KR101740743B1

KR101740743B1 - Ｕｈｍｗｐｅ 중 다중 첨가제 블렌딩의 상승작용 효과

Info

Publication number: KR101740743B1
Application number: KR1020117027212A
Authority: KR
Inventors: 마크 엘. 모리슨; 비벡 디. 파워; 로렌츠 브루너; 쉴레쉬 씨. 자니
Original assignee: 스미스 앤드 네퓨, 인크.
Priority date: 2009-05-04
Filing date: 2010-05-04
Publication date: 2017-06-08
Also published as: RU2011148093A; US9156963B2; BRPI1013940A2; EP2427225A2; US8653154B2; EP2427225B8; US9555161B2; WO2010129514A3; US20140213683A1; AU2016201217A1; CN102458492A; US20160015857A1; JP2015165925A; AU2010246119C1; ES2617186T3; AU2016201217B2; CN105126161A; CN102458492B; CA2760538A1; CN105126161B

Abstract

제조 방법에서 적어도 상이한 2개의 첨가제가 가교결합된 UHMWPE의 내산화성을 상승작용적으로 증가시키는 것인 내산화성 가교결합된 초고분자량 폴리에틸렌 (UHMWPE)을 기술한다. 이를 통해 보다 낮은 수준의 첨가제 및/또는 보다 낮은 수준의 가교결합 방사선 조사 또는 화학물질을 사용함으로써 내산화성 가교결합된 UHMWPE를 제조할 수 있다. 보다 낮은 수준의 첨가제 및/또는 가교결합을 통해 첨가제의 상승작용적 상호작용없이는 불가능한 원하는 물리적 특성을 가진 가교결합된 UHMWPE를 생산할 수 있다. 상기의 가교결합된 UHMWPE는 첨가제의 상승작용적 상호작용없이는 불가능한 원하는 물리적 특성, 예를 들어 내마모성 및 내산화성을 가진 베어링 구성요소와 같은 의료 보철물에서 사용될 수 있다.

Description

ＵＨＭＷＰＥ 중 다중 첨가제 블렌딩의 상승작용 효과{SYNERGISTIC EFFECTS OF BLENDING MULTIPLE ADDITIVES IN UHMWPE}

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 출원은 2009년 5월 4일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/175,308호를 우선권 주장하며, 이 가특허 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

<발명의 기술분야>

본 발명은 내산화성 중합체, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 이에 대한 비제한적인 예로는 내산화성 가교결합된 초고분자량 폴리에틸렌 (UHMWPE)을 포함한다. 본 발명은 추가로 내산화성 가교결합된 UHMWPE와 같은 중합체들 중 하나 이상을 함유하거나, 그로부터 제조된 의료 보철물을 포함한 인공 몸체 부재에서 내산화성 가교결합된 UHMWPE를 포함한 중합체의 용도에 관한 것이다. 비제한적인 예로는 중합체, 예를 들어 내산화성 UHMWPE가, 관절의 연계형 부재에 표면을 제공하는 것을 비롯하여, 관절의 베어링부를 형성하는 것인, 관절, 예를 들어 엉덩이 및 무릎 관절 대체용 의료 보철물을 포함한다. 비제한적인 일례로, 의료 보철물 중의 한 부분은 표면, 예를 들어 비구 표면을 형성하는 중합체 베어링을 포함하고, 그에 대해서 의료 보철물의 또 다른 부분, 예를 들어 금속 또는 세라믹으로 제조된 볼-유사 모양의 부분은 몸체 중 관절이 사용되는 동안 베어링 표면에 대해 연계된다.

관절성형술에서의 보철 삽입물, 예를 들어 인공 무릎 및 엉덩이 삽입물은 전형적으로 금속 또는 세라믹 볼 모양의 구성요소로 이루어진 연계부를 포함하는데, 이는 전형적으로는 중합체, 예를 들어 UHMWPE에 대해 관절의 절반부가 되는 것이며, 상기 중합체는 전형적으로 관절의 나머지 절반부가 되며, 이는 볼 모양의 구성요소로 이루어진 연계부를 수용하기 위해 오목한 소켓 모양을 띤다. 10 여년 전, UHMWPE를 이온화 방사선에 노출시키면 물질은 가교결합을 하고, 이를 통해 내마모성이 현저하게 개선된다는 것이 발견되었다. 반대로, 이온화 방사선은 또한 중합체 쇄의 쇄를 절단시켜 물질 중에서 수명이 긴 유리 라디칼을 형성한다. 이러한 유리 라디칼이 소멸되지 않으면, 이는 산소와 반응하여 중합체를 산화시키는 바, 이후 연속하여 기계적 및 마모 특성은 저하된다. 보편적으로는 유리 라디칼을 소멸시키기 위해 방사선 조사 이후의 열 처리가 수행된다.

가교결합된 중합체를 용융 온도보다 높은 온도로 가열 (즉, 재-용융)하면 가교결합된 물질 중의 측정가능한 유리 라디칼 모두가 소멸되고, 산화에 대해 안정화되는 것으로 나타났다. 한편, 재-용융을 통해서 결정화도가 감소하게 되는데, 이는 가교결합된 쇄의 이동성이 감소하게 되면서 쇄의 결정성 라멜라로의 폴딩은 억제되고, 이로써 항복 및 최대 인장 강도는 감소하기 때문이다.

별법으로, 가교결합된 중합체를 용융 온도보다 낮은 온도로 가열할 수 있다 (즉, 용융하(sub-melt) 어닐링). 보다 큰 결정성 라멜라가 용융하 어닐링 동안에는 용융되지 않기 때문에, 전형적으로 결정화도는 유지되거나, 증가하는데, 이는 전형적으로 생성된 물질의 항복 강도를 유지시키거나 개선시키고, 최대 인장 강도는 다소 조금 감소시킨다. 대조적으로, 용융하 열 처리 선택에 기인하여 측정가능한 양의 유리 라디칼은, 시간 경과에 따라 밖으로 이동하고 산화될 수 있는 물질 중의 용융되지 않은 결정성 영역 중에 남게 된다.

이러한 트레이드 오프(trade-offs)의 결과로서, 기계적 특성은 손상시키지 않으면서 고도로 가교결합된 UHMWPE를 산화에 대해 안정화시키는 방법이 바람직할 수 있다.

방사선 조사 이후의 열 처리와 그에 이어지는 상기 방법에 고유한 특성이 되는 트레이드 오프가 필요하지 않도록 하기 위해 UHMWPE 수지와 항산화제를 블렌딩시키는 것이 사용되어 왔다. 이러한 접근법에서는 단일 항산화제를 수지와 블렌딩시킨 후, 상기 블렌드를 표준 기법, 예를 들어 압축 성형 또는 램 압출에 의해 경화시킨다. 이어서, 이와 같이 경화된 블렌드를 이온화 방사선에 노출시켜 물질을 가교결합시키고, 내마모성을 개선시킨다. 블렌딩된 항산화제가 유리 라디칼 스캐빈저로서 작동하며, 수소 (H) 원자를 손상된 중합체 쇄에 용이하게 공여하고, 결국에는 유리 라디칼을 수용하여 산소와 반응하지 않는 안정한 유리 라디칼을 형성함으로써 산화 경로를 방해한다. 이러한 특정 방법을 사용할 경우 유리 라디칼 제거를 위한 방사선 조사 이후의 열 처리는 필요하지 않기 때문에, 기계적 특성은 같은 정도로 저하되지는 않는다.

한편, 이러한 블렌딩 방법에는 고유한 문제 2가지가 존재한다. 첫번째 문제는 각각의 항산화제 분자가 유한 개의 수소 원자를 공여할 수 있고/유한 개의 유리 라디칼을 소광 또는 소멸시킬 수 있다는 점이다. 예를 들어, 각 비타민 E 분자가 2개의 유리 라디칼을 소광시킬 수 있는 것으로 이론화되었다. 그 결과, 유리 라디칼의 스캐빈징 동안 일어나는 항산화제의 소모가 산화로부터 보호할 수 있는 유효 시간을 제한할 수 있다. 예를 들어, 항산화제의 농도가 매우 낮을 경우, 유리 라디칼의 모든 소광 능력은 유리 라디칼 모두가 소멸되기 이전에 소모될 수 있고, 그 결과 산소와 반응하여 산화를 일으킬 수 있는 유리 라디칼은 남게 될 것이다. 이러한 예상으로부터, 모든 유리 라디칼이 포획되기 이전에는 항산화제 모두가 소모되지 않도록 할 수 있으며, 장기간의 내산화성을 최대화시킬 수 있는 고농도의 항산화제를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 한편, 항산화제의 농도가 특정 한도를 넘을 정도로 증가하게 되면 폴리에틸렌을 벗어나는 용출 또는 확산을 유발할 수 있는 과포화를 일으킬 수 있다. 용출이 일어나면 그 결과로서 비바람직하게는 항산화제와 인체와의 상호작용이 일어날 수 있거나, 물질 표면 잔류 항산화제가 제거될 수 있다.

두번째 문제는 방사선 조사된 중합체의 개선된 내마모성은 이온화 방사선에 의한 유리 라디칼의 생성과, 그 이후, 중합체 쇄 사이의 화학 결합 (즉, 가교결합)을 형성하는 유리 라디칼의 조합에 따라 달라진다는 점이다. 방사선 조사가 일어나는 동안 항산화제의 존재를 통해 이들 유리 라디칼 중 일부는 스캐빈징되어, 비바람직하게도 가교결합의 억제가 일어난다. 그 결과, 항산화제 무함유 중합체와 비교하여 등가 수준의 내마모성을 얻기 위해서는 보다 높은 방사선 조사 선량이 필요하다. 가교결합의 억제를 극복하기 위해 방사선 조사 선량을 증가시키게 되면 그 결과로서 가교결합된 물질의 연성 및 인성은 더욱 감소된다. 이러한 예상으로부터, 가교결합의 억제를 최소화하기 위해서는 항산화제의 농도를 최소화하고, 주어진 내마모성을 달성하기 위해서는 방사선 조사 선량을 최소화하는 것이 바람직할 수 있다.

미국 특허 번호 제7431874호 및 제7498365호 (이들 각각은 본원에 참고로 포함된다)에는 블렌딩이 가진 이러한 문제점을 회피하는 방법이 개시되어 있다. 이러한 방법에 따라, UHMWPE를 경화시키고, 방사선 조사한 후, 확산을 통해 비타민 E (Vit E)를 물질 내로 도입한다. 방사선 조사시에는 물질이 항산화제를 함유하고 있지 않기 때문에 가교결합의 억제는 일어나지 않는다. 억제가 문제가 되지 않기 때문에 중합체 중 Vit E의 농도를 증가시켜 존재하는 유리 라디칼 모두를 소광시키고, 장기간의 내산화성을 제공할 수 있는 적정량보다 많은 양으로 항산화제가 존재할 수 있도록 할 수 있다.

이러한 확산 방법의 부정적인 측면은 충분한 양의 Vit E를 물질 내로 확산시키고, 구성요소 전역에 걸쳐 농도가 균일하도록 균일화시키는 데 소요되는 시간 및 비용과 관련이 있다. 추가로, 전형적으로 이러한 방법에서 사용되는 보다 고농도의 Vit E는 고농도 구배를 일으키고, 이는 폴리에틸렌을 벗어나는 용출 또는 확산을 초래할 수 있고, 표면 잔류 항산화제를 제거할 수 있다.

지난 과거에는 상승작용적 항산화제와, 그가 유리 라디칼 소광 및 항산화제 "재생" 또는 "리사이클링"에 미치는 효과의 조합이 고려된 바 있는데, 의료 보철물에서의 용도를 비롯한, 의료용 용도에 관한 것은 없었다. 예를 들어, Vit E의 재생은 다른 분자, 예를 들어 아스코르브산 (비타민 C)과의 화학 반응을 통해 생체내에서 일어난다고 문헌상에 입증되어 있다. 이러한 상호작용 결과, Vit E 분자는 "재충전되고," 이론상으로는 2개 초과의 유리 라디칼을 소광시킬 수 있다. 이러한 과정은 무한히 진행되는 바, 저농도의 항산화제를 사용함으로써 장기간의 내산화성을 제공할 수 있다. 상승작용적 분자에 의해 유사하게 일어나는 쿠르쿠민의 생체내 재생은 종양학 연구에 기초하여 이론화되었다. 중합체 과학에서는, Vit E와 포스포네이트 항산화제의 조합 또는 Vit E와 다가 알콜의 조합이 변색을 감소시킬 뿐만 아니라, 유사한 상승작용적 기전을 통해 폴리프로필렌의 용융 과정이 일어나는 동안 보다 고도의 Vit E 잔류가 촉진된다.

