CN102395546B - 制备氯代和溴代芳烃的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(II)所示氯代和溴代芳烃的新方法，其通过在盐酸或氢溴酸水溶液存在下用亚硝酸钠或亚硝酸钾重氮化式(I)化合物，然后，任选地在额外量的氯化氢、溴化氢、碱金属或碱土金属氯化物或溴化物存在下，用铁(II)或铁(III)化合物进行转化。

Description

制备氯代和溴代芳烃的方法
技术领域
本发明涉及制备氯代和溴代芳烃的新方法。
背景技术
除其它用途以外，这类氯代和溴代芳烃用作制备2-芳基丙二腈(Synlett 2006，3167-9；WO 2004/050607)和苯乙酸(参见，例如，四面体快报(Tetrahedron Letters)45(2004)4261-4)的起始物料。这些2-芳基丙二腈和苯乙酸依次是制备具有杀螨(参见，例如DE-A-4216814)、杀虫(参见，例如WO 98/5638)或除草(参见，例如WO 04/80962；WO99/47525；WO 2000/78881)作用的化合物的重要中间体。
氯代和溴代芳烃可由各种早就已知的方法制备。这些方法有，例如，直接氯化或溴化对应的芳族化合物，或通过Sandmeyer(桑德迈耶)反应将苯胺转化为被氯-或溴-取代的芳族化合物(Houben-Weyl Vol.V/3，p.846ff.；Houben-Weyl Vol.V/4，p.437ff.)。
由对应的苯胺制备氯代或溴代芳烃的桑德迈耶(Sandmeyer)反应通常如下进行：在盐酸或氢溴酸存在下，于水溶液或悬浮液中加入亚硝酸钠或亚硝酸钾而将苯胺重氮化，然后加入铜(I)盐(CuCl；CuBr)以实现导入氯或溴原子并去除氮。原则上也可使用亚化学计量用量的铜盐。然而，在一些情况下这会导致无法获得令人满意的产率。不添加金属盐实施该反应的方法也是已知的(WO 2000/78712，Ex.P1)。同样已知的实施该反应的方法有，在有机溶剂中不使用水通过亚硝酸烷基酯进行重氮化。后续转化可由各种方法实施：以化学计量用量的铜盐；用亚化学计量用量的铜盐和HCl或HBr气体；或在特定情况下添加过渡金属盐进行完全分配(WO 2006/084663)。
由于亚硝酸烷基酯仅具有有限的热稳定性，从技术角度看优选通过亚硝酸钠或亚硝酸钾进行重氮化。
尽管使用铜盐将重氮化合物转化为氯代或溴代芳烃在工业上应用一段时间了，但其缺点为含铜废弃物必须进行处理。通常使用化学计量用量的铜(I)盐。如果试图通过使用亚化学计量比例的氯化铜(I)或溴化铜(I)来减少含铜废弃物的量，由于该重氮盐的沸腾使得该反应形成的不需要的副产物，例如相应的酚类增加。因此，也尝试了使用铜盐以外的金属盐进行桑德迈耶反应。例如，使用氯化铁(III)制备氯代芳烃已为人所知(J.Chemical Society 1944；18-19；J.(化学学会)Chemical Society 1944；393-5)。但是，使用的氯化铁(III)的用量超过了化学计量用量。使用氯化铁(II)也已为人所知(四面体快报51(1970)4455-8)。同样已知的是，在亚化学计量用量的铁(II)存在下通过桑德迈耶反应制备氯代芳烃，尽管同时也使用氯化铜(I)(FR-A-2475535)。因此，这种方式仍然没有完全解决含铜废弃物的问题。
因此。一些目前已知用于进行桑德迈耶反应而制备氯代或溴代芳烃的方法存在很大的不足和缺点，尤其是在以工业规模实施时。
发明内容
目前已发现用于制备氯代或溴代芳烃的桑德迈耶反应可有利地以如下方式进行：在第一步骤中，在盐酸和氢溴酸水溶液存在下，通过亚硝酸钠或亚硝酸钾以已知方式将对应的式(I)苯胺重氮化，在第二步骤中，通过添加铁(II)或铁(III)化合物，以及任选地添加含氯化合物或含溴化合物，将其转化为式(II)的氯代或溴代芳烃。所述铁(II)或铁(III)化合物优选使用亚化学计量用量。无需使用铜盐如氯化铜(I)。
本发明制备式(II)化合物的方法可用下列反应式进行说明：
Figure BPA00001431274800031
在式(I)和(II)中，
X为氯或溴，
