CN102458492B - 在uhmwpe中共混多种添加剂的协同作用 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了抗氧化的交联的超高分子量聚乙烯(UHMWPE)，其中在制造中至少两种不同的添加剂协同提高交联的UHMWPE的抗氧化性。这使得可使用较低的添加剂水平和/或较低的交联辐照或化学品水平来制造抗氧化的交联的UHMWPE。较低的添加剂和/或交联水平产生具有期望的物理性质的交联的UHMWPE，没有添加剂的协同相互作用则所述物理性质是不可能的。该交联的UHMWPE可用于医疗假体，比如用于具有期望的物理性质(比如耐磨性和抗氧化性)的轴承构件，没有添加剂的协同相互作用则所述物理性质是不可能的。

Description

在UHMWPE中共混多种添加剂的协同作用
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年5月4日提交的美国临时专利申请61/175,308号的优先权，该申请通过全文引用结合到本文中。
发明技术领域
本发明涉及抗氧化的聚合物，包括它们的制造和用途。其包括抗氧化的交联的超高分子量聚乙烯(UHMWPE)作为非限制性实例。本发明还涉及聚合物(包括抗氧化的交联的UHMWPE)在人造身体构件(包括含有一种或多种这种聚合物或由一种或多种这种聚合物制成的医疗假体)中的用途。非限制性实例包括用于置换关节(比如髋和膝关节)的医疗假体，其中聚合物(比如抗氧化的UHMWPE)形成关节的轴承(bearing)部件，包括提供关节的接合部件的表面。在一个非限制性实例中，医疗假体的一部分含有形成表面(比如髋臼表面)的聚合物轴承，医疗假体的另一部分(比如由金属或陶瓷制成的球形部分)对着该表面，在身体中使用关节期间对着轴承表面接合。
发明背景
在关节成形术中的假体植入物(比如人造膝和髋植入物)通常涉及金属或陶瓷球形构件(其通常为关节的一半的一部分)对着聚合物(比如UHMWPE，其通常为关节的另一半，并且为凹的容器形状，用于接受球形构件的接合)接合。十年多以前发现，将UHMWPE暴露于电离辐射使材料交联并且导致显著改进的耐磨性。与之相反，电离辐射还导致聚合物链的链断裂并在材料中产生长效自由基。如果这些自由基不被消灭，则它们与氧反应并导致聚合物氧化和随后的机械和摩擦学性质劣化。为了消灭自由基，通常进行辐照后热处理。
已显示，将交联的聚合物加热超过熔融温度(即，再熔融)消灭交联的材料中的所有可测量的自由基并使其相对于氧化稳定。另一方面，由于交联的链的降低的移动性抑制链折叠成为结晶薄层，再熔融也导致结晶度下降，这导致屈服强度和最终的拉伸强度降低。
或者，可将交联的聚合物加热至低于熔融温度的温度(即，低于熔点(sub-melt)退火)。由于在低于熔点退火期间，较大的结晶薄层不熔融，结晶度通常保持或提高，这样通常保持或改进屈服强度并导致所得到的材料的最终拉伸强度较少降低。与此相反，选择低于熔点热处理在材料的未熔融的结晶区域中留下可测量量的自由基，这些自由基可随时间迁出并氧化。
这些权衡的结果是，期望使高度交联的UHMWPE相对于氧化稳定而不会损害机械性质的方法。
将UHMWPE树脂与抗氧化剂共混已用于取消那些方法固有的对辐照后的热处理以及随后的权衡的需求。该方法将单一抗氧化剂与树脂共混，随后通过标准技术将共混物压实，比如通过压塑或柱塞压出。随后将该已压实的共混物暴露于电离辐射，使材料交联并改进耐磨性。已共混的抗氧化剂作为自由基清除剂运作，并通过向被破坏的聚合物链容易地供给氢(H)原子而中断氧化路径，进而，使该自由基形成不与氧反应的稳定的自由基。由于使用该特定的方法可能不需要辐照后的热处理来去除自由基，因此机械性质不劣化至相同的程度。
另一方面，该共混方法存在两个固有的问题。首先，每个抗氧化剂分子能供给有限数量的氢原子/淬灭或消灭有限数量的自由基。例如，每个维生素E分子能淬灭两个自由基已理论化。结果是，在清除自由基期间，抗氧化剂的消耗可限制保护免受氧化的有效时间。例如，如果抗氧化剂的浓度太低，则在消灭所有的自由基之前，所有的自由基-淬灭能力可能被消耗，这可导致剩余可与氧反应并引起氧化的自由基。由该预期，优选具有高浓度的抗氧化剂，以确保在捕获所有的自由基之前并非所有的抗氧化剂被消耗，并且使长期抗氧化性最大化。另一方面，提高抗氧化剂的浓度超过某一限度可导致过饱和，这可引起抗氧化剂从聚乙烯中洗脱或扩散出来。该洗脱的结果可能是抗氧化剂与人体的不期望的相互作用或者材料表面剩余的抗氧化剂耗尽。
第二，经辐照的聚合物的改进的耐磨性取决于通过电离辐射产生自由基和随后的自由基的组合以在聚合物链之间形成化学键(即，交联)。在辐照期间存在抗氧化剂清除这些自由基中的一些，并且导致不期望的抑制交联。结果是，与不含抗氧化剂的聚合物相比，需要更高的辐照剂量来产生相同水平的耐磨性。提高辐照剂量来克服抑制交联的结果是，交联的材料的延展性和韧性被进一步降低。由该预期，优选使抗氧化剂的浓度最小化，使得抑制交联和实现给定的耐磨性所需的辐照剂量最小化。
美国专利7431874和7498365号(各专利通过引用结合到本文中)公开了一种方法以避免共混的这些问题。根据该方法，在通过扩散将维生素E(VitE)引入到材料之前，将UHMWPE压实和辐照。由于在辐照时材料不含抗氧化剂，因此不抑制交联。由于不涉及抑制，可提高在聚合物中VitE的浓度，以确保存在多于足够量的抗氧化剂来淬灭所有存在的自由基并提供长期抗氧化性。
该扩散方法的消极方面涉及将足够量的VitE扩散至材料之中和在整个构件中均化浓度所需的时间和花费。此外，在该方法中通常利用的较高浓度的VitE导致大的浓度梯度，这可导致VitE从聚乙烯中洗脱或扩散出来和表面抗氧化剂耗尽。
在过去已考虑协同抗氧化剂的组合和它们对自由基淬灭和抗氧化剂“再生”或“再循环”的影响，但是从未涉及医疗应用，包括医疗假体。例如，在文献中已证实，通过与其他分子(比如抗坏血酸(维生素C))的化学反应，体内发生VitE的再生。这种相互作用的结果是，VitE分子被“再装载”并且在理论上可淬灭2个更多(2more)的自由基。该方法可使用低浓度的抗氧化剂无限地进行，以提供长期抗氧化性。基于肿瘤学研究，类似的通过协同分子的姜黄素体内再生已理论化。在聚合科学中，通过类似的协同机理，在聚丙烯的熔融处理期间，VitE与磷酸盐抗氧化剂的组合或VitE与多元醇的组合均减少颜色的变化，并且促进VitE较高的保留。
现有技术中涉及UHMWPE的所有努力是将仅一种抗氧化剂共混至UHMWPE中。此外，例如，EP公布的专利申请EP2047823A1号具体陈述了出于“经济和效率的原因”，“优选一种抗氧化剂”。掺入单一的抗氧化剂的问题在于，在处理期间，在处理之后淬灭自由基期间和在使用/服务期间，抗氧化剂被至少部分消耗。结果是，现有技术组合物需要较高浓度的抗氧化剂以确保存在足够的抗氧化剂来保护医疗装置在使用寿命期间免受长期氧化。对较高浓度的单一的抗氧化剂的这种需求还导致抑制交联，需要较高辐照剂量以实现给定的耐磨性，并且，最终导致劣化的机械性质。
发明概述
本发明涉及向交联的UHMWPE中加入两种或更多种添加剂改进材料的抗氧化性多于单独的两种添加剂的累加效应(即，协同)的发现。该发现涉及至少通过向UHMWPE中加入两种或更多种不同的抗氧化剂或添加剂来制备抗氧化的UHMWPE的方法、使用该抗氧化的UHMWPE制备的医疗假体以及该医疗假体在需要这种医疗假体的患者中的用途。
