已知的结构相似的化合物的合成类似的有机化学和杂环化学的标准技术和下文的包括任何新方法的流程、制备例和实施例中描述的方法进行制备。
流程I
Figure BDA00001701992800051
式I化合物可以依据流程I中所述的反应进行制备。流程I(步骤1a)描述了将取代的或未取代的芳香族杂环的溴甲基化合物(1)用适合的被取代的哌啶(3)进行烷基化，在步骤2中将酯还原后，得到被取代的芳香族杂环甲基醇(5)。然后化合物(5)可以在羟基上通过Mitsunobu反应进一步延伸或烷基化并且被脱保护得到式I化合物。“PG”是用于酸的保护基团诸如酯，也指用于氨基的保护基团诸如氨基甲酸酯和酰胺。此类保护基团为本领域所熟知和理解。参见，例如上文的Greene和Wuts,有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)。
式(1)化合物与式(3)化合物在烷基化反应条件下反应(步骤1a)。本领域的技术人员将认识到有多种方法和试剂用于由杂环的溴化物和胺类的反应所引起的胺的烷基化。例如，适合的式(1)化合物与式(3)的适合的胺或胺盐诸如三氟乙酸盐或HCl盐在碱诸如二异丙基乙胺或碳酸铯的存在下进行反应将得到式(4)化合物。可以如在步骤2中使用还原剂诸如二异丁基氢化铝、氢化铝锂或硼氢化钠将式4的酯还原成醇，得到化合物(5)。然后化合物(5)可以在Mitsunobu反应条件下进一步与式(7)化合物进行烷基化反应并被脱保护，得到式(I)化合物，(步骤4a)。Mitsunobu反应条件为本领域所熟知，且涉及使用膦(诸如三丁基膦、三苯基膦或三乙基膦)和偶氮二甲酰化合物(诸如ADDP)或偶氮二羧酸酯(诸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD))进行醇(5)与亲核试剂诸如酚(7)的反应。或者，化合物5可以用保护基团例如甲磺酰基进行保护得到化合物(6，步骤3)。化合物(6)可以使用碱例如碳酸铯与(7)进行反应，并随后将酸脱保护，得到式I化合物。在另一个变通的方案中，如在步骤1b中所示可以使用还原剂例如二异丁基氢化铝将式(1)化合物还原为溴甲基杂环甲醇(2)，或化合物(2)可商购，将其在碱诸如二异丙基乙胺或碳酸铯的存在下与式(3，步骤1c)的适合的胺或胺盐进行烷基化反应，得到化合物(5)，然后如以上所述进行操作，得到式(I)化合物。
在一个任选的步骤中，式(I)化合物的可药用盐可以通过将适合的式(I)的酸与适合的可药用碱在标准条件下在适合的溶剂中进行反应而形成。此外，所述盐的形成可以在酯水解时同时发生。所述盐的形成为本领域所熟知和理解。
流程II
Figure BDA00001701992800071
在流程II的步骤1中，将被保护的哌啶-4-甲醛(8)与被取代的苯肼(9)进行酸催化的成环反应，得到被取代的螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶](10)，然后可以将其烷基化得到式(I)化合物。例如，向苯肼(9)和适合的酸诸如三氟乙酸中加入氮被保护的-4-甲酰基-哌啶(8)。在适合的反应时间后，加入还原剂诸如硼氢化钠和醇诸如甲醇，得到所需的被取代的螺{二氢吲哚-3,4’-被保护的哌啶](10)。在步骤2中，(10)的二氢吲哚氮，例如，可以在适合的酸诸如乙酸和醇诸如甲醇中、使用适合的醛和适合的还原剂诸如氰基硼氢化钠通过还原性烷基化反应被烷基化。可以在本领域熟知的标准条件诸如氢化或酸性条件下除去哌啶氮上的保护基团，得到化合物(11)。然后在步骤3中，可以使用如上文流程1、步骤1a所述的(1)将化合物(11)烷基化，得到化合物(12)，并将其如之前在流程I(步骤1a和2)中所述那样在步骤4中进行还原，得到化合物(5’)。然后可以如对流程I所述那样(与化合物(5)基本相同)对化合物(5’)进行操作，得到式(I)化合物。
流程III
Figure BDA00001701992800081
在流程III中，在步骤1中，使用还原剂诸如DIBAL-H将被取代的杂环酸在本领域熟知的条件下还原，得到化合物(2)。在步骤2中，使用碱诸如咪唑和叔丁基氯二甲基硅烷，用保护基团诸如叔丁基-二甲基硅基，可以对甲醇化合物(2)进行保护，得到(14)。在步骤3中，使用碱诸如碳酸钾，用化合物(7)可以将化合物(14)烷基化，并将其脱保护，得到化合物(15)。在步骤4中，使用氧化剂例如Dess-Martin过碘烷可以将甲醇化合物(15)转化为醛或使用溴化条件诸如三溴化磷可以将甲醇化合物(15)的羟基转化为溴化物，得到化合物(16)。然后在本领域熟知的条件下，例如还原烷基化使用氰基硼氢化钠，用化合物(3)、流程I，可以将化合物(16)烷基化，并将其脱保护，得到式(I)化合物。或者使用碱诸如碳酸铯或N,N-二异丙基乙胺，可以用化合物(3)将溴化物烷基化，并将其脱保护，得到式(I)化合物。
制备例和实施例
以下制备例和实施例进一步阐述本发明，并代表了式(I)化合物的典型合成。通常通过IUPACNAMETM、ACDLABSTM或Symyx Draw 3.2提供本发明化合物的名称。
制备例1
螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1’-甲酸苄基酯
Figure BDA00001701992800091
将苯肼(1.29g，12.0mmol)和三氟乙酸(3.0mL)在甲苯/乙腈的49/1的溶液(50mL)中的溶液在35°C加热。将4-甲酰基-哌啶-1-甲酸苄基酯(2.7g，10.91mmol)溶于甲苯/乙腈的49/1的溶液(10mL)中，并滴加至所述混合液中(WO2005046682)。将该混合液在35°C搅拌过夜。将得到的溶液冷却至0°C，并加入甲醇(5mL)。向该溶液中缓慢地加入NaBH4(0.619g，16.38mmol)，并将该混合液搅拌45分钟。将该混合液用NH4OH水溶液(6%,25mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到黄色固体。将该粗制固体从EtOAc中再结晶，得到淡黄色固体(1.25g，第一批)。将母液蒸发，并经快速色谱用己烷:乙酸乙酯(8:2)洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.2g，第二批)，总收率(2.4g，84%)。ESI/MS m/z 323(M+H)+。
制备例2
1-甲基螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1′-甲酸苄基酯
向1,2-二氢-1′H-螺[吲哚-3,4′-哌啶]-1′-甲酸苄基酯(315g,977.5mmol)、甲醛(40%水溶液,138mL,4.9mol)和乙酸(279mL,4.9mol)的甲醇(6.0L)0°C溶液中历经2h的时间分次加入氰基硼氢化钠(184g,2.9mol)(观察到一些沸腾)。将反应混合物升温至室温并搅拌6h。使用10%NaHCO3溶液将该混合液的pH调节至约8并用EtOAc(3x 5.0L)萃取。将合并的萃取液用水(2x 2.5L)和盐水(2.5L)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到为淡黄色固体的化合物(310g,98.3%)。ESI/MS m/z 337(M+H)+。
制备例3
1-甲基螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]