R1、R2和R3相同或不同，且独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任意取代的C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、任意取代的苯基、苯氧基、杂环基或杂芳基，或氰基、C1-C6-烷氨基或二(C1-C6-烷基)氨基，
R4为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任意取代的C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、任意取代的苯基、苯氧基、杂环基或杂芳基，或氰基、C1-C6-烷氨基或二(C1-C6-烷基)氨基，
R1、R2和R3优选相同或不同，且独立地为氢、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、任意取代的环丙基或环戊基、C1-C4-烷氧基、任意取代的苯基或苯氧基、或氰基，
R4优选为氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、任意取代的环丙基或环戊基、C1-C4-烷氧基、任意取代的苯基或苯氧基、或氰基，
R1、R2和R3更优选相同或不同，且独立地为氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、正丙基或环丙基，
R4更优选为氯、溴、甲基、乙基、异丙基、正丙基或环丙基，
R1最优选为C1-C4-烷基(重点是甲基、乙基或异丙基)，
R2最优选为氢、C1-C4-烷基或卤素(重点是氢、甲基或氯)，
R3最优选为氢或C1-C4-烷基(重点是氢、甲基或乙基)，
n为0、1或2，
n优选为0或1，
n更优选为0或1，
n最优选为0。
在上述化学式中所给出符号的定义中，使用通用术语，其通常表示下列取代基：
卤素：氟、氯，、溴和碘。
烷基：具有1～8个碳原子的饱和的、直链或支链烃基，例如C1-C6-烷基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；庚基、辛基。
卤代烷基：具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，其中这些基团中一些或全部的氢原子被以上所述的卤素原子取代，例如C1-C3-卤代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基。
烯基：具有2～8个碳原子和一个位于任何位置的双键的不饱和的、直链或支链烃基，例如C2-C6-烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
炔基：具有2～8个碳原子和一个位于任何位置的三键的、直链或支链烃基，例如C2-C6-炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
环烷基：具有3～8个碳环成员的单环饱和的烃基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
环烯基：具有4～8个碳环成员和至少一个双键的、单环非芳族烃基如环戊烯-1-基、环己烯-1-基、环庚-1，3-二烯-1-基。
杂环基/杂芳基：含有高达4个氮原子或者一个氮原子和高达2个另外选自N、O和S的杂原子的未取代的或取代的、不饱和的或完全或部分饱和的5～7元杂环或不饱和的或完全或部分饱和的3～8元杂环，例如环氧乙基、氮丙啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷-3-基、1，2，4-噁二唑烷-5-基、1，2，4-噻二唑烷-3-基、1，2，4-噻二唑烷-5-基、1，2，4-三唑烷-3-基、1，3，4-噁二唑烷-2-基、1，3，4-噻二唑烷-2-基、1，3，4-三唑烷-2-基、2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，4-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，4-二氢噻吩-2-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2，3-二氢吡唑-