ES2617186T3 - Efectos sinérgicos de mezclar múltiples aditivos en UHMWPE - Google Patents

Efectos sinérgicos de mezclar múltiples aditivos en UHMWPE Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar UHMWPE reticulado resistente a la oxidación para uso en prótesis médicas que comprende las etapas de: (i) obtener resina de UHMWPE; (ii) combinar la resina de UHMWPE tanto con una primera cantidad de un primer aditivo como con una segunda cantidad de un segundo aditivo, en el que el primer y segundo aditivo son aditivos diferentes; (iii) consolidar el UHMWPE que se ha combinado con el primer y segundo aditivo; y (iv) reticular el UHMWPE consolidado para crear UHMWPE resistente a la oxidación, en el que el primer y segundo aditivo incrementan sinérgicamente la resistencia a la oxidación del UHMWPE reticulado y adicionalmente en el que el primer aditivo se selecciona del grupo que consiste en antioxidantes fenólicos y aminas impedidas, y el segundo aditivo se selecciona del grupo que consiste en aditivos de fósforo, alcoholes polihidroxilados, antioxidantes fenólicos, aminas impedidas, carotenoides, aditivos basados en aminoácido, tiosinérgicos, y antioxidantes ácidos.

Description

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DESCRIPCION
Efectos sinergicos de mezclar multiples aditivos en UHMWPE Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad sobre la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. numero 61/175.308, presentada el 4 de mayo de 2009.
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a polfmeros resistentes a la oxidacion, incluyendo su fabricacion y uso. Esta incluye un ejemplo no limitante de polietileno de ultra alto peso molecular (UHMWpE) reticulado resistente a la oxidacion. Esta invencion se refiera adicionalmente al uso de polfmeros, que incluyen UHMWPE reticulado resistente a la oxidacion, en miembros corporales artificiales, que incluyen protesis medicas que contienen o estan hechas de uno o mas de tales polfmeros. Los ejemplos no limitantes incluyen protesis medicas para articulaciones de repuesto, tales como articulaciones de cadera y rodilla, en las que un polfmero, tal como UHMWPE resistente a la oxidacion forma una parte de cojinete de la articulacion, que incluye proporcionar una superficie para miembros articulados de la articulacion. En un ejemplo no limitante, una porcion de una protesis medica contiene un cojinete polimerico que forma una superficie, tal como una superficie acetabular, contra la que otra porcion de la protesis medica, tal como una pocion de tipo de bola hecha de metal o ceramica, se articula contra la superficie del cojinete durante el uso de la articulacion en un cuerpo.
Antecedentes de la invencion
Los implantes protesicos en artroplastia, tales como implantes artificiales de rodilla y cadera, implican tfpicamente la articulacion de un componente en forma de bola de metal o ceramica, que tfpicamente es parte de una mitad de una articulacion, contra un polfmero, tal como UHMWPE, que es tfpicamente la otra mitad de una articulacion, y esta en la forma de un receptaculo concavo para recibir la articulacion del componente en forma de bola. Hace mas de una decada, se descubrio que la exposicion del UHMWPE a radiacion ionizante reticula el material y da como resultado una resistencia al desgaste radicalmente mejorada. Por el contrario, la radiacion ionizante tambien da como resultado la escision de cadena de las cadenas polimericas y la creacion de radicales libres de larga duracion en el material. Si estos radicales libres no se extinguen, reaccionan con oxfgeno y dan como resultado la oxidacion del polfmero y la subsecuente degradacion de las propiedades mecanicas y tribologicas. Para extinguir los radicales libres, se efectua habitualmente un tratamiento termico despues de la irradiacion.
Se ha mostrado que el calentamiento del polfmero reticulado por encima de la temperatura de fusion (es decir, refundicion) extingue todos los radicales libres medibles en el material reticulado y lo estabiliza contra la oxidacion. Por otra parte, la refundicion tambien da como resultado una disminucion de la cristalinidad debido a que la movilidad reducida de las cadenas reticuladas inhibe el pliegue de las cadenas en laminillas cristalinas, lo que da como resultado un disminuido lfmite de elasticidad y disminuida resistencia a la rotura por traccion.
Alternativamente, el polfmero reticulado se puede calentar a una temperatura por debajo de la temperatura de fusion (es decir, recocido de sub-fusion). Debido a que las laminas cristalinas mas grandes no se funden durante el recocido de sub-fusion, la cristalinidad tfpicamente se mantiene o se incrementa, lo que tfpicamente mantiene o mejora el lfmite de elasticidad y conduce a una disminucion menor de la resistencia a la rotura por traccion del material resultante. Por el contrario, la eleccion de un tratamiento termico de sub-fusion deja una cantidad medible de radicales libres en las regiones cristalinas no fundidas del material que pueden migrar y oxidarse con el tiempo.
Como resultado de estos compromisos, es deseable un metodo para estabilizar el UHMWPE altamente reticulado contra la oxidacion sin comprometer las propiedades mecanicas.
La mezcla de una resina de UHMWPE con un antioxidante se ha usado para negar la necesidad de un tratamiento termico despues de la irradiacion y los compromisos subsecuentes inherentes a dichos metodos. Este enfoque mezcla un solo antioxidante con la resina, y la mezcla se consolida a continuacion mediante tecnicas estandar, tales como por moldeo por compresion o extrusion con piston. Esta mezcla consolidada se expone a continuacion a radiacion ionizante para reticular el material y mejorar la resistencia al desgaste. El antioxidante mezclado actua como eliminador de radicales libres e interrumpe la via de oxidacion donando facilmente un atomo de hidrogeno (H) a la cadena polimerica danada y, a su vez, aceptando el radical libre para formar un radical libre estable que no reacciona con oxfgeno. Debido a que un tratamiento termico despues de la irradiacion puede no ser necesario para la retirada de radicales libres con este metodo particular, las propiedades mecanicas no se degradan en la misma medida.
Por otra parte, hay dos problemas inherentes a este metodo de mezcla. En primer lugar, cada molecula antioxidante es capaz de donar un numero finito de atomos de hidrogeno / desactivando o extinguiendo un numero finito de radicales libres. Por ejemplo, se ha teorizado que cada molecula de vitamina E es capaz de desactivar dos radicales libres. Como resultado, el consumo del antioxidante durante la eliminacion de radicales libres podna limitar el tiempo efectivo de proteccion contra la oxidacion. Por ejemplo, si la concentracion del antioxidante es demasiado baja, toda
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la capacidad de desactivacion de radicales libres podna consumirse antes de la extincion de todos los radicales libres, lo que dana como resultado radicales libres restantes que podnan reaccionar con oxfgeno y provocar oxidacion. En este sentido, es preferible tener una alta concentracion de antioxidante para asegurar que no se consuma todo el antes de la captura de todos los radicales libres y para maximizar la resistencia a la oxidacion a largo plazo. Por otra parte, el incremento de la concentracion del antioxidante mas alla de un cierto lfmite puede dar como resultado una sobresaturacion que puede provocar la elucion o la difusion del antioxidante fuera del polietileno. El resultado de esta elucion podna ser interacciones indeseables del antioxidante con el cuerpo humano o agotamiento del antioxidante que queda en las superficies del material.
En segundo lugar, la resistencia al desgaste mejorada del polfmero irradiado depende de la generacion de radicales libres por la radiacion ionizante y de la combinacion subsecuente de los radicales libres para formar enlaces qmmicos (es decir, reticulaciones) entre cadenas polimericas. La presencia de un antioxidante durante la irradiacion elimina algunos de estos radicales libres y da como resultado una inhibicion no deseada de la reticulacion. Como resultado, son necesarias dosis de irradiacion mas altas para producir un nivel equivalente de resistencia al desgaste en comparacion con un polfmero libre de antioxidante. Como consecuencia del incremento de la dosis de irradiacion para superar la inhibicion de la reticulacion, la ductilidad y la tenacidad del material reticulado disminuyen aun mas. En este sentido, es preferible minimizar la concentracion de antioxidante para minimizar la inhibicion de la reticulacion y la dosis de irradiacion necesaria para conseguir una resistencia al desgaste dada.
Las patentes de EE.UU. Nos. 7431874 y 7498365 describen un metodo para evitar estos problemas con la mezcla. Segun este metodo, el UHMWPE se consolida e irradia antes de la introduccion de vitamina E (Vit E) en el material mediante difusion. Debido a que el material no contiene un antioxidante en el momento de la irradiacion, no hay inhibicion de la reticulacion. Debido a que la inhibicion no es una preocupacion, la concentracion de Vit E en el polfmero se puede aumentar para asegurar que hay una cantidad mas que adecuada de antioxidante para desactivar todos los radicales libres existentes y proporcionar resistencia a la oxidacion a largo plazo.
Los aspectos negativos de este metodo de difusion estan relacionados con el tiempo y el gasto necesarios para difundir una cantidad suficiente de Vit E en el material y homogeneizar la concentracion en todo el componente. Ademas, las concentraciones mas altas de Vit E utilizadas tfpicamente en este proceso conducen a un gran gradiente de concentracion, lo que podna dar como resultado la elucion o difusion de la Vit E fuera del polietileno y el agotamiento del antioxidante en la superficie.
La combinacion de antioxidantes sinergicos y sus efectos sobre la desactivacion de radicales libres y la "regeneracion" o el "reciclado" del antioxidante ha sido considerada en el pasado, pero nunca relacionada con usos medicos, incluso en protesis medicas. Por ejemplo, se ha demostrado en la bibliograffa que la regeneracion de Vit E tiene lugar in vivo por medio de reacciones qrnmicas con otras moleculas tales como acido ascorbico (vitamina C). Como resultado de esta interaccion, la molecula de Vit E se "recarga" y teoricamente puede desactivar 2 radicales libres mas. Este proceso podna continuar ad infinitum para proporcionar resistencia a la oxidacion a largo plazo con una baja concentracion de un antioxidante. La regeneracion similar in vivo de curcumina por una molecula sinergica ha sido teorizada en base a la investigacion oncologica. En las ciencias polimericas, las combinaciones de Vit E con un antioxidante de fosfato o Vit E con alcohol polihidroxilado reducen los cambios de color y promueven una mayor retencion de la Vit E durante el proceso de fusion del polipropileno mediante un mecanismo sinergico similar.
Todos los esfuerzos en la tecnica anterior relacionados con UHMWPE han sido mezclar solo un antioxidante en el UHMWPE. Ademas, la Solicitud de Patente Publicada EP No. EP2047823 A1, por ejemplo, afirma espedficamente que "se prefiere un antioxidante" por "beneficios economicos y de eficiencia". El problema con la incorporacion de un unico antioxidante es que por lo menos parcialmente se consume durante el procesado, durante la desactivacion de los radicales libres despues del procesado y durante el uso/servicio. Como resultado, la composicion de la tecnica anterior requiere una concentracion mas alta de antioxidante para asegurar que existe suficiente antioxidante para proteger el dispositivo medico contra la oxidacion a largo plazo durante la duracion de la vida util. Esta necesidad de una mayor concentracion de un solo antioxidante tambien da como resultado la inhibicion de la reticulacion, la necesidad de dosis de irradiacion mas altas para conseguir una resistencia al desgaste dada y, en ultima instancia, conduce a propiedades mecanicas degradadas.