用于本发明的若干可能的处理路线的实例示于图1。本发明包括医疗装置的组合物，其中所选添加剂和/或抗氧化剂的组合解决当前与单一的抗氧化剂的共混和不足的交联(可使UHMWPE的摩擦学性能劣化)相关的前述问题中的一个或两个。
本发明包括将所选协同添加剂/抗氧化剂与另一种抗氧化剂共混至UHMWPE中，使抗氧化剂再生或再循环，并且在自由基清除期间避免抗氧化剂的消耗，这样还可使用较低浓度的抗氧化剂来生产医疗装置，该装置不仅实现较高的抗氧化性，而且产生高度耐磨性表面。此外，较低浓度的抗氧化剂可导致当暴露于辐射时较少抑制交联，这样降低实现给定的耐磨性对较高的辐照剂量的需求，进而，导致机械性质的较少劣化。或者，与现有技术装置相比，即使具有类似浓度的抗氧化剂。本发明具有改进的抗氧化性。
此外，本发明比起现有技术的优点在于，在压实/处理期间保存抗氧化剂，以及在处理和/或服务期间减少UHMWPE颜色的变化。
本发明的一个实施方案包括一种用于制备用于医疗假体的交联的抗氧化的UHMWPE的方法，所述方法包括以下步骤：(i)得到UHMWPE树脂；(ii)将所述UHMWPE树脂与第一量的第一添加剂和第二量的第二添加剂二者组合，其中第一和第二添加剂为不同的添加剂；(iii)将已与第一和第二添加剂组合的UHMWPE压实；和(iv)使所述已压实的UHMWPE交联以产生抗氧化的UHMWPE。
在某些实施方案中，在与至少第一和/或第二添加剂组合之前，将UHMWPE树脂交联，例如通过辐照或化学交联。
在某些实施方案中，通过辐照交联或通过化学交联使UHMWPE交联。
在本发明的再其他实施方案中，通过至少第一和至少第二添加剂的组合对抗氧化性的协同作用，使得第一和/或第二添加剂的量降低以实现例如与较高浓度的任一种单独的添加剂可实现的相同水平的抗氧化性。
再其他，在某些实施方案中，由于在UHMWPE中较低量的至少第一和/或至少第二添加剂，与如果存在单一的添加剂所需的剂量相比，辐照或化学交联的剂量可降低，因为在本发明的UHMWPE中较低浓度的抗氧化剂添加剂允许以较低的剂量交联，因为存在较少的添加剂影响交联。
在本发明的另外的实施方案中，在步骤(ii)(以上)中与UHMWPE树脂组合的第一添加剂的量为约50ppm-约5,000ppm，更优选为约50ppm-约2,000ppm，还更优选为约100ppm-约1,000ppm，进一步优选为约200ppm-约800ppm，基于所述UHMWPE的相对量，并且在步骤(ii)(以上)中与UHMWPE树脂组合的第二添加剂的量为约50ppm-约5,000ppm，更优选为约50ppm-约2,000ppm，还更优选为约100ppm-约1,000ppm，进一步优选为约200ppm-约800ppm，基于所述UHMWPE的相对量。
在本发明的其他实施方案中，在步骤(ii)(以上)中与UHMWPE树脂组合的第一添加剂的量为约0.005％重量-约0.5％重量，基于所述UHMWPE的相对量，并且在步骤(ii)中与UHMWPE组合的第二添加剂的量为约0.005％重量-约0.5％重量，基于所述UHMWPE的相对量。
更具体地，在通过辐照进行交联的某些实施方案中，交联的剂量为约1.5MRad-约30MRad，更优选为约2.5MRad-约15MRad，还更优选为约2.5MRad-约12MRad。
在其他实施方案中，在已如上所述制备抗氧化的UHMWPE(与两种或更多种添加剂组合，压实和交联)之后，将其进一步机械加工成为用于医疗假体的轴承构件。
在某些实施方案中，已组合、压实和交联的UHMWPE以及由其制备的轴承构件的交联密度为约0.03mol/dm3-约0.50mol/dm3。
在更多的实施方案中，包括在如上讨论的那些中，第一添加剂选自酚类抗氧化剂和受阻胺，并且第二添加剂选自磷添加剂、多元醇、酚类抗氧化剂、受阻胺、类胡萝卜素、基于氨基酸的添加剂、硫代协同剂和酸抗氧化剂。
再其他，在包括如上讨论的那些的实施方案中，第一添加剂的酚类抗氧化剂选自生育酚、生育三烯酚、类姜黄素、类黄酮、苯丙素和合成的酚类抗氧化剂；第一添加剂的受阻胺抗氧化剂选自chimassorb944、chimassorb119FL、cyasorbUV3346、tinuvin144、tinuvin765、tinuvin770DF；第二添加剂的磷添加剂选自亚磷酸盐、亚膦酸盐和膦；第二添加剂的多元醇选自二季戊四醇、三季戊四醇和三羟甲基丙烷乙氧基化物；第二添加剂的酚类抗氧化剂选自生育酚、生育三烯酚、类姜黄素、类黄酮、苯丙素合成的抗氧化剂和苯并醌醇；第二添加剂的受阻胺选自chimassorb944、cbimassorb119FL、cyasorbUV3346、tinuvin144、tinuvin765、tinuvin770DF；第二添加剂的类胡萝卜素选自β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、玉米黄质、海胆酮和玉米黄质；第二添加剂的基于氨基酸的添加剂选自谷胱甘肽、半胱氨酸、酪氨酸和色氨酸；第二添加剂的硫代协同剂选自硫代二丙酸二硬脂基酯、irganoxPS800和irganoxPS802；并且第二添加剂的酸抗氧化剂选自棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸盐和硫辛酸。
再其他，在本发明的实施方案(包括例如如上讨论的那些非限制性实例)中，第一添加剂的生育酚选自dl-α-生育酚、α-生育酚、δ-生育酚、γ-生育酚和β-生育酚；第一添加剂的生育三烯酚选自α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚；第一添加剂的类姜黄素选自姜黄素、脱甲氧基姜黄素、双脱甲氧基姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素、姜黄素硫酸酯、姜黄素-葡糖苷酸、六氢姜黄素和环姜黄素；第一添加剂的类黄酮选自柚苷配基、栎精、橙皮素、藤黄菌素、儿茶素、花色素苷；第一添加剂的苯丙素为丁香酚；第一添加剂的合成的酚类抗氧化剂选自irganox1010、irganox1076、irganox245、丁基化的羟基甲苯和丁基化的羟基苯甲醚；第二添加剂的亚磷酸盐选自ultranoxU626、hostanoxPAR24、irgafos168、Weston619和irgafox126；第二添加剂的膦酸盐为sandostabP-EPQ；第二添加剂的膦为pepfine；第二添加剂的生育酚选自dl-α-生育酚、α-生育酚、δ-生育酚、γ-生育酚和β-生育酚；第二添加剂的生育三烯酚选自α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚；第二添加剂的类姜黄素选自姜黄素、脱甲氧基姜黄素、双脱甲氧基姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素、姜黄素硫酸酯、姜黄素-葡糖苷酸、六氢姜黄素和环姜黄素；第二添加剂的类黄酮选自柚苷配基、栎精、橙皮素、藤黄菌素、儿茶素和花色素苷；第一添加剂的合成的抗氧化剂选自irganox1010、irganox1076、irganox245、丁基化的羟基甲苯和丁基化的羟基苯甲醚；并且第二添加剂的苯并醌醇选自泛醌醇和辅酶Q10。