1-基、2，3-二氢吡唑-2-基、2，3-二氢吡唑-3-基、2，3-二氢吡唑-4-基、2，3-二氢吡唑-5-基、3，4-二氢吡唑-1-基、3，4-二氢吡唑-3-基、3，4-二氢吡唑-4-基、3，4-二氢吡唑-5-基、4，5-二氢吡唑-1-基、4，5-二氢吡唑-3-基、4，5-二氢吡唑-4-基、4，5-二氢吡唑-5-基、2，3-二氢噁唑-2-基、2，3-二氢噁唑-3-基、2，3-二氢噁唑-4-基、2，3-二氢噁唑-5-基、3，4-二氢噁唑-2-基、3，4-二氢噁唑-3-基、3，4-二氢噁唑-4-基、3，4-二氢噁唑-5-基、3，4-二氢噁唑-2-基、3，4-二氢噁唑-3-基、3，4-二氢噁唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1，3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1，3，5-六氢三嗪-2-基和1，2，4-六氢三嗪-3-基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和1，3，4-三唑-2-基、1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪、1，3，5-三嗪-2-基和1，2，4-三嗪-3-基。
令人惊讶的是，可通过本发明方法以比先前已知方法更好的选择性和更高的产量制备式(II)的化合物。
本发明方法中用于该反应的溶剂为水和氯化氢或溴化氢的水溶液。
本发明方法中用于重氮化的氯化氢或溴化氢的量可在宽的限度内变化。所用的量至少为根据已知方法，在亚硝酸钠或亚硝酸钾存在下将式(I)苯胺完全重氮化所需的用量。
在该方法第一步骤中亚硝酸钠或亚硝酸钾的用量是通过已知方法选择的正好不超过所需的用量或轻微过量，轻微过量的在完成重氮化后通过已知方式添加例如氨基磺酸而再次去除。
重氮化可通过已知方式在-20～+60℃下进行。优选温度为-10～+30℃。
该方法第一步骤的反应时间为1～6小时。
在本发明方法的第二步骤中，在铁(II)或铁(III)盐存在下将重氮盐转化为式(II)的氯代-或溴代芳烃。
本发明方法中所用铁(II)或铁(III)化合物的量并不关键。例如，每摩尔苯胺可使用0.005～2摩尔的铁(II)或铁(III)化合物。优选每摩尔苯胺使用0.01～1摩尔。更优选每摩尔苯胺使用0.05～0.75摩尔。
铁(II)或铁(III)化合物的实例包括：硫酸亚铁(II)、硫酸铁(III)、二氯化铁(II)、三氯化铁(III)、二溴化铁(II)、三溴化铁(III)、二氟化铁(II)、三氟化铁(III)、醋酸亚铁(II)、丙酸亚铁(II)、硬脂酸铁(II)、氨基磺酸铁(II)、草酸亚铁(II)、草酸铁(III)、柠檬酸铁(III)、葡萄糖酸铁(II)、乙酰丙酮铁(II)、乙酰丙酮铁(III)、硝酸铁(III)、磷酸铁(III)、硫酸铁(II)铵、硫酸铁(III)铵、四氧化三铁(II、III)和三氧化二铁(III)。优选使用硫酸亚铁(II)、硫酸铁(III)、二氯化铁(II)、三氯化铁(III)、二溴化铁(II)和三溴化铁(III)。
所列的这些铁化合物在各种情况下也指其所存在的水合物形式。
在本发明方法第二步骤中，除了重氮化所用的氯化氢或溴化氢以外，优选使用额外量的氯化氢或溴化氢以最大程度地将重氮盐转化为氯或溴化合物。
此处也可使用碱金属或碱土金属氯化物或溴化物代替氯化氢或溴化氢。碱金属或碱土金属氯化物或溴化物的实例包括氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、溴化锂、溴化钠、溴化钾和溴化镁。
优选使用氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠和溴化钾。
在本发明方法第二步骤中，另外所用的氯或溴的量可在宽的限度内变化。它们通常为每摩尔式(I)苯胺0～20摩尔，优选每摩尔式(I)苯胺0.5～15摩尔。
在本发明方法第二步骤中，所用的溶剂优选为水。水的用量取决于各种情况下所用氯化物或溴化物的量和溶解度，或根据所用氯化氢或溴化氢水溶液的浓度而定。通常通过选择尽可能少的水量可获得高的时空产率。