Breve sumario de la invencion
La presente invencion se refiere al descubrimiento de que la adicion de dos o mas aditivos a UHMWPE reticulado mejora la resistencia a la oxidacion del material mas que el efecto aditivo de los dos aditivos solos (es decir, sinergicamente). Este descubrimiento se refiere por lo menos al procedimiento de preparacion de UHMWPE resistente a la oxidacion mediante la adicion de dos o mas diferentes antioxidantes o aditivos a UHMWPE, protesis medicas hechas usando este UHMWPE resistente a la oxidacion, y el uso de tales protesis medicas en pacientes que necesitan tales protesis medicas.
Los ejemplos de varias potenciales vfas de procesado para la invencion se muestran en la FIG. 1. La invencion incluye una composicion de un dispositivo medico en la que combinaciones de determinados aditivos y/o antioxidantes seleccionados resuelven uno o ambos de los problemas anteriormente mencionados asociados actualmente a la mezcla de un solo antioxidante y la reticulacion inadecuada que puede deteriorar el rendimiento
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tribologico del UHMWPE.
La presente descripcion incluye la mezcla de aditivos/antioxidantes sinergicos selectos con otro antioxidante en UHMWPE para regenerar o reciclar el antioxidante y evitar el consumo del antioxidante durante la eliminacion de radicales libres, lo que permitina tambien la produccion de un dispositivo medico con concentraciones mas bajas de antioxidantes que no solo consigue una mayor resistencia a la oxidacion, sino que tambien produce una superficie altamente resistente al desgaste. Ademas, una menor concentracion de antioxidante podna conducir a una menor inhibicion de la reticulacion tras la exposicion a la radiacion, lo que reduce la necesidad de mayores dosis de irradiacion para conseguir una resistencia al desgaste dada y, a su vez, conduce a una menor degradacion de las propiedades mecanicas. Alternativamente, esta invencion tiene mejorada resistencia a la oxidacion en comparacion con dispositivos anteriores, aunque tenga una concentracion similar de antioxidantes.
Adicionalmente, esta invencion tiene una ventaja sobre la tecnica anterior en que la conservacion del antioxidante durante la consolidacion/procesado asf como una reduccion de cambios en el color del UHMWPE durante el procesad y/o servicio.
Una realizacion de la presente invencion comprende un procedimiento para preparar UHMWPE reticulado resistente a la oxidacion para uso en protesis medicas que comprende las etapas de: (i) obtener resina de UHMWPE; (ii) combinar la resina de UHMWPE con tanto una primera cantidad de un primer aditivo como una segunda cantidad de un segundo aditivo, en la que el primer y el segundo aditivo son aditivos diferentes; (iii) consolidar el UHMWPE que se ha combinado con el primer y el segundo aditivo; y (iv) reticular el UHMWPE consolidado para crear UHMWPE resistente a la oxidacion, en la que el primer aditivo se selecciona del grupo que consiste en antioxidantes fenolicos y aminas impedidas, y el segundo aditivo se selecciona del grupo que consiste en aditivos de fosforo, alcoholes polihidroxilados, antioxidantes fenolicos, aminas impedidas, carotenoides, aditivos basados en aminoacido, tiosinergicos, y antioxidantes acidos.
En ciertas realizaciones, la resina de UHMWPE se reticula, por ejemplo, mediante irradiacion o reticulacion qrnmica, antes de ser combinada con el por lo menos primer y/o segundo aditivo.
En ciertas realizaciones, la reticulacion del UHMWPE es por reticulacion por irradiacion o por reticulacion qrnmica.
En otras realizaciones adicionales de la invencion, el efecto sinergico sobre la resistencia a la oxidacion por la combinacion de por lo menos un primer y por lo menos un segundo aditivo permite que la cantidad del primer y/o el segundo aditivo se reduzca para conseguir, por ejemplo, el mismo nivel de resistencia a la oxidacion que se habna conseguido con una concentracion mas alta de cualquiera de los aditivos solos.
Ademas, en ciertas realizaciones, debido a la cantidad inferior de por lo menos el primer y/o por lo menos el segundo aditivo en el UHMWPE, la dosis de irradiacion o reticulacion qrnmica se puede reducir en comparacion con lo que se requerina si estuviera presente un unico aditivo, debido a que la concentracion mas baja de aditivos antioxidantes en el UHMWPE de la invencion permite la reticulacion a una dosis mas baja ya que hay menos aditivos que interfieran con la reticulacion.
En realizaciones adicionales de la invencion, la cantidad del primer aditivo que se combina con la resina de UHMWPE en la etapa (ii) (anterior) es de alrededor de 50 ppm a alrededor de 5.000 ppm, mas preferentemente de alrededor de 50 ppm a alrededor de 2.000 ppm, aun mas preferentemente de alrededor de 100 ppm a alrededor de
1.000 ppm, y mas preferentemente de alrededor de 200 ppm a alrededor de 800 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE, y la cantidad del segundo aditivo que se combina con la resina de UHMWPE en la etapa (ii) (anterior) es de alrededor de 50 ppm a alrededor de 5.000 ppm, mas preferentemente de alrededor de 50 ppm a alrededor de
2.000 ppm, aun mas preferentemente de alrededor de 100 ppm a alrededor de 1.000 ppm, y mas preferentemente de alrededor de 200 ppm a alrededor de 800 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE.
En otras realizaciones de la invencion, la cantidad del primer aditivo que se combina con la resina de UHMWPE en la etapa (ii) (anterior) es de alrededor de 0,005% en peso a alrededor de 0,5% en peso, basado en la cantidad relativa del UHMWPE, y la cantidad del segundo aditivo que se combina con el UHMWPE en la etapa (ii) es de alrededor de 0,005% en peso a alrededor de 0,5% en peso, basado en la cantidad relativa del UHMWPE.
Mas particularmente, en ciertas realizaciones en las que la reticulacion se realiza por irradiacion, la dosis de la reticulacion es de alrededor de 1,5 Mrad a alrededor de 30 Mrad, mas preferentemente de alrededor de 2,5 Mrad a alrededor de 15 Mrad y mas preferentemente aun de alrededor de 2,5 Mrad a alrededor de 12 Mrad.
En otras realizaciones, despues de que se ha fabricado el UHMWPE resistente a la oxidacion como se describe anteriormente (combinado con dos o mas aditivos, consolidado y reticulado), se mecaniza adicionalmente en forma de un componente de cojinete para uso en una protesis medica.
En ciertas realizaciones, las densidades de reticulacion del UHMWPE combinado, consolidado y reticulado, asf como las de un componente de cojinete fabricado a partir de el, son de alrededor de 0,03 mol/dm3 a alrededor de 0,50 mol/dm3.
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Ademas, en realizaciones que incluyen las discutidas anteriormente, los antioxidantes fenolicos del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en tocoferoles, tocotrienoles, curcuminoides, flavonoides, fenilpropanoides y antioxidantes fenolicos sinteticos; los antioxidantes de amina impedida del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en chimassorb 944, chimassorb 119 FL, cyasorb UV 3346, tinuvin 144, tinuvin 765, tinuvin 770 DF; los aditivos de fosforo del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en fosfitos, fosfonitos y fosfinas; los alcoholes polihidroxilados del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en dipentaeritritol, tripentaeritritol y etoxilato de trimetilolpropano; los antioxidantes fenolicos del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en tocoferoles, tocotrienoles, curcuminoides, flavonoides, fenilpropanoides antioxidantes sinteticos y benzoquinoles; las aminas impedidas del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en chimassorb 944, chimassorb 119 FL, cyasorb UV 3346, tinuvin 144, tinuvin 765, tinuvin 770 DF; los carotenoides del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en betacaroteno, licopeno, lutema, zeaxantina, equinenona y zeaxantina; los aditivos basados en aminoacidos del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en glutation, cistema, tirosina y triptofano; los tiosinergicos del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en tiodipropionato de diestearilo, irganox PS 800 e irganox PS 802; y los antioxidantes acidos del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en palmitato de ascorbilo, ascorbato y acido lipoico.
Ademas, en realizaciones de la invencion, que incluyen por ejemplo los ejemplos no limitantes discutidos anteriormente, los tocoferoles del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en dl-alfa-tocoferol, alfa- tocoferol, delta-tocoferol, gamma-tocoferol y beta-tocoferol; los tocotrienoles del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en alfa-tocotrienol, beta-tocotrienol, gamma-tocotrienol y delta-tocotrienol; los curcuminoides del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en curcumina, demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina, tetrahidrocurcumina, hexahidrocurcumina, sulfato de curcumina, curcumina-glucuronido, hexahidrocurcumina y ciclocurcumina; los flavonoides del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en naringenina, quercetina, hesperitina, luteolina, catequinas, antocianinas; el fenilpropanoide del primer aditivo es eugenol; los antioxidantes fenolicos sinteticos del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en irganox 1010, irganox 1076, irganox 245, hidroxitoluneno butilado e hidroxianisol butilado; los fosfitos del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en ultranox U626, hostanox PAR24, irgafos 168, Weston 619, e irgafox 126; el fosfonato del segundo aditivo es sandostab P-EPQ; la fosfina del segundo aditivo es pepfina; los tocoferoles del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en dl-alfa-tocoferol, alfa-tocoferol, delta-tocoferol, gamma-tocoferol y beta- tocoferol; los tocotrienoles del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en alfa-tocotrienol, beta- tocotrienol, gamma-tocotrienol y delta-tocotrienol; los curcuminoides del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en curcumina, demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina, tetrahidrocurcumina, hexahidrocurcumina, sulfato de curcumina, curcumina-glucuronido, hexahidrocurcumina y ciclocurcumina; los flavonoides del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en naringenina, quercetina, hesperitina, luteolina, catequinas y antocianinas; los antioxidantes sinteticos del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en irganox 1010, irganox 1076, irganox 245, hidroxitolueno butilado y hidroxianisol butilado; y el benzoquinol del segundo aditivo se selecciona del grupo que consiste en ubiquinol y coenzima Q10.
Adicionalmente, en realizaciones de la invencion, que incluyen por ejemplo las discutidas anteriormente, las catequinas del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en galato de epigalocatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina y epicatequina; las antocianinas del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en cianidina, delfinidina, malvidina, peonidina, petunidina y pelargonidina; las catequinas del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en galato de epigalocatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina y epicatequina; y las antocianinas del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en cianidina, delfinidina, malvidina, peonidina, petunidina y pelargonidina.