此外，在本发明的实施方案(包括例如如上讨论的那些)中，第一添加剂的儿茶素选自表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和表儿茶素；第一添加剂的花色素苷选自花青素、花翠素、锦葵色素、甲基花青素、矮牵牛配基和天竺葵色素；第二添加剂的儿茶素选自表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和表儿茶素；并且第二添加剂的花色素苷选自花青素、花翠素、锦葵色素、甲基花青素、矮牵牛配基和天竺葵色素。
在优选的实施方案中，抗氧化的UHMWPE根据如上所述的实施方案制备，包括将第一和第二添加剂与UHMWPE树脂组合，将已组合的材料压实，和使已压实的UHMWPE交联，第一添加剂为酚类抗氧化剂并且第二添加剂为类姜黄素。再其他，优选的实施方案包括如上所述，其中第一添加剂为dl-α-生育酚并且第二添加剂为姜黄素。
在再其他优选的实施方案中，抗氧化的UHMWPE根据如上所述的实施方案制备，包括将第一和第二添加剂与UHMWPE树脂组合，将已组合的材料压实，和使已压实的UHMWPE交联，第一添加剂为酚类抗氧化剂并且第二添加剂为类姜黄素。再其他，优选的实施方案包括上述方法，其中第一添加剂为dl-α-生育酚并且第二添加剂为姜黄素。在其他优选的实施方案中，除了如上所述的那些以外，第一添加剂为dl-α-生育酚并且第二添加剂为二季戊四醇。在再其他优选的实施方案中，在上述实施方案中，第一添加剂为姜黄素并且第二添加剂为二季戊四醇。
在再其他优选的实施方案中，如上所述将UHMWPE树脂和第一和第二添加剂组合，如本文所述将组合物压实，和将UHMWPE辐照，并且其中第一添加剂为dl-α-生育酚，其以基于UHMWPE的相对量约250ppm与UHMWPE树脂组合，并且第二添加剂为姜黄素，其以基于UHMWPE的相对量约250ppm与UHMWPE组合，并且以约10MRad的剂量，通过辐照使已压实的UHMWPE交联。
在其他优选的实施方案中，如上所述将UHMWPE树脂和第一和第二添加剂组合，其中第一添加剂dl-α-生育酚以基于UHMWPE的相对量约300ppm与UHMWPE组合；第二添加剂姜黄素以基于UHMWPE的相对量约300ppm与UHMWPE组合；并且以约10MRad的剂量，通过辐照进行交联。
在再其他优选的实施方案中，抗氧化的UHMWPE根据如上所述的实施方案制备，包括将第一和第二添加剂与UHMWPE树脂组合，将已组合的材料压实，和使已压实的UHMWPE交联，第一添加剂为姜黄素并且第二添加剂为二季戊四醇。
在再其他优选的实施方案中，如上所述将UHMWPE树脂和第一和第二添加剂组合，如本文所述将组合物压实，将UHMWPE辐照，并且其中第一添加剂为姜黄素，其以基于UHMWPE的相对量约300ppm与UHMWPE树脂组合，并且第二添加剂为二季戊四醇，其以基于UHMWPE的相对量约300ppm与UHMWPE组合，并且以约10MRad的剂量，通过辐照使已压实的UHMWPE交联。
在其他优选的实施方案中，如上所述将UHMWPE树脂和第一和第二添加剂组合，其中第一添加剂dl-α-生育酚以基于UHMWPE的相对量约300ppm与UHMWPE组合；第二添加剂姜黄素以基于UHMWPE的相对量约300ppm与UHMWPE组合；并且以约10MRad的剂量，通过辐照进行交联。
本发明的其他优选的实施方案包括医疗假体，所述医疗假体包含轴承构件，所述轴承构件包含通过以上概述和以下详述的制备抗氧化的UHMWPE的任一种方法制备的交联的UHMWPE。此外，在优选的实施方案中，具有根据本发明的方法制备的轴承的医疗假体可为关节假体，比如但不限于髋、膝或手指关节假体。
在本发明的其他实施方案中，可将医疗假体给予需要这种假体的患者，包括人造髋和关节假体，所述医疗假体具有交联的抗氧化的UHMWPE(根据以上概述和以下详述的方法制备)的轴承构件。
在本发明的其他实施方案中，以除了严格地在压实和辐照之前将它们与UHMWPE树脂组合的方式，将第一和/或第二添加剂加入到UHMWPE中。
例如，在本发明的实施方案中，将第一抗氧化剂与UHMWPE树脂(该UHMWPE树脂本身已事先经过交联)组合，并压实以生产含有第一添加剂的已压实的UHMWPE。随后可在此时，或在将第二添加剂加入到已压实的UHMWPE的下一步骤之后，将已压实的预制品(perform)交联。在该实施方案的该步骤中，通过扩散将第二添加剂加入到已压实的UHMWPE(已交联或尚未交联)中。例如，可通过将已压实的UHMWPE浸入含有第二添加剂的溶液中足以使第二添加剂进入已压实的UHMWPE中期望的量的时间来进行扩散。还可如下将第二添加剂扩散至已压实的UHMWPE中：将已压实的UHMWPE暴露于含有第二添加剂的气体或暴露于固体形式的第二添加剂(比如均匀放置在UHMWPE上的细粉末)，并加热，使得第二添加剂扩散至期望的水平。相关领域技术人员将理解，将至少第一和第二添加剂加入到UHMWPE中以生产其中加入了第一和第二添加剂的交联的UHMWPE的所有其他方式在本发明的范围内，其中所述添加剂的组合产生交联的UHMWPE的抗氧化性的协同提高。
由下文提供的详细说明，本发明的适用性的其他方面将变得显而易见。应理解的是，在指出本发明的特定实施方案的同时，详细说明和具体实例旨在仅用于举例说明的目的，而不旨在限制本发明的范围。
附图简述
并入说明书并形成说明书的一部分的附图举例说明本发明的实施方案，与文字描述一起用于说明本发明的原理、特性和特征。在附图中：
图1为描述若干可能的处理路线的实例流程图。
图2a举例说明在含有单一的抗氧化剂添加剂的交联的UHMWPE中，抗氧化剂浓度(●)、耐磨性(□)和抗氧化性(▲)的关系。
图2b举例说明在含有至少第一和第二抗氧化剂添加剂的交联的UHMWPE中，抗氧化剂浓度(●)、耐磨性(□)和抗氧化性(▲)的关系。
图3a举例说明每个OIT实验由在30℃下10分钟的等温部分开始，使用氮气流从室中吹扫氧，并随后以20℃/分钟加热炉和样品至保持温度(T)，并保持10分钟，使得样品和炉实现平衡。
图3b举例说明用于显示OIT测量的实施例的氧化-诱导-时间(OIT)测量。
图4显示用于实施例2的样品的氧化-诱导-时间(OIT)测量。
图5显示用于实施例3的样品的氧化-诱导-时间(OIT)测量。
图6显示用于实施例4的样品的氧化-诱导-时间(OIT)测量。
实施方案详述
所描述的实施方案的以下说明仅为举例说明性质的，绝不旨在限制本发明、其应用或用途。本领域技术人员容易显而易见的是，在不偏离本发明的范围和精神的情况下，可对本发明作出多种实施方案和修改。
本发明涉及与交联的UHMWPE相关的方法、产品和使用产品的方法，所述交联的UHMWPE已与至少第一和至少第二抗氧化剂添加剂组合，其中第一和第二抗氧化剂的组合协同相互作用(即，多于累加的方式)，从而能产生具有改进的耐磨性和其他性质的抗氧化的交联的UHMWPE(XLPE)。这些性质使得本发明的XLPE非常适用于医疗植入物，但是这不是对要求保护的本发明的限制，本发明总的涉及新型抗氧化的XLPE。当用于医疗假体时，XLPE可为轴承形式，例如假体关节。由于XLPE抗氧化，因此其耐磨性和其他性质不会随着时间而劣化，因此本发明的XLPE的抗氧化的性质使其非常适用于植入物。这包括在其制造期间产品不经受氧化，并且产品不随着时间而氧化。虽然不以任何方式受任何理论的束缚或限制，该长期抗氧化性看起来是XLPE的结果，所述XLPE含有至少一些抗氧化剂添加剂或这种添加剂的产物，包括由UHMWPE中的添加剂和/或添加剂的产物的相互作用而形成的化合物和产物。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。就本发明的目的而言，除非另外说明，否则以下术语具有以下给出的含义。