UHMWPE와 관련된 선행 기술에서 시도된 모든 노력은 오직 단 하나의 항산화제를 UHMWPE 내로 블렌딩시키는 것이었다. 또한, 예를 들어 EP 특허 출원 공개 번호 EP2047823 A1은 "경제 및 효율이라는 목적을 위해서는" "하나의 항산화제가 바람직하다"라고 구체적으로 언급하고 있다. 단일의 항산화제를 혼입함으로써 발생할 수 있는 문제는 공정이 진행되는 동안, 공정 진행 이후 유리 라디칼의 소광이 일어나는 동안, 및 사용시/서비스 제공시 상기 항산화제가 적어도 부분적으로 소모된다는 점이다. 그 결과, 선행 기술의 조성물은 사용 기간 동안 장기간의 산화로부터 의료 장치를 보호할 수 있는 충분한 항산화제가 존재할 수 있도록 보다 고농도의 항산화제를 필요로 한다. 이와 같이 보다 고농도의 단일 항산화제를 필요로 하는 것은 또한 가교결합의 억제를 초래하고, 주어진 내마모성을 달성하기 위해 보다 높은 방사선 조사 선량을 필요로 하는 것은 최종적으로는 기계적 특성을 저하시킨다.

<발명의 간단한 개요>

본 발명은 2개 이상의 첨가제를 가교결합된 UHMWPE에 첨가하면 2개의 첨가제를 단독으로 첨가했을 때의 첨가 효과보다 더 크게 (즉, 상승작용적으로) 물질의 내산화성이 개선된다는 발견에 관한 것이다. 이러한 발견은 적어도, 2개 이상의 상이한 항산화제 또는 첨가제를 UHMWPE에 첨가함으로써 내산화성 UHMWPE를 제조하는 방법, 상기 내산화성 UHMWPE를 사용하여 제조된 의료 보철물, 및 그러한 의료 보철물을 필요로 하는 환자에서의 상기 의료 보철물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 가능한 제조 과정 경로에 대한 수개의 예가 도 1에 제시되어 있다. 본 발명은 UHMWPE의 마모 성능을 저하시킬 수 있는 단일 항산화제의 블렌딩 및 부적절한 가교결합과 관련되어 발생하는 상기 언급된 현 문제점 중 하나, 또는 그 둘 모두를 선별된 첨가제 및/또는 항산화제의 조합물이 해소시켜 주는 의료 장치 구성물을 포함한다.

본 발명은 항산화제를 재생 또는 리사이클링시키고, 유리 라디칼의 스캐빈징 동안 일어나는 항산화제의 소모를 회피하기 위해 또 다른 항산화제와 함께 선별된, 상승작용적 첨가제/항산화제를 UHMWPE 내로 블렌딩시키고, 이를 통해 또한 보다 높은 내산화성을 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 내마모성이 고도로 높은 표면을 생산하는 저농도의 항산화제를 포함하는 의료 장치를 제조할 수 있도록 허용하는 것도 포함한다. 추가로, 저농도의 항산화제에 기인하여 방사선에 노출되었을 때에도 가교결합의 억제는 덜 일어나고, 이를 통해 주어진 내마모성을 달성하기 위해 보다 높은 방사선 조사 선량을 필요로 하는 요구 사항도 감소하게 되며, 최종적으로는 기계적 특성의 저하도 덜 일어나게 된다. 별법으로, 본 발명은 심지어 유사 농도의 항산화제를 포함하는 종래 장치와 비교하였을 때에도 개선된 내산화성을 가진다.

추가로, 본 발명은 경화/공정 진행시 항산화제가 보존될 뿐만 아니라, 공정 진행시 및/또는 서비스 제공시 UHMWPE의 변색이 감소된다는 점에서 선행 기술보다 유익한 이점을 가지고 있다.

본 발명의 한 실시양태는 (i) UHMWPE 수지를 수득하는 단계; (ii) UHMWPE 수지를 제1 양의 제1 첨가제 및 제2 양의 제2 첨가제 둘 다와 함께 조합하며, 여기서 제1 및 제2 첨가제는 상이한 첨가제인 것인 단계; (iii) 제1 및 제2 첨가제와 함께 조합된 UHMWPE를 경화시키는 단계; 및 (iv) 경화된 UHMWPE를 가교결합시켜 내산화성 UHMWPE를 제조하는 단계를 포함하는, 의료 보철물에서 사용하기 위한 가교결합된 내산화성 UHMWPE를 제조하는 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, UHMWPE 수지는 적어도 제1 및/또는 제2 첨가제와의 조합 이전에 예를 들어, 방사선 조사에 의해 또는 화학적 가교결합에 의해 가교결합된다.

특정 실시양태에서, UHMWPE의 가교결합은 방사선 조사 가교결합에 의한 것이거나, 화학적 가교결합에 의한 것이다.

본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 적어도 제1 및 적어도 제2 첨가제의 조합에 의한 내산화성에 대한 상승작용적 효과는 예를 들어, 상기 첨가제 중 어느 하나만을 단독으로 보다 고농도로 사용하였을 때 달성될 수 있는 수준과 동일한 수준의 내산화성을 달성하는 데 필요한 제1 및/또는 제2 첨가제의 양이 감소되도록 한다.

또 다른 특정 실시양태에서, UHMWPE 중의 적어도 제1 및/또는 적어도 제2 첨가제의 양이 더욱 소량인 것에 기인하여 방사선 조사 선량 또는 화학적 가교결합은, 단일 첨가제가 존재하였을 때 필요한 것과 비교하였을 때 감소될 수 있는데, 이는 본 발명의 UHMWPE 중 보다 저농도의 항산화제 첨가제를 통해 가교결합을 방해할 정도의 첨가제는 거의 없는 바, 보다 낮은 선량에서도 가교결합이 일어날 수 있기 때문이다.

본 발명의 추가 실시양태에서, (상기) 단계 (ii)에서 UHMWPE 수지와 조합되는 제1 첨가제의 양은 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 약 50 ppm 내지 약 5,000 ppm, 보다 바람직하게는, 약 50 ppm 내지 약 2,000 ppm, 보다 더 바람직하게는, 약 100 ppm 내지 약 1,000 ppm, 및 추가로 바람직하게는, 약 200 ppm 내지 약 800 ppm이고, (상기) 단계 (ii)에서 UHMWPE 수지와 조합되는 제2 첨가제의 양은 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 약 50 ppm 내지 약 5,000 ppm, 보다 바람직하게는, 약 50 ppm 내지 약 2,000 ppm, 보다 더 바람직하게는, 약 100 ppm 내지 약 1,000 ppm, 및 추가로 바람직하게는, 약 200 ppm 내지 약 800 ppm이다.

본 발명의 다른 실시양태에서, (상기) 단계 (ii)에서 UHMWPE 수지와 조합되는 제1 첨가제의 양은 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 약 0.005 wt.% 내지 약 0.5 wt.%이고, (상기) 단계 (ii)에서 UHMWPE 수지와 조합되는 제2 첨가제의 양은 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 약 0.005 wt.% 내지 약 0.5 wt.%이다.

보다 특히, 가교결합이 방사선 조사에 의해 수행되는 특정 실시양태에서, 가교결합을 위한 선량은 약 1.5 MRad 내지 약 30 MRad, 보다 바람직하게는, 약 2.5 MRad 내지 약 15 MRad, 및 보다 바람직하게 추가로는, 약 2.5 MRad 내지 약 12 MRad이다.

다른 실시양태에서, 상기 기술된 바와 같이 (2개 이상의 첨가제와 조합되고, 경화되고, 가교결합됨으로써) 제조된 후, 내산화성 UHMWPE는 추가로 의료 보철물에서 사용하기 위한 베어링 구성요소로 기계 가공된다.

특정 실시양태에서, 조합되고, 경화되고, 가교결합된 UHMWPE의 가교결합 밀도 뿐만 아니라, 상기 UHMWPE로부터 제조된 베어링 구성요소의 가교결합 밀도는 약 0.03 mol/dm³ 내지 약 0.50 mol/dm³이다.

상기에서 논의된 것을 비롯한, 보다 많은 실시양태에서, 제1 첨가제는 페놀성 항산화제 및 장애 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 첨가제는 인 첨가제, 다가 알콜, 페놀성 항산화제, 장애 아민, 카로티노이드, 아미노산계 첨가제, 티오시너지스트, 및 산 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기에서 논의된 것을 비롯한, 또 다른 실시양태에서, 제1 첨가제의 페놀성 항산화제는 토코페롤, 토코트리에놀, 쿠르쿠미노이드, 플라보노이드, 페닐프로파노이드, 및 합성 페놀성 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 장애 아민 항산화제는 시마소르브(chimassorb) 944, 시마소르브 119 FL, 시아소르브(cyasorb) UV 3346, 티누빈(tinuvin) 144, 티누빈 765, 티누빈 770 DF로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 인 첨가제는 포스파이트, 포스포나이트, 및 포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 다가 알콜은 디펜타에리트리톨, 트리펜타에리트리톨, 및 트리메틸올프로판 에톡실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 페놀성 항산화제는 토코페롤, 토코트리에놀, 쿠르쿠미노이드, 플라보노이드, 페닐프로파노이드 합성 항산화제, 및 벤조퀴놀로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 장애 아민은 시마소르브 944, 시마소르브 119 FL, 시아소르브 UV 3346, 티누빈 144, 티누빈 765, 티누빈 770 DF로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 카로티노이드는 베타-카로틴, 리코펜, 루테인, 제아크산틴, 에키네논, 및 제아크산틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 아미노산계 첨가제는 글루타티온, 시스테인, 티로신, 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 티오시너지스트는 디스테아릴 티오디프로피오네이트, 이르가녹스(irganox) PS 800, 및 이르가녹스 PS 802로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 산 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르베이트, 및 리포산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