En realizaciones preferidas, el UHMWPE resistente a la oxidacion se fabrica segun las realizaciones descritas anteriormente, que incluyen combinar un primer y un segundo aditivos con resina de UHMWPE, consolidar el material combinado y reticular el UHMWPE consolidado, el primer aditivo es un antioxidante fenolico y el segundo aditivo es un curcuminoide. Ademas, las realizaciones preferidas incluyen las descritas anteriormente en las que el primer aditivo es dl-alfa-tocoferol y el segundo aditivo es curcumina.
En otras realizaciones preferidas, el UHMWPE resistente a la oxidacion se fabrica segun las realizaciones descritas anteriormente, que incluyen combinar un primer y un segundo aditivo con resina de UHMWPE, consolidar el material combinado y reticular el UHMWPE consolidado, el primer aditivo es un antioxidante fenolico y el segundo aditivo es un curcuminoide. Ademas, las realizaciones preferidas incluyen el metodo descrito anteriormente en el que el primer aditivo es dl-alfa-tocoferol y el segundo aditivo es curcumina. En otras realizaciones preferidas ademas de las descritas anteriormente, el primer aditivo es dl-alfa-tocoferol y el segundo aditivo es dipentaeritritol. En realizaciones aun mas preferidas, en las realizaciones anteriores, el primer aditivo es curcumina y el segundo aditivo es dipentaeritritol.
En realizaciones aun mas preferidas, la resina de UHMWPE y el primer y segundo aditivo se combinan como se describe anteriormente, la combinacion se consolida como se describe aqrn y el UHMWPE se irradia, y en el que el primer aditivo es dl-alfa-tocoferol y se combina con la resina de UHMWPE a alrededor de 250 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE y el segundo aditivo es curcumina y se combina con el UHMWPE a alrededor de 250 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE, y el UHMWPE consolidado se reticula por irradiacion a una dosis de alrededor de 10 Mrad.
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En otras realizaciones preferidas, la resina de UHMWPE y el primer y segundo aditivo se combinan como se describe anteriormente, en la que el primer aditivo dl-alfa-tocoferol se combina con el UHMWPE a alrededor de 300 ppm, basado en la cantidad relativa de UHMWPE; el segundo aditivo curcumina se combina con el UHMWPE a alrededor de 300 ppm, basado en la cantidad relativa de UHMWPE; y la reticulacion es por irradiacion a una dosis de alrededor de l0 Mrad.
En otras realizaciones preferidas, el UHMWPE resistente a la oxidacion se fabrica segun las realizaciones descritas anteriormente, que incluyen combinar un primer y un segundo aditivo con resina de UHMWPE, consolidar el material combinado y reticular el UHMWPE consolidado, el primer aditivo es curcumina y el segundo aditivo es un dipentaeritritol.
En realizaciones aun mas preferidas, la resina de UHMWPE y el primer y segundo aditivo se combinan como se describe anteriormente, la combinacion se consolida como se describe aqrn y el UHMWPE se irradia, y en el que el primer aditivo es curcumina y se combina con la resina de UHMWPE a alrededor de 300 ppm, basado en la cantidad relativa de UHMWPE y el segundo aditivo es dipentaeritritol y se combina con el UHMWPE a alrededor de 300 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE, y el UHMWPE consolidado se reticula por irradiacion con una dosis de alrededor de 10 Mrad.
En otras realizaciones preferidas, la resina de UHMWPE y el primer y el segundo aditivo se combinan como se describe anteriormente, en la que el primer aditivo dl-alfa-tocoferol se combina con el UHMWPE a alrededor de 300 ppm, basado en la cantidad relativa de UHMWPE; el segundo aditivo curcumina se combina con el UHMWPE a alrededor de 300 ppm, basado en la cantidad relativa de UHMWPE; y la reticulacion es por irradiacion con una dosis de alrededor de 10 Mrad.
Otras realizaciones preferidas de la invencion incluyen una protesis medica que comprende un componente de cojinete que comprende UHMWPE reticulado fabricado por cualquiera de los procedimientos de fabricacion de UHMWPE resistente a la oxidacion resumidos anteriormente y descritos con detalle a continuacion. Ademas, en realizaciones preferidas, la protesis medica que tiene el cojinete fabricado segun los procedimientos de esta invencion puede ser una protesis de articulacion, tal como, pero no limitada a, una protesis de articulacion de cadera, rodilla o dedo.
Las protesis medicas que tienen componentes de cojinete de UHMWPE reticulado resistente a la oxidacion hechas segun los metodos resumidos anteriormente y descritos con detalle a continuacion, se pueden administrar a pacientes que necesitan tales protesis, incluyendo cadera artificial y protesis de articulaciones.
Tambien se describen aqrn metodos en los que el primer y/o segundo aditivo se anade al UHMWPE de maneras distintas a combinarlos con resina de UHMWPE antes de la consolidacion e irradiacion.
Por ejemplo, se combina un primer antioxidante con resina de UHMWPE (que a su vez puede haber sido reticulado previamente), y se consolida para producir UHMWPE consolidado que tiene el primer aditivo. La preforma consolidada se puede reticular a continuacion en este momento, o despues de la siguiente etapa de adicion del segundo aditivo al UHMWPE consolidado. En esta etapa, el segundo aditivo se anade al UHMWPE consolidado (que ha sido o no ha sido reticulado) por difusion. Por ejemplo, la difusion puede ser por inmersion del UHMWPE consolidado en una disolucion que contiene el segundo aditivo durante un tiempo suficiente para que el segundo aditivo entre en el UHMWPE consolidado hasta la cantidad deseada. El segundo aditivo tambien se puede difundir en el UHMWPE consolidado por exposicion del UHMWPE consolidado a gas que contiene el segundo aditivo o al segundo aditivo en forma solida, tal como un polvo fino uniformemente depositado sobre el UHMWPE y calentado para permitir la difusion del segundo aditivo hasta un nivel deseado.
Otras areas de aplicabilidad de la invencion seran evidentes a partir de la descripcion detallada proporcionada aqrn a continuacion. Se debe entender que la descripcion detallada y los ejemplos espedficos, aunque indican la realizacion particular de la invencion, se desean solo para fines ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invencion.
Breve descripcion de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y forman parte de la memoria descriptiva, ilustran las realizaciones de la presente invencion y junto con la descripcion escrita sirven para explicar los principios, caractensticas y distintivos de la invencion. En los dibujos:
La FIG. 1 es un ejemplo de diagrama de flujo que describe varias rutas potenciales de procesado.
La FIG. 2a es una ilustracion de la relacion de la concentracion de antioxidante (•), resistencia al desgaste (□) y la resistencia a la oxidacion (4) en UHMWPE reticulado que tienen un solo aditivo antioxidante.
La FIG. 2b es una ilustracion de la relacion de la concentracion de antioxidante (•), resistencia al desgaste (□) y resistencia a la oxidacion (4) en UHMWPE reticulado que tiene por lo menos un primer y un segundo aditivo antioxidante.
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La FIG. 3a es una ilustracion de que cada experimento de OIT se inicio con un segmento de isoterma a 30°C
durante 10 minutes con un flujo de nitrogeno para purgar el ox^geno de la camara y en el que el horno y la muestra a
continuacion se calentaron a 20°C/minuto hasta la temperatura constante (T), y se mantuvo durante 10 minutos para permitir que la muestra y el horno alcanzasen el equilibrio.
La FIG. 3b es una ilustracion de medidas del tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) para los Ejemplos que muestran la medida de OIT.
La FIG. 4 muestra las medidas del tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) para las muestras del Ejemplo 2.
La FIG. 5 muestra las medidas del tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) para las muestras del Ejemplo 3.
La FIG. 6 muestra las medidas del tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) para las muestras del Ejemplo 4.
Descripcion detallada de las realizaciones
La siguiente descripcion de la(s) realizacion(es) representada(s) es meramente de naturaleza ejemplar y no se pretende en modo alguno limitar la invencion, su aplicacion o usos. Es facilmente evidente para un experto en la tecnica que se pueden hacer varias realizaciones y modificaciones de la presente invencion sin apartarse del alcance y espmtu de la invencion.
La presente invencion se refiere a metodos, productos y metodos de uso de productos relacionados con UHMWPE reticulado que se ha combinado con por lo menos un primer y por lo menos un segundo aditivo antioxidante, en el que la combinacion del primer y el segundo antioxidante interacciona sinergicamente (es decir, mas que de una manera aditiva) permitiendo por ello la creacion de UHMWPE reticulado resistente a la oxidacion (XLPE) que tiene mejoradas propiedades de desgaste y otras propiedades. Estas propiedades hacen que el XLPE de la invencion sea apropiado para su uso en implantes medicos, aunque esto no es una limitacion de la invencion reivindicada que se refiere a nuevos XLPE resistentes a la oxidacion en general. Cuando se usa en protesis medicas, el XLPE puede estar en forma de un cojinete, por ejemplo en una articulacion protesica. Las propiedades de resistencia a la oxidacion del XLPE de la invencion lo hacen muy apropiado para su uso en un implante porque su desgaste y otras propiedades no se deterioraran con el tiempo debido a que el XLPE es resistente a la oxidacion. Esto incluye que el producto no este sometido a oxidacion durante su fabricacion y que el producto no se oxide con el tiempo. No estando limitados o ligados a ninguna teona, esta resistencia a la oxidacion a largo plazo parece ser el resultado de que el XLPE contiene por lo menos algunos aditivos antioxidantes, o productos de tales aditivos, que incluyen compuestos y productos formados por interacciones de los aditivos y/o productos de los aditivos en el UHMWPE.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los terminos, incluyendo los terminos tecnicos y cientfficos, usados aqrn, tienen el mismo significado que comunmente entiende uno de experiencia media en la tecnica a la que pertenece esta invencion. Para los propositos de la presente invencion, los siguientes terminos tienen los significados dados a continuacion a menos que se indique lo contrario.
La expresion "polietileno de ultra alto peso molecular" ("UHMWPE") es bien conocida en la tecnica, significado que se adopta aqrn y generalmente significa polfmeros de polietileno que tienen un peso molecular promedio en peso de alrededor de 400.000 unidades de masa atomica o mas. Preferentemente, el polietileno de ultra alto peso molecular tiene un peso molecular promedio en peso de alrededor de 1.000.000, mas preferentemente alrededor de 2.000.000, y lo mas preferentemente alrededor de 3.000.000 unidades de masa atomica o mas. Tfpicamente, el peso molecular promedio en peso de polietileno de ultra alto peso molecular es menos de alrededor de 10.000.000 unidades de masa atomica, mas preferentemente alrededor de 6.000.000 unidades de masa atomica o menos.