术语“超高分子量聚乙烯”(“UHMWPE”)为本领域公知的，本文中采用该含义并且通常是指重均分子量为约400,000原子质量单位或更多的聚乙烯聚合物。优选地，超高分子量聚乙烯的重均分子量为约1,000,000，更优选为约2,000,000，最优选为约3,000,000原子质量单位或更多。典型地，超高分子量聚乙烯的重均分子量小于约10,000,000原子质量单位，更优选为约6,000,000原子质量单位或更少。
术语“医疗假体”为本领域公知的，本文中采用该含义，并且通常是指旨在替代或补充动物的一部分肌骨骼系统的装置。在本发明的范围内，医疗假体的通常的用途包括但不限于人造关节，包括例如髋、膝、肩、手指、肘、踝、面和颌关节。作为一个实例，但不是限制，XLPE可用于医疗假体作为轴承构件形成关节的一部分。例如，假体关节(比如髋或膝关节)中的UHMWPE轴承构件可为接受杯(比如髋臼杯)形状，其提供一个表面，人造关节的另一构件(比如金属或陶瓷球)对着该表面在关节的运动中接合。UHMPE在医疗假体中的其他用途明显地在本发明的范围内。
本文使用的术语“化合物”是指能作为单一物质被定义、指定、定量等的任何事物，并且不局限于任何更具体的含义，除非在使用该术语的具体上下文中清楚地如此限制。因此，术语“化合物”包括但不限于化学化合物、实体、分子、络合物、试剂、添加剂等。此外，例如，除非被它们使用的具体上下文中另外限制，否则术语“抗氧化剂化合物”、“抗氧化剂添加剂”、“抗氧化剂物质”和“抗氧化剂”是指相同的事物。
“组合(combining)”、“组合(combination)”、“混合”、“混合物”等具有它们在本领域通常的含义，并且包括但不限于将两种或更多种试剂放置为彼此物理邻近，例如，通过混合、共混、扩散、压缩、混杂、共混杂等。此外，除非上下文明确说明，否则本文使用的术语“组合(combining)”、“组合(combination)”、“混合”、“混合物”等包括将两种或更多种试剂以任何次序或顺序并以任何量组合。
“辐照(Irradiate)”、“辐照(irradiating)”、“辐照(Irradiated)”等以及“辐射(radiate)”、“辐射(radiating)”、“辐射(radiated)”等具有相关领域已知的含义，并且通常是指将物体(对象、制品等)暴露于电离“辐射”，其中暴露于电离“辐射”的物体已经过“辐照”，并且包括但不限于γ辐射(或γ辐照)、电子束辐照(或电子束辐射)，并且包括任何剂量的这种辐照(或辐照)，以及任何顺序。此外，相关领域的普通技术人员理解，虽然在术语辐照和辐射的含义之间存在微妙的差异，例如如上所示(例如，辐射从某一来源发射，而接受辐射的物体被辐照)，在相关领域中这些术语通常可互换使用，指相同的事物，除非另外指出，否则在本文中清楚地采用该含义。因此，对于一个非限制性实例，本文引用“已经过辐照”的物体是指和引用“已经过辐射”的物体相同的事物，或者对于一个非限制性实例，物体可被“辐照”或“辐射”，其中二者是指相同的事物，等。
关于交联的UHMPE(也称为“XLPE”)的“交联(crosslinked)”、“交联(crosslink)”和“交联(crosslinking)”等具有相关领域已知的含义，并且通常是指在两个或更多个聚合链之间形成化学共价键，以产生分子网络[例如，1]。“交联的UHMWPE”(或“XLPE”)可通过任何方式(包括但不限于通过辐射或通过化学方式)使UHMWPE交联来制备。UHMWPE的辐射交联为本领域公知的，并且通常涉及将UHMWPE暴露于电离辐射，比如但不限于γ辐射或电子束。以下实例为举例说明性的而不是限制性的。在用2.5-4.0Mrad范围内的γ-辐射剂量的灭菌期间，通常可产生轻微交联的UHMWPE材料，这可作为该方法的最后步骤对经整饰(finish)、清洁和包装的植入物进行。通过暴露于剂量大于4.0Mrad的γ辐射或电子束，可产生高度交联的材料。通常将已压实的棒或杆暴露于辐射，以产生高度交联的UHMWPE。在本发明的范围和精神内，可通过在压实之前或在组合和压实之前使UHMWPE树脂交联而制备交联的UHMWPE(并且在使已压实的UHMWPE和/或由已压实的UHMWPE制备的成型的植入物交联(比如通过辐射)时，可任选另外再次交联)。化学交联为本领域公知的，并且通常包括将UHMWPE树脂与过氧化物[例如参见2]或硅烷[例如参见4]共混。
在UHMWPE的上下文中，“压实(Consolidate)”和“压实(consolidating)”，比如“压实UHMWPE”，具有本领域已知的含义，并且通常是指加热和压缩UHMWPE(在本发明中，其可含有一种或多种试剂)，以及柱塞压出或压塑UHMWPE以形成“已压实的UHMWPE”，其通常为棒或杆形式。关于UHMWPE的术语“压实”和“压实的”通常包括以下UHMWPE，所述UHMWPE已经过加热和压缩以及已通过相关领域中实践的常规步骤(并且为相关领域普通技术人员公知)经过压实(压实)后退火处理，以减轻已压实的UHMWPE的应力，所述退火通常涉及将UHMWPE加热确定的时间和温度以释放由压缩引起的应力。因此，本文使用的术语“已压实的UHMWPE”包括已经过加热和压缩并通过柱塞压出或压塑成型且随后退火以减轻压实应力的UHMWPE。
术语“dl-α-生育酚”也称为全-外消旋-α-生育酚，是指为大致等量的八种可能的立体异构体(即，α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚)的全-外消旋混合物的合成的维生素E[例如参见6]。添加剂dl-α-生育酚为市售可得的，例如，得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(项目T3251)。
术语“姜黄素”是指其最纯形式的化合物“1，7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮”，也称为“二阿魏酰甲烷”，其由姜黄(Curcumalonga)分离或化学合成。
术语“丁基化的羟基甲苯”可缩写为“BHT”。
术语“丁基化的羟基苯甲醚”可缩写为“BHA”。
合成的抗氧化剂是指人造的并且不天然发现的。
术语“协同”具有在以下8个整段(包括本段)和以下方程式(1)-(4)所述的含义。术语“协同”在本发明相关领域已知指两种或更多种添加剂之间的合作相互作用，其增强聚合物的稳定多于它们的单独作用的总和[例如参见9]。该含义在以下公式中陈述。另外，为了清楚的目的，本领域还认识到对抗作用，它是两种或更多种添加剂之间的相互作用，其劣化聚合物的稳定，使得它们的组合作用小于它们的单独作用的总和。此外，本领域认识到协同和对抗作用之间的平衡为累加效应，其中两种添加剂的组合作用等于它们的单独作用的总和。这些定义经由以下非限制性公式显示：
如果：
ra＝在已组合的UHMWPE中添加剂a的相对浓度，
rb＝在已组合的UHMWPE中添加剂b的相对浓度，
rn＝在已组合的UHMWPE中添加剂n的相对浓度，
其中ra+rb+....+rn＝1
OITa＝在UHMWPE中单独的添加剂a的氧化-诱导时间(OIT)，
OITb＝在UHMWPE中单独的添加剂b的氧化-诱导时间(OIT)，
