CN102089333B - 抗氧化的高度交联的uhmwpe - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有改进的抗氧化性高度交联的UHMWPE，以及制造它的方法。本发明的UHMWPE材料在成形之前与抗氧化剂化合物或自由基清除剂混合。一旦该UHMWPE与添加的材料已经成形并且用γ或电子束辐射进行处理后，它显示出改进的耐磨性以及良好的抗氧化性。此类材料对于制造替代性关节植入物的领域是特别有意义的。

Description

抗氧化的高度交联的UHMWPE
背景技术
超高分子量聚乙烯(UHMWPE)是在总关节（joint）替代品中的最常用的轴承(bearing)材料并且已经被John Charnley在二十世纪60年代早期进行介绍(The UHMWPE Handbook，由S. Kurtz编辑，Elsevier，2004)。从那以后，由于材料的高韧性和良好机械性能的结果,在总的关节成形术中已经开发了各种各样的应用。虽然“普通的”UHMWPE具有优异的临床记录，植入系统的最高寿命因为从UHMWPE轴承面释放的磨损颗粒而受限制。(Willert H.G., Bertram H., Buchhorn G.H., Clin Orthop 258, 95, 1990)。这些磨损颗粒能够诱导在人体中的溶骨响应，导致局部的骨吸收和最终导致人造关节的无菌性松动(aseptic loosening)。与普通的、γ-灭菌的UHMWPE相关的第二个问题是在贮存期老化过程中发生的氧化降解作用。γ射线的能量足以断裂聚乙烯链的一些碳-碳或碳-氢键，导致自由基的形成。这些自由基部分地重组，但是它们中的一些是长寿命的并且能够与在包围该植入物的包装材料（packaging）中存在的氧或扩散到该包装材料中的氧进行反应。(Costa L., Jacobson K., Bracco P., Brach del Prever. E.M., Biomaterials 23, 1613, 2002)。氧化降解反应导致该材料的变脆并且随其降低该材料的机械性能并且可导致植入物的折断 (Kurtz S.M., Hozack W., Marcolongo M., Turner J., Rimnac C., Edidin A., J Arthroplasty 18, 68-78, 2003)。
在二十世纪七十年代已经介绍了高度交联的UHMWPE，旨在改进该材料的耐磨性 (Oonishi H., Kadoya Y., Masuda S., Journal of Biomedical Materials Research, 58, 167, 2001; Grobbelaar C.J., du Plessis T.A., Marais F., The Journal of Bone and Joint Surgery, 60-B, 370, 1978)。UHMWPE材料在高的剂量(高达100兆拉德，这与在～2.5兆拉德下的γ灭菌作用相反)下进行γ辐射，以促进在该材料中的交联过程和因此提高耐磨性。然而，在聚乙烯链上的自由基量没有降低或仅仅局部降低，因此这些材料容易在贮存老化过程中或在活体内使用过程中发生氧化降解。
新近，辐照交联过程已经通过热处理而延伸，以减少或消除自由基的数量。这些过程能够再分成三组：
-在低于熔化温度下辐射，随后在低于熔化温度下退火(US5414049，EP0722973)。这一途径的主要缺点是以下事实：UHMWPE链仍然含有残留自由基，后者导致氧化降解 (Wannomae K.K., Bhattacharyya S., Freiberg A., Estok D., Harris W.H., Muratoglu O.J., Arthroplasty, 21, 1005, 2006)。
-在低于熔化温度时辐射，随后在高于熔化温度时再熔化(US 6228900)。这一加工方案的主要缺点是与退火过程相比而言，该再熔化步骤降低了机械性能 (Ries M.D., Pruitt L., Clinical Orthopaedics and Related Research, 440, 149, 2005)。
-在该熔体中的辐射 (US5879400, Dijkstra D.J., PhD Thesis, University of Groningen, 1988)。该过程的缺点是该结晶度显著降低，随其降低机械性能。
作为下一步，化合物抗氧化剂已经被引入到医学级UHMWPE中以获得耐磨材料，后者兼顾了良好的抗氧化性和足够的机械性能。大部分的常用抗氧化剂显示出降低的生物相容性或没有生物相容性，因此寻求已在人体中或在营养产品中存在的化学物质。在1982年，Dolezel和Adamirova描述了提高用于医用植入物中的聚烯烃的稳定性以抵抗在活生物体（living organism）中的生物降解作用(CZ 221404)。它们添加α-，β-，γ-或δ-生育酚(维生素E)，或它们的混合物到聚乙烯树脂中和随后加工所得的混合物。除维生素E之外，另一个类型的生物学上无害的物质作为氧化稳定剂被引入到聚乙烯中：Hahn描述了UHMWPE利用类胡萝卜素(例如β-胡萝卜素)的掺杂以生产稳定的和抗氧化的医用植入物(US 5827904)。然而，辐射交联的、含β-胡萝卜素的产品的耐磨性和氧化性能迄今还没有研究。
最近，几个研究小组已经确定了不同的加工程序并且将维生素E的添加与辐射交联步骤相结合，以改进该材料的耐磨性(WO 2005/074619)。几个研究者在UHMWPE粉末的固结之前添加维生素E(JP 11239611，US 6277390，US 6448315，WO0180778)；其它研究者偶尔借助于高温将液体维生素E扩散到机械加工的产品中(CA 256129，WO 2004064618，WO 2005110276)。