La expresion "protesis medica" es bien conocida en la tecnica, cuyo significado se adopta aqrn, y generalmente significa un dispositivo destinado a reemplazar o complementar parte del sistema musculo-esqueletico de un animal. Los usos comunes de protesis medicas dentro del alcance de esta invencion incluyen pero no estan limitados a articulaciones artificiales, que incluyen por ejemplo articulaciones de cadera, rodilla, hombro, dedo, codo, tobillo, facetaria y de mandteula. Como ejemplo, pero no una limitacion, el XLPE se puede usar en protesis medicas como un componente de cojinete que forma una parte de una articulacion. Por ejemplo, un componente de cojinete de UHMWPE en una articulacion protesica, tal como una articulacion de cadera o de rodilla, puede ser de la forma de una copa receptora (tal como una copa acetabular) que proporciona una superficie contra la cual otro componente de una articulacion artificial, tal como una bola de metal o de ceramica, se articula en el movimiento de la articulacion. Otros usos del UHMPE en protesis medicas estan expresamente dentro del alcance de esta invencion.
Tal como se usa aqrn, el termino "compuesto(s)" significa cualquier cosa capaz de ser definida, identificada, cuantificada, etc. como una substancia individual y no esta limitado a ningun significado mas espedfico a menos que este claramente limitado de este modo por el contexto espedfico del uso del termino. Por lo tanto, el termino "compuesto(s)" incluye, pero no esta limitado a, compuestos qrnmicos, entidades, moleculas, complejos, agentes, aditivos y similares. Ademas, por ejemplo, a menos que el contexto espedfico de su uso lo limite, las expresiones "compuesto antioxidante", "aditivo antioxidante", "substancia antioxidante" y "antioxidante" significan lo mismo.
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"Combinar", "combinacion", "mezclar", "mezcla" y similares tienen sus significados ordinarios en la tecnica e incluyen pero no estan limitados a colocar dos o mas agentes en proximidad ffsica entre sf, por ejemplo, mezclar, mezcla, difundir, comprimir, mezclar, co-mezclar y similares. Ademas, a menos que el contexto indique expresamente lo contrario, el termino "combinar", "combinacion", "mezclar", "mezcla" y similares tal como se usa en la presente invencion incluyen combinar dos o mas agentes en cualquier orden o secuencia y en cualquier cantidad.
"Irradiar", "irradiacion", "irradiado" y similares, as^ como radiar, radiacion, radiado, y similares, tienen el significado conocido en la tecnica pertinente y generalmente significan exponer un objeto (sujeto, artfculo, etc.) a una "radiacion" ionizante, en la que el objeto expuesto a la "radiacion" ionizante ha sido "irradiado" e incluye, pero no esta limitado a radiacion gamma (o irradiacion gamma), irradiacion con haz de electrones (radiacion con haz de electrones), e incluyendo cualquier dosis de tal irradiacion (o irradiacion), y en cualquier secuencia. Ademas, uno de experiencia media en la tecnica pertinente entiende que aunque existen diferencias sutiles entre el significado de los terminos irradiacion y radiacion, por ejemplo como se muestra anteriormente (por ejemplo, la radiacion es emitida desde una fuente y el objeto que recibe la radiacion es irradiado), los terminos se usan a menudo indistintamente en la tecnica pertinente para referirse a la misma cosa y, a menos que se indique lo contrario, este significado se adopta expresamente aqm. Por lo tanto, para un ejemplo no limitante, la referencia aqm a un objeto que “ha sido irradiado" significa lo mismo que la referencia a un objeto que "ha sido radiado", o para un ejemplo no limitante un objeto puede ser "irradiado" o "radiado" en el que ambos significan lo mismo, y asf sucesivamente.
"Reticulado", "reticulacion" y "reticular", etc. en relacion a UHMPE reticulado (tambien conocido como "XLPE"), tienen el significado conocido en la tecnica pertinente y generalmente significan la formacion de enlaces qmmicos covalentes entre dos o mas cadenas polimericas para crear una red molecular [por ejemplo, 1]. El "UHMWPE reticulado" (o "XLPE") se puede preparar reticulando UHMWPE por cualquier medio que incluyen pero no esta limitado a por radiacion o por medios qmmicos. La reticulacion por radiacion de UHMWpE es bien conocida en la tecnica y generalmente implica la exposicion de UHMWPE a radiacion ionizante, tal como, pero sin estar limitada a, radiacion gamma o un haz de electrones. Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no limitantes. Los materiales de UHMWPE ligeramente reticulados se pueden crear generalmente durante la esterilizacion con una dosis de radiacion gamma en el intervalo de 2,5 a 4,0 Mrad, que se puede realizar como ultima etapa del procedimiento con el implante terminado, limpio y envasado. Los materiales altamente reticulados se pueden crear mediante la exposicion a la radiacion gamma o a un haz de electrones a dosis superiores a 4,0 Mrad. Las barras o varillas consolidadas se exponen tipicamente a radiacion para crear UHMWPE altamente reticulado. Dentro del alcance y del espmtu de esta invencion, el UHMWPE reticulado se puede fabricar reticulando la resina de UHMWPE antes de la consolidacion o antes de combinar y consolidar (y se puede opcionalmente reticular adicionalmente de nuevo mediante reticulacion (tal como por radiacion) del UHMWPE consolidado y/o un implante conformado a partir del UHMWPE consolidado). La reticulacion qmmica es bien conocida en la tecnica y generalmente incluye la mezcla de resina de UHMWPE con un peroxido [vease, por ejemplo, 2] o silano [vease, por ejemplo, 4].
"Consolidar" y "consolidacion" en el contexto de UHMWPE, tales como "consolidacion de UHMWPE" tienen el significado conocido en la tecnica, y generalmente significan calentamiento y compresion de UHMWPE, que en la presente invencion puede contener uno o mas agentes y extrusion con piston o moldeo por compresion del UHMWPE para formar "UHMWPE consolidado" que esta tipicamente en forma de barra o varilla. Los terminos "consolidar" y "consolidado" con referencia a UHMWPE incluyen generalmente que el UHMWPE que se ha calentado y comprimido y que tambien ha sido tratado por la etapa convencional, practicada en la tecnica pertinente (y bien conocida por uno de experiencia media en la tecnica pertinente) de recocido despues de consolidar (consolidacion) para aliviar la tension en el UHMWPE consolidado, recocido que generalmente implica calentar el UHMWPE durante un tiempo y una temperatura determinados para liberar la tension causada por la compresion. De este modo, la expresion "UhMwPE consolidado", tal como se usa aqm incluye UHMWPE que ha sido calentado y comprimido y conformado por extrusion con piston o moldeo por compresion y subsecuentemente recocido para aliviar la tension de consolidacion.
El termino "dl-alfa-tocoferol", tambien conocido como all-rac-alfa-tocoferol, quiere decir vitamina E sintetica que es una mezcla completamente racemica de cantidades aproximadamente iguales de los ocho posibles estereoisomeros (es decir, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol, alfa-tocotrienol, beta-tocotrienol, gamma- tocotrienol y delta-tocotrienol) [vease, por ejemplo, 6]. El aditivo dl-alfa-tocoferol esta comercialmente disponible, por ejemplo, de Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo. (Item T3251).
El termino "curcumina" se refiere, en su forma mas pura, al compuesto "1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6- heptadieno-3,5-diona", tambien conocido como "diferuloimetano, que se afsla de curcuma (Curcuma longa) o se ha sintetizado qmmicamente.
El termino "hidroxitolueno butilado" se puede abreviar como "BHT".
El termino "hidroxianisol butilado" se puede abreviar como "BHA".
Antioxidante sintetico quiere decir hecho por el hombre y que no se encuentra en la naturaleza.
El termino "sinergia" tiene el significado descrito a continuacion en los siguientes 8 parrafos completos (incluyendo
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este parrafo) y las siguientes ecuaciones (1) - (4). El termino “sinergia” se conoce que significa en la tecnica relacionada con esta invencion la interaccion cooperativa entre dos o mas aditivos que aumenta la estabilizacion de un poUmero mas de la suma de sus efectos individuals [vease, por ejemplo, 9]. Este significado se describe en las siguientes formulas. Adicionalmente, por razones de claridad, la tecnica tambien reconoce el antagonismo, que es la interaccion entre dos o mas aditivos que degradan la estabilizacion de un polfmero de tal manera que su efecto combinado es menor que la suma de sus efectos individuales. Ademas, la tecnica reconoce que el equilibrio entre sinergia y antagonismo es un efecto aditivo, en el que el efecto combinado de dos aditivos es equivalente a la suma de sus efectos individuales. Estas definiciones se muestran via las siguientes formulas no limitantes:
Si:
ra = concentracion relativa de aditivo a en el UHMWPE combinado,
rb = concentracion relativa de aditivo b en el UHMWPE combinado,
rn = concentracion relativa de aditivo n en el UHMWPE combinado,
en la que ra + rb +. . . + rn = 1
OITa = tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) del aditivo a solo en UHMWPE,
OITb = tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) del aditivo b solo en UHMWPE,
OITn = tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) del aditivo n solo en UHMWPE, y
OITa, b,...n = tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) de los aditivos a, b, n en UHMWPE

Interaccion aditiva: OITa, b,...n = ra(OITa) + rb(OITb) +... + rn(OITn) (1)

Interaccion sinergica: OITa, b,...n = ra(OITa) + rb(OITb) +. . . + rn(OITn) (2]

Interaccion antagonista: OITa, b,...n = ra(OITa) + rb(OITb) +... + rn(OITn) (3)
Uno de experiencia media en la tecnica pertinente comprendera facilmente que estas y otras ecuaciones espedficas para definir sinergia se aplican en situaciones espedficas y que esta completamente dentro de la capacidad de uno de experiencia media en la tecnica pertinente modificar las ecuaciones para crear ecuaciones espedficas para definir sinergia en diversas circunstancias. Por ejemplo, las ecuaciones anteriores (1) - (3) se aplican cuando la suma de las concentraciones de los aditivos en el UHMWPE combinado conjuntamente son equivalentes a las concentraciones de los aditivos en UHMWPE solo. Uno de experiencia media en la tecnica puede definir facilmente otras ecuaciones para demostrar sinergia cuando esta situacion no esta presente.