예를 들어, 상기에서 논의된 비제한적인 일례를 비롯한, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 첨가제의 토코페롤은 dl-알파-토코페롤, 알파-토코페롤, 델타-토코페롤, 감마-토코페롤, 및 베타-토코페롤로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 토코트리에놀은 알파-토코트리에놀, 베타-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀, 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 쿠르쿠미노이드는 쿠르쿠민, 데메톡시쿠르쿠민, 비스데메톡시쿠르쿠민, 테트라히드로쿠르쿠민, 헥사히드로쿠르쿠민, 쿠르쿠민 술페이트, 쿠르쿠민-글루쿠로니드, 헥사히드로쿠르쿠민, 및 시클로쿠르쿠민으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 플라보노이드는 나린게닌, 케르세틴, 헤스페리틴, 루테올린, 카테킨, 안토시아닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 페닐프로파노이드는 유게놀이고; 제1 첨가제의 합성 페놀성 항산화제는 이르가녹스 1010, 이르가녹스 1076, 이르가녹스 245, 부틸화된 히드록시톨루엔, 및 부틸화된 히드록시아니솔로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 포스파이트는 울트라녹스(ultranox) U626, 호스타녹스(hostanox) PAR24, 이르가포스(irgafos) 168, 웨스톤(Weston) 619, 및 이르가폭스(irgafox) 126으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 포스포네이트는 산도스탭 P-EPQ(sandostab P-EPQ)이고; 제2 첨가제의 포스핀은 펩파인(pepfine)이고; 제2 첨가제의 토코페롤은 dl-알파-토코페롤, 알파-토코페롤, 델타-토코페롤, 감마-토코페롤, 및 베타-토코페롤로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 토코트리에놀은 알파-토코트리에놀, 베타-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀, 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 쿠르쿠미노이드는 쿠르쿠민, 데메톡시쿠르쿠민, 비스데메톡시쿠르쿠민, 테트라히드로쿠르쿠민, 헥사히드로쿠르쿠민, 쿠르쿠민 술페이트, 쿠르쿠민-글루쿠로니드, 헥사히드로쿠르쿠민, 및 시클로쿠르쿠민으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 플라보노이드는 나린게닌, 케르세틴, 헤스페리틴, 루테올린, 카테킨, 및 안토시아닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 합성 항산화제는 이르가녹스 1010, 이르가녹스 1076, 이르가녹스 245, 부틸화된 히드록시톨루엔, 및 부틸화된 히드록시아니솔로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 벤조퀴놀은 유비퀴놀 및 코엔자임 Q10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가로, 예를 들어 상기에서 논의된 것을 비롯한, 본 발명의 실시양태에서, 제1 첨가제의 카테킨은 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트 및 에피카테킨으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 안토시아닌은 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 페오니딘, 페튜니딘, 및 펠라르고니딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 카테킨은 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트 및 에피카테킨으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 안토시아닌은 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 페오니딘, 페튜니딘, 및 펠라르고니딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 내산화성 UHMWPE는 제1 및 제2 첨가제를 UHMWPE 수지와 함께 조합하고, 조합된 물질을 경화시키고, 경화된 UHMWPE를 가교결합시키되, 제1 첨가제는 페놀성 항산화제이고, 제2 첨가제는 쿠르쿠미노이드인 것을 포함하는, 상기 기술된 실시양태에 따라 제조된다. 또 다른 바람직한 실시양태는 제1 첨가제가 dl-알파-토코페롤이고, 제2 첨가제가 쿠르쿠민인 것인, 상기 기술된 것을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 내산화성 UHMWPE는 제1 및 제2 첨가제를 UHMWPE 수지와 함께 조합하고, 조합된 물질을 경화시키고, 경화된 UHMWPE를 가교결합시키되, 제1 첨가제는 페놀성 항산화제이고, 제2 첨가제는 쿠르쿠미노이드인 것을 포함하는, 상기 기술된 실시양태에 따라 제조된다. 또 다른 바람직한 실시양태는 제1 첨가제가 dl-알파-토코페롤이고, 제2 첨가제가 쿠르쿠민인 것인, 상기 기술된 방법을 포함한다. 상기 기술된 것에 추가된 다른 바람직한 실시양태에서, 제1 첨가제는 dl-알파-토코페롤이고, 제2 첨가제는 디펜타에리트리톨이다. 상기 실시양태 중 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제1 첨가제는 쿠르쿠민이고, 제2 첨가제는 디펜타에리트리톨이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, UHMWPE 수지 및 제1 및 제2 첨가제를 상기 기술된 바와 같이 조합하고, 조합물을 본원에 기술된 바와 같이 경화시키고, UHMWPE에 방사선 조사하며, 여기서 제1 첨가제는 dl-알파-토코페롤이고, 이를 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 약 250 ppm으로 UHMWPE 수지와 함께 조합하고, 제2 첨가제는 쿠르쿠민이되, 이를 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 약 250 ppm으로 UHMWPE 수지와 함께 조합하고; 경화된 UHMWPE를 약 10 MRad 선량의 방사선 조사에 의해 가교결합시킨다.

다른 바람직한 실시양태에서, UHMWPE 수지 및 제1 및 제2 첨가제를 상기 기술된 바와 같이 조합하며, 여기서 제1 첨가제인 dl-알파-토코페롤을 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 약 300 ppm으로 UHMWPE 수지와 함께 조합하고; 제2 첨가제인 쿠르쿠민은 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 약 300 ppm으로 UHMWPE 수지와 함께 조합하고; 약 10 MRad 선량의 방사선 조사에 의해 가교결합시킨다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 내산화성 UHMWPE는 제1 및 제2 첨가제를 UHMWPE 수지와 함께 조합하고, 조합된 물질을 경화시키고, 경화된 UHMWPE를 가교결합시키되, 제1 첨가제는 쿠르쿠민이고 제2 첨가제는 디펜타에리트리톨인 것을 포함하는, 상기 기술된 실시양태에 따라 제조된다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, UHMWPE 수지 및 제1 및 제2 첨가제를 상기 기술된 바와 같이 조합하고, 조합물을 본원에 기술된 바와 같이 경화시키고, UHMWPE에 방사선 조사하며, 여기서 제1 첨가제는 쿠르쿠민이고, 이를 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 약 300 ppm으로 UHMWPE 수지와 함께 조합하고, 제2 첨가제는 디펜타에리트리톨이되, 이를 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 약 300 ppm으로 UHMWPE 수지와 함께 조합하고; 경화된 UHMWPE를 약 10 MRad 선량의 방사선 조사에 의해 가교결합시킨다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 상기에 요약되어 있고, 하기에서 상세하게 설명되는 내산화성 UHMWPE를 제조하는 방법들 중 어느 것에 의해 제조된 가교결합된 UHMWPE를 포함하는 베어링 구성요소를 포함하는 의료 보철물을 포함한다. 또한, 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 베어링을 가진 의료 보철물은 예를 들어, 엉덩이, 무릎, 또는 손가락 관절 보철물로 제한되지 않는 관절 보철물일 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 상기에 요약되어 있고, 하기에서 상세하게 설명되는 방법에 따라 가교결합된 내산화성 UHMWPE의 베어링 구성요소를 가진 의료 보철물은 인공 엉덩이 및 관절 보철물을 포함한, 상기 보철물을 필요로 하는 환자에게 투입될 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 엄격하게는, 경화 및 방사선 조사 이전에 제1 및/또는 제2 첨가제를 UHMWPE 수지와 함께 조합하는 것 이외의 방식으로 제1 및/또는 제2 첨가제를 UHMWPE에 첨가한다.

예를 들어, 본 발명의 실시양태에서, 제1 항산화제를 (그 자체가 이미 가교결합되어 있는 것인) UHMWPE 수지와 조합하고, 이를 경화시켜 제1 첨가제를 포함하는 경화된 UHMWPE를 생산한다. 이 시점에서, 또는 제2 첨가제를 경화된 UHMWPE에 첨가하는 다음 단계를 수행한 후에 경화된 프리폼을 가교결합시킬 수 있다. 상기 실시양태 중의 상기 단계에서, 제2 첨가제를 확산에 의해 (가교결합되어 있거나, 그렇지 않은) 경화된 UHMWPE에 첨가한다. 예를 들어, 제2 첨가제가 원하는 양만큼 경화된 UHMWPE 내로 유입될 수 있도록 하는 데 충분한 시간 동안 제2 첨가제를 함유한 용액 중에 경화된 UHMWPE를 침지시킴으로써 확산이 일어날 수 있다. 제2 첨가제는 또한 제2 첨가제를 함유하는 기체에, 또는 UHMWPE 상에 균일하게 적층된 미세 분말과 같은 고체 형태의 제2 첨가제에 경화된 UHMWPE를 노출시킴으로써 경화된 UHMWPE 내로 확산될 수 있고, 제2 첨가제가 원하는 수준까지 확산될 수 있도록 하기 위해 이를 가열할 수 있다. 적어도 제1 및 제2 첨가제를 UHMWPE에 첨가함으로써, 그에 제1 및 제2 첨가제가 첨가되어 있는 가교결합된 UHMWPE로서, 여기서 상기 첨가제의 조합물은 가교결합된 UHMWPE의 내산화성을 상승작용적으로 증가시키는 것인 가교결합된 UHMWPE를 제조하는 다른 모든 수단이 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것을 관련업계의 숙련인은 이해할 것이다.

본 발명의 적용될 수 있는 추가 범위는 이하 제공되는 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 상세한 설명 및 구체적인 예들은 본 발명의 특정 실시양태를 나타냄과 동시에 단지 예시적인 목적으로 의도된 것이지, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아님을 이해하여야 한다.

본 명세서에 도입되어 있고, 그 일부를 형성하는 첨부 도면이 본 발명의 실시양태를 설명하고, 서면으로 작성된 명세서와 함께 본 발명의 원리, 특징, 및 특성을 설명하는 역할을 한다. 도면에서,
도 1은 수개의 가능한 제조 과정 경로를 도시한 예시적인 순서도이다.
도 2a는 단일 항산화제 첨가제를 가진 가교결합된 UHMWPE에서 항산화제 농도 (●), 내마모성 (□), 및 내산화성 (▲)의 상관관계를 도시한 것이다.
도 2b는 적어도 제1 및 제2 항산화제 첨가제를 가진 가교결합된 UHMWPE에서 항산화제 농도 (●), 내마모성 (□), 및 내산화성 (▲)의 상관관계를 도시한 것이다.
도 3a는 각 OIT 실험은 질소 유입하에 챔버로부터 산소를 완전히 제거하면서 10분 동안 30℃의 등온선에서부터 시작되고, 이어서, 로(furnace) 및 샘플을 20℃/min으로 유지 온도 (T)까지 가열하고, 10분 동안 유지시킴으로써 샘플 및 로가 평형에 도달하도록 한 것을 도시한 것이다.
도 3b는 산화-유도-시간 (OIT) 측정에 관해 나타낸 실시예에 대한 OIT 측정을 도시한 것이다.
도 4는 실시예 2의 샘플에 대한 산화-유도-시간 (OIT) 측정에 관해 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 3의 샘플에 대한 산화-유도-시간 (OIT) 측정에 관해 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 4의 샘플에 대한 산화-유도-시간 (OIT) 측정에 관해 나타낸 것이다.

사실상 서술된 실시양태(들)에 대한 하기 설명은 단지 예시적인 것이며, 어느 방식으로든 본 발명, 그의 적용, 또는 용도를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 범주 및 정신을 벗어나지 않는 한, 본 발명의 각종 실시양태 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게는 쉽게 자명해질 것이다.

본 발명은 가교결합된 UHMWPE가 적어도 제1 및 적어도 제2 항산화제 첨가제와 조합되며, 여기서 제1 및 제2 항산화제의 조합물이 상승작용적으로 (즉, 첨가 방식보다 큰) 상호작용을 함으로써 마모성 및 다른 특성이 개선된 내산화성 가교결합된 UHMWPE (XLPE)이 생성될 수 있도록 조합되어진 가교결합된 UHMWPE와 관련된 방법, 제품, 및 상기 제품을 사용하는 방법에 관한 것이다. 비록 일반적으로는 신규한 내산화성 XLPE에 관해 청구된 본 발명에 대해 제한은 없지만, 상기 특성을 통해 본 발명의 XLPE는 의료 삽입물로서 사용되기에 적절한 것이 된다. 의료 보철물에서 사용될 경우, XLPE는 예를 들어, 보철 관절에서 베어링 형태일 수 있다. XLPE가 내산화성인 바, 시간이 경과하여도 본 발명의 XLPE의 마모성 및 다른 특성은 저하되지 않기 때문에 본 발명의 XLPE의 내산화성 특성을 통해 이는 삽입물로서 사용되기에 적절한 것이 된다. 이는 제품이 그의 제조시에도 산화가 일어나지 않고, 시간이 경과하여도 제품이 산화되지 않는다는 것을 포함한다. 어느 방식으로든 어떤 이론으로도 한정하거나, 제한하는 것은 아니지만, 이러한 장기간의 내산화성은 적어도 일부 항산화제 첨가제, 또는 UHMWPE 중 상기 첨가제 및/또는 첨가제의 생성물의 상호작용에 의해 형성된 화합물 및 생성물을 포함한, 상기 첨가제의 생성물을 함유하는 XLPE의 결과인 것처럼 보여진다.

<정의>

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된, 기술 및 과학 용어를 비롯한 모든 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 숙련인이 보편적으로 이해하고 있는 것과 같은 의미를 지닌다. 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한, 하기에서 제공하는 의미를 지닌다.