这些技术中的第一种的缺点是与不稳定的UHMWPE相比的具有低交联密度的材料的生产(导致具有降低的耐磨性的产品)，这归因于在实际的交联过程中所添加的维生素E的自由基吸收性能。在WO0180778中该方法的另一个缺点是以下事实：植入物是从含有维生素E的预成形体机器加工的，该植入物被包装并且随后在较高的剂量(> 4兆拉德)下进行辐射，这将导致植入物的增加密度和因此负面影响该植入物的尺寸稳定性。此外，包装材料暴露于更高的辐射剂量，这会降低包装材料的长期机械性能或阻隔性能。更优选，预成形的模块或杆在更高的剂量下辐射，随后以高精确度从该材料机器加工植入物，和最终包装。此外，用UHMWPE粉末和该液体状、高度粘稠的维生素E制造均质产品仍然面临挑战。
第二种技术也包括几种缺点：归因于UHMWPE产品的扩散控制的掺杂，维生素E水平的深度保持不受控制、不均匀和在它的空间范围上受限。虽然在实际的掺杂过程(它也在升高的温度下进行)之后的退火步骤部分地解决浓度梯度的问题，但是在最终的产品中维生素E的最终量仍然是未知的。
聚烯烃的稳定化不局限于人造关节应用。此类应用也能够用于其它医用设备如注射器，血液袋，药物瓶，医用包装材料和诸如此类。而且食品接触应用如食品包装，塑料盘或农业和营养应用如温室，食物容器的衬里和其它耐用消费品都是可能的。甚至其它应用如管材、纤维、单丝或用于纺织工业的产品，以及在建筑物、汽车或电气工业中的应用都含有不同的稳定剂。在这些产品中，聚烯烃如高密度聚乙烯(HDPE)，低密度聚乙烯(LDPE)，线性低密度聚乙烯(LLDPE)和聚丙烯是广泛使用的并且通过使用丁基化羟基甲苯(BHT)，Irganox 1010，Irganox B 215或诸如此类来稳定化。这些添加剂可以防止聚合物体系因为例如UV光或可见光，化学、物理、机械或热降解或其它环境影响因素如水分所发生的老化。对于这些应用，含有添加剂的聚烯烃不必须进行γ或电子束交联步骤，同时可使用含有非交联的添加剂的材料。对于其它应用，它能够也是有用的，虽然会使含有天然抗氧化剂的聚烯烃发生交联。此类应用的例子是需要改进的热稳定性的管或可热收缩的管。当然，许多其它应用也是可能的。
发明内容
假定上述问题与具有提高的交联度的UHMWPE材料有关，本发明的目的是提供改进的高度交联的UHMPWE材料，它不会遭遇到通常与非本发明的UHMPWE材料相关的提高的氧化性能。形成以上材料的方法已经在权利要求1中给出，并且导致形成包含UHMWPE和添加剂材料的均匀混合物的高度交联材料，这已经在权利要求21中进行讨论。尤其，当与通常的γ灭菌的UHMWPE标准材料相比时，该方法可以生产出在人工老化之后具有降低的氧化指数的材料。γ-灭菌的标准UHMWPE材料是典型地用于在植入手术中关节的替代的医用领域中的一种材料。
权利要求1的方法包括将一定量的添加剂材料，典型地抗氧化剂或自由基清除剂（radical scavenger），与UHMWPE粉末相结合的步骤。该结合物然后通过施加高于UHMWPE粉末的熔点的温度被模塑以产生预成形体。在预成形体材料的形成之后，它用γ辐射或电子束辐射在2和20兆拉德之间的剂量下进行辐射。该辐射将导致在UHMWPE材料的聚合物之间的交联点数量的增加，然后导致最终产品的提高的耐磨性。由于在模塑之前该UHMWPE粉末包括添加剂材料，由该方法所形成的材料具有的氧化指数等于或低于该γ-灭菌的标准UHMWPE材料的氧化指数。
优选，该方法不包括加热该辐射预成形体材料以改进氧化指数的步骤，相反它依赖于该添加剂材料的存在。
在过去，一些的化学法合成的抗氧化剂已经表现出与它们对于人的新陈代谢的影响有关的问题。这些物质中的一些与癌症或其它疾病相关并且一些合成生产的物质最近与人激素系统中的变化相关。因此，尤其对于医用设备或食品接触应用以及对于全部其它应用，天然抗氧化剂比在实验室中合成的物质更优选。
其它的化学法合成的添加剂是，由于上述问题，甚至不允许人或食品接触应用。
具体实施方式
本发明的UHMWPE材料的生产方法紧紧跟随生产UHMWPE的预成形体的标准方法。在整个本说明书中使用的术语“预成形体”是指UHMWPE材料的固结模块、片或杆产品，和尤其是这样的一种产品，该产品然后进行进一步加工和最终从它能够获得最终产品。从预成形体获得最终产品是通过已知的标准方法中的任何一种来进行的，并且大部分方法典型地通过除去或机器加工该预成形体的不希望有的部分以得到最终成形产品而实现。本身，该术语预成形体用来包括各种各样的一般形式的固结UHMWPE材料中的任何种，并且也许最佳被认为是简单的矩形模块。如已经在ISO 5834-2标准中提到的，该预成形体能够进行消除应力退火过程（stress-relief annealing process）。
根据本发明的UHMWPE材料的形成是以所需量的添加剂材料与UHMWPE粉末的混合来开始的。在下面描述的实施例中，UHMWPE粉末将是Ticona GUR® 1020医学级UHMWPE。此类粉末是大家所熟知的并且能够通过商业途径获得。当然，还能够获得任何其它UHMWPE粉末(例如Ticona GUR® 1050，DSM UH210，Basell 1900，具有高纯度的UHMWPE粉末)。除UHMWPE之外，还能够使用其它聚烯烃如HDPE，LDPE，LLDPE或聚丙烯，和其它聚合物如聚氯乙烯(PVC)，聚苯乙烯(PS)，聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚碳酸酯(PC)或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚酰胺，聚甲醛(POM)，聚苯醚(PPE)，聚氨酯(PUR)，聚醚醚酮(PEEK)，聚酰亚胺，聚芳砜(PSU，PPSU)，聚苯硫醚（PPS)或硅氧烷类如聚二甲基硅氧烷(PDMS)。与UHMWPE粉末混合的添加剂材料优选是抗氧化剂或自由基清除剂。优选的是在添加剂和UHMWPE粉末的混合过程中，将获得完全均匀的混合物。显然，如果使用均匀的起始混合物，则添加剂材料将均匀分布在整个最终UHMWPE预成形体中。