Como ejemplo de esto, uno de los objetivos principales de la invencion es permitir una reduccion en la concentracion del aditivo primario mientras simultaneamente mantiene o mejora la resistencia a la oxidacion del UHMWPE combinado, consolidado y reticulado. Por lo tanto, uno de experiencia media en la tecnica pertinente sabna que las ecuaciones mencionadas anteriormente son muy apropiadas para demostrar sinergia en este caso particular. Sin embargo, estana completamente dentro de la capacidad de uno de experiencia media en la tecnica determinar las ecuaciones para esta (o cualquier) situacion. Por ejemplo, para definir la sinergia en estas circunstancias espedficas, un experto en la tecnica derivana que la siguiente ecuacion es un ejemplo no limitativo para definir la sinergia entre dos o mas aditivos:
Si:
ra = concentracion relativa de aditivo a en el UHMWPE combinado, rb = concentracion relativa de aditivo b en el UHMWPE combinado, en la que: ra + rb = 1
Ca = concentracion en masa del aditivo a solo en UHMWPE,
Cb = concentracion de masa del aditivo b solo en UHMWPE,
OIT(Ca) = tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) del aditivo a solo a la concentracion Ca en UHMWPE,
OIT(Cb) = tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) del aditivo b solo a la concentracion Cb en UHMWPE,
OIT(Ca', Cb') = tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) del aditivo a a la concentracion en masa Ca' y aditivo b a la concentracion en masa Cb' en UHMWPE
en la que:
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Ca <Ca,
Cb'<Cb, y
Ca + Cb — Ca — Cb
OIT(Ca', Cb') ^ ra[OIT(Ca)] + rb[OIT (Cb)] (4)
Ademas, se sabe en la tecnica que la interaccion sinergica entre dos o mas aditivos o compuestos estabilizantes (tambien conocidos como estabilizante(s)) se puede clasificar como que actua por medio de uno de los siguientes mecanismos:
(1) Ambos aditivos reaccionan juntos para dar una nueva especie mas eficiente en la estabilizacion;
(2) Un aditivo "secundario" reacciona con el "primario" o sus subproductos para regenerarlo o inhibir efectos deletereos; y
(3) Ambos aditivos actuan a niveles distintos de la oxidacion de la cadena de radical y la sinergia es el resultado solo de un efecto cinetico.
No estando expresamente ligados a la teona o limitados de ninguna manera por la teona, y unicamente con propositos de ilustracion, basado en estudios en la bibliograffa, los inventores teorizan que la adicion de mas de un aditivo a UHMWPE reticulado actua por medio de cualquiera de los mecanismos 2 o 3, o ambos, dependiendo de los aditivos particulares seleccionados.
Por ejemplo, estudios anteriores han demostrado que varios aditivos tales como vitamina C, catequinas y alcoholes polihidroxilados actuan por medio del mecanismo 2 en combinacion con un antioxidante fenolico tal como alfa- tocoferol. Estos compuestos pueden regenerar o reciclar el radical tocoferoxilo de nuevo a alfa-tocoferol y, por lo tanto, devolver la molecula al estado original. Esto, a su vez, permite que la molecula de alfa-tocoferol desactive los radicales libres adicionales y continue protegiendo el material de la oxidacion.
Alternativamente, se cree que los antioxidantes fenolicos combinados con sulfuros o fosfitos actuan por medio del mecanismo 3, en el que los aditivos fenolicos desactivan los radicales peroxido y los sulfuros o fosfitos convierten los grupos hidroperoxido en alcoholes.
Finalmente, se cree que algunas combinaciones de aditivos funcionan por medio de los mecanismos 2 y 3 conjuntamente. Por ejemplo, en mezclas de alfa-tocoferol y el fosfito Ultranox U626 en polipropileno, se ha publicado que el fosfito participa tanto en la desactivacion de hidroperoxidos (mecanismo 3) como en la regeneracion del alfa- tocoferol (mecanismo 2).
El termino "nominal" tal como se usa aqrn quiere decir la concentracion de una substancia que se va a combinar con otra substancia (por ejemplo, un aditivo antioxidante a combinar con resina de UHMWPE) en la que la cantidad de la substancia a combinar con otra substancia es la cantidad de la substancia antes de combinarla. Por ejemplo, si se va a combinar un aditivo antioxidante espedfico con una cantidad espedfica de UHMWPE, la concentracion "nominal" del antioxidante espedfico sena su cantidad inmediatamente antes de combinarse (a menudo, pero no siempre o necesariamente, expresada como un porcentaje en peso de la substancia con la que se combinara). Esta forma de medida es particularmente util cuando la substancia que se anade a otra substancia se puede consumir, combinar, alterar, reaccionar o de otro modo cambia o se vuelve diffcil de cuantificar una vez que se combina. Sin embargo, el termino "nominal" no requiere necesariamente que una cantidad "nominal" de una substancia combinada con otra substancia cambie de forma o de otro modo sea diffcil de medir y cuantificar una vez combinada.
Tal como se usa aqrn, el termino "puro" se refiere a una substancia que no ha tenido nada anadido a ella (es decir, sin aditivos). Para un ejemplo no limitante, "UHMWPE GUR1020 puro" en la primera lmea del Ejemplo 2 quiere decir que el UHMWPE GUR1020 no ha tenido nada anadido a el en ese punto del procedimiento (es decir, antes de combinar para crear los Materiales A, B, y/o C).
Tal como se usa aqrn, el termino "virgen" se refiere a un compuesto, combinacion, substancia, objeto y similares que no ha sido tratado en un ejemplo como lo han sido otros aspectos del ejemplo, y se refiere generalmente a un control. Por ejemplo, en el Ejemplo 2, en la siguiente oracion, el termino "virgen" significa que el GUR 1020 puro no fue irradiado y es un control no irradiado: “El UHMWPE GUR1020 puro se consolido, se recocio para aliviar las tensiones residuales y se mantuvo en la condicion no irradiada (Material D - virgen)".
Los primeros y segundos aditivos en la presente invencion incluyen pero no estan limitados expresamente a los siguientes ejemplos: (1) primeros aditivos: (a) antioxidantes fenolicos, que incluyen (i) tocoferoles, que incluyen (1) dl-alfa-tocoferol, (2) alfa-tocoferol (3) delta-tocoferol, (4) gamma-tocoferol y (5) beta-tocoferol, (ii) tocotrienoles, que incluyen (1) alfa-tocotrienol, (2) beta-tocotrienol, gamma-tocotrienol y (4) delta-tocotrienol, (iii) curcuminoides, que incluyen (1) curcumina (es decir, diferuloimetano), (2) desmetoxicurcumina, (3) bisdemetoxicurcumina, (4) tetrahidrocurcumina, (5) hexahidrocurcumina (6) sulfato de curcumina, (7) curcumina-glucuronido, (8)
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hexahidrocurcuminol y (9) ciclocurcumina, (iv) flavonoides, que incluyen (1) naringenina, (2) quercetina, (3) hesperitina, (4) luteolina, (5) catequinas (que incluyen (a) galato de epigalocatequina, (b) epigalocatequina, (c) galato de epicatequina y (d) epicatequina), (6) antocianinas (que incluyen (a) cianidina, (b) delfinidina, (c) malvidina, (d) peonidina, (e) petunidina y (f) pelargonidina), (v) fenilpropanoides, que incluyen (1) eugenol, (vi) antioxidantes sinteticos, que incluyen (1) irganox 1010, (2) irganox 1076, (3) irganox 245, (4) hidroxitolueno butilado (BHT), y (5) hidroxianisol butilado (BHA), y (b) aminas impedidas, que incluyen (i) chimassorb 944, (ii) chimassorb 119 FL, (iii) cyasorb UV 3346, (iv) tinuvin 144, (v) tinuvin 765, y (vi) tinuvin 770 DF; y (2) segundos aditivos: (a) compuestos de fosforo, que incluyen (i) fosfitos, que incluyen (1) ultranox U626, (2) hostanox PAR24, (3) irgafos 168, (4) irgafos 126 y (5) weston 619, (ii) fosfonitos, que incluyen (1) sandostab P-EPQ, (iii) fosfinas, que incluyen (1) PEPFINE, (b) alcoholes polihidroxilados, que incluyen (i) dipentaeritritol, (ii) tripentaeritritol, (iii) etoxilato de trimetilolpropano, (c) antioxidantes fenolicos, que incluyen (i) tocoferoles, que incluyen (1) dl-alfa-tocoferol, (2) alfa-tocoferol, (3) delta- tocoferol, (4) gamma-tocoferol, (5) beta-tocoferol, (ii) tocotrienoles, que incluyen (1) alfa-tocotrienol, (2) beta- tocotrienol, (3) gamma-tocotrienol, y (4) delta-tocotrienol, (iii) curcuminoides, que incluyen (1) curcumina (es decir, diferuloimetano), (2) demetoxicurcumina, (3) bisdemetoxicurcumina, (4) tetrahidrocurcumina, (5) hexahidrocurcumina, (6) sulfato de curcumina, (7) curcumina-glucuronido, (8) hexahidrocurcuminol y (9) ciclocurcumina, (iv) flavonoides, que incluyen (1) naringenina, (2) quercetina, (3) hesperitina, (4) luteolina, (5) catequinas (que incluyen (a) galato de epigalocatequina, (b) epigalocatequina, (c) galato de epicatequina y (d) epicatequina), (6) antocianinas (que incluyen (a) cianidina, (b) delfinidina, (c) malvidina, (d) peonidina, (e) petunidina, y (f) pelargonidina), (v) fenilpropanoides, que incluyen (1) eugenol, (vi) antioxidantes sinteticos, que incluyen (1) irganox 1010, (2) irganox 1076, (3) irganox 245, (5) hidroxitolueno butilado (BHT), y (6) hidroxianisol butilado (BhA), (vii) benzoquinoles, que incluyen (1) ubiquinol y (2) coenzima Q10, (d) aminas impedidas, (i) chimassorb 944, (ii) chimassorb 119 FL, (iii) cyasorb UV 3346, (iv) tinuvin 144, (v) tinuvin 765 y tinuvin 770 DF, (e) carotenoides, que incluyen (i) betacaroteno, (ii) licopeno, (iii) lutema, (iv) zeaxantina, (v) equinenona, y (iv) zeaxantina, (f) aditivos basados en aminoacido, que incluyen (i) glutation, (ii) cistema, (iii) tirosina, y (iv) triptofano, (g) tiosinergistas, que incluyen (i) tiodipropionato de diestearilo, (ii) irganox PS 800, (iii), irganox PS 802, y (h) otros aditivos, que incluyen (i) ascorbato, (ii) palmitato de ascorbilo, y (iii) acido lipoico.
Una realizacion se refiere a un material de cojinete para un dispositivo medico que contiene por lo menos dos tipos de aditivos que producen un efecto sinergico en la eliminacion de radicales libres en un polietileno reticulado. Los aditivos antioxidantes preferidos son Vit E y curcumina. Cualquier otro antioxidante sintetico o natural o aditivos sinergicos se pueden usar en combinacion para lograr tal efecto. Por ejemplo, los aditivos sinergicos y los antioxidantes podnan incluir, pero no estan limitados a, curcumina, vitamina E, alcohol polihidroxilado, fosfitos, ubiquinol-10, glutation, acido ascorbico, antralina, catequinas tales como galato de epigalocatequina o flavonoides.