向1-甲基螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1′-甲酸苄基酯(0.85g,2.52mmol)的甲醇(50mL)的溶液中加入Pd(OH)2/C(10%,0.15g)，并将混合物用气球氢化16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇(50mL)洗涤，并蒸发至干，得到化合物(0.5g,98%)。ESI/MS m/z 203.4(M+H)+。
制备例4
(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸
Figure BDA00001701992800101
3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸对映异构体通过手性色谱法[柱chiralpak IA(250mm X 4.6mm),流动相(A)：正己烷,流动相(B)：含有0.01%TFA的异丙醇；组成(85:15),流速1.0mL/分钟,检测225nm)分离，得到标题化合物(4.2g，50.58%)，保留时间7.96。ESI/MS m/z 203(M+H)-。将所述对映异构体的混合物使用如WO2005086661中描述的相似方法经手性拆分，也分离得到标题化合物。
制备例5
5-(溴甲基)-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲基酯
Figure BDA00001701992800102
在0-5°C下，向4-甲基噻吩-2-甲酸甲基酯(2.7g,6.4mmol)的二氯甲烷(20mL)的溶液中加入48%HBr水溶液(12mL)、H2SO4(6mL)、ZnBr2(5.4g)和HCHO(2.2mL,37%)。将混合物在室温下搅拌16小时。将溶液用水稀释，用二氯甲烷萃取，用NaHCO3溶液、饱和盐水溶液、水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩得到为类白色的标题化合物(3.5g,81%)。
制备例6
2-(2-羟基丙基氨基)-2-氧代-乙酸乙基酯
Figure BDA00001701992800111
在0°C下，向1-氨基-丙烷-2-醇(15.0g,199.7mmol)的DCM(150.0mL)的搅拌的溶液中加入三乙胺(43.30mL,299.56mmol)。在0°C下向反应混合物中滴加氯-氧代-乙酸乙酯(22.35mL,199.7mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在0°C下用水(100mL)稀释，用DCM(2x 100mL)萃取，用水(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化,用己烷：乙酸乙酯(3.0:7.0)洗脱，得到为淡黄色凝胶状的标题化合物(10.7g,31.0%)。ESI/MS m/z 176.2(M+H)+。
制备例7
2-(丙酮基氨基)-2-氧代-乙酸乙基酯
Figure BDA00001701992800112
在0°C下，向2-(2-羟基丙基氨基)-2-氧代-乙酸乙基酯(10.7g,61.07mmol)的DCM(100.0mL)的搅拌的溶液中加入Dess Martin过碘烷(25.9g,61.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，在0°C下用水(100mL)稀释，并用DCM(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯(1:1)洗脱得到为浅黄色油状物的标题化合物(9.2g,87.03%)。ESI/MS m/z 174.1(M+H)+。
制备例8
5-甲基
Figure BDA00001701992800113
唑-2-甲酸乙基酯
Figure BDA00001701992800114
向2-(丙酮基氨基)-2-氧代-乙酸乙基酯(9.2g,53.12mmol)的甲苯(100.0mL)的搅拌的溶液中加入POCl3(4.95mL,53.12mmol)并将反应混合物回流16小时。将反应混合物冷却，滴加到水(100.0mL)中并剧烈搅拌。将有机层用饱和的NaHCO3溶液(2x 50mL)、水(2x 50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯(8.0:2.0)洗脱得到标题化合物(5.1g,61.9%)为黄色油状物。ESI/MS m/z 156.21(M+H)+。
制备例9
5-(溴甲基)
Figure BDA00001701992800121
唑-2-甲酸乙基酯
向5-甲基唑-2-甲酸乙基酯(5.1g,32.87mmol)和NBS(8.19g,46.02mmol)的四氯化碳(50.0mL)的搅拌的溶液中加入过氧苯甲酰(0.79g,3.29mmol)并将反应混合物回流16小时。将混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩并将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯(9.2:0.8)洗脱得到(4.8g,62.33%)的标题化合物，为浅棕色油状物。ESI/MS m/z(79Br/81Br)234.1/236.1[M+H]+。
制备例10
3-甲氧基噻吩-2-甲酸甲基酯
在0°C下，向3-羟基-噻吩-2-甲酸甲酯(5g,31.6mmol)和K2CO3(22.2g,161mmol)在丙酮(50mL)中的混合物中滴加CH3I(10.8mL,173mmol,)。将反应混合物在55°C下加热4小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下蒸发得到为棕色固体的标题化合物(5.9g)。ESI/MS m/z173.1(M+H)+。
制备例11
5-(溴甲基)-3-甲氧基-噻吩-2-甲酸甲基酯
在0°C下，向3-甲氧基-噻吩-2-甲酸甲酯(5g,29mmol)的无水二氯甲烷(50mL)的溶液中连续地加入HBr水溶液(22mL,37%)、98%H2SO4(11mL)、ZnBr2(8.5g)和甲醛水溶液(37%,3.8mL)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将有机层分离并将水层用DCM(2x 200m L)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯(9.5:0.5)洗脱得到标题化合物(4.4g,60%)。ESI/MS m/z 267.1(M+H)+。
制备例12
(5-溴甲基-3-甲氧基-噻吩-2-基)-甲醇
在-78°C下，向5-溴甲基-3-甲氧基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.4g,5.2mmol)的无水的二氯甲烷(50mL)的溶液中滴加二异丁基氢化铝(1M的己烷溶液,21.0mL,21.1mmol)。滴加完成后，将混合物升温至室温并搅拌2小时。在-40°C下，将反应混合物用水(15mL)淬灭并将混合物在室温下搅动30分钟。将反应混和物通过硅藻土过滤。将滤液用硫酸钠干燥并浓缩，得到为淡黄色液体的标题化合物(1.2g,96%)。1H NMR(400MHz,d6DMSO)7.46(s,1H),4.58(s,2H),3.84(s,3H),3.73(s,2H).