本发明方法第二步骤实施的温度为20～120℃。优选温度为30～100℃。
本发明方法第二步骤的反应时间为1～6小时。
本发明用于制备式(II)化合物的方法优选设定为将这些步骤连续实施而不分离中间产物。
具体实施方式
以本发明方法来制备式(II)化合物将通过以下制备实施例进行说明：
实施例1：4-氯-2，6-二甲基溴苯
Figure BPA00001431274800091
向65ml 48％的HBr水溶液初始进料中分批加入15.56g[0.1摩尔]4-氯-2，6-二甲基苯胺。于80℃搅拌所得浓悬浮液15min。然后将其冷却至-10℃，并在约40min内以温度不超过-5℃的速度滴加8g[0.116摩尔]NaNO2于35ml水中形成的溶液。加入80mg氨基磺酸。然后将冷却至-10℃的重氮盐悬浮液在约25min内计量(metered)送入加热至80℃的28.6g[0.103摩尔]FeSO4×7H2O于65ml 62％的HBr水溶液中形成的溶液。然后，将反应混合物于80℃再搅拌1h，使其冷却至室温并与125ml水混合，分离各相并以每次50ml二氯甲烷萃取水相三次。以每次25ml水洗涤合并的有机相两次，干燥并减压浓缩。得到17.2g油状物，根据GC(气相色谱)，该油状物含95.6％的4-氯-2，6-二甲基溴苯(理论值的75％)。
实施例2：4-氯-2，6-二甲基溴苯
其步骤同实施例1，除了仅使用13.9g[0.05摩尔]FeSO4×7H2O。得到19.7g油状物，根据GC，该油状物含97.7％的4-氯-2，6-二甲基溴苯(理论值的87％)。
实施例3：4-氯-2，6-二甲基溴苯
其步骤同实施例1，除了仅使用6.95g[0.025摩尔]FeSO4×7H2O。得到20.7g油状物，根据GC，该油状物含97.1％的4-氯-2，6-二甲基溴苯(理论值的91％)。
实施例4：4-氯-2，6-二甲基溴苯
其步骤同实施例1，除了仅使用3.475g[0.0125摩尔]FeSO4×7H2O。得到21.5g油状物，根据GC，该油状物含92％的4-氯-2，6-二甲基溴苯(理论值的90％)。
实施例5：4-氯-2，6-二甲基溴苯
其步骤同实施例1，除了仅使用1.668g[0.006摩尔]FeSO4×7H2O。得到21.4g油状物，根据GC，该油状物含84.8％的4-氯-2，6-二甲基溴苯(理论值的83％)。
比较例1：4-氯-2，6-二甲基溴苯
向75ml 48％的HBr水溶液初始进料中分批加入19.67g[0.12摩尔]4-氯-2，6-二甲基苯胺。于80℃搅拌所得浓悬浮液15min。然后将其冷却至-10℃，并在约1h内以温度不超过-5℃的速度滴加9.6g[0.139摩尔]NaNO2于45ml水中形成的溶液。加入100mg氨基磺酸。然后将冷却至-10℃的重氮盐悬浮液在约35min内计量送入加热至80℃的17.93g[0.125摩尔]Cu(I)Br于75ml 62％的HBr水溶液中形成的溶液。然后，反应混合物于80℃再搅拌1h，使其冷却至室温并与125ml水混合，分离各相并以每次50ml二氯甲烷萃取水相三次。以每次25ml水洗涤合并的有机相两次，干燥并减压浓缩。得到20.2g油状物，根据GC，该油状物含95.5％的4-氯-2，6-二甲基溴苯(理论值的73％)。
比较例2：4-氯-2，6-二甲基溴苯
其步骤同比较例1，除了仅使用8.607g[0.06摩尔]Cu(I)Br。得到23.6g油状物，根据GC，该油状物含81.9％的4-氯-2，6-二甲基溴苯(理论值的73％)。
比较例3：4-氯-2，6-二甲基溴苯
其步骤同比较例1，除了仅使用4.304g[0.03摩尔]Cu(I)Br。得到23.7g油状物，根据GC，该油状物含82％的4-氯-2，6-二甲基溴苯(理论值的74％)。
实施例6：2，6-二乙基-4-甲基溴苯
Figure BPA00001431274800111
向65ml 48％的HBr水溶液初始进料中分批加入16.33g[0.1摩尔]2，6-二乙基-4-甲基苯胺。于80℃搅拌所得浓悬浮液15min。然后将其冷却至-10℃，并在约1h内以温度不超过-5℃的速度滴加8g[0.116摩尔]NaNO2于35ml水中形成的溶液。加入80mg氨基磺酸。然后将冷却至-10℃的重氮盐悬浮液在约30min内计量送入加热至80℃的13.9g[0.05摩尔]FeSO4×7H2O于65ml 62％的HBr水溶液中形成的溶液。然后，反应混合物于80℃再搅拌1h，使其冷却至室温并与125ml水混合，分离各相并以每次50ml二氯甲烷萃取水相三次。以每次25ml水洗涤合并的有机相两次，干燥并减压浓缩。得到21.3g油状物，根据GC，该油状物含94.6％的2，6-二乙基-4-甲基溴苯(理论值的89％)。