一旦该添加剂和UHMWPE粉末已经混合，它们在高于UHMWPE粉末的熔点的温度下被模塑成预成形体。在这一阶段，温度对于成型步骤不是特别重要的，使得它高于该UHMWPE粉末的熔点就足够了。提高的温度将导致该材料更快速模塑成预成形体，这是现有技术中众所周知的。
典型地，添加剂材料和UHMWPE粉末的模塑将是在某温度下进行，该温度高于该UHMWPE粉末的熔点，但是也优选低于该添加剂材料的降解温度。显然，温度影响大部分的化合物并且实际上这也适用于该添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂。虽然不是必须的，优选的是，将模塑步骤的温度维持低于该添加剂材料的降解温度，因为这会导致形成改进的最终产品。在本发明的一个方面，UHMWPE粉末的模塑是在惰性气氛如氩气或氮气中进行的。
正如现有技术中所已知，UHMWPE预成形体通过γ辐射或电子束辐射进行的辐射将导致在各UHMWPE聚合物之间交联密度的提高。该材料的交联密度的等同量度是在交联点之间的分子量的值。很显然，在各UHMWPE聚合物之间的交联密度越高，在交联点之间的分子量越低。显然，反过来也是如此，其中交联密度的降低是由在交联点之间的分子量的提高来体现的。优选，用γ或电子束的辐射是以在2－20Mrad之间的剂量进行的，该数值能够根据所需要的UHMWPE材料的最终性能来选择。改变该辐射剂量将导致在交联点之间分子量的差异，并且认为是以所需的最终产品为基础来选择。
在这一阶段，已经制造出UHMWPE预成形体，它具有在交联点之间的降低的分子量。这一降低的分子量是(正如现有技术中所已知的)具有改进的耐磨性的材料的指标。交联点的数量的增加会导致形成更耐磨的最终产品，因为各聚合物更充分地结合于其周围的那些聚合物上。然而，正如现有技术中所已知的，在UHMWPE材料的交联点数量上的增加将倾向于伴随有自由基形成的增加。这是诱导交联反应的γ或电子束辐射的明显结果，并且导致其的形成。
在UHMWPE预成形体材料内自由基的产生一般是不希望有的。自由基含量的增加通常伴随有在长期暴露于氧气或在加速老化条件(由ASTM F2003所述)下UHMWPE材料氧化的增加。这起因于在该材料内存在的自由基更容易与在预成形体的环境中存在的氧气之间反应，将导致在该材料的最终性能上不希望有的退化。
过去，在辐射处理之前， UHMWPE组分是在空气中包装的。然而，在空气中辐射的材料显示了在人工老化之后(Sutula et al.，Clinical Orthopaedics and Related Research，1995，319，pp29)或在实时贮存期老化（real-time shelf aging）之后(Edidin et al.，46th ORS，Annual Meeting，2000，0001)的氧化增加。这一氧化伴随有机械性能的不希望有的降低 (Edidin et al., 46th ORS Annual Meeting, 2000, 0001; Currier et al., Journal of Biomedical Materials Research, 2000, 53, pp 143)。稍后，灭菌步骤，以及采用更高辐射剂量的交联，是在惰性气体或真空环境中进行的，这会导致UHMWPE的有害氧化作用的降低(Edidin et al.，46th ORS Annual Meeting，2000，0001；Sutula et al.，Clinical Orthopaedics and Related Research，1995，319，pp29)以及导致更复杂和昂贵的辐射过程。
相反，根据本发明的材料不会遭遇由于γ或电子束辐射步骤所引起的氧化的增加。添加剂材料的存在显著地降低UHMWPE预成形体的氧化，尽管它在空气中进行辐射。因此，根据本发明的材料显示出极低的氧化以及容易的和低成本的辐射程序。实际上，如按照ASTM F 2003中所述，在5大气压的氧气压力和70℃的氧气瓶中进行十四天的人工老化步骤后，本发明的UHMWPE预成形体显示的氧化指数至少等于或更常常低于作为预成形体本体形式或在其已经形成为植入物后的典型γ-灭菌(在惰性气体如氮气或氩气中处理)标准UHMWPE样品材料的氧化指数。
γ-灭菌(惰性气体，如氮气或氩气)的标准UHMWPE样品被认为是在本发明中对比的标准样品。该标准样品是从如以上所述的相同UHMWPE粉末制备的，但是不包括添加剂，并且没有被高剂量的γ或电子束辐射所辐射，但是该剂量水平只限于在UHMWPE Handbook中所述的2.5-4.0兆拉德 (Edited S. Kurtz, Elsevier Academic press, 2004, page 38)。在UHMWPE粉末通过在高于其熔点的温度下模塑所进行的固结之后，该材料利用一定剂量的γ辐射来灭菌。典型地，该灭菌辐射步骤是在约3兆拉德的剂量下进行。同样，按照在UHMWPE Handbook中所述(Edited S. Kurtz, Elsevier Academic press, 2004, page 38)，UHMWPE样品能够在γ辐射之前在惰性气氛中包装。对于预期用作人体内的植入物的样品进行该灭菌步骤，其中样品必须在它们的使用之前进行灭菌。另外，从以上所述内容可以清楚地看出，在灭菌步骤之前该γ灭菌的样品通常被形成为所需植入物形状。此形成为植入物形状的过程对于该材料的相关性能没有明显影响，尤其就氧化指数而言。
在1995年之前，聚乙烯常常是在辐射过程中和辐射过程之后通过在允许氧气接触植入物的空气可渗透的包装材料中的γ辐射来灭菌。这会导致在贮存期和在活体内的严重氧化并且因此导致植入物轴承的过早损坏 (Currier et al., The Journal of Arthroplasty, 2007, 22(5), p. 721; Currier et al. Clinical Orthopaedics and Related Research, 1992, 342)。于是，因此，用于人造关节应用的UHMWPE是在通过施加真空被抽空或用惰性气体(它排除氧)冲洗的阻隔性包装中进行γ-辐射。这会导致在辐射过程中和在贮存过程中氧化的明显减少。然而，因为在身体内也会发生氧化，γ-阻隔性或γ-惰性灭菌的组分仅仅显著地延迟但是不彻底地抑制氧化过程 (Currier et al., The Journal of Arthroplasty, 2007, 22(5), p. 721)。