"초고분자량 폴리에틸렌" ("UHMWPE")이라는 용어는 당업계에 주지되어 있고, 그 의미가 본원에서 채용되며, 이는 일반적으로 중량 평균 분자량이 약 400,000 원자 질량 단위 또는 그보다 큰 폴리에틸렌 중합체를 의미한다. 바람직하게는, 초고분자량 폴리에틸렌의 중량 평균 분자량은 약 1,000,000, 보다 바람직하게는, 약 2,000,000, 및 가장 바람직하게는, 약 3,000,000 원자 질량 단위 또는 그보다 크다. 전형적으로, 초고분자량 폴리에틸렌의 중량 평균 분자량은 약 10,000,000 원자 질량 단위보다 작고, 보다 바람직하게는, 약 6,000,000 원자 질량 단위 또는 그보다 작다.

"의료 보철물"이라는 용어는 당업계에 주지되어 있고, 그 의미가 본원에서 채용되며, 이는 일반적으로 동물의 근골격계의 일부를 대체 또는 보완하고자 하는 용도로 사용되는 장치를 의미한다. 본 발명의 범주 내에 있는 의료 보철물의 보편적인 용도로는 예를 들어, 엉덩이, 무릎, 어깨, 손가락, 팔꿈치, 발목, 관절면, 및 턱 관절을 비롯한, 인공 관절을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일례로, 제한하는 것은 아니지만, XLPE는 의료 보철물에서 관절의 일부를 형성하는 베어링 구성요소로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 보철 관절, 예를 들어 엉덩이 또는 무릎 관절에서의 UHMWPE 베어링 구성요소는, 관절이 움직일 때 인공 관절의 또 다른 구성요소, 예를 들어 금속 또는 세라믹 볼이 그에 대해 연계되는 표면을 제공하는 수용 컵 (예를 들어, 비구 컵) 모양을 띨 수 있다. 의료 보철물에서 UHMPE의 다른 용도는 본 발명의 범주 내에서 명백해질 것이다.

본원에서 정의되는 바, "화합물(들)"이라는 용어는 단일 물질로서 정의, 확인, 정량화 등이 될 수 있는 어느 것이든 의미하며, 본 용어의 사용과 관련하여 구체적으로 명백하게 제한되지 않는 한, 어떤 보다 구체적인 의미로 한정되는 것은 아니다. 따라서, "화합물(들)"이라는 용어는 화학적 화합물, 엔티티, 분자, 복합체, 제제, 첨가제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 예를 들어 그의 사용과 관련하여 구체적으로 명백하게 제한되지 않는 한, "항산화제 화합물," "항산화제 첨가제," "항산화제 물질," 및 "항산화제"라는 용어는 같은 의미를 지닌다.

"조합하는," "조합," "혼합하는," "혼합" 등은 당업계에서 그가 갖고 있는 통상의 의미를 지니며, 예를 들어 혼합하거나(admixing), 블렌딩시키거나, 확산시키거나, 압착시키거나, 섞거나, 혼합(comingling)하거나 하여 서로 물리적으로 근접한 위치에 놓이도록 2개 이상의 물질을 배치시키는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 문맥상 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 본원에서 정의되는 바, "조합하는," "조합," "혼합하는," "혼합"이라는 용어는 2개 이상의 물질을 임의 순서로 또는 임의 순차로, 및 임의 양으로 혼합하는 것을 포함한다.

"방사선 조사하다," "방사선 조사하는," "방사선 조사된" 등과, 이뿐만 아니라, "방사하다," "방사하는," "방사된" 등은 관련업계에 공지되어 있는 의미를 지니며, 일반적으로는 물체 (실체, 물품 등)를 이온화 "방사선"에 노출시키는 것을 의미하며, 여기서 이온화 "방사선"에 노출된 물체를 "방사선 조사된" 것이라고 하고, 감마 방사선 (또는 감마 방사선 조사), 전자 빔(electron beam) 방사선 조사 (또는 전자 빔(electro beam) 방사선)을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 임의 순서로 진행되는 임의 선량의 상기 방사선 조사 (또는 방사선 조사)를 포함한다. 추가로, 방사선 조사와 방사선이라는 용어에 있어 그 의미 간에는 예를 들어, 상기 제시한 바와 같은 (예를 들어, 방사선은 선원으로부터 방출되는 것이며, 방사선을 받은 물체는 방사선 조사된 것이다) 미세한 차이가 존재하기는 하지만, 상기 용어는 대개 관련업계에서 상호교환적으로 사용되며, 이는 달리 언급되지 않는 한, 같은 것을 의미한다는 것을 관련업계의 숙련인이 보편적으로 이해할 것이며, 이러한 의미는 본원에서 명백하게 채용된다. 따라서, 비제한적인 일례로, 본원에서 "방사선 조사된" 물체라고 언급하면, 이는 "방사된" 물체라고 언급하는 것과 같은 것을 의미하거나, 또는 비제한적인 일례로, 물체가 "방사선 조사된" 또는 "방사된" 것일 수 있고, 여기서 이 둘 모두는 같은 것을 의미한다.

가교결합된 UHMPE (또는 "XLPE"로도 공지되어 있다)와 관련하여 "가교결합된," "가교결합" 및 "가교결합하는" 등은 관련업계에 공지되어 있는 의미를 가지며, 일반적으로는 분자 네트워크를 형성하도록 2개 이상의 중합체 쇄 간의 화학적 공유 결합을 형성하는 것을 의미한다 [예를 들어, 1 참조]. "가교결합된 UHMWPE" (또는 "XLPE")는 방사선에 의한 수단 또는 화학적 수단에 의한 수단을 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의 수단에 의해 UHMWPE를 가교결합시킴으로써 제조될 수 있다. 방사선에 의한 UHMWPE의 가교결합은 당업계에 주지되어 있고, 이는 일반적으로 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 감마 방사선 또는 전자 빔과 같은 이온화 방사선에 UHMWPE를 노출시키는 것을 포함한다. 하기 예는 예시적인 것으로서, 이는 제한적인 것은 아니다. 경미하게 가교결합된 UHMWPE 물질은 일반적으로 2.5 내지 4.0 Mrad 범위의 감마-방사선 선량으로 멸균시키는 동안 생성될 수 있는데, 이는 삽입물의 마감처리, 세정 및 포장을 포함하는 공정 방법의 최종 단계로서 수행될 수 있다. 고도로 가교결합된 물질은 4.0 Mrad 초과 선량으로 감마 방사선 또는 전자 빔에 노출시킴으로써 생성될 수 있다. 전형적으로는 경화된 바 또는 막대를 방사선에 노출시켜 고도로 가교결합된 UHMWPE를 생성한다. 본 발명의 범주 및 정신 내에서, 가교결합된 UHMWPE는 경화시키기 전에, 또는 조합하고 경화시키기 전에 UHMWPE 수지를 가교결합함으로써 제조될 수 있다 (이는 경화된 UHMWPE 및/또는 경화된 UHMWPE로부터 제조된 성형화된 삽입물의 가교결합시 (예를 들어, 방사선에 의한 가교결합) 다시 추가로 가교결합될 수 있다). 화학적 가교결합은 당업계에 주지되어 있고, 일반적으로는 UHMWPE 수지를 퍼옥시드 [예를 들어, 2 참조] 또는 실란 [예를 들어, 4 참조]과 블렌딩시키는 것을 포함한다.

예를 들어, "UHMWPE를 경화시키는"이라는 것과 같은 UHMWPE와 관련된 문맥에서 "경화시키다," 및 "경화시키는"이라는 것은 당업계에 공지되어 있는 의미를 지니며, 이는 일반적으로 UHMWPE를 가열하고, 압착시키는 것을 의미하며, 본 발명에서는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있고, UHMWPE를 램 압출 또는 압축 성형하여 전형적으로는 바 또는 막대 형태로 "경화된 UHMWPE"를 형성할 수 있다. UHMWPE와 관련하여 "경화시키다" 및 "경화된"이라는 용어는 일반적으로 가열 및 압착되고, 또한 관련업계에서 실시되는 (및 관련업계의 숙련인에게 주지되어 있는) 통상의 단계에 의해 처리되거나, 또는 경화된 UHMWPE 중의 응력을 완화시키기 위해 경화시킨 이후에 (경화 이후에) 어닐링 (여기서, 어닐링은 일반적으로 압착에 의해 유발된 응력을 제거하기 위해 결정된 시간 동안 그러한 온도에서 UHMWPE를 가열하는 것을 포함한다)에 의해 처리된 UHMWPE를 포함한다. 따라서, 본원에서 정의되는 바, "경화된 UHMWPE"라는 용어는 가열되고, 압착되고, 램 압출 또는 압축 성형에 의해 성형화된 후, 이어서 경화 응력을 완화시키기 위해 어닐링된 UHMWPE를 포함한다.

all-rac-알파-토코페롤로도 공지되어 있는, "dl-알파-토코페롤"이라는 용어는 8개의 가능한 입체이성체 (즉, 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤, 알파-토코트리에놀, 베타-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀, 및 델타-토코트리에놀)가 거의 동량으로 혼합되어 있는 모든-라세미 혼합물인 합성 비타민 E를 의미한다 [예를 들어, 6 참조]. 첨가제 dl-알파-토코페롤은 예를 들어, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich: 미주리주 세인트 루이스)로부터 상업적으로 이용가능하다 (아이템(Item) T3251)).

"쿠르쿠민"이라는 용어는 그의 가장 순수한 형태인 화합물 "1,7-비스(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타디엔-3,5-디온"을 지칭하는 것으로, 이는 또한 "디페룰로일메탄"으로도 공지되어 있으며, 이는 울금 (쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa))으로부터 단리된 것이거나, 화학적으로 합성된 것이다.

"부틸화된 히드록시톨루엔"이라는 용어는 "BHT"로 약기될 수 있다.

"부틸화된 히드록시아니솔"이라는 용어는 "BHA"로 약기될 수 있다.

합성 항산화제는 천연적으로는 발견되지 않는 인공의 것을 의미한다.

"상승작용"이라는 용어는 아래 하기 총 8개의 문단 (본 문단 포함) 및 하기 등식 (1) - (4)에서 기술되어 있는 의미를 지닌다. "상승작용"이라는 용어는 본 발명과 관련된 당업계에 공지되어 있으며, 이는 개별 효과의 총합보다 큰 정도로 중합체의 안정화를 증진시키는 2개 이상의 첨가제 사이의 협동적인 상호작용을 의미한다 [예를 들어, 9 참조]. 이는 하기 식으로 기술된다. 추가로, 명확하게 이해할 수 있도록 하기 위해 당업계에서는 또한 길항작용도 이해되고 있는데, 이는 그의 조합된 효과가 그의 개별 효과의 총합보다 작아지도록 중합체의 안정화를 저하시키는 2개 이상의 첨가제 사이의 상호작용이다. 추가로, 상승작용과 길항작용 사이의 균형이 첨가제 효과이며, 여기서 두 첨가제의 조합 효과는 그의 개별 효과의 총합과 등가인 것으로 당업계에서는 이해되고 있다. 이러한 정의는 하기의 비제한적인 식을 통해 제시된다:

만약:

r_a = 조합된 UHMWPE 중 첨가제 a의 상대 농도이고,

r_b = 조합된 UHMWPE 중 첨가제 b의 상대 농도이고,

r_n = 조합된 UHMWPE 중 첨가제 n의 상대 농도이되,

여기서, r_a + r_b, + ....+ r_n = 1이며,

OIT_a = UHMWPE 중 첨가제 a 단독의 산화-유도 시간 (OIT)이고,

OIT_b = UHMWPE 중 첨가제 b 단독의 산화-유도 시간 (OIT)이고,

OIT_n = UHMWPE 중 첨가제 n 단독의 산화-유도 시간 (OIT)이고,

OIT_a _,b,...,n = UHMWPE 중 첨가제 a, b,....n의 산화-유도 시간 (OIT)일 경우,

이다.

상승작용을 정의하는 상기의 것을 비롯한 다른 특정 등식이 특정 상황에 적용되며, 각종의 환경하에서의 상승작용을 정의하는 데 특정되는 등식을 작성하기 위해 등식을 변형시키는 것은 관련업계의 숙련인의 기술내 포함되어 있다는 것을 관련업계의 숙련인은 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 상기 등식 (1) - (3)은 모두 해서 조합된 UHMWPE 중의 첨가제의 농도의 합이 단독의 UHMWPE 중 첨가제의 농도와 등가일 때 적용된다. 당업계의 숙련인은 이러한 상황이 존재하지 않을 때에는 상승작용을 입증하기 위해 다른 등식을 쉽게 정의할 수 있다.

