发明内容
发明人惊喜的发现,将竹叶黄酮与神经酸组合,一方面,不仅能增强神经酸在脑血管疾病的防治和保护作用,而且竹叶黄酮也弥补和加强了防、治心血管疾病的作用,达到了整体和全面防、治心脑血管疾病的协同作用,尤其在保护心脑血管、保护心脑组织、改善心脑缺血等方面的协同作用,以及在降低发生心肌梗死、脑卒中或心血管疾病导致的风险的作用;另一方面,神经酸能提高竹叶黄酮的稳定性,竹叶黄酮也能提高神经酸的稳定性。
本发明的目的是提供一种含有神经酸与竹叶黄酮的药物组合物,所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型,其中所述竹叶黄酮还包括其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的制备方法;本发明还涉及上述药物组合物在药物中的应用、医药用途。
本发明组合物包括两种组合方式:
一种组合方式是将神经酸与竹叶黄酮以复方制剂的形式存在,并且所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。使用相应的药用载体或辅料,采用不同的制备工艺可制成不同的复方药物制剂。应当理解的,复方制剂是指将神经酸与竹叶黄酮作为药物活性成份而制成单独的制剂,可以是药剂学上能够接受的任何药物剂型,优选口服制剂,例如口服乳液剂、软胶囊剂、片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片,等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、颗粒剂、丸剂、微丸剂(包括肠溶微丸)、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型,或者是注射剂或透皮吸收剂,注射用粉针剂( 包括注射用无菌灌装粉针剂、冻干粉针剂)、水溶液注射剂、注射剂还可以是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用( 包括静脉推注和静脉滴注) 的水溶液;还包括皮肤外用的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂,等等;也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的软胶囊剂、口服乳液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液);
另一种组合方式是将神经酸与竹叶黄酮分别制成单独的制剂,在使用时,患者可以先后依次用药,也可以将分开的神经酸的制剂与竹叶黄酮的制剂混合后同时用药,以最终达到使用本发明所述的组合药物的目的,必须的,为了方便患者用药和表示药物组合的特征,应当将两种单独的制剂包装在同一个药盒中;进一步的,神经酸与竹叶黄酮是单独制剂时,两者的药物剂型可以相同,也可以是不同的,如神经酸口服乳液和竹叶黄酮片药物组合物、神经酸软胶囊和竹叶黄酮胶囊药物组合物、神经酸片和竹叶黄酮片药物组合物、神经酸胶囊和竹叶黄酮胶囊药物组合物、神经酸胶囊和竹叶黄酮片药物组合物,也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。
应当理解,可同时或顺次给予本发明组合的化合物,这些组合化合物可以为同一或不同的药物组合物。如果顺次给药,第二种活性组分的延迟给药不应降低该活性成分组合之间的协同治疗作用或者协同的药物作用机理的效果。还应当理解,无论同时或顺次给药,神经酸和竹叶黄酮都可以以单独或任何组合形式给药,优选将神经酸和竹叶黄酮同时给药或以单独药剂形式顺次给药,最优选同时给药。
优选以单一组合制剂形式给予本发明的药物组合。
本发明还提供应用神经酸制备与竹叶黄酮同时或顺次给药用于治疗或预防心脑血管疾病的药物,尤其在保护心脑血管、保护心脑组织、改善心脑缺血等方面的协同作用,以及在降低发生心肌梗死、脑卒中或心血管疾病导致的风险的应用。
本发明的另一方面提供神经酸与竹叶黄酮以协同作用的药物剂量的比率存在的本发明组合,或者优选以神经酸能保护竹叶黄酮在制剂中的稳定性或者提高该制剂在加工制备过程中的稳定性的剂量的比率存在于本发明组合,神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.2~5):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.5~2):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.6~1.9):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.7~1.8):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.8~1.7):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.9~1.6):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(1~1.5):1的比例组合,
具体的,例如优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5:1,等等。
所述竹叶黄酮还包括其药学上可接受的盐或溶剂合物,组合物中神经酸与竹叶黄酮的用量一般可采用其单独使用时显示治疗或预防作用效果的量是比较有利的。
竹叶黄酮口服适用的剂量一般为成人每日50~2500mg水平给予该化合物,优选每日80~2000mg单次或分两次给予该化合物,例如50mg、80mg、100mg、150mg、200mg、250mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1000mg、1500mg、1800mg、2000mg,以及给予有效剂量的神经酸,例如10mg、25mg、50mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1000mg、1200mg、1500mg、1600mg、1800mg、1900mg、2000mg、2200mg、2300mg、2500mg、2800mg、3000mg、3200mg、3500mg、3800mg、4000mg,等等。
应当理解的,本发明含有神经酸和竹叶黄酮的组合物,视需要还可以含有其它药物功效成分,例如丹参、川芎、银杏叶、红花或者他们的提取物。