OITn＝在UHMWPE中单独的添加剂n的氧化-诱导时间(OIT)，且
OITa，b，...n＝在UHMWPE中添加剂a、b、...n的氧化-诱导时间(OIT)
累加相互作用：OITa，b，...n＝ra(OITa)+rb(OITb)+......+rn(OITn)(1)
协同相互作用：OITa，b，...n＞ra(OITa)+rb(OITb)+......+rn(OITn)(2)
抵抗相互作用：OITa，b，...n＜ra(OITa)+rb(OITb)+......+rn(OITn)(3)
相关领域普通技术人员容易地理解，用于定义协同的这些和其他具体的方程式适用于具体的情况，并且修改方程式以产生用于在多种情况下定义协同的具体的方程式完全在相关领域普通技术人员的技能范围内。例如，当在已组合的UHMWPE中添加剂的浓度一起的总和等于在UHMWPE中单独的添加剂的浓度时，适用以上方程式(1)-(3)。当该情况不存在时，本领域普通技术人员可容易地定义其他方程式来说明协同。
作为一个实例，本发明的一个主要目标是允许降低主要添加剂的浓度，同时保持或改进已组合、压实和交联的UHMWPE的抗氧化性。因此，相关领域普通技术人员知道，前述方程式非常适用于说明在该具体情况下的协同。然而，确定用于该(或任何)情况的方程式完全在本领域普通技术人员的技能范围内。例如，为了在这些具体的情况下定义协同，本领域技术人员将推导以下方程式为定义两种或更多种添加剂之间的协同的非限制性实例：
如果：
ra＝在已组合的UHMWPE中添加剂a的相对浓度，
rb＝在已组合的UHMWPE中添加剂b的相对浓度，
其中：ra+rb＝1
Ca＝在UHMWPE中单独的添加剂a的质量浓度，
Cb＝在UHMWPE中单独的添加剂b的质量浓度，
OIT(Ca)＝在UHMWPE中在浓度Ca下单独的添加剂a的氧化-诱导时间(OIT)，
OIT(Cb)＝在UHMWPE中在浓度Cb下单独的添加剂b的氧化-诱导时间(OIT)，
OIT(Ca’，Cb’)＝在UHMWPE中在质量浓度Ca’下添加剂a和在质量浓度Cb’下添加剂b的氧化-诱导时间(OIT)，
其中：Ca’＜Ca，
Cb’＜Cb，和
Ca’+Cb’＝Ca＝Cb
OIT(Ca’，Cb’)≥ra[OIT(Ca)]+rb[OIT(Cb)](4)
此外，在本领域已知，两种或更多种稳定添加剂或化合物(也称为稳定剂)之间的协同相互作用可分类为通过以下机理之一起作用：
(1)两种添加剂一起反应得到在稳定方面更有效的新的物类；
(2)“次要”添加剂与“主要”添加剂或其副产物反应，使其再生或抑制有害作用；和
(3)两种添加剂以不同的自由基链氧化水平起作用，并且协同结果仅来自动力学作用。
虽然明确地不束缚于理论或以任何方式受限于理论，并且仅用于举例说明的目的，基于文献中的研究，本发明发明人理论推定，向交联的UHMWPE中加入多于一种添加剂通过机理2或3之一或二者起作用，这取决于所选的具体添加剂。
例如，先前的研究已说明，诸如维生素C、儿茶素和多元醇的各种添加剂通过机理2与酚类抗氧化剂(比如α-生育酚)组合起作用。这些化合物可使生育酚氧基基团再生或再循环回到α-生育酚，因此，使分子回到初始状态。这进而使得α-生育酚分子淬灭另外的自由基并继续保护材料免受氧化。
或者，与硫化物或亚磷酸盐组合的酚类抗氧化剂通常认为通过机理3起作用，其中酚类添加剂淬灭过氧化物基团，而硫化物或亚磷酸盐将氢过氧化物基团转化为醇。
最后，认为添加剂的一些组合通过机理2和3共同起作用。例如，在α-生育酚和亚磷酸盐UltranoxU626在聚丙烯中的共混物中，据报道亚磷酸盐参与氢过氧化物的失活(机理3)和α-生育酚的再生(机理2)二者。
本文使用的术语“标称”是指待与另一种物质组合的物质(例如，待与UHMWPE树脂组合的抗氧化剂添加剂)的浓度。其中待与另一种物质组合的物质的量为该物质在组合前的量。例如，如果具体的抗氧化剂添加剂待与具体量的UHMWPE组合，则具体的抗氧化剂的“标称”浓度为在马上组合之前的量(通常，但不总是或必要，表示为将要被组合的物质的重量百分比)。当待加入到另一种物质中的物质可能被消耗、组合、改变、反应或变化，或者一旦组合就变得难以定量时，该形式的测量是特别有用的。然而，术语“标称”不必然要求与另一种物质组合的“标称”量的物质一旦组合就变化形式或者难以测量和量化。
本文使用的术语“净”是指未向其中加入任何东西的物质(即，不含添加剂)。对于一个非限制性实例，在实施例2的第一行中的“净GUR1020UHMWPE”是指在该方法的该点时(即，在组合以产生材料A、B和/或C之前)未向GUR1020UHMWPE中加入任何东西。
本文使用的术语“未用过的”是指在一个实施例中不像该实施例的其他方面那样经过处理的化合物、组合、物质、物体等，并且通常是指对照物。例如，在实施例2中，在以下句子中，术语“未用过的”是指未经辐照的净GUR1020，并且为未经辐照的对照物：“将净GUR1020UHMWPE压实，退火以减轻残余的应力并保持在未经辐照的状态(材料D-未用过的)”。
在本发明中的第一和第二添加剂包括但不明确局限于以下实例：(1)第一添加剂：(a)酚类抗氧化剂，包括(i)生育酚，包括(1)dl-α-生育酚、(2)α-生育酚、(3)δ-生育酚、(4)γ-生育酚和(5)β-生育酚；(ii)生育三烯酚，包括(1)α-生育三烯酚、(2)β-生育三烯酚、(3)γ-生育三烯酚和(4)δ-生育三烯酚；(iii)类姜黄素，包括(1)姜黄素(即，二阿魏酰甲烷)、(2)脱甲氧基姜黄素、(3)双脱甲氧基姜黄素、(4)四氢姜黄素、(5)六氢姜黄素、(6)姜黄素硫酸酯、(7)姜黄素-葡糖苷酸、(8)六氢姜黄醇和(9)环姜黄素；(iv)类黄酮，包括(1)柚苷配基、(2)栎精、(3)橙皮素、(4)藤黄菌素、(5)儿茶素(包括(a)表没食子儿茶素没食子酸酯、(b)表没食子儿茶素、(c)表儿茶素没食子酸酯和(d)表儿茶素)、(6)花色素苷(包括(a)花青素、(b)花翠素、(c)锦葵色素、(d)甲基花青素、(e)矮牵牛配基和(f)天竺葵色素)；(v)苯丙素，包括(1)丁香酚；(vi)合成的抗氧化剂，包括(1)irganox1010、(2)irganox1076、(3)irganox245、(4)丁基化的羟基甲苯(BHT)和(5)丁基化的羟基苯甲醚(BHA)，和(b)受阻胺，包括(i)chimassorb944、(ii)chimassorb119FL、(iii)cyasorbUV3346；(iv)tinuvin144、(v)tinuvin765和(vi)tinuvin770DF；和(2)第二添加剂：(a)磷化合物，包括(i)亚磷酸盐，包括(1)ultranoxU626、(2)hostanoxPAR24、(3)irgafos168、(4)irgafos126和(5)weston619；(ii)亚膦酸盐，包括(1)sandostabP-EPQ；(iii)膦，包括(1)PEPFINE，(b)多元醇，包括(i)二季戊四醇、(ii)三季戊四醇、(iii)三羟甲基丙烷乙氧基化物，(c)酚类抗氧化剂，包括(i)生育酚，包括(1)dl-α-生育酚、(2)α-生育酚、(3)δ-生育酚、(4)γ-生育酚、(5)β-生育酚；(ii)生育三烯酚，包括(1)α-生育三烯酚、(2)β-生育三烯酚、(3)γ-生育三烯酚和(4)δ-生育三烯酚；(iii)类姜黄素，包括(1)姜黄素(即，二阿魏酰甲烷)、(2)脱甲氧基姜黄素、(3)双脱甲氧基姜黄素、