이에 대한 일례로서, 본 발명의 주된 목표 중 하나는 동시에 조합되고, 경화되고, 가교결합된 UHMWPE의 내산화성을 유지시키거나 개선시키면서, 주된 첨가제의 농도를 감소시키는 것이다. 따라서, 관련업계의 숙련인은 이러한 특정 경우에는 상승작용을 입증하기 위해 상기 언급한 등식을 적절하게 적합화시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러나, 이러한 (또는 임의) 상황에 대해 등식을 결정하는 것은 당업계의 숙련인의 기술 범위내 포함되어 있을 것이다. 예를 들어, 이러한 특정 환경하에서 상승작용을 정의하기 위해서 당업자는 하기 등식이 2개 이상의 첨가제 사이의 상승작용을 적용하는 데에는 비제한적인 일례라는 것을 유추해낼 수 있을 것이다.

만약:

r_a = 조합된 UHMWPE 중 첨가제 a의 상대 농도이고,

r_b = 조합된 UHMWPE 중 첨가제 b의 상대 농도이되,

여기서, r_a + r_b = 1이며,

C_a = UHMWPE 중 첨가제 a 단독의 질량 농도이고,

C_b = UHMWPE 중 첨가제 b 단독의 질량 농도이고,

OIT(C_a) = UHMWPE 중 농도 C_a에서의 첨가제 a 단독의 산화-유도 시간 (OIT)이고,

OIT(C_b) = UHMWPE 중 농도 C_b에서의 첨가제 b 단독의 산화-유도 시간 (OIT)이고,

OIT(C_a',C_b') = UHMWPE 중 질량 농도 C_a'에서의 첨가제 a 및 질량 농도 C_b'에서의 첨가제 b의 산화-유도 시간 (OIT)이되,

여기서, C_a' < C_a이고,

C_b' < C_b이며,

C_a' + C_b' = C_a = C_b이다.

추가로, 2개 이상의 안정화 첨가제 또는 화합물 (이는 또한 안정화제(들)로도 공지되어 있다) 사이의 상승작용적 상호작용은 하기 기전들 중 하나를 통해 작용하는 것으로서 분류될 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있다:

(1) 두 첨가제 모두가 함께 반응하여 안정화면에서 보다 효율적인 새로운 종을 제공하는 것;

(2) "제2" 첨가제가 "제1" 첨가제와, 또는 그의 부산물과 반응하여 그를 재생시키거나, 또는 유해한 효과를 억제시키는 것; 및

(3) 두 첨가제 모두가 상이한 수준으로 라디칼 쇄 산화에 작용하고, 상승작용은 오직 동력학적 효과로부터만 초래되는 것인 것.

명백하게 이론으로 제한하거나, 또는 어느 방식으로든 어떤 이론으로도 한정하는 것은 아니며, 문헌상의 연구를 토대로 하여 단지 설명하기 위한 목적으로 본 발명자들은, 1 초과의 첨가제를 가교결합된 UHMWPE에 첨가하면, 이는 선택되는 특정 첨가제에 따라 기전 2 또는 3, 또는 그 둘 모두를 통해 작용한다고 이론화하였다.

예를 들어, 이전 연구에서는 각종 첨가제, 예를 들어 비타민 C, 카테킨 및 다가 알콜은 페놀성 항산화제, 예를 들어 알파-토코페롤과의 조합시 기전 2를 통해 작용하는 것으로 입증되었다. 이들 화합물은 토코페록실 라디칼을 다시 알파-토코페롤로 재생시키거나 리사이클링시킬 수 있고, 이로써 상기 분자는 원 상태로 회복될 수 있다. 결국, 이를 통해 알파-토코페롤 분자는 추가의 유리 라디칼을 소광시킬 수 있고, 연속하여 물질을 산화로부터 보호할 수 있다.

별법으로, 술피드 또는 포스파이트와 조합된 페놀성 항산화제는 일반적으로 페놀성 첨가제가 퍼옥시드 라디칼을 소광시키고, 술피드 또는 포스파이트가 히드로퍼옥시드 기를 알콜로 전환시킨다는, 기전 3을 통해 작용하는 것으로 여겨진다.

마지막으로, 첨가제들의 일부 조합물은 기전 2 및 3 모두를 통해 함께 작용하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 폴리프로필렌 중 알파-토코페롤과 포스파이트 울트라녹스 U626의 블렌드에서 포스파이트는 히드로퍼옥시드의 불활성화 (기전 3), 및 알파-토코페롤의 재생 (기전 2), 이 둘 모두에 관여하는 것으로 보고되었다.

본원에서 정의되는 바, "명목"이라는 용어는, 또 다른 물질과 함께 조합되는 물질의 양이 그가 조합되기 이전의 물질의 양인 것인, 또 다른 물질과 함께 조합되는 물질 (예를 들어, UHMWPE 수지와 함께 조합되는 항산화제 첨가제)의 농도를 의미한다. 예를 들어, 특정 항산화제 첨가제를 특정량의 UHMWPE와 조합하고자 하는 경우, 특정 항산화제의 "명목" 농도는 조합하기 직전의 그의 양이 될 것이다 (항상 또는 반드시 그러한 것은 아니지만, 대개는 조합되는 물질의 중량%로 표시된다). 또 다른 물질에 첨가된 물질이 소모, 조합, 변경, 반응할 수 있거나, 또는 다르게는 변화가 일어나거나, 또는 일단 조합되고 나면 정량하는 것이 어려운 경우에, 상기 형태의 측량이 특히 유용하다. 그러나, "명목"이라는 용어는 또 다른 물질과 조합된 물질의 "명목"량이 형태를 변화시켜야 하거나, 또는 다르게는 일단 조합되고 나면 측정 및 정량하는 것을 어렵게 해야 한다는 것을 반드시 요하는 것은 아니다.

본원에서 정의되는 바, "순수한"이라는 용어는 물질에 어떤 것도 첨가되지 않은 것 (즉, 첨가제를 포함하지 않는 것)인 물질을 의미한다. 비제한적인 일례로, 실시예 2의 첫째줄의 "순수한 GUR1020 UHMWPE"는 공정 과정 중 해당 시점에서 (즉, 물질 A, B, 및/또는 C를 생성하기 위해 조합하기 이전 시점) GUR1020 UHMWPE에 어떤 것도 첨가되지 않은 것이라는 것을 의미한다.

본원에서 정의되는 바, "미처리(virgin)"라는 용어는 일례의 다른 측면인 것으로서 해당 실시예에서 처리되지 않은 것인 화합물, 조합물, 물질, 물체 등을 의미하며, 이는 일반적으로 대조군으로서 지칭된다. 예를 들어, 실시예 2 중의 하기 문장: "순수한 GUR1020 UHMWPE를 경화시키고, 남아있는 응력을 완화시키기 위해 어닐링하고, 비방사선 조사 조건하에 남겨두었다 (물질 D - 미처리)"에서 "미처리"라는 용어는 순수한 GUR1020에 방사선 조사하지 않은 것으로서, 이는 비방사선 조사 대조군이라는 것을 의미한다.

본 발명에서 제1 및 제2 첨가제는 명백하게 하기 일례로 제한하는 것은 아니지만, (1) 제1 첨가제는: (a) 페놀성 항산화제 ((i) 토코페롤 ((1) dl-알파-토코페롤, (2) 알파-토코페롤, (3) 델타-토코페롤, (4) 감마-토코페롤, 및 (5) 베타-토코페롤 포함), (ii) 토코트리에놀 ((1) 알파-토코트리에놀, (2) 베타-토코트리에놀, (3) 감마-토코트리에놀, 및 (4) 델타-토코트리에놀 포함), (iii) 쿠르쿠미노이드 ((1) 쿠르쿠민 (즉, 디페룰로일메탄), (2) 데메톡시쿠르쿠민, (3) 비스데메톡시쿠르쿠민, (4) 테트라히드로쿠르쿠민, (5) 헥사히드로쿠르쿠민, (6) 쿠르쿠민 술페이트, (7) 쿠르쿠민-글루쿠로니드, (8) 헥사히드로쿠르쿠미놀, 및 (9) 시클로쿠르쿠민 포함), (iv) 플라보노이드 ((1) 나린게닌, (2) 케르세틴, (3) 헤스페리틴, (4) 루테올린, (5) 카테킨 ((a) 에피갈로카테킨 갈레이트, (b) 에피갈로카테킨, (c) 에피카테킨 갈레이트, 및 (d) 에피카테킨 포함), (6) 안토시아닌 ((a) 시아니딘, (b) 델피니딘, (c) 말비딘, (d) 페오니딘, (e) 페튜니딘, 및 (f) 펠라르고니딘 포함) 포함), (v) 페닐프로파노이드 ((1) 유게놀 포함), (vi) 합성 항산화제 ((1) 이르가녹스 1010, (2) 이르가녹스 1076, (3) 이르가녹스 245, (4) 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 및 (5) 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA) 포함) 포함), 및 (b) 장애 아민 ((i) 시마소르브 944, (ii) 시마소르브 119 FL, (iii) 시아소르브 UV 3346, (iv) 티누빈 144, (v) 티누빈 765, 및 (vi) 티누빈 770 DF 포함)을 포함하고; (2) 제2 첨가제는: (a) 인 화합물 ((i) 포스파이트 ((1) 울트라녹스 U626, (2) 호스타녹스 PAR24, (3) 이르가포스 168, (4) 이르가포스 126, 및 (5) 웨스톤 619 포함), (ii) 포스포나이트 ((1) 산도스탭 P-EPQ 포함), (iii) 포스핀 ((1) 펩파인 포함) 포함), (b) 다가 알콜 ((i) 디펜타에리트리톨, (ii) 트리펜타에리트리톨, (iii) 트리메틸올프로판 에톡실레이트 포함), (c) 페놀성 항산화제 ((i) 토코페롤 ((1) dl-알파-토코페롤, (2) 알파-토코페롤, (3) 델타-토코페롤, (4) 감마-토코페롤, (5) 베타-토코페롤 포함), (ii) 토코트리에놀 ((1) 알파-토코트리에놀, (2) 베타-토코트리에놀, (3) 감마-토코트리에놀, 및 (4) 델타-토코트리에놀 포함), (iii) 쿠르쿠미노이드 ((1) 쿠르쿠민 (즉, 디페룰로일메탄), (2) 데메톡시쿠르쿠민, (3) 비스데메톡시쿠르쿠민, (4) 테트라히드로쿠르쿠민, (5) 헥사히드로쿠르쿠민, (6) 쿠르쿠민 술페이트, (7) 쿠르쿠민-글루쿠로니드, (8) 헥사히드로쿠르쿠미놀, 및 (9) 시클로쿠르쿠민 포함), (iv) 플라보노이드 ((1) 나린게닌, (2) 케르세틴, (3) 헤스페리틴, (4) 루테올린, (5) 카테킨 ((a) 에피갈로카테킨 갈레이트, (b) 에피갈로카테킨, (c) 에피카테킨 갈레이트, 및 (d) 에피카테킨 포함), (6) 안토시아닌 ((a) 시아니딘, (b) 델피니딘, (c) 말비딘, (d) 페오니딘, (e) 페튜니딘, 및 (f) 펠라르고니딘 포함) 포함), (v) 페닐프로파노이드 ((1) 유게놀 포함), (vi) 합성 항산화제 ((1) 이르가녹스 1010, (2) 이르가녹스 1076, (3) 이르가녹스 245, (5) 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 및 (6) 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA) 포함), (vii) 벤조퀴놀 ((1) 유비퀴놀, 및 (2) 코엔자임 Q10 포함) 포함), (d) 장애 아민 ((i) 시마소르브 944, (ii) 시마소르브 119 FL, (iii) 시아소르브 UV 3346, (iv) 티누빈 144, (v) 티누빈 765, 및 (vi) 티누빈 770 DF 포함), (e) 카로티노이드 ((i) 베타-카로틴, (ii) 리코펜, (iii) 루테인, (iv) 제아크산틴, (v) 에키네논, 및 (iv) 제아크산틴 포함), (f) 아미노산계 첨가제 ((i) 글루타티온, (ii) 시스테인, (iii) 티로신, 및 (iv) 트립토판 포함), (g) 티오시너지스트 ((i) 디스테아릴 티오디프로피오네이트, (ii) 이르가녹스 PS 800, (iii) 이르가녹스 PS 802 포함), 및 (h) 다른 첨가제 ((i) 아스코르베이트, (ii) 아스코르빌 팔미테이트, 및 (iii) 리포산 포함)를 포함한다.