参见在说明书的结尾提供的对比实施例，显示了根据本发明的材料的几个实施例。另外，这些实施例详细描述了在形成过程的各个阶段中本发明材料的性能。在这些对比实施例中，样品显示没有添加剂材料，α-生育酚、姜黄素和柚苷配基的添加剂。这些添加剂化合物中的每一种能够被认为是抗氧化剂材料，并且实际上是能够在人体内或在典型的营养品中发现的天然抗氧化剂材料。
参见在实施例4中和尤其在其中的表4中所示的数据，在有和没有添加剂材料的情况下和在各种的辐射剂量下，多种样品的在交联点之间的分子量Mc的对比是为了与γ-灭菌的UHMWPE样品比较而给出的。直接明显地看出，如在表4中所示的利用7或14兆拉德的剂量来辐射该样品的步骤导致在交联点之间分子量的相当大程度的降低。显然，在交联点之间分子量的下降是辐射的结果并且显示了与耐磨性的提高相关的交联密度的提高。也就是说，与标准γ-灭菌的样品(PE Steri)相比，根据本发明的材料具有显著改进的耐磨性。虽然仅仅7和14兆拉德的辐射剂量示于表4中，但是相当明显的是，对于宽范围的辐射剂量也观察到交联密度提高的相同趋势，并且按照一般的趋势：剂量的提高会导致交联密度的提高，和因此在交联点之间分子量的下降和最终材料的耐磨性的提高。同样地，从该实施例中清楚地看出，根据本发明的材料比标准UHMWPE材料明显更耐磨。鉴于这一改进的耐磨性，可以预料到，如果该材料用作身体的植入物，例如在膝、髋、肩、踝、腕、脚趾或手指的总关节替代品中，则该材料是极其有回弹性的（resilient）。
再参见实施例3，与在实施例4中所示的相同材料被显示在人工老化后具有它们的最高氧化指数。该人工老化是按照以上所述的方法来进行的。直接明显的是，γ灭菌的UHMWPE样品具有最高氧化指数，该最高氧化指数等于（comparable）或实际上低于已经历高剂量γ辐射步骤或电子束辐射步骤但还没有提供本发明的添加剂材料的UHMWPE预成形体的最高氧化指数。也就是说，样品PE 16和PE 23按照与以上对于本发明的材料所描述的相同方式进行处理，但是在模塑步骤之前没有引入添加剂材料。这些材料用电子或γ辐射步骤进行处理，最高氧化指数示于表3中。显然，已经用7或14兆拉德辐射过和不具有添加剂的样品将具有提高的耐磨性，这能够从表4中看出，但是它们因为提高的辐射剂量而具有提高的氧化指数。如以上所讨论，提高的氧化指数是不希望有的，因为这意味着UHMWPE预成形体在贮存过程中或在用作植入物的过程中将更容易地氧化，这将导致材料的变脆和更大的复杂性例如植入物的增大的磨损或疲劳破坏。
参见在预成形体的模塑之前添加剂材料与UHMWPE粉末混合的四个样品，在老化之后的氧化指数发现对于α-生育酚、姜黄素和柚苷配基的样品都显著降低。事实上，最多，在人工老化后的氧化指数大约是比γ-灭菌的样品的氧化指数低五倍。这是极其显著的结果，因为结果表明，根据本发明的UHMWPE材料同时具有与标准γ-灭菌的UHMWPE材料相比的显著改进的耐磨性，和在贮存或使用过程中好得多的抗氧化性。这两项性能在植入物部件的形成中是有较大优点的：在使用之前在植入物部件的存储时间上有明显的改进，以及在使用中在氧化特性上的改进，这与在使用中的改进耐磨性的兼顾将会导致植入物寿命的延长。
这些材料的许多的机械性能已描述在实施例5中，并且在其中的表5中列出。从该表中可以看出，根据本发明的材料的屈服应力、拉伸强度、断裂伸长率和断裂韧性与不具有添加剂的标准材料进行对比。该实施例和其中的结果清楚地显示，少量的添加剂材料的添加对于具有添加剂的UHMWPE材料的最终机械性能不具有任何显著的有害影响。因此，不仅根据本发明的材料显示出了与不包括该添加剂的材料相比的在氧化特性上的改进，而且该添加剂的提供不会显著影响最终的机械性能。再次，当该材料用作植入物时这是一个重要优点，因为已表明该材料维持它的完整性，并且仍然用作为植入物。
从实施例5的表5和实施例1的表1中能够看出，该材料的加工温度是170℃或210℃。这些值一般进行选择以使得它们高于UHMWPE熔点，因此允许粉末被模塑成预成形体，但是低于纯添加剂材料的降解温度。这些温度值仅仅作为例子来示出，但是无论如何不认为以任何方式限制在模塑过程中施加到UHMWPE粉末和添加剂材料上的温度的范围。实际上，可以想得到的是在模塑阶段中使用较低的温度和延长的时间，或为制造预成形体使用更高的温度和减少的时间。另外，虽然希望保持温度低于纯添加剂材料的降解温度，但是，在模塑过程中甚至施加高于降解温度的温度，将也会导致具有添加剂的UHMWPE的预成形体在抗氧化性上的显著改进。
此外，在5个对比实施例当中的每一个中作为添加剂显示的材料也没有认为是对材料选择的具体限定。实际上，十分有可能的是它选自于宽范围的抗氧化剂或自由基清除材料。优选，这些抗氧化剂材料经过选择以使得它们不是水溶性的，不溶于新生的小牛血清中，是亲油性的，生物相容性的和一般是存在于人体营养品中的天然抗氧化剂。另外，形成抗氧化剂的前体并且被人体转化成抗氧化剂的物质也被认为是可能的备选物。
落入上述类别的合适材料是选自于类胡萝卜素家族的材料或黄酮类的材料。类胡萝卜素的例子是β-胡萝卜素和番茄红素，和黄酮类的例子是柚苷配基，橙皮素(hesperitin)和木犀草素。也适合作为添加剂材料的其它化合物是：没食子酸丙酯，没食子酸辛酯，没食子酸十二烷基酯，褪黑激素，丁子香酚和辅酶Q10(coenzyme Q10)。尽管在对比实施例1－5中没有特定的数据，但是上述的化合物全部是活性抗氧化剂并且适合作为在本发明的UHMWPE材料中的添加剂材料的选择。
从以上能够看出，形成本发明的UHMWPE材料的方法适合于提供也具有优异的抗氧化性能的耐磨的UHMWPE材料。本发明的材料和生产方法的其它附加优点是，实现了材料的改进的氧化特性，但无需度对辐射的预成形体进行特定的退火步骤。也就是说，没有必要将辐射过的预成形体材料退火以改进氧化特性，因为该添加剂材料提供这些所需的性能。