(4)四氢姜黄素、(5)六氢姜黄素、(6)姜黄素硫酸酯、(7)姜黄素-葡糖苷酸、(8)六氢姜黄醇和(9)环姜黄素；(iv)类黄酮，包括(1)柚苷配基、(2)栎精、(3)橙皮素、(4)藤黄菌素、(5)儿茶素(包括(a)表没食子儿茶素没食子酸酯、(b)表没食子儿茶素、(c)表儿茶素没食子酸酯和(d)表儿茶素)、(6)花色素苷(包括(a)花青素、(b)花翠素、(c)锦葵色素、(d)甲基花青素、(e)矮牵牛配基和(f)天竺葵色素)；(v)苯丙素，包括(1)丁香酚；(vi)合成的抗氧化剂，包括(1)irganox1010、(2)irganox1076、(3)irganox245、(5)丁基化的羟基甲苯(BHT)和(6)丁基化的羟基苯甲醚(BHA)；(vii)苯并醌醇，包括(1)泛醌醇和(2)辅酶Q10，(d)受阻胺：(i)chimassorb944、(ii)chimassorb119FL、(iii)cyasorbUV3346、(iv)tinuvin144、(v)tinuvin765和(vi)tinuvin770DF，(e)类胡萝卜素，包括(i)β-胡萝卜素、(ii)番茄红素、(iii)叶黄素、(iv)玉米黄质、(v)海胆酮和(iv)玉米黄质，(f)基于氨基酸的添加剂，包括(i)谷胱甘肽、(ii)半胱氨酸、(iii)酪氨酸和(iv)色氨酸，(g)硫代协同剂，包括(i)硫代二丙酸二硬脂基酯、(ii)irganoxPS800、(iii)irganoxPS802，和(h)其他添加剂，包括(i)抗坏血酸盐、(ii)棕榈酸抗坏血酸酯和(iii)硫辛酸。
一个实施方案涉及含有至少两种类型的添加剂的用于医疗装置的轴承材料，所述添加剂在清除交联的聚乙烯中的自由基时产生协同作用。优选的抗氧化剂添加剂为VitE和姜黄素。任何其他合成的或天然的抗氧化剂或协同添加剂可组合使用以实现这种作用。例如，协同添加剂和抗氧化剂可包括但不限于姜黄素、VitE、多元醇、亚磷酸盐、泛醌醇-10、谷胱甘肽、抗坏血酸、地蒽酚、儿茶素比如表没食子儿茶素没食子酸酯或类黄酮。
将抗氧化剂(比如VitE或姜黄素)以已知的浓度与相应的协同添加剂或抗氧化剂和UHMWPE树脂共混。通过常规的技术(比如柱塞压出或压塑)将该共混物压实。在压实后，材料可经受标准应力-减轻退火，使得材料中存在的残余的应力最小化。将已压实的共混物在空气或惰性环境中暴露于电离辐射(例如，γ或电子束辐射)，使材料交联以产生期望的耐磨性。由于存在抗氧化剂和添加剂，可能不需要辐照后的热处理。随后可由该高度交联，压实的共混物机械加工医疗装置(比如矫形术轴承构件)，并通过常规的方法灭菌。
一个供选的实施方案可包括由交联至10Mrad的UHMWPE制备的医疗装置，其中VitE与姜黄素的优选的比率为1∶1，但是可使用任何其他比率。优选的辐射剂量为1.5Mrad-30Mrad。
或者，将一种或多种添加剂与树脂共混，并且在压实之后以及交联之前或之后，使用高温方法，将一种或多种协同添加剂扩散到已压实的构件中。例如，可将姜黄素与树脂共混并压实成预制品(preform)。在交联之后，可将维生素E扩散至预制品或机械加工的植入物之一中。扩散过程可在室温下进行。然而，为了更大的扩散深度，可使用最高聚合物熔点的较高温度。因此，例如，对于聚乙烯，扩散可在150℃下进行。为了使预制品的变形最小化，可使用较低的温度，例如120℃。用于扩散过程的抗氧化剂可为固体、液体或气态形式。对于固体形式抗氧化剂，将细微研磨的粉末均匀地放置在预制品上，并将整个组件加热，使得抗氧化剂扩散。或者，可将固体抗氧化剂溶解于合适的溶剂中。对于液体形式抗氧化剂比如α-生育酚(vitE)，在室温或升高的温度下，将预制品在液体溶液中浸泡几小时至若干小时。可基于抗氧化剂在聚合物中的扩散性和所用的温度来决定浸泡时间。较高的扩散性将使得扩散时间较短。
在一个供选的实施方案中，使用本领域已知的化学交联方法实现交联。在这种方法中，一种或多种添加剂/抗氧化剂可在交联期间与交联剂一起同时扩散或共混。或者，在将抗氧化剂共混的树脂压实之后，进行化学交联。
在一些实施方案中，将树脂温和交联，随后与抗氧化剂共混。压实后，再次辐照，以实现期望的交联水平。
在UHMWPE中使用单一的抗氧化剂必须小心选择浓度，以在给定的辐照剂量下，平衡耐磨性和抗氧化性二者。如图2a所示，选择高抗氧化剂水平(点A)抑制交联至较大的程度，这导致降低的耐磨性(点D)。另一方面，较高浓度的抗氧化剂提供较大的抗氧化性(点E)。
由于耐磨性是对于矫形术装置中交联的UHMWPE关心的主要量度(metric)，人们可选择使用较低浓度的抗氧化剂(点B)，这样可抑制交联至较小的程度并提供改进的耐磨性(点C)。然而，对于装置的长期稳定可用的较低浓度的抗氧化剂导致劣化的抗氧化性(点F)。
向UHMWPE中掺入具有至少一种次要添加剂或抗氧化剂的主要抗氧化剂可改变这些重要的度量之间的关系(图2b)。稳定化合物之间的相互作用导致在较低浓度的主要抗氧化剂(点H)下改进的抗氧化性(点K)。由于主要抗氧化剂浓度较低，对交联的抑制较少，并且给定的辐照剂量导致较高的耐磨性(点I)。
实施例
实施例1
现在参考图1，步骤1说明基于应用和所需的性能/性质选择待用作原料的聚合物树脂或粉末。例如，聚合物树脂可为GUR1050或GUR1020超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、特氟龙、聚氨酯、聚醚醚酮(PEEK)，热塑性弹性体等。在步骤2中，在环境条件下，使用标准共混/混合技术(比如行星式、带式、翻滚式、垂直式、旋转式、犁形、圆筒形或叶片式共混)，通过共混将该选择的聚合物树脂与至少两种协同添加剂组合。在某些情况下，可使用聚合物的低分子量部分以实现抗氧化剂添加剂的均匀分布。低分子量部分允许较低熔点成分，其允许抗氧化剂扩散并因此均匀分散。作为一个实例，可将较低分子量部分聚乙烯与超高分子量聚乙烯共混作为起始树脂。在步骤3中，通过标准技术(比如压塑、柱塞压出、注塑等)将共混物压实成为预制品。在步骤4中，进行标准热处理以减轻在压实期间产生的残余的应力。例如，用于减轻残余应力的典型的压实后热处理涉及在烘箱或适当的液体浴中将已压实的材料加热至104℃或更高，保持在浸泡温度下，并以低于6℃/小时的速率缓慢冷却材料。或者，可使用对流型加热烘箱进行热处理，该对流型加热烘箱使用电阻加热元件加热。或者，可使用真空加热。在步骤5中，根据在最终的植入物中期望的交联水平作出决定。如果最终的植入物不旨在被高度交联，则步骤6包括将期望的矫形术构件机械加工成为最终的形状。在步骤7中，使用2.5-4.0Mrad(25-40kGy)的标准剂量，通过γ辐射将植入物灭菌。如果最终的植入物旨在被高度交联，则步骤8描述了在空气中通过γ或电子束辐射来辐照空气中的预制品，其中剂量范围为5-20Mrad(50-200kGy)。在步骤9中，由高度交联的预制品材料机械加工最终的植入物。在步骤10中，对用于高度交联的植入物的期望的灭菌方法做出决定。在步骤11中，通过没有辐射的气体灭菌将植入物灭菌。在步骤12，通过γ辐射将最终的植入物灭菌，其中标准剂量范围为2.5-4.0Mrad(25-40kGy)。
进一步参考实施例1并采用非限制性方式，在一个实施方案中，植入物可用作用于髋关节成形术的轴承材料；在一个实施方案中，植入物可用作用于膝关节成形术的轴承材料；在一个实施方案中，植入物可用作用于脊柱关节成形术的轴承材料；和在一个实施方案中，植入物可用作用于肩关节成形术的轴承材料。