Un antioxidante tal como Vit E o curcumina se mezcla con un correspondiente aditivo sinergico o antioxidante y resina de UHMWPE en concentraciones conocidas. Esta mezcla se consolida por medio de tecnicas convencionales tales como extrusion con piston o moldeo por compresion. Despues de la consolidacion, el material se puede someter a un recocido estandar de alivio de tensiones para minimizar las tensiones residuales presentes en el material. La mezcla consolidada se expone a radiacion ionizante (por ejemplo, radiacion gamma o haz de electrones) en aire o en un entorno inerte para reticular el material para producir una resistencia al desgaste deseada. Debido a la presencia del antioxidante y del aditivo, puede que no sea necesario un tratamiento termico posterior a la irradiacion. Un dispositivo medico, tal como un componente de cojinete ortopedico, se podna mecanizar a continuacion a partir de esta mezcla consolidada altamente reticulada y esterilizar por metodos convencionales.
Una realizacion alternativa podna incluir un dispositivo medico hecho de UHMWPE que esta reticulado a 10 Mrad con una relacion preferida de Vit E a curcumina de 1:1, pero se podna usar cualquier otra relacion. La dosis de radiacion preferida es de 1,5 Mrad a 30 Mrad.
Alternativamente, uno o mas aditivos se mezclan con la resina y uno o mas de los aditivos sinergicos se difunden usando un procedimiento a alta temperatura en el componente consolidado despues de la consolidacion y antes o despues de la reticulacion. Por ejemplo, la curcumina se podna mezclar con la resina y consolidarla en una preforma. Despues de la reticulacion, la vitamina E se podna difundir en la preforma o el implante mecanizado. El procedimiento de difusion se podna efectuar a temperatura ambiente. Sin embargo, para mayores profundidades de difusion, se podnan usar temperaturas mas altas hasta el punto de fusion del polfmero. De este modo, por ejemplo, para el polietileno, la difusion se puede llevar a cabo a 150°C. Con el fin de minimizar la deformacion de la preforma, se pueden usar temperaturas mas bajas, por ejemplo 120°C. El antioxidante usado para el procedimiento de difusion puede estar en forma solida, lfquida o gaseosa. Para el antioxidante en forma solida, el polvo finamente molido se deposita uniformemente sobre la preforma y todo el conjunto se calienta para permitir que el antioxidante se difunda. Alternativamente, el antioxidante solido se podna disolver en un disolvente apropiado. Para la forma lfquida antioxidante tal como alfa-tocoferol (vit E), la preforma se empapa en la disolucion lfquida a temperatura ambiente o a temperatura elevada durante de unas pocas horas a varias horas. El tiempo de remojo se puede decidir basado en la difusividad del antioxidante en el polfmero y en la temperatura usada. Una mayor difusividad permitira tiempos de difusion mas cortos.
En una realizacion alternativa, la reticulacion se consigue usando un procedimiento qmmico de reticulacion conocido en la tecnica. En tales procedimientos, uno o mas aditivos/antioxidantes se podnan difundir o mezclar
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simultaneamente durante la reticulacion junto con el agente reticulante. Alternativamente, la reticulacion qmmica se realiza despues de que se consolide la resina mezclada con antioxidante(s).
En algunas realizaciones, la resina se reticula ligeramente y a continuacion se mezcla con los antioxidantes. Despues de la consolidacion, se vuelve a irradiar para alcanzar el nivel deseado de reticulacion.
Con el uso de un solo antioxidante en UHMWPE, la concentracion se debe seleccionar cuidadosamente para equilibrar tanto la resistencia al desgaste como la resistencia a la oxidacion con una dosis de irradiacion dada. Como se muestra en la FIG. 2a, la seleccion de un alto nivel de antioxidante (Punto A) inhibe la reticulacion en mayor medida, lo que da como resultado una resistencia al desgaste disminuida (Punto D). Por otro lado, la mayor concentracion del antioxidante proporciona una mayor resistencia a la oxidacion (Punto E).
Dado que la resistencia al desgaste es una medida primaria de interes para el UHMWPE reticulado en dispositivos ortopedicos, se podna escoger usar una concentracion mas baja del antioxidante (Punto B), que inhibina la reticulacion en menor grado y proporcionana una mejorada resistencia al desgaste (Punto C). Sin embargo, la menor concentracion de antioxidante disponible para la estabilizacion a largo plazo del dispositivo da como resultado una degradada resistencia a la oxidacion (Punto F).
La incorporacion de un antioxidante primario con por lo menos un aditivo o antioxidante secundario en el UHMWPE puede cambiar las relaciones entre estas medidas importantes (FIG. 2b). La interaccion entre los compuestos estabilizantes da como resultado una resistencia mejorada a la oxidacion (Punto K) a una concentracion mas baja del antioxidante primario (Punto H). Debido a que la concentracion de antioxidante primario es menor, la inhibicion de la reticulacion es menor y una dosis de irradiacion dada da como resultado una mayor resistencia al desgaste (Punto I).
Ejemplos
Ejemplo 1
Con referencia ahora a la FIG. 1, la Etapa 1 indica la seleccion de la resina polimerica o polvo a usar como material de partida basado en la aplicacion y las prestaciones/propiedades requeridas. Por ejemplo, la resina polimerica podna ser polietileno de ultra alto peso molecular (uHmWPE) gUr1050 o GURl020, teflon, poliuretano, polieteretercetona (PEEK), elastomeros termoplasticos, etc. En la etapa 2, esta resina polimerica seleccionada se combina con por lo menos dos aditivos sinergicos mezclando en condiciones ambiente con tecnicas estandar de agitacion/mezcla tales como mezcladora planetaria, de cinta, de tambor, vertical, rotativa, de arado, cilmdrica o de paletas. En ciertos casos se pueden usar fracciones de bajo peso molecular del polfmero para conseguir una distribucion uniforme de los aditivos antioxidantes. Las fracciones de bajo peso molecular permiten un constituyente de punto de fusion mas bajo que puede permitir la difusion de antioxidante y por lo tanto una dispersion uniforme. Como ejemplo, el polietileno de fraccion de menor peso molecular se puede mezclar con polietileno de ultra alto peso molecular como una resina de partida. En la Etapa 3, la mezcla se consolida en una preforma por medio de tecnicas estandar tales como moldeo por compresion, extrusion con piston, moldeo por inyeccion, etc. En la Etapa 4, se efectua un tratamiento termico estandar para aliviar tensiones residuales generadas durante la consolidacion. Por ejemplo, un tratamiento termico tfpico posterior a la consolidacion para el alivio de tensiones residuales implica calentar el material consolidado en un horno o un bano de lfquido apropiado hasta 104°C o superior, manteniendolo a la temperatura de remojo y enfriando lentamente el material a una velocidad menor de 6°C por hora. Alternativamente, el tratamiento termico se puede realizar usando un horno de calentamiento de tipo de conveccion que se calienta usando elementos de calentamiento resistivos. Alternativamente, se puede usar calentamiento al vacfo. En la Etapa 5, se toma una decision dependiendo del nivel de reticulacion deseado en el implante final. Si el implante final no se desea que este altamente reticulado, la Etapa 6 incluye el mecanizado del componente ortopedico deseado en la forma final. En la Etapa 7, el implante se esteriliza mediante radiacion gamma con la dosis estandar de 2,5 a 4,0 Mrad (25 a 40 kGy). Si se pretende que el implante final este altamente reticulado, la Etapa 8 describe la irradiacion de una preforma en aire por radiacion gamma o haz de electrones en aire con dosis que vanan de 5 a 20 Mrad (50 a 200 kGy). En la etapa 9, el implante final se mecaniza a partir del material de preforma altamente reticulado. En la Etapa l0, se toma una decision en cuanto al metodo de esterilizacion deseado para el implante altamente reticulado. En la etapa 11, el implante se esteriliza mediante esterilizacion con gas sin radiacion. En la Etapa 12, el implante final se esteriliza mediante radiacion gamma con el intervalo de dosis estandar de 2,5 a 4,0 Mrad (25 a 40 kGy).
Con referencia adicional al Ejemplo 1, y de una manera no limitante, en una realizacion el implante se puede usar como material de cojinete para la artroplastia de cadera; en una realizacion el implante se puede usar como material de cojinete para artroplastia de rodilla; en una realizacion el implante se puede usar como un material de cojinete para la artroplastia espinal; y en una realizacion se puede usar como un material de cojinete para artroplastia de hombro.
Ejemplo 2
Se combino la resina de UHMWPE GUR1020 pura con lo siguiente:
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Material A - dl-alfa-tocoferol (vitamina E o Vit E) a una concentracion nominal de 500 ppm (0,05% en peso),
Material B - Curcumina purificada, o diferuloimetano (97,7% por HPLC), a una concentracion nominal de 500 ppm (0,05% en peso),
Material C - dl-alfa-tocoferol y curcumina purificada a concentraciones nominales de 250 ppm (0,025% en peso) cada una.
Se debe observar que el dl-alfa-tocoferol, tambien conocido como all-rac-alfa-tocoferol, se refiere a la vitamina E sintetica que es una mezcla completamente racemica de cantidades aproximadamente iguales de los ocho posibles estereoisomeros (es decir, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol, alfa-tocotrienol, beta- tocotrienol, gamma-tocotrienol y delta-tocotrienol). Estos materiales se consolidaron a continuacion mediante moldeo por compresion, se recocieron para aliviar las tensiones residuales, y subsecuentemente se irradiaron con rayos gamma con una dosis nominal de 10 Mrad (100 kGy). Despues de la irradiacion, no se realizaron tratamientos termicos.
Tambien se evaluaron dos materiales de control. El UHMWPE GUR1020 puro se consolido, recocio para aliviar las tensiones residuales y se mantuvo en la condicion no irradiada (Material D - virgen). Ademas, se consolido el UHMWPE GUR1020 puro, se recocio para aliviar las tensiones residuales, se irradio con rayos gamma con una dosis nominal de 10 Mrad (100 kGy) y se refundio para estabilizar el material altamente reticulado (Material E - 10- XLPE).
Para evaluar las resistencias a la oxidacion de estos materiales, se efectuaron experimentos de tiempo de induccion a la oxidacion (OIT) con un calonmetro diferencial de barrido (DSC) Netzsch 204 F1 Phoenix (Huntersville, N.C.) de una manera similar a la descrita en la ASTM D3895-07. Las muestras de tipo de placa se retiraron del interior de los materiales, se pesaron hasta una resolucion de 0,01 mg y variaban en masa de 9 a 11 mg. Cada muestra se rizo en un crisol de aluminio, y se perforo un orificio en la tapa para permitir el flujo de gas. Como muestra de referencia se uso un crisol de aluminio vado con un orificio en la tapa. Se evaluaron tres muestras por material (n= 3).