本发明的材料的再一个性能是在辐射之后自由基含量。实施例2在表2中显示了作为ESR信号的已辐射材料的自由基含量。也就是说，自由基含量是通过在辐射步骤之后的1周和4周之间在室温下该材料的电子自旋共振来测量的。再次，该材料与在实施例3到5中所观察到的那些材料相同，并且被提供来与γ-灭菌的样品进行比较。从表2中的数据直接明显地看出，由ESR信号所判断，含添加剂的材料的自由基含量实际上高于该γ-灭菌的预成形体标准物的相应含量。如以上所讨论，辐射样品的步骤将会提高交联密度，同时还会增加所产生的自由基的数量。鉴于此，可以预期的是，γ-灭菌的标准预成形体不会产生过量的自由基，因为它还不具有如此高的辐射剂量以形成增大数量的交联点。特别有意义地指出，根据本发明的材料的自由基含量，虽然高于γ-灭菌的标准UHMWPE预成形体的自由基含量，但不影响该材料的氧化性能。也就是说，根据本发明的材料的ESR信号一般高于该γ-灭菌的标准预成形体的ESR信号，虽然此类样品的氧化指数低于该γ-灭菌的标准材料的氧化指数。现有技术中已知的是，提高的自由基含量将会导致该UHMWPE材料的增大氧化(The UHMWPE Handbook，Edited S. Kurtz，Elsevier Academic press，2004，Chapter 11)，这对于本发明的材料不适用。这可通过表2和3与实施例2和3的对比来清楚地揭示。
下面给出了根据本发明的材料如何能够具有更高的抗氧化性但同时具有比γ-灭菌的标准样品的自由基含量更高的自由基含量的两个可能的机理：
第一个可能性是该添加剂材料实际上为在该材料内含有的自由基提供活性结合部位。即，自由基很显然仍然存在于本发明的材料内，但是不能参与任何氧化反应。这通过高的ESR信号和低的氧化指数值来支持。因此十分明显的是，添加剂材料的存在对于自由基与在UHMWPE材料的附近存在的氧气进行反应的能力有重要的影响。可以认为，该添加剂材料以一些方式将自由基结合于其本身或结合在聚合物结构内，使得该自由基不能与所存在的任何氧气进行反应，这会导致该材料的氧化性能的显著改进。
尽管有高的自由基含量但本发明的材料为何具有低的氧化指数的第二可能性是，该添加剂材料与在预成形体的附近存在的氧气之间的特定反应。在这一情况下，该自由基仍然存在于该UHMWPE材料内，但是这些自由基与在环境中存在的氧气之间的反应性低于与添加剂材料本身的反应性。也就是说，抗氧化剂或自由基清除剂的添加剂材料具有比其与自由基之间的反应性更高的其与氧气之间的反应性，结果在自由基之前与氧气反应。这解释了为什么可以在本发明的UHMWPE材料内允许有高的自由基含量，同时还提供了显著改进的氧化特性。也就是说，该UHMWPE材料利用其中所含的自由基的反应所进行的氧化不会简单地发生，因为自由基积极地更倾向于与添加剂材料起反应。
尽管以上两种情况是独立存在的，但是也很有可能的是两者在该材料的性能上都起着作用。即，自由基能够在一定程度上结合于添加剂材料上，并且另外该添加剂材料能够更积极可能地与存在于样品的环境中的氧气起反应。
参见在实施例4中的表4的在交联点之间的分子量，根据本发明制备的样品的值低于γ辐射的标准UHMWPE预成形体的值。实际上，根据本发明的材料预计具有比γ-灭菌的标准UHMWPE预成形体的相应分子量低10－60%的在预成形体的辐射之后在交联点之间的分子量。很显然，这些是理想的值，因为它们显示为具有显著改进的耐磨性的材料。优选地，在交联点之间的分子量是低于6000g/mol。
从实施例3的表3中所示的数据可以明显看出，并且如以上所讨论，根据本发明的材料具有低于γ-灭菌的UHMWPE样品的最高氧化指数的在人工老化之后的最高氧化指数。事实上，根据本发明的材料具有相当于γ-灭菌的UHMWPE样品的最高氧化指数的5－75%之间的在人工老化之后的最高氧化指数。即，该材料预计具有低于0.35的在人工老化之后的氧化指数。
从实施例2的表2中看出，代表根据本发明的UHMWPE材料的自由基含量的ESR信号高于该γ辐射标准样品的信号。可以预期，根据本发明的已辐射预成形体的自由基含量是在该γ-灭菌的标准UHMWPE样品的自由基含量的110－700%之间。
虽然在1－5中全部的对比实施例列出添加剂的量为0.1% w/w，但是这纯粹地通过举例来显示。可以预测，在0.001－0.5 wt%的范围内添加剂材料的量将提供本发明的有效材料。优选，添加剂材料的量是在0.02－0.2 wt%的范围内。添加剂材料的这一用量将实现氧化性能的所需改进，但不会显著地削弱并降低高度交联的UHMWPE材料的机械性能。
正如以上所讨论，对比实施例仅仅显示了用于辐射的两个剂量，即7和14兆拉德。可以预期的是，为了获得最终样品的改进耐磨性，在2－20兆拉德之间的剂量的γ或电子束辐射将足以获得改进的交联密度。优选的是，在辐射步骤中施加的剂量是在约4－15兆拉德的范围内，这提供足够的交联但没有进一步的样品损害。
正如以上所讨论，根据本发明的材料被认为是适合于生产植入物部件。同样地，已辐射的预成形体能够通过将其成形为用于植入物材料的相关形状来进一步处理。在植入物的成形之后，有必要的是灭菌该材料以使得它能够被贮存并且在操作过程中容易地使用。为了对该植入物部件灭菌，该植入物能够通过使用保护气体如氮气或氩气包装在气体阻隔性包装材料中，然后采用进一步的γ辐射步骤在2－4兆拉德之间进行灭菌。该植入物也能够包装在气体可渗透的包装材料中和随后通过使用环氧乙烷或气体等离子体来灭菌。一旦该植入物已经被包装和灭菌，它能够被安全地贮存，直到在手术过程中需要为止。从本发明的材料生产的植入物的显著优点是该材料的氧化与标准UHMWPE材料的氧化相比已显著降低，这将允许很大程度地延长的储存期限。
对比实施例：