한 실시양태는 가교결합된 폴리에틸렌 중의 유리 라디칼의 스캐빈징에서 상승작용적 효과를 가져오는 적어도 2가지 유형의 첨가제를 함유하는 의료 장치용 베어링 물질에 관한 것이다. 바람직한 항산화제 첨가제는 Vit E 및 쿠르쿠민이다. 상기 효과를 달성하기 위해 임의의 다른 합성 또는 천연 항산화제 또는 상승작용적 첨가제가 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 상승작용적 첨가제 및 항산화제는 쿠르쿠민, Vit E, 다가 알콜, 포스파이트, 유비퀴놀-10, 글루타티온, 아스코르브산, 안트랄린, 카테킨, 예를 들어 에피갈로카테킨 갈레이트, 또는 플라보노이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

항산화제, 예를 들어 Vit E 또는 쿠르쿠민을 상응하는, 상승작용적 첨가제 또는 항산화제 및 UHMWPE 수지를 공지된 농도로 블렌딩시킨다. 상기 블렌드를 종래 기법, 예를 들어 램 압출 또는 압축 성형을 통해 경화시킨다. 경화시킨 후, 물질의 표준 응력-완화 어닐링에 의해 물질에 존재하는 남아있는 응력을 최소화시킨다. 경화된 블렌드를 대기 중 또는 불활성 환경하에서 이온화 방사선 (예를 들어, 감마 또는 전자 빔 방사선)에 노출시켜 물질을 가교결합시킴으로써 원하는 내마모성을 형성한다. 항산화제 및 첨가제가 존재하기 때문에, 방사선 조사 이후의 열 처리는 필요하지 않을 수 있다. 이어서, 의료 장치, 예를 들어 정형외과용 베어링 구성요소는 이러한 고도로 가교결합되고, 경화된 블렌드로부터 기계 가공되고, 종래 방법에 의해 멸균될 수 있다.

대체 실시양태는 1:1이라는 바람직한 비 (그러나, 임의의 다른 비도 사용될 수 있다)의 Vit E 대 쿠르쿠민을 포함하며, 10 Mrad로 가교결합된 UHMWPE로 제조된 의료 장치를 포함할 수 있다. 바람직한 방사선 선량은 1.5 Mrad 내지 30 Mrad이다.

별법으로, 하나 이상의 첨가제를 수지와 블렌딩시키고, 경화시킨 후 및 가교결합 이전 또는 이후에 고온 공정을 사용하여 상승작용적 첨가제들 중 하나 이상을 경화된 구성요소 중에서 확산시킨다. 예를 들어, 쿠르쿠민을 수지와 블렌딩시키고, 이를 프리폼으로 경화시킬 수 있다. 가교결합 후, 비타민 E를 프리폼으로 또는 기계 가공된 삽입물로 확산시킬 수 있다. 확산 공정은 실온에서 수행될 수 있다. 그러나, 확산 깊이가 보다 더 크도록 하기 위해서는 중합체의 융점 이하의 고온이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 폴리에틸렌의 경우, 확산은 150℃에서 수행될 수 있다. 프리폼이 변형되는 것을 최소화하기 위해서는 보다 저온, 예를 들어 120℃가 사용될 수 있다. 확산 공정에 사용되는 항산화제는 고체, 액체, 또는 기체 형태일 수 있다. 고체 형태의 항산화제의 경우, 미세한 분쇄 분말을 프리폼 상에 균일하게 적층시키고, 전체 조립물을 가열하여 항산화제가 확산될 수 있도록 한다. 별법으로, 고체 항산화제를 적절한 용매 중에 용해시킬 수 있다. 액체 형태의 항산화제, 예를 들어 알파-토코페롤 (vit E)의 경우, 프리폼을 실온 또는 승온에서 몇시간 내지 수 시간 동안 액체 용액 중에 침지시킨다. 침지 시간은 중합체에서의 항산화제의 확산성 및 사용 온도에 기초하여 결정될 수 있다. 확산성이 높을수록 확산 시간은 단축될 수 있다.

대체 실시양태에서, 가교결합은 당업계에 공지되어 있는 화학적 가교결합 공정을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그러한 공정에서, 하나 이상의 첨가제/항산화제는 가교결합제를 따라 가교결합하는 동안에 그와 동시에 확산 또는 블렌딩될 수 있다. 별법으로, 화학적 가교결합은 항산화제(들)-블렌딩된 수지를 경화시킨 후에 수행된다.

일부 실시양태에서, 수지를 경미하게 가교결합시킨 후, 항산화제와 블렌딩시킨다. 경화시킨 후, 다시 방사선 조사하여 원하는 수준으로 가교결합시킨다.

UHMWPE 중 단일 항산화제를 사용할 경우, 농도는 주어진 방사선 조사 선량하에서의 내마모성과 내산화성 둘 모두의 균형이 잡히도록 주의하여 선택하여야 한다. 도 2a에 제시된 바와 같이, 고수준의 항산화제 (점 A)를 선택하게 되면, 가교결합이 크게 억제되고, 이로써 내마모성은 감소하게 된다 (점 D). 한편, 고농도의 항산화제는 보다 큰 내산화성을 제공한다 (점 E).

내마모성은 정형외과용 장치에서 가교결합된 UHMWPE의 관심의 대상이 되는 중요한 측정 기준이 되기 때문에, 보다 저농도의 항산화제 (점 B)를 선택할 수 있고, 이는 가교결합을 작게 억제시키고, 내마모성은 개선시킬 것이다 (점 C). 장기간 동안의 장치의 안정화를 위해 이용가능한 보다 저농도의 항산화제는 내산화성을 저하시키게 된다 (점 F).

제1 항산화제를 적어도 하나의 제2 첨가제 또는 항산화제와 함께 UHMWPE 내로 혼입하면 이들 중요한 측정 기준 간의 상관관계는 변경될 수 있다 (도 2b). 안정화 화합물 간의 상호작용을 통해 보다 저농도의 제1 항산화제 (점 H)에서 내산화성은 개선된다 (점 K). 제1 항산화제 농도가 보다 저농도이기 때문에, 가교결합의 억제는 더 적게 일어나고, 주어진 방사선 조사 선량을 통해 내마모성은 더 높아진다 (점 I).

<실시예>

실시예 1

이에 도 1을 참조하면, 단계 1은 적용 및 필요한 성능/특성에 기초하여 출발 물질로서 사용하고자 하는 중합체 수지 또는 분말을 선택하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 중합체 수지는 GUR1050 또는 GUR1020 초고분자량 폴리에틸렌 (UHMWPE), 테프론(Teflon), 폴리우레탄, 폴리에테르에테르케톤 (PEEK), 열가소성 엘라스토머 등일 수 있다. 단계 2에서, 주변 조건하에서 표준 블렌딩/혼합 기법, 예를 들어 유성식, 리본식, 텀블식, 수직형, 회전식, 쟁기형, 원통형 또는 블레이드 블렌딩을 사용하여 블렌딩시킴으로써 상기와 같이 선택된 중합체 수지를 적어도 2개의 상승작용적 첨가제와 조합한다. 특정 경우에는, 저분자량 분획의 중합체를 사용하여 항산화제 첨가제를 균일하게 분포시킬 수 있다. 저분자량 분획은 항산화제를 확산시킴으로써 균일하게 분산될 수 있도록 하는, 융점이 보다 낮은 구성 성분을 허용한다. 일례로, 저분자량 분획 폴리에틸렌을 출발 수지로서의 초고분자량 폴리에틸렌과 함께 블렌딩시킬 수 있다. 단계 3에서, 표준 기법, 예를 들어 압축 성형, 램 압출, 사출 성형 등을 통해 블렌드를 프리폼으로 경화시킨다. 단계 4에서, 표준 열 처리를 수행하여 경화시에 생성된 남아있는 응력을 완화시킨다. 예를 들어, 남아있는 응력을 완화시키기 위해 수행되는 전형적인 경화 후 열 처리는 경화된 물질을 오븐 또는 적절한 액체 배쓰에서 104℃ 또는 그 초과의 온도로 가열하고, 침지 온도에서 유지시키고, 상기 물질을 시간당 6℃보다 낮은 비율로 서서히 냉각시키는 것을 포함한다. 별법으로, 열 처리는 저항식 가열 부재를 사용하여 가열되는 대류식-타입의 가열 오븐을 사용함으로써 수행될 수 있다. 별법으로, 진공 가열이 사용될 수 있다. 단계 5에서, 최종 삽입물에서 원하는 가교결합 수준에 따라 결정을 내린다. 최종 삽입물이 고도로 가교결합되는 것을 의도하지 않는 경우, 단계 6은 원하는 정형외과용 구성요소를 최종 형상으로 기계 가공하는 것을 포함한다. 단계 7에서, 2.5 내지 4.0 Mrad (25 내지 40 kGy)의 표준 선량으로 감마 방사선에 의해 삽입물을 멸균시킨다. 최종 삽입물이 고도로 가교결합되는 것을 의도하는 경우, 단계 8은 5 내지 20 Mrad (50 내지 200 kGy) 범위의 선량으로 대기 중에서 감마 또는 전자 빔 방사선에 의해 대기 중에서 프림폼에 방사선 조사하는 것을 포함한다. 단계 9에서, 최종 삽입물을 고도로 가교결합된, 프리폼 물질로부터 기계 가공한다. 단계 10에서, 고도로 가교결합된 삽입물에 대한 원하는 멸균 방법에 관해 결정을 내린다. 단계 11에서, 방사선을 사용하지 않고 가스 멸균법에 의해 삽입물을 멸균시킨다. 단계 12에서, 2.5 내지 4.0 Mrad (25 내지 40 kGy) 범위의 표준 선량으로 감마 방사선에 의해 최종 삽입물을 멸균시킨다.

추가로 실시예 1을 참고하면서, 비제한적인 방식으로 한 실시양태에서는 삽입물이 엉덩이 관절성형술용의 베어링 물질로서 사용될 수 있고; 한 실시양태에서는 삽입물이 무릎 관절성형술용의 베어링 물질로서 사용될 수 있으며; 한 실시양태에서는 삽입물이 척추 관절성형술용의 베어링 물질로서 사용될 수 있고; 한 실시양태에서는 어깨 관절성형술용의 베어링 물질로서 사용될 수 있다.

실시예 2

순수한 GUR1020 UHMWPE 수지를 하기와 조합시켰다:

● 물질 A - dl-알파-토코페롤 (비타민 E 또는 Vit E) (명목 농도 = 500 ppm (0.05 wt.%)).

● 물질 B - 정제된 쿠르쿠민, 또는 디페룰로일메탄 (HPLC에 의해 97.7%) (명목 농도 = 500 ppm (0.05 wt.%)),

● 물질 C - dl-알파-토코페롤 및 정제된 쿠르쿠민 (명목 농도 = 각각 250 ppm (0.025 wt.%)).

all-rac-알파-토코페롤로도 공지되어 있는, dl-알파-토코페롤은 8개의 가능한 입체이성체 (즉, 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤, 알파-토코트리에놀, 베타-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀, 및 델타-토코트리에놀)가 거의 동량으로 혼합되어 있는 모든-라세미 혼합물인 합성 비타민 E를 지칭한다는 것에 주목하여야한다. 이어서, 압축 성형에 의해 상기 물질을 경화시키고, 남아있는 응력을 완화시키기 위해 어닐링시키고, 이어서, 10 Mrad (100 kGy)의 명목 선량으로 감마-방사선 조사하였다. 방사선 조사 이후에는 어떤 열 처리도 수행하지 않았다.

