CN102327224A - 环磷腺苷脂质体注射剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种环磷腺苷脂质体注射剂及制备方法，包括如下重量份的原料组分：环磷腺苷1份；冻干支持剂1-5份；磷酯4-10份；附加剂0.5-3份；防腐剂0-2份。其制备方法如下：将大豆卵磷脂和胆固醇溶解于有机溶剂中，减压后除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加枸橼酸缓冲溶液，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；将环磷腺苷溶解于注射用水中，与空白脂质体溶液混合均匀，50℃恒温状态下进行超声处理，再加入甘露醇和苯甲酸钠，充分溶解后用枸橼酸调节pH至5-6，过滤；无菌条件下将获得的溶液灌装冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。本发明产品稳定性高，方便产品运输和贮藏。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及了一种环磷腺苷脂质体注射剂及其制备方法。
背景技术
环磷腺苷是细胞内参与调节物质代谢等生物学功能的重要物质，具有营养心肌，正性肌力，舒张血管，抗心力失常等作用，作为参与调节细胞功能的第二信使物质，其作用非常广泛，注射大剂量的环磷腺苷，能使心肌收缩力增强，引起血压升高，心输出量增高。并能舒张平滑肌、扩张冠状动脉血管、改善肝功能、促进神经再生、抑制皮肤外层上皮细胞分裂及转化异常细胞的功能、促进呼吸链氧化酶的活性及改善心肌缺氧等。
环磷腺苷为蛋白激酶致活剂，系核苷酸的衍生物。它是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第2信使，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要的作用。
由于环磷腺苷稳定性不高、靶向性不强，影响治疗效果，特别是治疗充血性心力衰竭，但环磷腺苷脂质体能有效提高其稳定性和靶向性，以达到病人的治疗要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性高，靶向性强，冻干过程中不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复融之后，能保持良好的包封率，方便产品运输和贮藏的环磷腺苷脂质体注射剂及制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：
一种环磷腺苷脂质体注射剂，包括如下重量份的原料组分：
环磷腺苷 1份；
冻干支持剂 1-5份；
磷酯 4-10份；
附加剂 0.5-3份；
防腐剂 0-2份。
作为优选，所述的冻干支持剂为甘露醇。甘露醇作为片剂用赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点。
作为优选，所述的磷酯为大豆卵磷酯。
作为优选，所述的附加剂为胆固醇。
作为优选，所述的防腐剂为苯甲酸钠。
作为优选，所述的环磷腺苷脂质体注射剂中，按处方1000瓶计算，含环磷腺苷20-80g、甘露醇60-120g、大豆卵磷酯120-320g、胆固醇20-60g、苯甲酸钠2-5g。
上述技术方案中所述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法，其制备方法如下：
（1）将大豆卵磷脂120-320g和胆固醇20-60g溶解于800-1200ml的有机溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加pH值为5.6的枸橼酸缓冲溶液400-800ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
（2）将环磷腺苷20-80g溶解于8L注射用水中，与步骤（1）中所制得的空白脂质体溶液混合均匀，50℃恒温状态下进行超声处理30-50分钟，再加入甘露醇60-120g和苯甲酸钠2-5g，充分溶解后用枸橼酸调节pH至5-6，用0.22μm微孔滤膜过滤；
（3）在无菌条件下，将步骤（2）中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。
作为优选，所述的步骤（1）中的有机溶剂为体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂。
本发明由于采用了以上技术方案，具有显著的技术效果：
本发明提供的环磷腺苷脂质体注射剂，进行稳定性试验考察，在高温50℃、光照4000Lx条件下放置5-10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月,各项检测指标没有明显变化;在高温25℃、相对湿度60%±10%条件下长期试验24个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的环磷腺苷脂质体注射剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到保证。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例1
环磷腺苷脂质体注射剂，按处方（80mg）1000瓶计算，含环磷腺苷80g、甘露醇120g、大豆卵磷酯320g、胆固醇60g、苯甲酸钠5g。
上述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法如下：
（1）将大豆卵磷脂320g和胆固醇60g溶解于1200ml的体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加pH值为5.6的枸橼酸缓冲溶液800ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
（2）将环磷腺苷80g溶解于8L注射用水中，与步骤（1）中所制得的空白脂质体溶液混合均匀，50℃恒温状态下进行超声处理40分钟，再加入甘露醇120g和苯甲酸钠5g，充分溶解后用枸橼酸调节pH至5-6，用0.22μm微孔滤膜过滤；
（3）在无菌条件下，将步骤（2）中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。
实施例2
环磷腺苷脂质体注射剂，按处方（60mg）1000瓶计算，含环磷腺苷60g、甘露醇100g、大豆卵磷酯300g、胆固醇50g、苯甲酸钠4g。