制备例13
[5-(溴甲基)-3-甲氧基-2-噻吩基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
Figure BDA00001701992800131
在0°C下，向(5-溴甲基-3-甲氧基-噻吩-2-基)-甲醇(0.6g,2.5mmol)的无水二氯甲烷(10mL)的溶液中加入咪唑(0.516g,7.59mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(0.412g,2.75mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭并浓缩。将残留物溶解在DCM中，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(0.9g)。ESI/MS m/z(79Br/81Br)351/353.1[M+H]+。
制备例14
3-[4-[[5-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基甲基]-4-甲氧基-2-噻吩基]甲氧基]-2-氟-苯基]丙酸乙基酯
Figure BDA00001701992800141
在室温下，向3-(2-氟-4-羟基-苯基)-丙酸乙基酯(1.03g,4.8mmol)的乙腈(15mL)的溶液中加入碳酸钾(2.31g,16.8mmol)和(5-溴甲基-3-甲氧基-噻吩-2-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(1.7g,4.8mmol)，并将反应混合物回流3小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取液用水(15mL)和饱和的盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯(9.6:0.4)洗脱得到标题化合物(0.5g,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.51(s,1H),7.26-7.2(t,J=8.4Hz,1H),6.92-6.89(d,J=12Hz,1H),6.83-6.81(d,J=7.6Hz,2H),4.92(s,2H),4.82(s,2H),4.10-4.05(q,J=6.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.86-2.82(t,J=16Hz,2H),2.61-2.55(m,2H),1.21-1.17(t,J=6.8Hz,3H),0.89(s,9H),0.13(s,6H).
制备例15
3-[2-氟-4-[[5-(羟基甲基)-4-甲氧基-2-噻吩基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯
在0°C下，向3-{4-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-甲氧基-噻吩-2-基甲氧基]-2-氟-苯基}-丙酸乙基酯(0.5g,1.0mmol)的THF(5mL)的溶液中加入氟化四丁基铵(1M THF的溶液,2mL,2.0mmol)并将反应混合物在25°C下搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭并蒸发成残留物。将残留物用EtOAc萃取，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(0.4g,)。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.41(s,1H),7.19-7.15(t,J=8.8Hz,1H),6.85-6.75(m,2H),5.32(br,1H),4.85(s,2H),4.55(s,2H),4.04-4.00(q,J=7.2Hz,2H),3.75(s,3H),3.58(s,1H)3.16-3.12(t,J=15.2Hz,3H),2.79-2.76(t,J=14.8Hz,2H),2.55-2.51(t,J=15.2Hz,2H),1.28-1.22(t,J=7.2Hz,3H),
制备例16
3-[2-氟-4-[(5-甲酰基-4-甲氧基-2-噻吩基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯
向冷却至0°C的3-[2-氟-4-[[5-(羟基甲基)-4-甲氧基-2-噻吩基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(1.6g,4.3mmol)的无水的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(2.76g,6.5mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯萃取，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，滤过，并蒸发至干。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯(8.8:1.2)洗脱得到标题化合物(0.8g,50%)。ESI/MS m/z 367.1(M+H)+。
制备例17
5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)噻吩-2-甲酸乙基酯
方法A
Figure BDA00001701992800152
在室温下，向螺[茚-1,4′-哌啶](1.4g,6.3mmol)的乙醇(28mL)的溶液中加入5-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯(1.78g,7.6mmol)和二异丙胺(3.31mL,19mmol)并将反应混合物在90°C下搅拌16小时。将混合物浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x 200mL)。将合并的萃取液用水(50mL)和饱和的盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，滤过，并浓缩得到标题化合物(1.5g,58%)。ESI/MS m/z 340.1(M+H)+。
方法B
在氮气气氛、30°C下，将螺[茚-1,4’-哌啶]盐酸盐(128.0g,560mmol)溶解在乙醇(1.5L)中。在30°C历经10分钟滴加二异丙基乙胺(407.4mL,1.68mol)，并将其搅拌20分钟。在30°C下加入5-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯(~50%纯度，LCMS检测)(300g,1.27mol)并在30°C下搅拌10分钟，并将混合物加热至60°C持续1h 45min。将反应通过TLC显示初始原料的存在来检测。将反应在30°C下搅拌13小时。将反应混合物浓缩并溶解在DCM(10L)中。不断搅拌下滴加HCl(1N,1.5L)，出现白色固体沉淀并收集。将物质溶解在DCM(1L)中。搅拌10分钟，滤过，并在真空(44°C)下干燥得到标题化合物(150.0g,76%)。ESI/MS m/z 340.1(M+H)+。
基本上按照制备例17(方法A)所述的方法制备以下化合物。
Figure BDA00001701992800161
a.粗产物
b.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53(s,0.5H),7.21-7.12(m,2H),3.76(s,1.5H),3.65(s,1H),2.84-2.82(d,J=8Hz,2H),2.26-2.21(t,J=8Hz,1H),2.16(s,1.5H),1.96-1.92(d,J=8Hz,1H),1.79(s,1H),1.45-1.42(m,1H).