优选的,神经酸与竹叶黄酮的药物组合物,其中优选每单位制剂中含有50~4000mg神经酸和50~2500mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有80~3000mg神经酸和80~2300mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有100~2500mg神经酸和100~2000mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有150~2300mg神经酸和150~1800mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有200~2000mg神经酸和200~1500mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有250~1800mg神经酸和250~1000mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有300~1500mg神经酸和300~800mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有350~1200mg神经酸和350~1000mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有400~1000mg神经酸和400~800mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有500~800mg神经酸和500~700mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有50~500mg神经酸和50~1000mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有80~450mg神经酸和80~800mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有100~400mg神经酸和100~600mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有120~350mg神经酸和150~550mg竹叶黄酮,
优选每单位制剂中含有150~300mg神经酸和200~500mg竹叶黄酮,
虽然可以以化学原料形式给予药物组合的活性组分,但优选以药用组合物形式给予。本发明药用组合物包含神经酸和竹叶黄酮,以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的本发明的药物组合。这些载体必须是可接受的,既可与配方的其它组分相容,并对其接受者无毒。当单独给予该组合物的各个组分时,它们一般各自是药用组合物形式。除另有说明,本发明所指的组合物是指含有神经酸与竹叶黄酮的药物组合或其中神经酸与竹叶黄酮的各组分的药物组合的组合物。
优选的,神经酸和竹叶黄酮的组合一般是单位剂量形式的具有一种或多种药学上可接受的载体的药用组合物,常用的单位制剂中含有的神经酸与竹叶黄酮的剂量在以上所述中已经明确。
使用相应的、不同的药用载体和制备工艺,可以将本发明药物组合物制成不同的药物剂型。本领域内的技术人员可以理解到的是,这些药用载体是为了便于生产加工成各种剂型、确保药物的安全、有效与稳定等因素,以及根据不同的药物剂型和药物自身的理化性质来选用的。药用载体的选择使用是本发明领域内的技术人员熟知和显而易见的。
应当理解,对于口服或注射剂,按照本领域熟知的方法,通常根据不同的药剂来选用或组合使用药用载体,可选择性的包括赋形剂或稀释剂,例如植物油、微晶纤维素、甘露醇、植脂末、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、右旋糖酐、泊洛沙姆、氯化钠、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精及其衍生物,等等;对于口服固体制剂,还可以选择性的包括粘合剂,例如聚维酮( 聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶,等等;还包括润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、十二烷基硫酸钠,等等;还可选择性的包括崩解剂,例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉,等等;还可选择性的包括表面活性剂或助溶剂,例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80,等等;还可包括pH 值调节剂或缓冲剂或助溶剂,例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、乳酸、碳酸钠、氢氧化钠,碱性有机化合物,如精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇,等等;还可选择性的包括防腐剂,例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯,等等;还可选择性的包括稳定剂和抗氧剂,例如金属络合剂选用乙二胺四乙酸及其盐(依地酸钙钠、依地酸二钠) 等、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、维生素E,等等;还可选择性的包括口味调节剂,例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精,等等;另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。还应当理解,物剂型是片剂或胶囊剂时,可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料,包括适合的包衣剂,例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(肠溶包衣材料),等等;还可包含增塑剂,例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯,等等;还可选择性的包括适宜的增溶剂,如聚山梨醇酯-80 ;还可包含适宜的色素,如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素,等等。应当理解,上述“可选择性的包括”是指即可以视需要选择使用,也可以不使用。
特别的,本发明所述神经酸与竹叶黄酮的药物组合物,神经酸与竹叶黄酮的化学成分在药剂释放形式上可以不同,例如竹叶黄酮可以缓释或控释的形式出现,而神经酸也可以缓释或控释的形式出现,以改善竹叶黄酮与神经酸在药物上的协同作用。