实施例2
将净GUR1020UHMWPE树脂与以下组合：
·材料A-dl-α-生育酚(维生素E或VitE)，标称浓度为500ppm(0.05％重量)，
·材料B-纯化的姜黄素，或二阿魏酰甲烷(97.7％，通过HPLC)，标称浓度为500ppm(0.05％重量)，
·材料C-dl-α-生育酚和纯化的姜黄素，标称浓度各自为250ppm(0.025％重量)。
应注意到，dl-α-生育酚(也称为全-外消旋-α-生育酚)是指大致等量的八种可能的立体异构体(即，α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚)的全外消旋混合物的合成的维生素E。随后通过压塑将这些材料压实，退火以减轻残余的应力，随后γ-辐照，其中标称剂量为10Mrad(100kGy)。在辐照之后，不进行热处理。
还评价两种对照物材料。将净GUR1020UHMWPE压实，退火以减轻残余的应力，并保持在未经辐照的状态(材料D-未用过的)。此外，将净GUR1020UHMWPE压实，退火以减轻残余的应力，γ-辐照，其中标称剂量为10Mrad(100kGy)，再熔融以稳定高度交联的材料(材料E-10-XLPE)。
为了评定这些材料的抗氧化性，采用与在ASTMD3895-07中所描述的类似的方式，使用Netzsch204F1Phoenix(Huntersville，NC)差示扫描量热器(DSC)进行氧化-诱导-时间(OIT)实验。将板状样品从材料的内部移除，称重至0.01mg的分辨率，并且质量在9-11mg范围内。将每个样品在铝坩埚中卷曲，并在盖中穿孔以允许气体流动。将盖中有孔的空的铝坩埚用作参比样品。每种材料评价三个样品(n＝3)。
OIT实验已用于快速评定多种聚合物的氧化稳定性，包括用UHMWPE的有限数量的研究。如图3a所示，每个OIT实验从在30℃下10分钟的等温部分开始，其中氮气流速为50mL/分钟。该步骤用于从室和铝坩埚中吹扫氧，在加热期间保持样品以避免氧化。随后以20℃/分钟加热炉和样品，以保持温度(T)，在本实验中所述温度为190℃，并保持10分钟，使得样品和炉实现平衡(图3a)。在时间t1时，停止氮气流，并立即开始50mL/分钟的氧气流。将炉和样品的温度保持在T，直至观察到放热反应(图3b)，这意味着在样品中发生氧化。该放热的外推的开始时间确定为t2，并且将OIT(τ)计算为t1和t2之间的差异。对经添加剂稳定的聚合物观察到的诱导时间在传统上解释为稳定剂的逐步消化，随后是在DSC中可测量的放热氧化反应(图3b)。结果是，较大的氧化-诱导时间说明较大的抗氧化性。
在本实验中，标准对照物材料均表现出氧化-诱导时间为0，这意味着在该保持温度下引入氧气流时它们立即氧化(图4)。与此相比，发现含有500ppmVitE的高度交联的共混物(材料A)表现出OIT为3分钟，而含有500ppm姜黄素的高度交联的共混物(材料B)的OIT为10分钟(图4)。基于混合物的规则(方程式5)和本领域已知的抗氧化剂浓度和诱导时间之间的线性关系，对于VitE和姜黄素的1∶1共混物(材料C)，人们预期OIT为约6.5分钟。
OITMix＝0.5(OITa+OITb)(5)
其中：OITMix为混合物的OIT，
OITa为在UHMWPE中物质a的OIT，并且
OITb为在UHMWPE中物质b的OIT。
然而，发明人已发现，含有VitE和姜黄素二者的共混物(材料C)导致OIT为9分钟(图4)，基于方程式5，这比预期的高38％。
通过单轴拉伸和悬臂梁式冲击试验评价这些材料的机械性质。根据ASTMD638-03进行单轴拉伸试验。在这些试验中，厚度为3.0mm的IV型样品以5.08cm/分钟进行试验，直至断裂(failure)。通过该试验衍生多种度量。材料的屈服强度(YS)定义为从弹性变形到塑性变形的转变，并且通常确定为接近线性弹性区端点的应力。最终拉伸强度(UTS)为在试验期间样品经历的最高应力，断裂伸长率(EL)为在断裂时样品长度的百分比变化。根据ASTMF648-07进行悬臂梁式冲击试验。在该试验中，通过摆锤使含有两个剃刀般锋利(razor-sharp)凹痕的UHMWPE标准样品断裂。断裂样品所需的能量的量为悬臂梁式抗冲强度。因此，需要更多断裂能量的样品具有提高的韧性和较高的悬臂梁式抗冲强度。
典型地，随着交联密度提高，UHMWPE的最终拉伸强度(UTS)下降。基于该常见关系，相对于材料A和B，材料C降低的UTS(表1)表明在材料C中发生更高的交联水平。
表1
基于这些结果，显然，向VitE/UHMWPE共混物中加入姜黄素改进材料的抗氧化性，同时能降低VitE含量。结果是，在材料C中得到给定的交联密度和耐磨性所需的辐照剂量可降低并导致抗氧化性的另外改进。或者，辐照剂量可保持在10Mrad，并导致与材料A相比改进的耐磨性和抗氧化性二者。
实施例3
将净GUR1020UHMWPE树脂与以下共混：
·材料A-dl-α-生育酚(维生素E或VitE)，标称浓度为500ppm(0.05％重量)，
·材料F-dl-α-生育酚和二季戊四醇(DPE)，一种非抗氧化剂多元醇，标称浓度各自为300ppm(0.03％重量)。
随后通过压塑将这些材料压实，退火以减轻残余的应力，随后γ-辐照，其中标称剂量为10Mrad(100kGy)。在辐照之后，不进行热处理。
再一次，还评价两种对照物材料。将净GUR1020UHMWPE压实，退火以减轻残余的应力，并保持在未经辐照的状态(材料D-未用过的)。此外，将净GUR1020UHMWPE压实，退火以减轻残余的应力，γ-辐照，其中标称剂量为10Mrad(100kGy)，并再熔融以稳定高度交联的材料(材料E-10-XLPE)。如实施例2，通过OIT实验在190℃的保持温度下评定这些材料的抗氧化性。
当在190℃下开始氧气流时，标准对照物材料立即氧化(图5)，这导致OIT为0。与500ppmVitE共混的UHMWPE(材料A)导致OIT为3分钟(图5)。将300ppmDPE加入仅含300ppmVitE的UHWMPE的共混物(材料F)导致OIT为8分钟，这代表提高166％。因此，加入第二添加剂(DPE)，与VitE一起，改进抗氧化性，同时使得VitE的浓度降低40％，这将导致改进的交联效率。尽管已知DPE不是抗氧化剂，因此如果单独地与UHMWPE组合则在理论上表现出OIT为0的事实，但是出现了这种改进的抗氧化性。相对于材料A，材料F降低的最终拉伸强度(UTS)表明材料F中更高的交联水平(表1)。结果是，相对于材料A，得到给定的交联密度和耐磨性所需的辐照剂量可降低，这也导致改进的抗氧化性和机械性质，特别是延展性和韧性。
或者，人们可在VitE/DPE共混物中进一步降低VitE浓度，以提供改进的耐磨性，以及与材料A等同的抗氧化性。
实施例4
将净GUR1020UHMWPE树脂与以下共混：
·材料B-纯化的姜黄素，或二阿魏酰甲烷(97.7％，通过HPLC)，标称浓度为500ppm(0.05％重量)，
·材料G-纯化的姜黄素，或二阿魏酰甲烷(97.7％，通过HPLC)，和二季戊四醇(DPE)(一种非抗氧化剂多元醇)，标称浓度各自为300ppm(0.03％重量)。
随后通过压塑将这些材料压实，退火以减轻残余的应力，随后γ-辐照，其中标称剂量为10Mrad(100kGy)。在辐照之后，不进行热处理。