制备例28
[5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-噻吩基]甲醇
方法A
Figure BDA00001701992800171
在-78°C下，向5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)噻吩-2-甲酸乙基酯(1.5g,4.4mmol)的二氯甲烷(30mL)的溶液中加入DIBAL-H(11mL,11.06mmol)。将反应混合物升温至室温1小时，然后在0°C下滴加水。将混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取，并蒸发至干，得到标题化合物(1.05g,76%)。ESI/CMS m/z 312.1(M+H)+。
方法B
在氮气气氛、30°C下，将5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯(150.0g,446.0mmol)溶解在无水的二氯甲烷(3L)中。将混合物冷却至-78°C并在-78°C、氮气气氛下历经1小时持续搅拌下滴加DIBAL-H(1.0M甲苯溶液)(1.2L,960mmol)。将反应混合物逐渐地升温至0°C并在0°C下搅拌3h，在30°C下搅拌3h。将混合物冷却至-78°C并滴加饱和的NH4OH水溶液(1L)，然后滴加DCM(5.0L)。将混合物升温至室温并用DCM萃取，用水(2L)和饱和的盐水(2L)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。向残留物中加入乙醚(500mL)并将混合物搅拌30min。将形成的沉淀物滤过，将滤液蒸发至干并与固体合并，得到为白色固体的标题化合物(88.0g,64%)。ESI/MS m/z 312.1(M+H)+。
基本上按照制备例28(方法A)所述的方法制备以下化合物。
制备例39
4-甲基-5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)噻唑-2-甲醛
Figure BDA00001701992800191
在-78°C下，向2-溴-4-甲基-5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)噻唑(3.8g,10.12mmol)的THF的溶液中加入n-BuLi(0.713g,11.13mmol)。将混合物升温至-45°C并搅拌30分钟。在-78°C下向混合物中滴加DMF(1.5mL)并将混合物缓慢地升温至室温并搅拌1小时。将混合物冷却至-78°C，用水稀释，然后用NH4Cl溶液稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，并蒸发至干，得到化合物(2.8g,85%)。ESI/MS m/z 325(M+H)+。
基本上按照制备例39所述的方法制备以下化合物。
Figure BDA00001701992800192
制备例41
5-(螺[茚-1,4’-哌啶]-‘基甲基)-4-甲基-噻唑-2-甲醇
在-78°C下，向4-甲基-5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)噻唑-2-甲醛(0.600g,1.8mmol)的DCM(6mL)的溶液中加入DIBAL-H(1M的己烷溶液,0.52g,3.6mL,3.6mmol)并将混合物升温至室温并搅拌1小时。将混合物冷却至-78°C，用水淬灭，滤过,用DCM萃取，并蒸发至干，得到标题化合物(0.500g,83%)。ESI/MS m/z 327(M+H)+。
基本上按照制备例41所述的方法制备以下化合物。
Figure BDA00001701992800201
制备例43
甲磺酸[5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)
Figure BDA00001701992800202
唑-2-基]甲基酯
Figure BDA00001701992800203
向0°C的搅拌的[5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)
Figure BDA00001701992800204
唑-2-基]甲醇(0.15g,0.51mmol)的DCM(10.0mL)溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.26mmol)和甲基磺酰氯(0.05mL,0.61mmol)。将反应混合物在0°C下搅拌1小时。将反应混合物用水(20.0mL)和盐水(10.0mL)洗涤，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，并蒸发至干，得到为棕色液体的粗产物(0.18g)。
基本上按照制备例43所述的方法制备以下化合物。
Figure BDA00001701992800205
制备例45
(3S)-3-[4-[[5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-噻吩基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙基酯
方法A
Figure BDA00001701992800211
在0°C下，向1,1′-(偶氮二甲酰)二哌啶(1.30g,5.1mmol)的THF(5mL)的溶液中加入三丁基膦(1.21g,6.0mmol)。在0°C下15分钟后，加入[5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-噻吩基]甲醇(0.8g,3.4mmol)的THF(5mL)溶液并将反应混合物在0°C下搅拌15分钟，然后加入(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙基酯(1.07g,3.4mmol)的THF溶液(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，滤过，用水稀释，并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并的萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，滤过，并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯(8.5:1.5)洗脱得到标题化合物(1.1g,61%)。ESI/MS m/z 526.2(M+H)+。
方法B
在氮气气氛下，将(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙基酯(30.0g,129.0mmol)溶解在THF(600ml)中并冷却至0°C。在0°C下缓慢地加入DIAD(31.3g.154.9mol)并将混合物搅拌30min。在0°C下将溶解在最小量THF的PPh3(40.65g,154.9mmol)和(5-[5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-噻吩基]甲醇(48.26g,154.9mmol)的溶液加入到反应混合物中，并将混合物升温至室温并搅拌12小时。将溶剂蒸发并将残留物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，用水(2x 10体积)和盐水(10体积)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗物质通过硅胶色谱法纯化,用己烷：乙酸乙酯(9.0:1.0)洗脱得到标题化合物(33.0g,48.6%)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.42(d,1H),7.32-7.27(m,2H),7.22-7.12(m,2H),7.03-7.02(d,1H),6.97-6.92(m,3H),6.89-6.88(d,1H),6.79-677(d,1H),6.69-6.67(d,1H),5.21(s,2H),4.02-4.01(m,1H),3.77(s,2H),2.94-2.91(d,2H),2.68-2.62(m,3H),2.41-2.36(m,2H),2.10-2.03(m,2H),1.77(s,3H),1.39(s,1H),1.27-1.14(m,4H),1.13-1.11(t,3H)。
基本上按照制备例45(方法A)所述的方法制备以下化合物。
Figure BDA00001701992800221
Figure BDA00001701992800231
a.1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.14(m,4H),7.12-7.08(m,1H),6.94-6.93(d,J=4Hz,1H),6.82(s,1H),6.70-6.66(m,2H),5.12(s,2H),4.14-4.09(q,J=4Hz,2H),3.74(s,2H),2.92-2.86(m,6H)，2.60-2.56(m，2H)，2.24-2.04(m，2H)，2.01-1.90(m，5H)，1.28-1.23(m，6H).