2개의 대조군 물질에 대해서도 또한 평가하였다. 순수한 GUR1020 UHMWPE를 경화시키고, 남아있는 응력을 완화시키기 위해 어닐링하고, 비방사선 조사 조건하에 남겨두었다 (물질 D - 미처리). 추가로, 순수한 GUR1020 UHMWPE를 경화시키고, 남아있는 응력을 완화시키기 위해 어닐링하고, 10 Mrad (100 kGy)의 명목 선량으로 감마-방사선 조사하고, 다시 용융시켜 고도로 가교결합된 물질을 안정화시켰다 (물질 E - 10-XLPE).

이들 물질의 내산화성을 평가하기 위해, 네취 204 F1 피닉스(Netzsch 204 F1 Phoenix) (노스캐롤라이나주 헌터스빌) 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용하여 ASTM D3895-07에 기술된 것과 유사한 방식으로 산화-유도-시간 (OIT) 실험을 수행하였다. 물질 내부로부터 평판-유사 모양의 샘플을 제거하고, 0.01 mg의 분해능으로 측량하고, 질량 범위는 9 내지 11 mg이었다. 각 샘플을 알루미늄 도가니에서 크림핑시키고, 가스가 유입될 수 있도록 뚜껑에 구멍을 뚫었다. 뚜껑에 구멍이 있는 빈 알루미늄 도가니를 참조 샘플로서 사용하였다. 물질 1개당 3개의 샘플을 평가하였다 (n=3).

UHMWPE를 사용하여 수행된 유한 개의 연구를 비롯한 OIT 실험은 각종 중합체의 산화 안정성을 신속하게 평가하는 데 사용되어 왔다. 도 3a에 제시되어 있는 바와 같이, 각 OIT 실험은 질소 유속 50 mL/min하에 10분 동안 30℃의 등온선에서부터 시작되었다. 이 단계를 사용하여 가열하는 동안 발생할 수 있는 산화를 막기 위해 챔버와 샘플을 담고 있는 알루미늄 도가니로부터 산소를 완전히 제거하였다. 이어서, 로 및 샘플을 20℃/min으로 유지 온도 (T)까지 가열하고 (본 실험에서 상기 온도는 190℃), 10분 동안 유지시킴으로써 샘플 및 로가 평형에 도달하도록 하였다 (도 3a). t₁ 시점에서, 질소 가스 유입을 중단하고, 50 mL/min로 산소 유입을 즉시 시작하였다. 샘플에서 산화가 일어났다는 것을 의미하는 것인 발열 반응이 관찰될 때까지 로 및 샘플의 온도는 T로 유지되었다 (도 3b). 이러한 발열이 일어난 것으로 추정되는 외삽된 개시 시점을 t₂로 결정하고, t₁과 t₂사이의 시차로서 OIT (τ)를 계산하였다. 첨가제-안정화된 중합체에 대해 관찰된 유도 시간은 전통적으로는 안정화제의 점진적인 소모로서 해석되었으며, 이후 DSC로 측정가능한 발열 산화 반응이 이어진다 (도 3b). 그 결과, 산화-유도 시간이 보다 길다는 것은 내산화성이 보다 크다는 것을 시사한다.

본 실험에서, 표준 대조군 물질, 둘 모두 산화-유도 시간=0인 것으로 나타났는데, 이들 물질은 상기 유지 온도에서 산소가 유입되었을 때 즉시 산화되었다는 것을 의미한다 (도 4). 대조적으로, 500 ppm Vit E (물질 A)를 포함하는 고도로 가교결합된 블렌드의 OIT는 3 min인 것으로 나타났고, 500 ppm 쿠르쿠민 (물질 B)을 포함하는 고도로 가교결합된 블렌드의 OIT는 10 min인 것으로 나타났다 (도 4). 혼합물 규칙 (등식 5), 및 당업계에 공지되어 있는 항산화제 농도와 유도 시간 사이의 선형 관계에 기초하여 Vit E와 쿠르쿠민의 1:1 블렌드 (물질 C)에 대한 OIT가 약 6.5 min인 것으로 예측할 수 있을 것이다.

여기서, OIT_혼합물은 혼합물에 대한 OIT이고,

OIT_a는 UHMWPE 중 물질 a에 대한 OIT이고

OIT_b는 UHMWPE 중 물질 b에 대한 OIT이다.

그러나, 본 발명자들은 Vit E와 쿠르쿠민 (물질 C) 둘 모두를 포함하는 블렌드의 OIT가 9 min인 것을 발견하게 되었는데 (도 4), 이는 등식 5에 기초하여 예측될 수 있는 것보다 38% 더 높다.

단축 인장 및 아이조드 충격 시험을 통해 이들 물질의 기계적 특성을 평가하였다. ASTM D638-03에 따라 단축 인장 시험을 수행하였다. 이 시험에서는 두께가 3.0 mm인 IV형 샘플을 고장날 때까지 5.08 cm/min으로 시험하였다. 이 시험으로부터 다중의 측정 기준을 유도해 내었다. 물질의 항복 강도 (YS)는 탄성 변형으로부터 소성 변형으로의 전이로서 정의되고, 이는 일반적으로 선형 탄성 영역 말단 부근의 응력으로 측정된다. 최대 인장 강도 (UTS)는 상기 시험을 수행하는 동안 샘플이 받는 응력 중 최대치이며, 파단 신율 (EL)은 파단 시점에서의 샘플의 길이 변화율(%)이다. ASTM F648-07에 따라 아이조드 충격 시험을 수행하였다. 이 시험에서는 매우 예리한 노치 2개를 포함하는 UHMWPE 표준 샘플을 그네형 진자에 의해 파괴시킨다. 샘플을 파괴시키는 데 필요한 에너지량이 아이조드 충격 강도이다. 따라서, 파괴시키는 데 더 많은 에너지를 필요로 하는 샘플은 증가된 인성 및 더 높은 아이조드 충격 강도를 가진다.

전형적으로, UHMWPE의 최대 인장 강도 (UTS)는 가교결합 밀도 증가에 따라 감소한다. 이러한 일반적 상관관계에 기초하면, 물질 A 및 B와 비교하여 물질 C의 UTS 감소 (표 1)는 보다 고수준의 가교결합이 물질 C에서 일어났다는 것을 제안한다.

이러한 결과에 기초하면, 쿠르쿠민을 Vit E/UHMWPE 블렌드에 첨가함으로써 Vit E 함량을 감소시킴과 동시에 물질의 내산화성을 개선시킬 수 있었다는 것이 자명해진다. 그 결과, 물질 C에서 주어진 가교결합 밀도 및 내마모성을 수득하는 데 필요한 방사선 조사 선량은 감소될 수 있고, 내산화성도 추가로 개선될 수 있다. 별법으로, 방사선 조사 선량은 10 Mrad로 유지될 수 있고, 물질 A와 비교하여 내마모성 및 내산화성, 둘 모두가 개선될 수 있다.

실시예 3

순수한 GUR1020 UHMWPE 수지를 하기와 블렌딩시켰다:

● 물질 F - dl-알파-토코페롤 및 디펜타에리트리톨 (DPE), 비-항산화제 다가 알콜 (명목 농도 = 각각 300 ppm (0.03 wt.%)).

이어서, 압축 성형에 의해 상기 물질을 경화시키고, 남아있는 응력을 완화시키기 위해 어닐링시키고, 이어서, 10 Mrad (100 kGy)의 명목 선량으로 감마-방사선 조사한다. 방사선 조사 이후에는 어떤 열 처리도 수행하지 않았다.

추가로, 2개의 대조군 물질에 대해서도 또한 평가하였다. 순수한 GUR1020 UHMWPE를 경화시키고, 남아있는 응력을 완화시키기 위해 어닐링하고, 비방사선 조사 조건하에 남겨두었다 (물질 D - 미처리). 추가로, 순수한 GUR1020 UHMWPE를 경화시키고, 남아있는 응력을 완화시키기 위해 어닐링하고, 10 Mrad (100 kGy)의 명목 선량으로 감마-방사선 조사하고, 다시 용융시켜 고도로 가교결합된 물질을 안정화시켰다 (물질 E - 10-XLPE). 실시예 2에서와 같이, 190℃의 유지 온도에서의 OIT 실험을 통해 이들 물질의 내산화성을 평가하였다.

표준 대조군 물질은 190℃에서 산소 유입이 개시되었을 때 즉시 산화되었고 (도 5), 이를 통해 OIT는 0이었다. 500 ppm Vit E (물질 A)와 블렌딩된 UHMWPE의 OIT는 3 min인 것으로 나타났다 (도 5). 오직 300 ppm Vit E와 함께 300 ppm DPE를 UHWMPE 블렌드에 첨가한 결과 (물질 F), 그의 OIT는 8 min인 것으로 나타났으며, 이는 166% 증가한 것으로 보인다. 따라서, Vit E와 함께 제2 첨가제인 DPE를 첨가한 바, Vit E의 농도는 40% 만큼 감소됨과 동시에 내산화성은 개선되었으며, 이를 통해 가교결합율은 개선될 것이다. DPE가 항산화제라고는 알려진 바 없으며, 따라서, 이론상으로는 단독으로 UHMWPE와 조합될 경우 OIT는 0인 것으로 나타날 것이라는 사실에도 불구하고, 상기와 같이 내산화성은 개선되었다. 물질 A와 비교하여 물질 F의 최대 인장 강도 (UTS) 감소는 보다 고수준의 가교결합이 물질 F에서 일어났다는 것을 제안한다 (표 1). 그 결과, 주어진 가교결합 밀도 및 내마모성을 수득하는 데 필요한 방사선 조사 선량은 물질 A와 비교하여 감소될 수 있으며, 이를 통해서 또한 내산화성 및 기계적 특성, 특히, 연성 및 인성은 개선될 것이다.

별법으로, Vit E/DPE 블렌드 중에서 추가로 Vit E 농도를 감소시킴으로써 물질 A와 등가인 내산화성과 함께 개선된 내마모성을 제공할 수 있다.

실시예 4

순수한 GUR1020 UHMWPE 수지를 하기와 블렌딩시켰다:

● 물질 G - 정제된 쿠르쿠민, 또는 디페룰로일메탄 (HPLC에 의해 97.7%), 및 디펜타에리트리톨 (DPE), 비-항산화제 다가 알콜 (명목 농도= 각각 300 ppm (0.03 wt.%)).

압축 성형에 의해 상기 물질을 경화시키고, 남아있는 응력을 완화시키기 위해 어닐링시키고, 이어서, 10 Mrad (100 kGy)의 명목 선량으로 감마-방사선 조사하였다. 방사선 조사 이후에는 어떤 열 처리도 수행하지 않았다.

표준 대조군 물질은 190℃에서 산소 유입이 개시되었을 때 즉시 산화되었고 (도 6), 이를 통해 OIT는 0이었다. 물질 B의 OIT는 10 min인 것으로 나타났다 (도 6). 오직 300 ppm 쿠르쿠민과 함께 300 ppm DPE를 UHWMPE 블렌드에 첨가한 결과 (물질 G), 물질 B의 것과 대략적으로 등가인 내산화성을 얻었다. DPE가 항산화제라고는 알려진 바 없으며, 따라서, 이론상으로는 단독으로 UHMWPE와 조합될 경우 OIT는 0인 것으로 나타날 것이라는 사실에도 불구하고, 상기와 같이 내산화성은 개선되었다. 물질 G의 UTS 감소 (표 1)는 보다 큰 가교결합도를 수득하면, 이를 통해 내마모성은 개선될 것이라는 것을 제안한다. 별법으로, 물질 G에 보다 낮은 선량의 감마-방사선으로 방사선 조사하면 물질 B와 등가인 내마모성, 유사한 UTS 및 그에 비해 개선된 내산화성을 얻을 수 있다.

상응하는 설명을 참조로 하여 상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 범주로부터는 벗어나지 않으면서 예시적인 실시양태를 다양하게 수정할 수 있는 바, 상기 설명에 포함되어 있고, 첨부하는 도면에서 제시된 모든 내용은 제한적이라기 보다는 예시적인 것으로서 해석되는 것으로 한다. 본원에 기술된 실시예 대다수가 UHMWPE에 관한 것이지만, 임의의 다른 중합체도 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위 및 범주는 상기 기술된 예시적인 실시양태 중 임의의 것으로 한정되지 않아야 하며, 이에 첨부된 하기의 특허청구범위 및 그의 등가물에 따라서만 정의되어야 한다.