实施例7：2，6-二乙基-4-甲基溴苯
其步骤同实施例6，除了在该方法的第二个步骤中使用7.5g[0.75摩尔]NaBr于70ml水中形成的溶液代替氢溴酸。得到21.9g油状物，根据GC，该油状物含93.3％的2，6-二乙基-4-甲基溴苯(理论值的90％)。
实施例8：2，6-二甲基溴苯
Figure BPA00001431274800121
向65ml 48％的HBr水溶液初始进料中分批加入12.12g[0.1摩尔]2，6-二甲基苯胺。于80℃搅拌所得浓悬浮液15min。然后将其冷却至-10℃，并在约1h内以温度不超过-5℃的速度滴加8g[0.116摩尔]NaNO2于35ml水中形成的溶液。加入80mg氨基磺酸。然后将冷却至-10℃的重氮盐悬浮液在约30min内计量送入加热至80℃的13.9g[0.05摩尔]FeSO4×7H2O于65ml 62％的HBr水溶液中形成的溶液。然后，反应混合物于80℃再搅拌1h，使其冷却至室温并与125ml水混合，分离各相并以每次50ml二氯甲烷萃取水相三次。以每次25ml水洗涤合并的有机相两次，干燥并减压浓缩。得到17.4g油状物，根据GC，该油状物含83％的2，6-二甲基溴苯(理论值的78％)。
比较例4：2，6-二甲基溴苯
Figure BPA00001431274800122
向125ml 48％的HBr水溶液初始进料中分批加入24.24g[0.2摩尔]2，6-二甲基苯胺。于80℃搅拌所得浓悬浮液15min。然后将其冷却至-10℃，并在约1h内以温度不超过-5℃的速度滴加16g[0.232摩尔]NaNO2于70ml水中形成的溶液。加入160mg氨基磺酸。然后将冷却至-10℃的重氮盐悬浮液在约45min内计量送入加热至60℃的31.6g[0.22摩尔]Cu(I)Br于130ml 62％的HBr水溶液中形成的溶液。然后，反应混合物于80℃再搅拌1h，使其冷却至室温并与250ml水混合，分离各相并以每次100ml二氯甲烷萃取水相三次。以每次50ml水和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相两次，干燥并减压浓缩。得到33.3g油状物，根据GC，该油状物含75.6％的2，6-二甲基溴苯(理论值的68％)。
实施例9：2，6-二乙基-4-甲基氯苯
Figure BPA00001431274800131
向65ml 36％的HCl水溶液初始进料中分批加入16.33g[0.1摩尔]2，6-二乙基-4-甲基苯胺。于65℃搅拌所得浓悬浮液5min。然后将其冷却至-10℃，并在约1h内以温度不超过-5℃的速度滴加8g[0.116摩尔]NaNO2于35ml水中形成的溶液。加入80mg氨基磺酸。然后将冷却至-10℃的重氮盐悬浮液在约30min内计量送入加热至70℃的13.9g[0.05摩尔]FeSO4×7H2O于65ml 36％的HCl水溶液中形成的溶液。然后，反应混合物于65～75℃再搅拌1h，使其冷却至室温并与200ml水混合，分离各相并以每次50ml二氯甲烷萃取水相三次。以每次25ml水洗涤合并的有机相两次，干燥并减压浓缩。得到17.3g油状物，根据GC，该油状物含87.6％的2，6-二乙基-4-甲基氯苯(理论值的83％)。
实施例10：2，6-二乙基-4-甲基氯苯
Figure BPA00001431274800141
向65ml 36％的HCl水溶液初始进料中分批加入16.33g[0.1摩尔]2，6-二乙基-4-甲基苯胺。于65℃搅拌所得浓悬浮液5min。然后将其冷却至-10℃，并在约1h内以温度不超过-5℃的速度滴加8g[0.116摩尔]NaNO2于35ml水中形成的溶液。加入80mg氨基磺酸。然后将冷却至-10℃的重氮盐悬浮液在约30min内计量送入加热至70℃的8.36g[0.05摩尔]FeCl3于65ml 36％的HCl水溶液中形成的溶液。然后，反应混合物于65～75℃再搅拌1h，使其冷却至室温并与200ml水混合，分离各相并以每次50ml二氯甲烷萃取水相三次。以每次25ml水洗涤合并的有机相两次，干燥并减压浓缩。得到18.1g油状物，根据GC，该油状物含89％的2，6-二乙基-4-甲基氯苯(理论值的88％)。