b.粗产物
制备例65
(3S)-3-[4-[[5-(螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基甲基)
Figure BDA00001701992800241
唑-2-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙基酯
Figure BDA00001701992800242
向搅拌的甲磺酸[5-(1′H-螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基甲基)-1，3-
Figure BDA00001701992800243
唑-2-基]甲基酯(0.18g，0.48mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中加入Cs2CO3(0.39g，1.2mmol)和(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙基酯(0.13g，0.57mmol)。将反应混合物在80 ℃下搅拌1小时并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发至干并通过硅胶色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯(6.0:4.0)洗脱得到标题化合物，为浅黄色油状(0.07g，28.2%)。ESI/MS m/z 511.5(M+1)。
基本上按照制备例65所述的方法制备以下化合物。
制备例67
3-[2-氟-4-[[4-甲氧基-5-[(1-甲基螺[二氢吲哚-3,4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-噻吩基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯
Figure BDA00001701992800251
向0°C的3-[2-氟-4-[(5-甲酰基-4-甲氧基-2-噻吩基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(0.4g,1.0mmol)的甲醇溶液中加入1-甲基螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶(0.258g,1.0mmol)和NaCNBH3(0.273g,4.3mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌12小时。将混合物物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，滤过，并浓缩。将粗物质通过制备TLC纯化，得到为无色液体的标题化合物(0.2g,33%)。ESI/MS m/z 553.2(M+H)+。
基本上按照制备例67所述的方法制备以下化合物
Figure BDA00001701992800252
实施例1
(3S)-3-[4-[[5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-噻吩基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸
方法A
Figure BDA00001701992800261
向(3S)-3-[4-[[5-(螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-噻吩基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙基酯(1.1g,2.0mmol)的乙醇(6mL)的溶液中加入5M NaOH(0.83mL,4.1mmol)并将混合物在微波条件90°C下反应5分钟。将混合物浓缩，溶解在水中，用2N HCl酸化，并用氯仿(2x 50mL)萃取。将合并的萃取液用饱和NaHCO3(2x 5mL)、NH4Cl(2x 5mL)、水(2x 5mL)和饱和的盐水(2x 5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，滤过，并浓缩得到类白色固体的标题化合物(0.746g,71%)。1HNMR(DMSO d6,400MHz)δ12.2(bs,1H),7.43-7.41(d,J=7.2Hz,1H),7.31-7.25(dd,J=6.8Hz,3H),7.21-7.13(m,J=7.2Hz,2H),7.02-7.01(d,J=3.2Hz,1H),6.96-6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.92-6.90(d,J=5.6Hz,1H),6.88-6.87(d,J=2.8Hz,1H)6.77-6.76(d,J=5.2Hz,1H)5.19(s,2H),3.94(s,1H),3.76(s,2H),2.94-2.901(t,J=11.2Hz,2H),2.59-2.57(d,J=7.6Hz,2H),2.41-2.36(t,J=11.2Hz,2H),2.08-2.03(t,J=10.4Hz,2H),1.76(s,3H),1.22(s,2H),ESI/MS m/z 498(M+H)+。
方法B
将(3S)-3-[4-[[5-(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’基甲基)-2-噻吩基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙基酯(33.0g,62.7mol)溶解在乙醇(600mL)中并将混合物冷却至10-15°C。缓慢加入5M NaOH(5.02g,125.5mmol)并将混合物搅拌10min，然后在80°C下加热2小时。将溶剂蒸发并将混合物溶解在最小量的水中。用1N HCl溶液将pH调节至~7.0。将溶液用乙酸乙酯(2x 300mL)萃取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。向粗物质中加入甲基叔丁基醚(300mL)和0.2%的甲醇并将混合物搅拌30分钟。将得到的沉淀物滤过并在真空48°C下干燥得到为膏状有色固体的标题化合物(24.0g,76%)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.217(s,1H),7.438-7.421(d,1H),7.330-7.271(m,3H),7.228-7.126(m,2H),7.046-7.039(d,1H),6.978-6.906(m,4H),6.795-6.781(d,1H),5.213(s,2H),3.972-3.928(m,1H),3.788(bs,2H),2.945(m,2H),2.608-2.589(d,2H),2.422(m,2H),2.107-2.051(m,2H),1.778-1.772(s,3H),1.233-1.148(m,2H)。
基本上按照实施例1(方法A)所述的方法制备以下化合物。
Figure BDA00001701992800271
Figure BDA00001701992800281
Figure BDA00001701992800291
T2D的原因被认为是两方面的，胰岛素抵抗和胰岛β细胞在产生足够量胰岛素以降低循环血糖水平的方面的进行性不足。当正常胰岛素水平不能使循环血糖进入靶组织(包括骨骼肌和脂肪组织)时，出现胰岛素抵抗。由于胰腺产生更多的胰岛素以代偿由于胰岛素抵抗而出现的过高的血糖水平，所以胰岛β细胞最终变得衰竭，并且没有额外的胰岛素可分泌。久而久之，胰岛β细胞完全失效，患有T2D的患者变得与患有1型糖尿病的患者相似。循环葡萄糖的高水平是糖尿病的标志，且最终导致严重的并发症，诸如心脏病和中风、高血压、失明、肾和神经损害、感染和牙龈疾病。因此，对控制和治疗T2D而言重要的是：尽可能早地采取锻炼、适当饮食、口服的抗糖尿病疗法，和最终使用胰岛素。本发明所述的化合物提供了另外的药理治疗选择。选择性调节GPR40的化合物可能是特别合乎需要的。
GPR40:资料
最近由Nagasumi报道的使用过表达在胰岛素II启动子控制下的人GPR40基因的转基因小鼠进行的研究的结果，进一步证实在体内GPR40对GDIS和血糖水平的调节中起重要作用，尤其在啮齿类动物的胰岛素抵抗模型中如此。Nagasumi K,等人,在正常和糖尿病小鼠中胰腺β-细胞的GPR40的过表达增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并改善葡萄糖耐量(Overexpression of GPR40 in pancreatic β-cells augments glucose-stimulatedinsulin secretion and improves glucose tolerance in normal and diabetic mice)Diabetes 58:1067-1076,2009。还参见Briscoe CP等人，孤儿G蛋白偶联受体GPR40被中链和长链脂肪酸激活(The orphan Gprotein-coupled receptorGPR40 is activated by medium and long chain fatty acids),JournalBiological Chemistry 278:11303-11311,2003。这些发现进一步证实新的GPR40调节剂化合物的开发对于用来治疗T2D而言可能是特别需要的。
钙流初步试验