참고문헌

우선권 출원 (2009년 5월 4일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제61/175,308호 (본 출원은 상기 미국 가특허 출원을 우선권 주장하며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다))을 제외하면, 본 명세서에서 언급된 특허, 특허 출원, 및 공개 문헌은 본 발명이 속하는 업계의 숙련인의 기술 수준을 나타낸다. 이는 또한 본 발명 시점에서 본 발명이 속하는 업계의 숙련인에게 공지되어 있는 것을 엄격하게 비제한적인 방식으로 설명하고자 한다. 어느 방식으로든 본원에 기술된 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

추가로, 비록 본 발명 및 그의 장점이 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 첨부된 해설과 설명에 의해 정의된 바와 같이, 본 발명으로부터 벗어남 없이 본원에서 다양하게 변형, 치환 및 변경될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 본 출원의 범주는, 사용될 수 있는 것인 본원에 기술되어 있는 상응하는 실시양태와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나, 실질적으로 동일한 결과를 달성하거나, 또는 여기서, 임의의 차이가 있는 경우, 이는 비실질적인 것인, 현존하거나, 또는 추후 개발될 방법, 기기, 제조 방법, 물질의 조성물, 수단, 방법, 또는 단계의 특정 실시양태로 제한하고자 하는 것은 아니다. 따라서, 첨부된 명세서에서는 그 범주내 상기 언급한 방법, 기기, 제조 방법, 물질의 조성물, 수단, 방법, 또는 단계를 포함하는 것으로 한다.

Claims

(i) 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE) 수지를 수득하는 단계;
(ii) UHMWPE 수지를 제1 양의 제1 첨가제 및 제2 양의 제2 첨가제 둘 다와 함께 조합하며, 여기서 제1 및 제2 첨가제는 상이한 첨가제인 것인 단계;
(iii) 제1 및 제2 첨가제와 함께 조합된 UHMWPE를 경화시키는 단계; 및
(iv) 경화된 UHMWPE를 가교결합시켜 내산화성 UHMWPE를 제조하는 단계를 포함하며,
여기서 제1 및 제2 첨가제는 가교결합된 UHMWPE의 내산화성을 상승작용적으로 증가시키고, 제1 첨가제가 페놀성 항산화제 및 장애 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 첨가제가 인 첨가제, 다가 알콜, 페놀성 항산화제, 장애 아민, 카로티노이드, 아미노산계 첨가제, 티오시너지스트, 및 산 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의료 보철물에서 사용하기 위한 가교결합된 내산화성 UHMWPE를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (i)에서 수득된 UHMWPE 수지가 단계 (ii), 단계 (iii) 또는 단계 (iv) 이전에 가교결합된 것인 방법.
제1항에 있어서, 가교결합이 방사선 조사 가교결합 및 화학적 가교결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 가교결합이 방사선 조사 가교결합인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 UHMWPE와 조합되는 제1 첨가제의 양은 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 50 ppm 내지 5,000 ppm이고, 단계 (ii)에서 UHMWPE와 조합되는 제2 첨가제의 양은 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 50 ppm 내지 5,000 ppm인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 UHMWPE와 조합되는 제1 첨가제의 양은 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 0.005% 내지 0.5%이고, 단계 (ii)에서 UHMWPE와 조합되는 제2 첨가제의 양은 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 0.005% 내지 0.5%인 방법.
제4항에 있어서, 가교결합의 선량이 1.5 MRad 내지 30 MRad인 방법.
제1항에 있어서, 조합되고, 경화되고, 가교결합된 UHMWPE를 의료 보철물용 베어링 구성요소로 기계 가공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 조합되고, 경화되고, 가교결합되고, 기계 가공된 UHMWPE 베어링 구성요소의 가교결합 밀도가 0.03 mol/dm³ 내지 0.50 mol/dm³인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 첨가제의 페놀성 항산화제가 토코페롤, 토코트리에놀, 쿠르쿠미노이드, 플라보노이드, 페닐프로파노이드, 및 합성 페놀성 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 장애 아민 항산화제가 시마소르브 944, 시마소르브 119 FL, 시아소르브 UV 3346, 티누빈 144, 티누빈 765, 티누빈 770 DF로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 인 첨가제가 포스파이트, 포스포나이트, 및 포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 다가 알콜이 디펜타에리트리톨, 트리펜타에리트리톨, 및 트리메틸올프로판 에톡실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 페놀성 항산화제가 토코페롤, 토코트리에놀, 쿠르쿠미노이드, 플라보노이드, 페닐프로파노이드 합성 항산화제, 및 벤조퀴놀로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 장애 아민이 시마소르브 944, 시마소르브 119 FL, 시아소르브 UV 3346, 티누빈 144, 티누빈 765, 티누빈 770 DF로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 카로티노이드가 베타-카로틴, 리코펜, 루테인, 에키네논, 및 제아크산틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 아미노산계 첨가제가 글루타티온, 시스테인, 티로신, 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 티오시너지스트가 디스테아릴 티오디프로피오네이트, 이르가녹스 PS 800, 및 이르가녹스 PS 802로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 산 항산화제가 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르베이트, 및 리포산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제10항에 있어서, 제1 첨가제의 토코페롤이 dl-알파-토코페롤, 알파-토코페롤, 델타-토코페롤, 감마-토코페롤, 및 베타-토코페롤로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 토코트리에놀이 알파-토코트리에놀, 베타-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀, 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 쿠르쿠미노이드가 쿠르쿠민, 데메톡시쿠르쿠민, 비스데메톡시쿠르쿠민, 테트라히드로쿠르쿠민, 헥사히드로쿠르쿠민, 쿠르쿠민 술페이트, 쿠르쿠민-글루쿠로니드, 헥사히드로쿠르쿠민, 및 시클로쿠르쿠민으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 플라보노이드가 나린게닌, 케르세틴, 헤스페리틴, 루테올린, 카테킨, 안토시아닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 페닐프로파노이드가 유게놀이고; 제1 첨가제의 합성 페놀성 항산화제가 이르가녹스 1010, 이르가녹스 1076, 이르가녹스 245, 부틸화된 히드록시톨루엔, 및 부틸화된 히드록시아니솔로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 포스파이트가 울트라녹스 U626, 호스타녹스 PAR24, 이르가포스 168, 웨스톤 619, 및 이르가폭스 126으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 포스포네이트가 산도스탭 P-EPQ이고; 제2 첨가제의 포스핀이 펩파인이고; 제2 첨가제의 토코페롤이 dl-알파-토코페롤, 알파-토코페롤, 델타-토코페롤, 감마-토코페롤, 및 베타-토코페롤로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 토코트리에놀이 알파-토코트리에놀, 베타-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀, 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 쿠르쿠미노이드가 쿠르쿠민, 데메톡시쿠르쿠민, 비스데메톡시쿠르쿠민, 테트라히드로쿠르쿠민, 헥사히드로쿠르쿠민, 쿠르쿠민 술페이트, 쿠르쿠민-글루쿠로니드, 헥사히드로쿠르쿠민, 및 시클로쿠르쿠민으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 플라보노이드가 나린게닌, 케르세틴, 헤스페리틴, 루테올린, 카테킨, 및 안토시아닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 합성 항산화제가 이르가녹스 1010, 이르가녹스 1076, 이르가녹스 245, 부틸화된 히드록시톨루엔, 및 부틸화된 히드록시아니솔로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 벤조퀴놀이 유비퀴놀 및 코엔자임 Q10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 제1 첨가제의 카테킨이 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트 및 에피카테킨으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 안토시아닌이 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 페오니딘, 페튜니딘, 및 펠라르고니딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 카테킨이 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트 및 에피카테킨으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 안토시아닌이 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 페오니딘, 페튜니딘, 및 펠라르고니딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 제1 첨가제가 페놀성 항산화제이고, 제2 첨가제가 쿠르쿠미노이드인 방법.
제1항에 있어서, 제1 첨가제가 dl-알파-토코페롤이고, 제2 첨가제가 쿠르쿠민인 방법.
제14항에 있어서, 단계 (ii)에서 제1 첨가제인 dl-알파-토코페롤을 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 250 ppm으로 UHMWPE와 함께 조합하고; 단계 (ii)에서 제2 첨가제인 쿠르쿠민을 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 250 ppm으로 UHMWPE와 함께 조합하고; 단계 (iv)에서 10 MRad 선량의 방사선 조사에 의해 가교결합시키는 방법.
제1항에 있어서, 제1 첨가제가 dl-알파-토코페롤이고, 제2 첨가제가 디펜타에리트리롤인 방법.
제16항에 있어서, 단계 (ii)에서 제1 첨가제인 dl-알파-토코페롤을 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 300 ppm으로 UHMWPE와 함께 조합하고; 단계 (ii)에서 제2 첨가제인 쿠르쿠민을 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 300 ppm으로 UHMWPE와 함께 조합하고; 단계 (iv)에서 10 MRad 선량의 방사선 조사에 의해 가교결합시키는 방법.
제11항에 있어서, 제1 첨가제가 쿠르쿠민이고, 제2 첨가제가 디펜타에리트리톨인 방법.
제18항에 있어서, 단계 (ii)에서 제1 첨가제인 쿠르쿠민을 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 300 ppm으로 UHMWPE와 함께 조합하고; 단계 (ii)에서 제2 첨가제인 디펜타에리트리톨을 UHMWPE의 상대량을 기준으로 하여 300 ppm으로 UHMWPE와 함께 조합하고; 단계 (iv)에서 10 MRad 선량의 방사선 조사에 의해 가교결합시키는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 가교결합된 UHMWPE를 포함하는 베어링 구성요소를 포함하는 의료 보철물.
제20항에 있어서, 제1 첨가제의 페놀성 항산화제가 토코페롤, 토코트리에놀, 쿠르쿠미노이드, 플라보노이드, 페닐프로파노이드, 및 합성 페놀성 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제1 첨가제의 장애 아민 항산화제가 시마소르브 944, 시마소르브 119 FL, 시아소르브 UV 3346, 티누빈 144, 티누빈 765, 티누빈 770 DF로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 인 첨가제가 포스파이트, 포스포나이트, 및 포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 다가 알콜이 디펜타에리트리톨, 트리펜타에리트리톨, 및 트리메틸올프로판 에톡실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 페놀성 항산화제가 토코페롤, 토코트리에놀, 쿠르쿠미노이드, 플라보노이드, 페닐프로파노이드 합성 항산화제, 및 벤조퀴놀로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 장애 아민이 시마소르브 944, 시마소르브 119 FL, 시아소르브 UV 3346, 티누빈 144, 티누빈 765, 티누빈 770 DF로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 카로티노이드가 베타-카로틴, 리코펜, 루테인, 제아크산틴, 에키네논, 및 제아크산틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 아미노산계 첨가제가 글루타티온, 시스테인, 티로신, 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 티오시너지스트가 디스테아릴 티오디프로피오네이트, 이르가녹스 PS 800, 및 이르가녹스 PS 802로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2 첨가제의 산 항산화제가 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르베이트, 및 리포산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 의료 보철물.
제20항에 있어서, 의료 보철물이 관절 보철물인 의료 보철물.
제22항에 있어서, 의료 보철물이 엉덩이 또는 무릎 관절 보철물인 의료 보철물.
제20항에 있어서, 가교결합된 UHMWPE의 제조 방법에서, 제1 첨가제가 dl-알파-토코페롤이고, 제2 첨가제가 쿠르쿠민인 의료 보철물.
제20항에 있어서, 가교결합된 UHMWPE의 제조 방법에서, 제1 첨가제가 dl-알파-토코페롤이고, 제2 첨가제가 디펜타에리트리톨인 의료 보철물.
제20항에 있어서, 가교결합된 UHMWPE의 제조 방법에서, 제1 첨가제가 쿠르쿠민이고, 제2 첨가제가 디펜타에리트리톨인 의료 보철물.
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