实施例11：2，6-二乙基-4-甲基氯苯
向65ml 36％的HCl水溶液初始进料中分批加入16.33g[0.1摩尔]2，6-二乙基-4-甲基苯胺。于50℃搅拌所得浓悬浮液5min。然后将其冷却至-10℃，并在约1h内以温度不超过-5℃的速度滴加8g[0.116摩尔]NaNO2于35ml水中形成的溶液。加入80mg氨基磺酸。然后将冷却至-10℃的重氮盐悬浮液在约30min内计量送入加热至65℃的4.18g[0.025摩尔]FeCl3于65ml 36％的HCl水溶液中形成的溶液。然后，反应混合物于65℃再搅拌1h，使其冷却至室温并与200ml水混合，分离各相并以每次50ml二氯甲烷萃取水相三次。以每次25ml水洗涤合并的有机相两次，干燥并减压浓缩。得到17.9g油状物，根据GC，该油状物含93.1％的2，6-二乙基-4-甲基氯苯(理论值的91％)。
实施例12：2，6-二乙基-4-甲基氯苯
其步骤同实施例10，除了在该方法的第二个步骤中使用7.85g[0.785摩尔)ofLiCl于40ml水中形成的溶液代替盐酸。得到17g油状物，根据GC，该油状物含90.3％的2，6-二乙基-4-甲基氯苯(理论值的84％)。
实施例13：2-异丙基溴苯
向65ml 48％的HBr水溶液初始进料中分批加入13.5g[0.1摩尔]2-异丙基苯胺。于80℃搅拌所得浓悬浮液15min。然后将其冷却至-10℃，并在约1h内以温度不超过-5℃的速度滴加8g[0.116摩尔]NaNO2于35ml水中形成的溶液。加入80mg氨基磺酸。然后将冷却至-10℃的重氮盐悬浮液在约30min内计量送入加热至70℃的13.9g[0.05摩尔]FeSO4×7H2O于65ml 62％的HBr水溶液中形成的溶液。然后，将反应混合物加热的同时再搅拌1h，使其冷却至室温并与125ml水混合，分离各相并以每次50ml二氯甲烷萃取水相三次。以每次25ml水洗涤合并的有机相两次，干燥并减压浓缩。得到18.75g油状物，根据GC，该油状物含82.3％的2-异丙基溴苯(理论值的77.5％)。
比较例5：2-异丙基溴苯
其步骤同实施例13，除了在以7.17g[0.05摩尔]Cu(I)Br代替FeSO4×7H2O存在下进行反应。得到18.2g油状物，根据GC，该油状物含65.4％的2-异丙基溴苯(理论值的65.4％)。

Claims (13)

1.制备式(II)化合物的方法
Figure FDA0000397821990000011
其中
X为氯或溴，
R1、R2和R3相同或不同，且独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任意取代的C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、任意取代的苯基、苯氧基、杂环基或杂芳基，或氰基、C1-C6-烷氨基或二(C1-C6-烷基)氨基，
R4为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任意取代的C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、任意取代的苯基、苯氧基、杂环基或杂芳基，或氰基、C1-C6-烷氨基或二(C1-C6-烷基)氨基，
n为0、1或2，
其特征在于，将其中R1、R2、R3、R4和n各自如上述所定义的式(I)化合物
Figure FDA0000397821990000012
在盐酸或氢溴酸水溶液存在下用亚硝酸钠或亚硝酸钾进行重氮化，然后加入亚化学计量用量的铁(II)或铁(III)化合物和任选的额外量的氯化氢、溴化氢、碱金属或碱土金属氯化物或溴化物进行转化。
2.根据权利要求1所述的制备式(II)化合物的方法，其中
X为氯或溴，