再一次，还评价两种对照物材料。将净GUR1020UHMWPE压实，退火以减轻残余的应力，并保持在未经辐照的条件(材料D-未用过的)。此外，将净GUR1020UHMWPE压实，退火以减轻残余的应力，γ-辐照，其中标称剂量为10Mrad(100kGy)，并再熔融以稳定高度交联的材料(材料E-10-XLPE)。如实施例2，通过OIT实验在190℃的保持温度下评定这些材料的抗氧化性。
当在190℃下开始氧气流时，标准对照物材料立即氧化(图6)，这导致OIT为0。材料B表现出OIT为10分钟(图6)。将300ppmDPE加入仅含300ppm姜黄素的UHWMPE的共混物(材料G)导致抗氧化性与材料B大致等同。尽管已知DPE不是抗氧化剂，因此如果单独地与UHMWPE组合则在理论上表现出OIT为0的事实，但是出现了这种改进的抗氧化性。材料G的UTS降低(表1)表明得到较大程度的交联，这将导致改进的耐磨性。或者，相对于材料B，人们可使用更低的γ-辐射剂量辐照材料G以实现等同的耐磨性、类似的UTS和改进的抗氧化性。
由于在不偏离本发明的范围的情况下，参考相应的举例说明，可对上述示例性实施方案作出多种修改，因此在前述说明中包含的和在附图中显示的所有内容旨在应解释为说明性的而不是限制性的。虽然本文中描述的大多数实施例涉及UHMWPE，但是可使用任何其他聚合物。因此，本发明的宽度和范围不应局限于任何上述示例性实施方案，而应仅根据随附权利要求和它们的等价来限定。
参考文献
除了优先权申请(2009年5月4日提交的美国临时专利申请61/175,308号，本申请要求该临时专利申请的优先权，并且该临时专利申请通过全文引用结合到本文中)以外，在说明书中提及的专利、专利申请和出版物指示本发明所属领域普通技术人员的技能水平。它们还旨在以严格非限制性的方式说明本发明所属领域普通技术人员在本发明时已知的情况。它们不旨在以任何方式限制本文描述的本发明。
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由于在不偏离本发明的范围的情况下，参考相应的举例说明，可对上述示例性实施方案作出多种修改，因此在前述说明中包含的和在附图中显示的所有内容旨在应解释为说明性的而不是限制性的。虽然本文中描述的大多数实施例涉及UHMWPE，但是可使用任何其他聚合物。因此，本发明的宽度和范围不应局限于任何上述示例性实施方案，而应仅根据随附权利要求和它们的等价来限定。
此外，虽然已详细描述了本发明及其优点，应理解的是，在不偏离由所附句子和描述定义的本发明的情况下，可在本文中作出多种变化、替代和修改。此外，本申请的范围旨在不局限于特定的实施方案，可利用目前现存的或以后开发的执行与本文描述的相应的实施方案基本上相同的功能或实现基本上相同的结果或其中任何差异为非实质性的方法、机器、制造、物质组合物、方式、方法或步骤。因此，所附陈述旨在将这些方法、机器、制造、物质组合物、方式或步骤包括在本发明的范围内。

Claims (23)

1.一种用于制备用于医疗假体的交联的抗氧化的UHMWPE的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)得到UHMWPE树脂；
(ii)将所述UHMWPE树脂与第一量的第一添加剂和第二量的第二添加剂二者组合；
(iii)将已与第一和第二添加剂组合的UHMWPE压实；和
(iv)使所述已压实的UHMWPE交联以产生抗氧化的UHMWPE，
其中第一添加剂为酚类抗氧化剂，且第二添加剂为多元醇；并且第一和第二添加剂协同提高所述交联的UHMWPE的抗氧化性。
2.权利要求1的方法，其中在任一随后的步骤(ii)-(iv)之前使在步骤(i)中得到的UHMWPE树脂交联。
3.权利要求1的方法，其中所述交联选自辐照交联和化学交联。
4.权利要求1的方法，其中所述交联为辐照交联。
5.权利要求1的方法，其中第一量为50ppm-5,000ppm，基于所述UHMWPE的相对量，并且第二量为50ppm-5,000ppm，基于所述UHMWPE的相对量。
6.权利要求1的方法，其中第一量为0.005%-0.5%，基于所述UHMWPE的相对量，并且第二量为0.005%-0.5%，基于所述UHMWPE的相对量。
7.权利要求4的方法，其中所述交联的剂量为1.5MRad-30MRad。
8.权利要求1的方法，所述方法还包括将已组合，压实和交联的UHMWPE机械加工成为用于医疗假体的轴承构件的步骤。
9.权利要求8的方法，其中所述已组合，压实，交联和机械加工的UHMWPE轴承构件的交联密度为0.03mol/dm3-0.50mol/dm3。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中酚类抗氧化剂选自生育酚、生育三烯酚、类姜黄素、类黄酮、苯丙素和合成的酚类抗氧化剂。
11.权利要求1-9任一项的方法，其中多元醇选自二季戊四醇、三季戊四醇和三羟甲基丙烷乙氧基化物。
12.权利要求10的方法，其中
第一添加剂的生育酚选自dl-α-生育酚、α-生育酚、δ-生育酚、γ-生育酚和β-生育酚；
第一添加剂的生育三烯酚选自α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚；
第一添加剂的类姜黄素选自姜黄素、脱甲氧基姜黄素、双脱甲氧基姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素、姜黄素硫酸酯、姜黄素-葡糖苷酸和环姜黄素；
第一添加剂的类黄酮选自柚苷配基、栎精、橙皮素、藤黄菌素、儿茶素、花色素苷；
第一添加剂的苯丙素为丁香酚；
第一添加剂的合成的酚类抗氧化剂选自irganox1010、irganox1076、irganox245、丁基化的羟基甲苯和丁基化的羟基苯甲醚。
13.权利要求1-9任一项的方法，其中第一添加剂为dl-α-生育酚并且第二添加剂为二季戊四醇。
14.权利要求13的方法，其中第一添加剂dl-α-生育酚以基于UHMWPE的相对量约300ppm在步骤(ii)中与UHMWPE组合；第二添加剂姜黄素以基于UHMWPE的相对量约300ppm在步骤(ii)中与UHMWPE组合；并且以约10MRad的剂量，通过辐照在步骤(iv)中进行交联。
15.权利要求1-9任一项的方法，其中第一添加剂为姜黄素并且第二添加剂为二季戊四醇。
16.权利要求15的方法，其中第一添加剂姜黄素以基于UHMWPE的相对量约300ppm在步骤(ii)中与UHMWPE组合；第二添加剂二季戊四醇以基于UHMWPE的相对量约300ppm在步骤(ii)中与UHMWPE组合；并且以约10MRad的剂量，通过辐照在步骤(iv)中进行交联。
17.权利要求1-9任一项的方法制造的交联的UHMWPE。
18.一种轴承构件，其包含权利要求1-9任一项的方法制造的交联的UHMWPE。
19.一种医疗假体，所述医疗假体包含轴承构件，所述轴承构件包含通过权利要求1-9中任一项的方法制备的交联的UHMWPE。
20.权利要求19的医疗假体，其中所述医疗假体为关节假体。
21.权利要求20的医疗假体，其中所述医疗假体为髋或膝关节假体。
22.权利要求19的医疗假体，其中在制备所述轴承的方法中，第一添加剂为dl-α-生育酚并且第二添加剂为二季戊四醇。
23.权利要求19的医疗假体，其中在制备所述轴承的方法中，第一添加剂为姜黄素并且第二添加剂为二季戊四醇。
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