上述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法如下：
（1）将大豆卵磷脂300g和胆固醇20-60g溶解于1200ml的体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加pH值为5.6的枸橼酸缓冲溶液800ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
（2）将环磷腺苷60g溶解于8L注射用水中，与步骤（1）中所制得的空白脂质体溶液混合均匀，50℃恒温状态下进行超声处理40分钟，再加入甘露醇100g和苯甲酸钠4g，充分溶解后用枸橼酸调节pH至5-6，用0.22μm微孔滤膜过滤；
（3）在无菌条件下，将步骤（2）中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。
实施例3
环磷腺苷脂质体注射剂，按处方（40mg）1000瓶计算，含环磷腺苷40g、甘露醇80g、大豆卵磷酯200g、胆固醇30g、苯甲酸钠3g。
上述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法如下：
（1）将大豆卵磷脂200g和胆固醇30g溶解于1000ml的体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加pH值为5.6的枸橼酸缓冲溶液600ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
（2）将环磷腺苷40g溶解于8L注射用水中，与步骤（1）中所制得的空白脂质体溶液混合均匀，50℃恒温状态下进行超声处理40分钟，再加入甘露醇80g和苯甲酸钠3g，充分溶解后用枸橼酸调节pH至5-6，用0.22μm微孔滤膜过滤；
（3）在无菌条件下，将步骤（2）中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。
实施例4
环磷腺苷脂质体注射剂，按处方（20mg）1000瓶计算，含环磷腺苷20g、甘露醇60g、大豆卵磷酯120g、胆固醇20g、苯甲酸钠2g。
上述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法如下：
（1）将大豆卵磷脂120g和胆固醇20g溶解于800ml的体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加pH值为5.6的枸橼酸缓冲溶液400ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
（2）将环磷腺苷20g溶解于8L注射用水中，与步骤（1）中所制得的空白脂质体溶液混合均匀，50℃恒温状态下进行超声处理40分钟，再加入甘露醇60g和苯甲酸钠2g，充分溶解后用枸橼酸调节pH至5-6，用0.22μm微孔滤膜过滤；
（3）在无菌条件下，将步骤（2）中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。
质量检测试验
一、加速试验
仪器:WS/08-01型调温调湿箱
条件:温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%
批号:
包装:拟上市包装
结果见表1。
表1 注射用环磷腺苷加速试验结果
（三）长期试验
仪器:WS/08-01型调温调湿箱
条件:温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%
批号:。
包装:拟上市包装
结果见表2。
表2 注射用环磷腺苷长期试验结果1
.加速试验：本品在40℃±2℃、RH75%±5%条件下加速试验6个月，有关的各项指标均无明显变化。
长期试验：本品在25℃±2℃、RH60%±10%条件下长期试验24个月，有关的各项指标无明显变化。
总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。
Claims (8)
1.环磷腺苷脂质体注射剂，其特征在于，包括如下重量份的原料组分：
环磷腺苷 1份；
冻干支持剂 1-5份；
磷酯 4-10份；
附加剂 0.5-3份；
防腐剂 0-2份。
2.根据权利要求1所述的环磷腺苷脂质体注射剂，其特征在于：所述的冻干支持剂为甘露醇。
3.根据权利要求1所述的环磷腺苷脂质体注射剂，其特征在于：所述的磷酯为大豆卵磷酯。
4.根据权利要求1所述的环磷腺苷脂质体注射剂，其特征在于：所述的附加剂为胆固醇。
5.根据权利要求1所述的环磷腺苷脂质体注射剂，其特征在于：所述的防腐剂为苯甲酸钠。
6.根据权利要求1所述的环磷腺苷脂质体注射剂，其特征在于：每1000瓶环磷腺苷脂质体注射剂中含环磷腺苷20-80g、甘露醇60-120g、大豆卵磷酯120-320g、胆固醇20-60g、苯甲酸钠2-5g。
7.一种如权利要求1所述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，其制备方法如下：
（1）将大豆卵磷脂120-320g和胆固醇20-60g溶解于800-1200ml的有机溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加pH值为5.6的枸橼酸缓冲溶液400-800ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
（2）将环磷腺苷20-80g溶解于8L注射用水中，与步骤（1）中所制得的空白脂质体溶液混合均匀，50℃恒温状态下进行超声处理30-50分钟，再加入甘露醇60-120g和苯甲酸钠2-5g，充分溶解后用枸橼酸调节pH至5-6，用0.22μm微孔滤膜过滤；
（3）在无菌条件下，将步骤（2）中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。
8.根据权利要求7所述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的有机溶剂为体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂。
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| CN101810610A (zh) * | 2010-04-19 | 2010-08-25 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物脂质体注射剂 |
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