对于全部的样品，使用下列的产品： GUR® 1020医学级UHMWPE (Ticona GmbH，Germany)，(±)-α-生育酚 (维生素E，BioChemika，Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Switzerland)，姜黄素(从姜黄获得，粉末，Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Switzerland)和(±)-柚苷配基 (Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Switzerland)。
实施例1：
按照“半工业”尺寸，225×225×45 mm3，来生产样品。UHMWPE GUR® 1020 是在没有添加剂且分别添加α-生育酚、姜黄素和柚苷配基的情况下进行加工的。随后，样品借助于γ-辐射在空气中(环境大气条件，其中存在氧气)在室温下和在有或没有包装材料的情况下但是优选在没有包装材料的情况下，分别用两种不同的剂量7和14兆拉德±10%来进行交联。没有进行加热后处理。作为参照，使用未辐射的材料(0兆拉德)。实施例1的样品的处理步骤列于表1中：
表1：实施例1的样品的处理过程。
Figure 987087DEST_PATH_IMAGE001
本实验表明，利用具有几种不同抗氧化剂的UHMWPE粉末的混合物有可能获得“半工业”尺寸的彻底均匀的样品。此外，本实施例表明，有可能在170℃(它比UHMWPE的熔点高35℃)的较低温度下进行该混合物的加工。
实施例2：
测定实施例1的全部已辐射的样品的自由基含量。自由基含量的测定是在γ-辐射之后利用电子自旋共振(ESR)在室温下进行1-4个星期。ESR信号是针对从样品的中心裁切的圆柱体(长度15 mm，直径4 mm)进行测量的。这些圆柱体被插入位于ESR装置(Bruker)中的试管中。在恒定的微波频率下改变该磁场以获得与磁场强度相关的吸收信号(一阶导数)。按照任意单位[a.u.]的最终ESR信号是通过初级吸收信号的二重积分获得的 (Gerson F., Huber W., Electron Spin Resonance Spectroscopy of organic radicals, Wiley VCH, 2007; Weil J.A., Bolton J.R. Electron Paramagnetic Resonance, John Wiley&Sons, 2007)。ESR信号(百分数)是从二重积分后的值获得的。
结果示于表2中：
表2：实施例2的样品的ESR信号。
Figure 841911DEST_PATH_IMAGE002
实施例2说明了α-生育酚在UHMWPE中的添加会减少在交联之后自由基的数量，而姜黄素增加自由基计数。柚苷配基对于在烧结和交联的UHMWPE产品中自由基的数量的影响似乎仅仅是中等的。PE steri显示了与γ-灭菌的UHMWPE标准样品相关的数据。
实施例3：
对于与实施例2中相同组的样品，考察姜黄素和柚苷配基对UHMWPE化合物的氧化稳定性的影响。全部的样品根据ASTM F 2003在氧气瓶中在5大气压的氧气压力和70℃下加速老化14天。老化组分的氧化指数是根据ASTM F 2102-06利用FTIR测定的。根据这一标准测量氧化指数的方法是如下：制备样品的150μm厚度切片，并进行测试，得到氧化指数的深度轮廓曲线。采用从样品取得的微切片，利用FTIR以4cm-1的分辩率获取红外光谱。氧化指数被定义为在区域1680-1765cm-1中各峰的强度（它与羰基峰关联），除以在1330－1396cm-1之间的参考谱带的强度。
在老化之后的最高氧化指数(max. OI)示于表3中。
表3：实施例3的样品的在人工老化后的最高氧化指数。
本实施例说明，与辐射的纯UHWMPE材料(PE 6， PE 27)相比，没有任何后辐射热处理和含有姜黄素(PE 19，PE 26)或柚苷配基(PE 20，PE 27)的样品在人工老化之后显示出最低的氧化或没有氧化。含有姜黄素或柚苷配基的已辐射样品含有与没有任何添加剂的材料相比而言相同或更多的自由基(参见表2)，但是在人工老化后几乎没有观察到氧化。结论：有可能获得在老化程序之前从高数量的自由基开始的UHMWPE样品在人工老化之后的极低氧化指数。
实施例4：
对于与在前实施例中相同组的样品，根据ASTM D 2765-95方法C(3个试样/每种样品)测定交联密度和溶胀比率。结果(由在交联点之间的分子量Mc表示)列于表4中。
另外，采用FTIR，通过用参考峰(1900 cm-1)的面积将反式-亚乙烯基峰(965 cm-1)的面积标称化来测定反式-亚乙烯基指数(TVI)。四个切片机切片被测量到2.5 mm的最大深度并且平均化以获得在实际γ剂量(相对于其它样品的γ剂量)上的定性信息。
表4：实施例4的样品在交联点之间的分子量
Figure 954540DEST_PATH_IMAGE004
实验4清楚地说明，全部添加剂在交联过程中消耗辐射，导致与纯UHMWPE样品(PE 16)相比而言降低的交联密度。与相应的TVI指数相关地考虑Mc，与α-生育酚相比，姜黄素似乎是轻微交联添加剂和柚苷配基是明显更有效交联添加剂。然而，用7兆拉德的剂量辐射的含有抗氧化剂的全部样品显示出比标准的灭菌UHMWPE样品更低的在交联点之间的分子量。
实施例5：
测量实施例1的几种样品的机械性能。屈服应力，拉伸强度和断裂伸长率是根据ASTM D 638(5个试样/每种样品)测定的，断裂韧性是根据DIN EN ISO 11542-2(4个试样/每种样品)测定的。机械试验的结果列于表5中：
表5：实施例5的样品的机械性能。
本实施例表明，材料能够在170℃下加工，具有优异的机械性能。此外实施例5说明姜黄素或柚苷配基的添加不会负面影响已烧结UHMWPE产品的机械性能。全部的非辐射样品符合该标准ISO 5834-2 类型1(YS > 21.0 MPa，TS > 35.0 MPa，EAB > 300.0 %，FT > 180 kJ/m2)，虽然在加工过程中模具的温度没有超过170℃。全部的交联样品符合该标准ISO 5834-2 类型2 (YS > 19.0 Mpa，TS > 27.0 Mpa，EAB > 300.0 %，FT > 90 kJ/m2)。