基本如下文所述测试本文实施例的化合物，且对于钙流初步试验所述化合物显示的EC50值低于1μM。
使用该试验筛选化合物，通过测定当配体结合并激活GPR40时产生的细胞内钙水平的增加，从而证明GPR40激动剂的强度和效力。采用过表达人GPR40cDNA的HEK293细胞(在37°C和5%CO2的条件下保持在补充有10%FBS和800μg/ml庆大霉素的达尔伯克改良伊格尔培养基和F12培养基的比率为3∶1的培养基中)进行研究。在无脂肪酸的BSA存在(0.1%)或不存在的情况下使用钙4染料分析试剂盒(Molecular Devices)在试验缓冲液(1X HBSS(汉克氏平衡盐溶液)和20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)中进行激动剂试验。使用荧光成像读板仪(FLIPR)测定受体激活(细胞内钙的增加)。使用相对于基线的荧光的最大变化来确定激动剂响应。使用Excel Fit软件(第4版；IDBS)通过将浓度和相对荧光单位(RFU)作图来计算化合物的EC50(最大效应的一半时的有效浓度)值。基于化合物相比于天然配体亚油酸所展现的最大效应计算百分比效力。当在该试验中检测时，实施例1的测试化合物EC50为114+/-93nM，效力为91+/-9%。这些结果进一步证实了作为GPR40激动剂的所期望的强度和效力。
葡萄糖依赖性胰岛素分泌(GDIS)试验
因为已知GPR40的激活导致依赖于高葡萄糖浓度的胰岛素分泌，所以开发了两个单独的试验系统(胰岛素瘤细胞系和原代啮齿类动物胰岛)以进一步鉴定已知在上文讨论的GPR40初步试验中增加细胞内钙的化合物。
使用小鼠胰岛素瘤细胞系Min6进行GDIS试验。将Min6细胞在37°C加5%CO2的条件下保持在含非必需氨基酸、10%FBS、50mM 2-巯基乙醇和1%青霉素和链霉素的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中。在实验的当天，将细胞用200μl预温的无葡萄糖的克雷布斯-林格缓冲液洗涤两次。加入200μL预温的含2.5mM葡萄糖的克雷布斯-林格缓冲液，用于使细胞饥饿，随后在高浓度的葡萄糖(25mM)的存在下加入化合物。将板在37°C孵育2小时。在2小时孵育的末尾，将上清液轻缓地转移至Millipore滤板，并在200g(重力)下旋转3分钟。使用Mercodia胰岛素评估试剂盒分析胰岛素。与单独使用25mM葡萄糖所能达到的结果相比，将1μM的实施例1化合物加25mM的葡萄糖添加至Min6细胞导致胰岛素分泌的统计学上显著的两倍的增加。
还使用Langerhans的原代啮齿类动物胰岛的GDIS试验来鉴定实施例的化合物。通过胶原酶消化和Histopaque密度梯度分离法将胰岛从雄性SD(斯普拉格-道利)大鼠分离。将胰岛在含有GlutaMAXn(稳定的，L-谷氨酰胺的二肽形式(Invitrogen目录号61870-010))的RPMI-1640培养基中培养过夜，以有助于从分离过程中恢复。通过在48-孔板在EBSS(Earle平衡盐溶液)缓冲液中孵育90分钟测定胰岛素分泌。简言之，将胰岛首先在含有2.8mM葡萄糖的EBSS中预孵育30分钟，然后将其转移至含150μl 2.8mM葡萄糖的48-孔板(4个胰岛/孔)，并与150μl含有2.8或11.2mM葡萄糖的EBSS一起在测试化合物存在或不存在的情况下孵育90分钟。在孵育的末尾将缓冲液从孔中移去，并使用大鼠胰岛素ELISA试剂盒(Mercodia)分析胰岛素水平。在该试验系统中，与单独使用11.2mM葡萄糖所能达到的结果相比，施用不同浓度的实施例1化合物导致胰岛素增加2至4倍。
选择性试验:
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α、δ和γ结合和功能试验:
因为已知GPR40被PPARγ的配体活化，所以在PPARα、PPARδ和PPARγ结合和功能试验中检测实施例的化合物以测定实施例的化合物对GPR40的选择性。基本如下文对PPAR结合试验所述那样测试本文实施例的化合物，在测试化合物浓度为10μM时，所述化合物的结合值通常超过1000nM，因此认为实施例化合物对PPAR活性是阴性的。
使用闪烁亲近测定法(SPA)技术评测化合物对PPAR α、δ和γ受体的亲合力。生物素化的寡核苷酸同向重复2(DR2)用于使受体结合于涂覆有硅酸钇链霉抗生物素的SPA小珠。在HEK293细胞中过表达PPARα、δ、γ和类视色素X受体(RXR)α，且在各个试验中使用含所述特定受体的细胞裂解物。在含10mM HEPES pH 7.8、80mM KCl、0.5mM MgCl2、1mMDTT、0.5%3[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-丙磺酸(CHAPS)和4.4%牛血清的结合缓冲液中历经30分钟的时间将DR2结合于SPA小珠。在用于α和δ受体试验的放射标记的(～0.033.8μCi 3H)PPAR α/δ双重激动剂参考化合物和用于γ受体试验的放射标记的(~0.037.3μCi 3H)PPARγ激动剂参考化合物、110.3μg的涂覆钇SPA链霉抗生物素的小珠、0.126nM HD寡核苷酸DR2的存在下，以及在带有0.5μg RXRα的0.3μgPPARα、带有0.5μg RXRα的0.5μg PPARδ、或带有3.03μg RXRα的1.25μg PPARγ的存在下，在添加14%甘油和5μg剪切处理的鲑鱼精子DNA的以上的结合缓冲液中，将所述细胞裂解物在每个孔中与11个浓度的化合物其中之一共同孵育。在10,000nM用于α和δ受体试验的未标记的PPAR α/δ双重激动剂参考化合物和用于γ受体试验的PPARγ激动剂参考化合物的存在下测定非特异性结合。将结合反应(在96孔[Costar 3632]板上，每孔100μl)孵育10小时，并在Wallac Microbeta上计算每分钟衰变数(dpm)。通过使用4-参数逻辑斯谛方程(Logistic Equation)拟合11个点的浓度-响应曲线来测定化合物的受体亲合力(IC50)。使用Cheng-Prussoff方程从IC50确定Ki，并通过饱和结合确定Kd。对于实施例1的化合物而言，在其浓度高至10μM时，在三个PPAR结合试验中的任何一个中没有检测到结合。因而，本文阐述的试验证实实施例1的化合物选择性激活GPR40，同时避免了不想要的PPAR活性。对于PPAR亚型，实施例的化合物相关的IC50通常超过10μM，证实所述化合物避免了PPAR活性，同时提供了所需要的GPR40活化作用。
Gal4PPARα、Gal4PPARδ和PPARγ报告蛋白功能试验也用于监测实施例的化合物的选择性。使用Fugene用各种受体和报告基因质粒转染源自非洲绿猴肾组织的CV1细胞。对于Gal4PPARα和PPARδ试验而言，将含酵母转录蛋白Gal4响应元件的五个串联拷贝(在其上游克隆了由腺病毒的主要晚期启动子驱动的荧火虫荧光素酶基因)的报告基因质粒与组成性表达含Gal4DNA结合域(DBD)和PPARα或PPARδ配体结合域的杂交蛋白的猿猴病毒40(SV40)驱动的质粒共转染。对于PPARγ试验而言，将均由巨细胞病毒(CMV)启动子驱动的编码PPARγ和RXRα的质粒与包含由TK启动子驱动的萤光素酶受体cDNA和受体响应元件(2X PPRE)的质粒共转染。在T225cm2细胞培养瓶中在带有5%经活性炭处理的FBS的DMEM培养基中转染细胞。孵育过夜后，使转染的细胞经胰蛋白酶消化，置于不透明的96孔板(15,000细胞/孔)的含5%经活性炭处理的FBS的DMEM培养基中，孵育4小时，并暴露于0.17ηM至10μM的测试化合物或参考化合物(半对数稀释)。与化合物孵育24小时后，裂解细胞，并通过发光而测定萤光素酶活性，作为受体激活的量度。将数据拟合到四参数-拟合逻辑斯谛模型以测定EC50值。与使用10μM的适合的PPAR激动剂参考化合物获得的最大刺激相比测定最大百分比刺激。在上文所述的特定PPAR共转染(CTF)/功能试验中，当检测的实施例1的化合物高至10μM时，没有检测到PPARα、PPARδ或PPARγ的功能性激活。因而，该试验证实实施例的化合物如所期望地那样避免了PPAR激动剂活性。
在体内的效力:腹膜内葡萄糖耐量测试(IPGTT)
为检测实施例的化合物在体内激活GPR40而产生抗糖尿病效力(即胰岛素增加和葡萄糖水平降低)的能力，使用以下所列的在IPGTT中已验证的各化合物完成4-天的腹膜内葡萄糖耐量测试(ipGTT)研究。
将雄性Balb/c(白小鼠)小鼠(8-9周龄)各自单独安置，并饲喂正常啮齿动物饲料和水(无限制)。将动物称重，依据体重随机分配，并记录每日体重。研究开始后，对动物每日口服施用带有甲基纤维素和吐温-80的制剂一次，持续三天。在该4-天IPGTT研究前一晚，将动物在干净的笼中禁食过夜。在IPGTT(第4天)的早上，在IPGTT(葡萄糖2g/kg，腹膜内)之前60分钟对动物口服施用化合物或仅施用溶媒。由葡萄糖负荷之后的0、3、7、15、30和60分钟抽取的尾血测定血糖水平。将血浆分离，并用于评价各自的胰岛素水平。使用从t=0至t=60分钟的血糖波动曲线来积分各治疗的曲线下面积(AUC)。相对于溶媒组的AUC数据，由化合物的AUC数据计算葡萄糖降低的百分比。以0.1、0.3、1.0、3.0或10mg/kg口服施用测试化合物，并以10mg/kg施用阳性对照。在GTT期间的3分钟的时间点没有任何浓度的实施例1的化合物或阳性对照显著降低血糖水平。相反，0.3、1.0、3.0和10mg/kg剂量的实施例1的化合物和阳性对照在7分钟的时间点，和0.1、0.3、1.0和3.0mg/kg剂量的实施例1的化合物在15、30和60分钟的时间点，都显著降低血糖水平。在30和60min的时间点阳性对照显著降低血糖水平。基于葡萄糖降低的AUC的实施例1的化合物的ED50是0.21mg/kg。在该研究中，使用3.0和10.0mg/kg剂量的实施例1的化合物时，胰岛素水平显著提高，这与GPR40的激活一致。该试验的结果证明实施例1对GPR40的激活导致产生体内的抗糖尿病效力。