Se han utilizado experimentos de OIT para evaluar rapidamente la estabilidad oxidativa de diversos polfmeros incluyendo un numero limitado de estudios con UHMWPE. Como se muestra en la FIG. 3a, se inicio cada experimento de OIT con un segmento isotermico a 30°C durante 10 minutos con un caudal de nitrogeno de 50 ml/min. Esta etapa se utilizo para purgar el oxfgeno de la camara y el crisol de aluminio que sostiene la muestra para evitar la oxidacion durante el calentamiento. El horno y la muestra se calentaron a continuacion a 20°C/min hasta la temperatura constante (T), que era 190°C en este experimento, y se mantuvieron durante 10 minutos para permitir que la muestra y el horno alcanzaran el equilibrio (FIG. 3a). En el tiempo t1, se detuvo el flujo de nitrogeno gaseoso y se inicio inmediatamente un flujo de oxfgeno a 50 ml/min. La temperatura del horno y la muestra se mantuvieron a T hasta que se observo una reaccion exotermica (FIG. 3b), lo que significa la aparicion de oxidacion en la muestra. Se determino que el tiempo de inicio extrapolado de esta exoterma era t2, y el OIT(-t) se calculo como la diferencia entre t1 y t2. El tiempo de induccion observado para los polfmeros estabilizados con aditivos ha sido tradicionalmente interpretado como el consumo gradual del estabilizador, que va seguido por una reaccion de oxidacion exotermica que es medible en el DSC (FIG. 3b). Como resultado, un mayor tiempo de induccion a la oxidacion indica una mayor resistencia a la oxidacion.
En este experimento, los materiales de control estandar exhibfan tiempos de induccion a la oxidacion de cero, lo que significa que se oxidaron inmediatamente tras la introduccion del flujo de oxigeno a esta temperatura constante (FIG. 4). Por el contrario, se encontro que la mezcla altamente reticulada con 500 ppm de Vit E (Material A) exhibfa un OIT de 3 minutos, y la mezcla altamente reticulada con 500 ppm de curcumina (Material B) tema un OIT de 10 minutos (FIG. 4). Basado en la regla de las mezclas (Ecuacion 5) y la relacion lineal entre la concentracion de antioxidante y el tiempo de induccion que se conoce en la tecnica, se esperana un OIT de aproximadamente 6,5 minutos para una mezcla 1:1 de Vit E y curcumina (Material C ).
OITMix = 0,5 (OITa + OITb) (5)
en la que:
OITMix es el OIT para la mezcla,
OITa es el OIT para la substancia a en UHMWPE, y OITb es el OIT para la substancia b en UHMWPE.
Sin embargo, los inventores han descubierto que la mezcla con Vit E y curcumina (Material C) dio como resultado un OIT de 9 minutos (FIG. 4), que es 38% mas alto de lo que se podna esperar, basado en la Ecuacion 5.
Las propiedades mecanicas de estos materiales se evaluaron mediante ensayos de traccion uniaxial y de impacto Izod. Se realizaron ensayos de traccion uniaxial segun la ASTM D638-03. En estos ensayos, se ensayaron muestras de Tipo IV con grosores de 3,0 mm a 5,08 cm/min hasta el fallo. Se derivan multiples mediadas de este ensayo. El
Ifmite de elasticidad (YS) del material se define como la transicion de la deformacion elastica a la plastica y se determina generalmente que es la tension cerca del extremo de la region elastica lineal. La resistencia a la rotura por traccion (UTS) es la tension mas alta experimentada por la muestra durante el ensayo, y el alargamiento en la rotura (EL) es el cambio porcentual en la longitud de la muestra en el momento de la fractura. El ensayo de impacto Izod se 5 realizo segun la ASTM F648-07. En este ensayo, una muestra estandar de UHMWPE con dos muescas afiladas se rompe por un pendulo oscilante. La cantidad de energfa requerida para romper la muestra es la resistencia al impacto Izod. Por lo tanto, una muestra que requiere mas energfa para romperse tiene mayor tenacidad y una mayor resistencia al impacto Izod.
Tfpicamente, la resistencia a la rotura por traccion (UTS) de UHMWPE disminuye al incrementar la densidad de 10 reticulacion. Basado en esta correlacion comun, la UTS reducida del material C (Tabla 1) con relacion a los Materiales A y B sugiere que se han producido mayores niveles de reticulacion en el Material C.
Tabla 1
Material
Lfmite de elasticidad (MPa) Resistencia a la rotura por traccion (MPa) Alargamiento en la rotura (%) Resistencia al impacto Izod (kJ/m2)
500 ppm de Vit E, 10 Mrad (Material A)
23,7 ± 0,3 46,6 ± 2,1 280 ± 8 67 ± 1
500 ppm de curcumina, 10 Mrad (Material B)
23,5 ± 0,3 44,4 ± 3,4 264 ± 13 65 ± 2
250 ppm de Vit E + 250 ppm de curcumina, 10 Mrad (Material C)
23,3 ± 0,4 42,8 ± 3,9 255 ± 20 66 ± 1
300 ppm de Vit E + 300 ppm de DPE, 10 Mrad (Material F)
23,7 ± 0,7 38,2 ± 4,1 234 ± 22 69 ± 2
300 ppm de curcumina + 300 ppm de DPE, 10 Mrad (Material G)
23,7 ± 0,1 40,9 ± 2,3 232 ± 10 63 ± 2
En base a estos resultados, es evidente que la adicion de la curcumina a la mezcla Vit E/UHMWPE mejora la 15 resistencia a la oxidacion del material, permitiendo la reduccion del contenido de Vit E. Como resultado, la dosis de irradiacion necesaria para obtener una determinada densidad de reticulacion y resistencia al desgaste en el material C podna disminuir y dar lugar a mejoras adicionales en la resistencia a la oxidacion. Alternativamente, la dosis de irradiacion se podna mantener a 10 Mrad y dar como resultado tanto resistencia al desgaste como resistencia a la oxidacion mejoradas en comparacion con el Material A.
20 Ejemplo 3
La resina de UHMWPE GUR1020 pura se mezclo con lo siguiente:
Material A - dl-alfa-tocoferol (vitamina E o Vit E) a una concentracion nominal de 500 ppm (0,05% en peso),
Material F - dl-alfa-tocoferol y dipentaeritritol (DPE), un alcohol polihidroxilado no antioxidante, a concentraciones nominales de 300 ppm (0,03% en peso) cada uno.
25 Estos materiales se consolidaron a continuacion mediante moldeo por compresion, se recocieron para aliviar las tensiones residuales, y subsecuentemente se irradiaron con rayos gamma con una dosis nominal de 10 Mrad (100 kGy). Despues de la irradiacion, no se realizaron tratamientos termicos.
De nuevo, se evaluaron dos materiales de control. El UHMWPE GUR1020 puro se consolido, se recocio para aliviar las tensiones residuales y se mantuvo en la condicion no irradiada (Material D - virgen). Ademas, se consolido 30 UHMWPE GUR1020 puro, se recocio para aliviar las tensiones residuales, se irradio con rayos gamma con una dosis nominal de 10 Mrad (100 kGy) y refundio para estabilizar el material altamente reticulado (Material E - 10- XLPE). Como en el Ejemplo 2, las resistencias a la oxidacion de estos materiales se evaluaron por medio de experimentos de OIT a temperaturas constantes de 190°C.
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Los materiales de control estandar se oxidaron inmediatamente al iniciarse el flujo de oxigeno a 190°C (FIG. 5), lo que da como resultado un OIT de cero. El UHMWPE mezclado con 500 ppm de Vit E (Material A) dio como resultado un OIT de 3 minutos (FIG. 5). La adicion de 300 ppm de DPE a una mezcla de UHWMPE con solo 300 ppm de Vit E (Material F) dio como resultado un OIT de 8 minutos, lo que representa un incremento de 166%. De este modo, la adicion del segundo aditivo, DPE, con la Vit E, mejoro la resistencia a la oxidacion permitiendo que la concentracion de Vit E disminuyera en un 40%, lo que dara como resultado una eficiencia de reticulacion mejorada. Esta resistencia a la oxidacion mejorada se produce a pesar del hecho de que no se conoce que el DPE sea un antioxidante y, por lo tanto, en teona, exhibina un OIT de cero si se combinara con UHMWPE solo. La reducida resistencia a la rotura por traccion (UTS) del material F con relacion al material A sugiere mayores niveles de reticulacion en el material F (Tabla 1). Como resultado, la dosis de irradiacion necesaria para obtener una determinada densidad de reticulacion y resistencia al desgaste podna disminuir, lo que tambien dara como resultado una mejorada resistencia a la oxidacion y propiedades mecanicas, particularmente ductilidad y tenacidad, con relacion al Material A.
Alternativamente, se podna reducir aun mas la concentracion de Vit E en la mezcla Vit E/DPE para proporcionar una mejorada resistencia al desgaste en combinacion con una resistencia a la oxidacion equivalente al material A.
Ejemplo 4
La resina de UHMWPE GUR1020 puro se mezclo con lo siguiente.
Material B - Curcumina purificada, o diferuloimetano (97,7% por HPLC), a una concentracion nominal de 500 ppm (0,05% en peso),
Material G - Curcumina purificada, o diferuloimetano (97,7% por HPLC), y dipentaeritritol (DPE), un alcohol polihidroxilado no antioxidante, a concentraciones nominales de 300 ppm (0,03% en peso) cada uno.
Estos materiales se consolidaron a continuacion mediante moldeo por compresion, se recocieron para aliviar las tensiones residuales, y posteriormente se irradiaron con rayos gamma con una dosis nominal de 10 Mrad (100 kGy). Despues de la irradiacion, no se realizaron tratamientos termicos.
De nuevo, se evaluaron tambien dos materiales de control. El UHMWPE GUR1020 puro se consolido, se recocio para aliviar las tensiones residuales y se mantuvo en la condicion no irradiada (Material D - virgen). Ademas, el UHMWPE GUR1020 puro se consolido, se recocio para aliviar las tensiones residuales, se irradio con rayos gamma con una dosis nominal de 10 Mrad (100 kGy) y se refundio para estabilizar el material altamente reticulado (Material E - 10-XLPE). Como en el Ejemplo 2, las resistencias a la oxidacion de estos materiales se evaluaron por medio de experimentos de OIT a temperaturas constantes de 190°C.
Los materiales de control estandar se oxidaron inmediatamente despues del inicio del flujo de oxfgeno a 190°C (FIG. 6), lo que da como resultado un OIT de cero. El material B exhibio un OIT de 10 minutos (FIG. 6). La adicion de 300 ppm de DPE a una mezcla de UHWMPE con solo 300 ppm de curcumina (Material G) dio como resultado una resistencia a la oxidacion que es aproximadamente equivalente a la del Material B. Esta resistencia a la oxidacion mejorada se produce a pesar del hecho de que no se conoce que el DPE sea un antioxidante y, por lo tanto, en teona exhibina un OIT de cero si se combinara con UHMWPE solo. La disminucion de la UTS para el material G (Tabla 1) sugiere que se obtuvo un mayor grado de reticulacion, lo que dana como resultado una mejorada resistencia al desgaste. Alternativamente, se podna irradiar el material G con una menor dosis de radiacion gamma para conseguir una resistencia al desgaste equivalente, similar UTS y mejorada resistencia a la oxidacion con respecto al Material B.