Claims (50)

1.制造抗氧化的UHMWPE材料的方法，该方法包括以下步骤：
将一定量的作为添加剂材料的抗氧化剂和/或自由基清除剂与UHMWPE粉末混合；
通过施加高于UHMWPE粉末的熔点的温度，将UHMWPE粉末和添加剂材料的混合物模塑以形成预成形体；
用γ辐射或电子束辐射在空气中在环境大气条件下以2－20兆拉德之间的剂量辐射该预成形体；其中
具有添加剂材料的已辐射的预成形体在人工老化之后所具有的氧化指数等于或低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的氧化指数。
2.根据权利要求1的方法，其中具有添加剂材料的已辐射预成形体所具有的自由基含量大于该γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量。
3.根据权利要求1或2的方法，其中该预成形体的辐射步骤提高在预成形体中的交联，使得已辐射的材料所具有的在交联点之间的分子量低于该γ-灭菌的标准UHMWPE材料的相应分子量。
4.根据权利要求3的方法，其中在已辐射的预成形体的交联点之间的分子量比γ-灭菌的标准UHMWPE材料的相应分子量低10-60%。
5.根据权利要求1或2的方法，其中没有对已辐射的预成形体进行退火或进一步加热。
6.根据权利要求1或2的方法，其中施加于添加剂和UHMWPE粉末的混合物上的温度优选高于UHMWPE的熔点但是低于添加剂材料的降解温度。
7.根据权利要求1或2的方法，其中添加剂材料优选是下列的一种或多种：
类胡萝卜素类，黄酮类，氨基酸型化合物类或以下材料类：姜黄素，没食子酸丙酯，没食子酸辛酯，没食子酸十二烷基酯，丁基化羟基甲苯(BHT)，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，褪黑激素，丁子香酚，辅酶Q10，和维生素E。
8.根据权利要求7的方法，其中添加剂材料选自β-胡萝卜素，番茄红素，柚苷配基，橙皮素，木犀草素，半胱氨酸，谷胱甘肽，酪氨酸和色氨酸。
9.根据权利要求1或2的方法，其中混合该添加剂材料和UHMWPE粉末的步骤会形成均匀混合物。
10.根据权利要求1或2的方法，其中与UHMWPE粉末混合的添加剂材料的量是在0.001－0.5 wt%范围内。
11.根据权利要求1或2的方法，其中与UHMWPE粉末混合的添加剂材料的量是在0.02－0.2 wt%范围内。
12.根据权利要求1或2的方法，其中该γ辐射或电子束辐射优选以4和15兆拉德之间的剂量来进行。
13.根据权利要求1或2的方法，其中在人工老化之后已辐射预成形体的最高氧化指数低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的最高氧化指数。
14.根据权利要求1或2的方法，其中在人工老化之后已辐射预成形体的最高氧化指数是在γ-灭菌的标准UHMWPE材料的最高氧化指数的5－75%之间。
15.根据权利要求1或2的方法，其中在人工老化之后已辐射预成形体的最高氧化指数是在γ-灭菌的标准UHMWPE材料的最高氧化指数的10－50%之间。
16.根据权利要求1或2的方法，其中在人工老化之后已辐射预成形体的最高氧化指数是在γ-灭菌的标准UHMWPE材料的最高氧化指数的15－30%之间。
17.根据权利要求1或2的方法，其中自由基含量是由ESR测量的，和已辐射预成形体的自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量。
18.根据权利要求1或2的方法，其中自由基含量是由ESR测量的，和已辐射预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量的110-700%。
19.根据权利要求1或2的方法，其中自由基含量是由ESR测量的，和已辐射预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE预成形体的自由基含量的120-600%。
20.根据权利要求1或2的方法，其中自由基含量是由ESR测量的，和已辐射预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量的130-500%。
21.根据权利要求1或2的方法，进一步包括一个或多个下列步骤：
在预成形体的辐射后，已辐射的预成形体被成形为植入物；
该植入物被包装并且用附加的2－4兆拉德的γ辐射进行灭菌，或该植入物通过暴露于环氧乙烷或气体等离子体来灭菌。
22.抗氧化的UHMWPE材料，该材料包括UHMWPE和作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物作为预成形体，该预成形体已经在空气中在环境大气条件下用γ或电子束辐射以2－20兆拉德之间的剂量进行辐射；其中
UHMWPE和添加剂材料的辐射混合物在人工老化之后所具有的氧化指数等于或低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的氧化指数。
23.根据权利要求22的材料，其中该材料所具有的自由基含量大于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量。
24.根据权利要求22的材料，其中已辐射预成形体所具有的交联密度低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的交联密度。
25.根据权利要求24的材料，其中已辐射预成形体的在交联点之间的分子量比γ-灭菌的标准UHMWPE材料的相应分子量低10-60%。
26.根据权利要求22－25中任何一项的材料，其中已辐射预成形体不经历退火或进一步的加热。