Claims (20)

1.下式的化合物或其可药用盐：
Figure FDA00001701992700011
其中：
R1选自H、F和Cl；
R5是H或-C≡CCH3；
X选自-CH2CH2-、-CH=CH-和-N(R7)CH2-；
R7选自H和C1-3烷基；
Z1选自-C(R3)-和–N-；
R3选自H、OCH3和CH3；
Z2选自-S-和-O-；
Z3选自-C(R4)-和–N-；
R4选自H、OCH3和CH3；并且
其中Z1和Z3中的至少一个是-C(R3)-或–C(R4)-。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是H。
3.如权利要求1-2中任意一项所述的化合物或其盐，其中R5是-C≡CCH3。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中化合物是S异构体。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是F且R5是H。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中Z2是–S-。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物或其盐，其中Z1是-C(R3)-。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其盐，其中R3是H或CH3。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其盐，其中Z3是-C(R4)-。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中R4是H。
11.如权利要求1-10中任意一项所述的化合物或其盐，其中X是-CH=CH-。
12.如权利要求1-10中任意一项所述的化合物或其盐，其中X是-N(R7)CH2-。
13.如权利要求12所述的化合物或其盐，其中R7是CH3。
14.如权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中化合物是可药用盐。
15.下式的化合物或其可药用盐：
Figure FDA00001701992700021
16.药物组合物，其包含可药用的载体和至少一种如权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其还包含另一种药学活性剂。
18.治疗哺乳动物的糖尿病的方法，该方法包含向哺乳动物施用如权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其可药用盐的步骤。
19.如权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗。
20.如权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗糖尿病。
CN201080054116.3A 2009-11-30 2010-11-19 新的螺哌啶化合物 Expired - Fee Related CN102648195B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26518109P 2009-11-30 2009-11-30
US61/265,181 2009-11-30
PCT/US2010/057359 WO2011066183A1 (en) 2009-11-30 2010-11-19 Novel spiropiperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102648195A true CN102648195A (zh) 2012-08-22
CN102648195B CN102648195B (zh) 2015-01-07

Family

ID=43384775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080054116.3A Expired - Fee Related CN102648195B (zh) 2009-11-30 2010-11-19 新的螺哌啶化合物

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8822486B2 (zh)
EP (1) EP2507228B1 (zh)
JP (1) JP5709889B2 (zh)
KR (1) KR101410103B1 (zh)
CN (1) CN102648195B (zh)
AR (1) AR078948A1 (zh)
AU (1) AU2010324987B2 (zh)
BR (1) BR112012012903A2 (zh)
CA (1) CA2781292C (zh)
CL (1) CL2012001321A1 (zh)
CR (1) CR20120296A (zh)
DO (1) DOP2012000139A (zh)
EA (1) EA020507B1 (zh)
EC (1) ECSP12011930A (zh)
ES (1) ES2526568T3 (zh)
GT (1) GT201200164A (zh)
IL (1) IL219594A0 (zh)
MA (1) MA33840B1 (zh)
MX (1) MX2012006233A (zh)
NZ (1) NZ600203A (zh)
PE (1) PE20121474A1 (zh)
TN (1) TN2012000248A1 (zh)
TW (1) TW201141866A (zh)
WO (1) WO2011066183A1 (zh)
ZA (1) ZA201203055B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110590767A (zh) * 2019-08-29 2019-12-20 南方科技大学 一种合成amg837的方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR078522A1 (es) 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
NZ601408A (en) 2009-12-25 2013-12-20 Mochida Pharm Co Ltd Novel 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
WO2012046869A1 (ja) 2010-10-08 2012-04-12 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
JP5420796B2 (ja) 2011-04-27 2014-02-19 持田製薬株式会社 新規３−ヒドロキシイソチアゾール１−オキシド誘導体
JPWO2012147516A1 (ja) 2011-04-28 2014-07-28 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
AR087451A1 (es) * 2011-08-17 2014-03-26 Lilly Co Eli Derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina util para tratamiento de diabetes
ES2690145T3 (es) 2013-03-14 2018-11-19 Janssen Pharmaceutica Nv Agonistas de GPR120 para el tratamiento de diabetes de tipo 2
CN105722841A (zh) 2013-11-14 2016-06-29 卡迪拉保健有限公司 新型杂环化合物
EP3076959B1 (en) 2013-12-04 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3102198B1 (en) 2014-02-06 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
SG11202007646UA (en) 2018-02-13 2020-09-29 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
BR112022006546A2 (pt) 2019-10-07 2022-08-30 Kallyope Inc Agonistas de gpr119
BR112022023359A2 (pt) 2020-05-19 2023-04-18 Kallyope Inc Ativadores de ampk
EP4172162A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 Kallyope, Inc. Ampk activators