Como se podnan hacer varias modificaciones en las realizaciones ejemplares, como se describe anteriormente con referencia a las ilustraciones correspondientes, sin apartarse del alcance de la invencion, se pretende que todo el material contenido en la descripcion anterior y mostrado en los dibujos adjuntos se interprete como ilustrativo en lugar de limitante. Aunque la mayona de los ejemplos descritos aqrn estan relacionados con UHMWPE, se podna usar cualquier otro polfmero. De este modo, la amplitud y el alcance de la presente invencion no deben estar limitados por ninguna de las realizaciones ejemplares descritas anteriormente, sino que se deben definir unicamente segun las siguientes reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Referencias
Con excepcion de la solicitud de prioridad (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/175.308, presentada el 4 de mayo de 2009, a la que esta solicitud reivindica prioridad, las patentes, solicitudes de patente y las publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas de los niveles de experiencia de los de experiencia media en la tecnica a la que pertenece la invencion. Tambien se pretende que ilustren de una manera estrictamente no limitante lo que era conocido en el momento de la invencion por los de experiencia media en la tecnica a la que pertenece la invencion. No se pretende limitar la invencion descrita aqrn de ninguna manera.
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10 Como se podnan hacer varias modificaciones de las realizaciones ejemplares, como se describe anteriormente con referencia a las correspondientes ilustraciones, sin apartarse del alcance de la invencion, se desea que todo el material contenido en la descripcion precedente y mostrado en los dibujos adjuntos se interpretara como ilustrativo en lugar de limitante.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar UHMWPE reticulado resistente a la oxidacion para uso en protesis medicas que comprende las etapas de: (i) obtener resina de UHMWPE; (ii) combinar la resina de UHMWPE tanto con una primera cantidad de un primer aditivo como con una segunda cantidad de un segundo aditivo, en el que el primer y
    5 segundo aditivo son aditivos diferentes; (iii) consolidar el UHMWPE que se ha combinado con el primer y segundo aditivo; y (iv) reticular el UHMWPE consolidado para crear UHMWPE resistente a la oxidacion, en el que el primer y segundo aditivo incrementan sinergicamente la resistencia a la oxidacion del UHMWPE reticulado y adicionalmente en el que el primer aditivo se selecciona del grupo que consiste en antioxidantes fenolicos y aminas impedidas, y el segundo aditivo se selecciona del grupo que consiste en aditivos de fosforo, alcoholes polihidroxilados, antioxidantes 10 fenolicos, aminas impedidas, carotenoides, aditivos basados en aminoacido, tiosinergicos, y antioxidantes acidos.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la resina de UHMWPE obtenida en la etapa (1) se ha reticulado antes de la etapas subsecuentes, que incluyen la reticulacion en la etapa (iv).
  3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la reticulacion se selecciona del grupo que consiste en reticulacion por irradiacion y reticulacion qmmica.
    15 4. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la reticulacion es reticulacion por irradiacion.
  4. 5. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la cantidad del primer aditivo que se combina con el
    UHMWPE en la etapa (ii) es de 50 ppm a 5.000 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE, y en el que la cantidad del segundo aditivo que se combina con el UHMWPE en la etapa (ii) es de 50 ppm a 5.000 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE.
    20 6. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la cantidad del primer aditivo que se combina con el
    UHMWPE en la etapa (ii) es de 0,005% a 0,5%, basado en la cantidad relativa del UHMWPE, y en el que la cantidad del segundo aditivo que se combina con el UHMWPE en la etapa (ii) es de 0,005% a alrededor de 0,5%, basado en la cantidad relativa del UHMWPE.
  5. 7. El procedimiento de la reivindicacion 4, en el que la dosis de la reticulacion es de 1,5 Mrad a 30 Mrad.
    25 8. El procedimiento de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente la etapa de mecanizar el UHMWPE
    combinado, consolidado y reticulado en forma de un componente de cojinete para una protesis medica.
  6. 9. El procedimiento de la reivindicacion 8, en el que las densidades de reticulacion del componente de cojinete de UHMWPE combinado, consolidado, reticulado y mecanizado son de 0,03 mol/dm3 a 0,50 mol/dm3.
  7. 10. El procedimiento de cualquier reivindicacion precedente, en el que los antioxidantes fenolicos del primer
    30 aditivo se seleccionan del grupo que consiste en tocoferoles, tocotrienoles, curcuminoides, flavonoides,
    fenilpropanoides y antioxidantes fenolicos sinteticos; los aditivos de fosforo del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en fosfitos, fosfonitos y fosfinas; los alcoholes polihidroxilados del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en dipentaeritritol, tripentaeritritol y etoxilato de trimetilolpropano; los antioxidantes fenolicos del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en tocoferoles, tocotrienoles, curcuminoides, flavonoides, 35 fenilpropanoides, antioxidantes sinteticos y benzoquinoles; los carotenoides del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en betacaroteno, licopeno, lutema, zeaxantina, equinenona y zeaxantina; los aditivos basados en aminoacido del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en glutation, cistema, tirosina y triptofano; y los antioxidantes acidos del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en palmitato de ascorbilo, ascorbato y acido lipoico.
    40 11. El procedimiento de la reivindicacion 10, en el que los tocoferoles del primer aditivo se seleccionan del
    grupo que consiste en dl-alfa-tocoferol, alfa-tocoferol, delta-tocoferol, gamma-tocoferol y beta-tocoferol; los tocotrienoles del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en alfa-tocotrienol, beta-tocotrienol, gamma- tocotrienol y delta-tocotrienol; los curcuminoides del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en curcumina, demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina, tetrahidrocurcumina, hexahidrocurcumina, sulfato de 45 curcumina, curcumina-glucuronido, hexahidrocurcumina y ciclocurcumina; los flavonoides del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en naringenina, quercetina, hesperitina, luteolina, catequinas, antocianinas; el fenilpropanoide del primer aditivo es eugenol; los tocoferoles del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en dl-alfa-tocoferol, alfa-tocoferol, delta-tocoferol, gamma-tocoferol y beta-tocoferol; los tocotrienoles del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en alfa-tocotrienol, beta-tocotrienol, gamma-tocotrienol y 50 delta-tocotrienol; los curcuminoides del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en curcumina, demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina, tetrahidrocurcumina, hexahidrocurcumina, sulfato de curcumina, curcumina-glucuronido, hexahidrocurcumina, y ciclocurcumina; los flavonoides del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en naringenina, quercetina, hesperitina, luteolina, catequinas y antocianinas; y el benzoquinol del segundo aditivo se selecciona del grupo que consiste en ubiquinol y coenzima Q10.
    55 12. El procedimiento de la reivindicacion 11, en el que las catequinas del primer aditivo se seleccionan del
    grupo que consiste en galato de epigalocatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina y epicatequina; las
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    antocianinas del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en cianidina, delfinidina, malvidina, peonidina, petunidina y pelargonidina; las catequinas del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en galato de epigalocatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina y epicatequina; y las antocianinas del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en cianidina, delfinidina, malvidina, peonidina, petunidina y pelargonidina.
  8. 13. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el primer aditivo es un antioxidante fenolico y el segundo aditivo es un curcuminoide.
  9. 14. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el primer aditivo es dl-alfa-tocoferol y el segundo aditivo es curcumina.
  10. 15. El procedimiento de la reivindicacion 14, en el que el primer aditivo dl-alfa-tocoferol se combina con el UHMWPE en la etapa (ii) a 250 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE; el segundo aditivo curcumina se combina con el UHMWPE en la etapa (ii) a 250 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE; y la reticulacion en la etapa (iv) es por irradiacion con una dosis de 10 Mrad.
  11. 16. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el primer aditivo es dl-alfa-tocoferol y el segundo aditivo es dipentaeritritol.
  12. 17. El procedimiento de la reivindicacion 16, en el que el primer aditivo dl-alfa-tocoferol se combina con el UHMWPE en la etapa (ii) a 300 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE; el segundo aditivo curcumina se combina con el UHMWPE en la etapa (ii) a 300 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE; y la reticulacion en la etapa (iv) es por irradiacion con una dosis de 10 Mrad.
  13. 18. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el primer aditivo es curcumina y el segundo aditivo es dipentaeritritol.
  14. 19. El procedimiento de la reivindicacion 18, en el que el primer aditivo curcumina se combina con el UHMWPE en la etapa (ii) a 300 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE; el segundo aditivo dipentaeritritol se combina con el UHMWPE en la etapa (ii) a 300 ppm, basado en la cantidad relativa del UHMWPE; y la reticulacion en la etapa (iv) es por irradiacion con una dosis de 10 Mrad.
  15. 20. Una protesis medica que comprende un componente de cojinete que comprende UHMWPE reticulado fabricado por el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
  16. 21. La protesis medica de la reivindicacion 20, en la que los antioxidantes fenolicos del primer aditivo se seleccionan del grupo que consiste en tocoferoles, tocotrienoles, curcuminoides, flavonoides, fenilpropanoides y antioxidantes fenolicos sinteticos; los aditivos de fosforo del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en fosfitos, fosfonitos y fosfinas; los alcoholes polihidroxilados del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en dipentaeritritol, tripentaeritritol y etoxilato de trimetilolpropano; los antioxidantes fenolicos del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en tocoferoles, tocotrienoles, curcuminoides, flavonoides, fenilpropanoides, antioxidantes sinteticos y benzoquinoles; los carotenoides del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en betacaroteno, licopeno, lutema, zeaxantina, equinenona y zeaxantina; los aditivos basados en aminoacidos del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en glutation, cistema, tirosina y triptofano; y los antioxidantes acidos del segundo aditivo se seleccionan del grupo que consiste en palmitato de ascorbilo, ascorbato y acido lipoico.
  17. 22. La protesis medica de la reivindicacion 20, en la que la protesis medica es una protesis de articulacion.
  18. 23. La protesis medica de la reivindicacion 22, en la que la protesis medica es una protesis de articulacion de cadera o rodilla.
  19. 24. La protesis medica de la reivindicacion 20, en la que en el procedimiento de fabricar el cojinete, el primer aditivo es dl-alfa-tocoferol y el segundo aditivo es curcumina.
  20. 25. La protesis medica de la reivindicacion 20, en la que en el procedimiento de fabricar el cojinete, el primer aditivo es dl-alfa-tocoferol y el segundo aditivo es dipentaeritritol.
  21. 26. La protesis medica de la reivindicacion 20, en la que en el procedimiento de fabricar el cojinete, el primer aditivo es curcumina y el segundo aditivo es dipentaeritritol.
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