27.根据权利要求22－25中任何一项的材料，其中添加剂材料优选是下列物质中的一种或多种：类胡萝卜素类，黄酮类，氨基酸型化合物类或以下材料：姜黄素、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、褪黑激素、丁子香酚、辅酶Q10和维生素E。
28.根据权利要求27的材料，其中添加剂材料选自β-胡萝卜素，番茄红素，柚苷配基，橙皮素，木犀草素，半胱氨酸，谷胱甘肽，酪氨酸和色氨酸。
29.根据权利要求22－25中任何一项的材料，其中添加剂材料均匀地被分布在整个UHMWPE材料中。
30.根据权利要求22－25中任何一项的材料，其中在UHMWPE材料中添加剂的量是在0.001－0.5 wt%范围内。
31.根据权利要求22－25中任何一项的材料，其中在UHMWPE材料中添加剂的量是在0.02－0.2 wt%范围内。
32.根据权利要求22－25中任何一项的材料，其中在人工老化之后已辐射预成形体的最高氧化指数低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的最高氧化指数。
33.根据权利要求32的材料，其中在人工老化之后已辐射预成形体的最高氧化指数是在γ-灭菌的标准UHMWPE材料的最高氧化指数的5－75%之间。
34.根据权利要求32的材料，其中在人工老化之后已辐射预成形体的最高氧化指数是在γ-灭菌的标准UHMWPE材料的最高氧化指数的10－50%之间。
35.根据权利要求32的材料，其中在人工老化之后已辐射预成形体的最高氧化指数是在γ-灭菌的标准UHMWPE材料的最高氧化指数的15－30%之间。
36.根据权利要求22－25中任何一项的材料，其中自由基含量是由ESR测量的，和已辐射预成形体的自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量。
37.根据权利要求36的材料，其中自由基含量是由ESR测量的，和已辐射预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量的110-700%。
38.根据权利要求36的材料，其中自由基含量是由ESR测量的，和已辐射预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量的120-600%。
39.根据权利要求36的材料，其中自由基含量是由ESR测量的，和已辐射预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量的130-500%。
40.包括UHMWPE和作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物作为预成形体的材料，该材料已经在空气中在环境大气条件下用γ辐射或电子束辐射以2－20兆拉德之间的剂量进行辐射，在人工老化之后具有低于0.35的氧化指数。
41.根据权利要求40的材料，其中在人工老化之后氧化指数是低于0.25。
42. 根据权利要求40的材料，其中在人工老化之后氧化指数是低于0.15。
43.包括UHMWPE和作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物作为预成形体的材料，该材料已经在空气中在环境大气条件下用γ或电子束辐射以2－20兆拉德之间的剂量进行辐射，具有低于6000 g/mol的在交联点之间的分子量。
44.根据权利要求43的材料，其中在交联点之间的分子量是低于5000 g/mol。
45.根据权利要求43的材料，其中在交联点之间的分子量是低于4500 g/mol。
46.包括UHMWPE和作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物作为预成形体的材料，该材料已经在空气中在环境大气条件下用γ或电子束辐射以2－20兆拉德之间的剂量进行辐射，所具有的自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE预成形体的自由基含量。
47.包括UHMWPE和作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物作为预成形体的材料，该材料已经在空气中在环境大气条件下用γ辐射或电子束辐射以2－20兆拉德之间的剂量进行辐射，在人工老化之后具有低于0.35的氧化指数和低于6000 g/mol的在交联点之间的分子量。
48.包括UHMWPE和作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物作为预成形体的材料，该材料已经在空气中在环境大气条件下用γ辐射或电子束辐射以2－20兆拉德之间的剂量进行辐射，它在人工老化之后具有低于0.35的氧化指数并且所具有的自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量。
49.包括UHMWPE和作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物作为预成形体的材料，该材料已经在空气中在环境大气条件下用γ辐射或电子束辐射以2－20兆拉德之间的剂量进行辐射，具有低于6000 g/mol的在交联点之间的分子量并且所具有的自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量。
50.包括UHMWPE和作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物作为预成形体的材料，该材料已经在空气中在环境大气条件下用γ或电子束辐射以2－20兆拉德之间的剂量进行辐射，在人工老化之后具有低于0.35的氧化指数并且具有低于6000 g/mol的在交联点之间的分子量以及所具有的自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE材料的自由基含量。
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