R1、R2和R3相同或不同，且独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任意取代的C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、任意取代的苯基、苯氧基、杂环基或杂芳基，或氰基、C1-C6-烷氨基或二(C1-C6-烷基)氨基，
R4为卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任意取代的C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、任意取代的苯基、苯氧基、杂环基或杂芳基，或氰基、C1-C6-烷氨基或二(C1-C6-烷基)氨基，
n为0、1或2。
3.根据权利要求1所述的制备式(II)化合物的方法，其中
X为氯或溴，
R1、R2和R3相同或不同，且独立地为氢、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、任意取代的环丙基或环戊基、C1-C4-烷氧基、任意取代的苯基或苯氧基、或氰基，
R4为氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、任意取代的环丙基或环戊基、C1-C4-烷氧基、任意取代的苯基或苯氧基、或氰基，
n为0或1。
4.根据权利要求1所述的制备式(II)化合物的方法，其中
X为氯或溴，
R1、R2和R3相同或不同，且独立地为氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、正丙基或环丙基，
R4为氯、溴、甲基、乙基、异丙基、正丙基或环丙基，
n为0或1。
5.根据权利要求1所述的制备式(II)化合物的方法，其中
X为氯或溴，
R1为C1-C4-烷基，
R2为氢、C1-C4-烷基或卤素，
R3为氢或C1-C4-烷基，
n为0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，每摩尔式(I)苯胺使用的铁(II)或铁(III)化合物的量为0.01至1摩尔。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，每摩尔式(I)苯胺使用的铁(II)或铁(III)化合物的量为0.05至0.75摩尔。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的铁化合物为硫酸亚铁(II)、硫酸铁(III)、二氯化铁(II)、三氯化铁(III)、二溴化铁(II)、三溴化铁(III)、二氟化铁(II)、三氟化铁(III)、醋酸铁(II)、丙酸亚铁(II)、硬脂酸铁(II)、氨基磺酸铁(II)、草酸亚铁(II)、草酸铁(III)、柠檬酸铁(III)、葡萄糖酸铁(II)、乙酰丙酮铁(II)、乙酰丙酮铁(III)、硝酸铁(III)、磷酸铁(III)、硫酸铁(II)铵、硫酸铁(III)铵、四氧化三铁(II、III)、三氧化二铁(III)，或者，如存在的话，它们特有的水合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所用的铁化合物为硫酸亚铁(II)、硫酸铁(III)、二氯化铁(II)、三氯化铁(III)、二溴化铁(II)、三溴化铁(III)，或者，如存在的话，它们特有的水合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二步骤所用的额外的氯化物或溴化物来源为碱金属或碱土金属氯化物或溴化物。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，使用氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、溴化锂、溴化钠、溴化钾或溴化镁。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二步骤所用的额外的氯化物或溴化物来源为氯化氢或溴化氢。
13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其中不使用铜盐。
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