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004005295A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidines or spiropyrrolidines
US20060183904A1 (en) * 2003-04-04 2006-08-17 Liangqin Guo Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US20080171753A1 (en) * 2004-09-07 2008-07-17 Makoto Jitsuoka Carbamoyl-Substituted Spiro Derivative
CN101553493A (zh) * 2006-07-19 2009-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 新的三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途
CN101589046A (zh) * 2006-12-29 2009-11-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氮杂螺环衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2544602A1 (en) 2003-11-04 2005-05-26 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
KR20070004769A (ko) * 2004-02-27 2007-01-09 암젠 인코포레이션 대사 장애의 치료에 사용되는 화합물, 약제학적 조성물 및그 사용방법
WO2005095338A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
AU2007301126A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
CA2683751C (en) * 2007-04-16 2013-01-08 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
NZ584161A (en) * 2007-10-26 2011-12-22 Japan Tobacco Inc Spiro-ring compound and use thereof for medical purposes
AR078522A1 (es) 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004005295A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidines or spiropyrrolidines
US20060183904A1 (en) * 2003-04-04 2006-08-17 Liangqin Guo Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US20080171753A1 (en) * 2004-09-07 2008-07-17 Makoto Jitsuoka Carbamoyl-Substituted Spiro Derivative
CN101553493A (zh) * 2006-07-19 2009-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 新的三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途
CN101589046A (zh) * 2006-12-29 2009-11-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氮杂螺环衍生物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIHU YANG，等: "POTENT ISPIROPLPERIDINE GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
TAKASHI YOSHIZUMI，等: "Design, synthesis, and structure–activity relationship study of a novel class of ORL1 receptor antagonists based on N-biarylmethyl spiropiperidine", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
匡仁云，等: "1’-叔丁氧羰基- 5-氟-螺-(吲哚啉-3,4’- 哌啶) 的合成", 《化学试剂》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110590767A (zh) * 2019-08-29 2019-12-20 南方科技大学 一种合成amg837的方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012012903A2 (pt) 2017-03-01
CA2781292C (en) 2014-04-22
MA33840B1 (fr) 2012-12-03
DOP2012000139A (es) 2012-08-15
TN2012000248A1 (en) 2013-12-12
ZA201203055B (en) 2013-09-25
PE20121474A1 (es) 2012-11-05
EP2507228B1 (en) 2014-11-05
GT201200164A (es) 2014-02-27
IL219594A0 (en) 2012-06-28
CL2012001321A1 (es) 2013-11-15
WO2011066183A1 (en) 2011-06-03
CA2781292A1 (en) 2011-06-03
CR20120296A (es) 2012-07-16
ECSP12011930A (es) 2012-07-31
NZ600203A (en) 2013-09-27
JP2013512277A (ja) 2013-04-11
KR101410103B1 (ko) 2014-06-25
CN102648195B (zh) 2015-01-07
AR078948A1 (es) 2011-12-14
AU2010324987A1 (en) 2012-07-26
MX2012006233A (es) 2012-07-03
AU2010324987B2 (en) 2014-01-30
EP2507228A1 (en) 2012-10-10
KR20120088770A (ko) 2012-08-08
EA020507B1 (ru) 2014-11-28
TW201141866A (en) 2011-12-01
JP5709889B2 (ja) 2015-04-30
ES2526568T3 (es) 2015-01-13
US8822486B2 (en) 2014-09-02
EA201290416A1 (ru) 2012-11-30
US20120220616A1 (en) 2012-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102648195B (zh) 新的螺哌啶化合物
TWI675026B (zh) 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用
EP1572660B1 (en) Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
CN102574807A (zh) 螺哌啶化合物及其用于治疗糖尿病的药用
JP5244589B2 (ja) イミダゾールに基づくｌｘｒモジュレーター
JP5524091B2 (ja) エストロゲン関連受容体モジュレータ化合物及びその使用
JP6552061B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター（ｎａｍｓ）とその使用
AU2019203429A1 (en) Biaryl derivative as GPR120 agonist
TWI686386B (zh) 1,3-二取代烯酮類化合物及其應用
CN101970405A (zh) 吲哚及其治疗用途
WO2007144625A1 (en) 2-oxo-2h-chromene compounds
KR20160095117A (ko) 페닐-트리아졸로-피리딘 화합물
KR20160095114A (ko) 이소프로필 트리아졸로 피리딘 화합물
US20030073862A1 (en) Compounds
EP3187488B1 (en) Novel amino-phenyl-sulfonyl-acetate derivative and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150107

Termination date: 20161119