本发明申请中,“组合物”是指所述的一种或多种化合物或其生理上/药学上可接受的盐或前药,与其它化学成分,例如生理上/药学上可接受的载体或赋形剂形成的混合物,药物组合物的目的是有利于药物的施用、携带、保存;这里所说的“给药”是指为了预防或者治疗疾病而向有机体(包括患者或健康人群)投送所述的化合物、其可药用的盐或其溶剂化物;所述“每单位制剂”是指最小包装或最小给药形式的制剂单元,如每一瓶口服乳液、每一瓶口服溶液、每一粒胶囊、每一粒片剂或丸剂、每一袋颗粒剂或粉剂、每一支注射剂或注射液、每一瓶注射剂或注射液、每一枚栓剂、每一瓶滴眼液、每一管软膏剂,等等。
应当说明和理解的是,本发明所述的神经酸或竹叶黄酮既可以是纯品应用于本发明,也可以是含有神经酸或竹叶黄酮的非纯品应用于本发明,既可以是从动植物中提取的,也可以是化学合成的,例如优选的,神经酸含量大于5%的元宝枫籽油或蒜头果油作为神经酸的供体,直接应用于本发明,竹叶黄酮含量大于20%的竹叶提取物作为竹叶黄酮的供体,直接应用于本发明。
进一步的,本发明还提供了神经酸与竹叶黄酮的药物组合物的制备方法,它包括将神经酸和竹叶黄酮与药学上可接受的药用载体混合而制成药剂学上可接受的任何药物制剂,优选口服制剂,例如口服乳液剂、软胶囊剂、片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片,等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、颗粒剂、丸剂、微丸剂(包括肠溶微丸)、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型,或者是注射剂或透皮吸收剂,注射用粉针剂( 包括注射用无菌灌装粉针剂、冻干粉针剂)、水溶液注射剂、注射剂还可以是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用( 包括静脉推注和静脉滴注) 的水溶液;还包括皮肤外用的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂,等等;也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的软胶囊剂、口服乳液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液);例如神经酸和竹叶黄酮与药用载体干粉混合、干法制粒混合(干法制粒机处理)、湿法制粒混合(以水或乙醇溶液湿法制粒)、液态或半固态混合(如软胶囊剂的内容物、滴丸滴液混合) 等,优选的药物剂型是片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂(包括肠溶微丸)、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型,注射用粉针剂(包括注射用无菌灌装粉末、冻干粉针剂)、水溶液注射剂,注射剂还可以是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用(包括静脉推注和静脉滴注) 的水溶液,也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等;或者
本发明还提供神经酸和竹叶黄酮的药物组合物的制备方法,它包括将神经酸和竹叶黄酮分别与药学上可接受的药用载体混合制成单独的药物制剂,并且将两种单独的药物制剂包装在同一个药盒中,优选的药物剂型是口服制剂,例如口服乳液剂、软胶囊剂、片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片,等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、颗粒剂、丸剂、微丸剂(包括肠溶微丸)、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型,或者是注射剂或透皮吸收剂,注射用粉针剂(包括注射用无菌灌装粉针剂、冻干粉针剂)、水溶液注射剂、注射剂还可以是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇或麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用( 包括静脉推注和静脉滴注)的水溶液;还包括皮肤外用的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂,等等;也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。
特别的,本发明提供一种含有神经酸、竹叶黄酮、乳化剂和水的乳液组合物,所述神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.2~5):1的比例组合,所述组合物中水的含量以重量比计大于65%,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.5~2):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.6~1.9):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.7~1.8):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.8~1.7):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.9~1.6):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(1~1.5):1的比例组合,
具体的,例如优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5:1,等等。
进一步的,本发明上述的含有神经酸、竹叶黄酮、乳化剂和水的乳液组合物,其中乳化剂包括下述中的一种或多种:卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、硬酯酰乳酸钠、山梨醇酐脂肪酸酯,优选的乳化剂是卵磷脂,视需要还可以含有甜味剂,所述甜味剂选自木糖醇、甜菊糖甙、果糖、葡萄糖、蔗糖、三氯蔗糖、山梨糖醇、果葡糖浆、蛋白糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、蜂蜜、多聚葡萄糖中的至少一种。
进一步的,本发明提供一种含有神经酸、竹叶黄酮、乳化剂和水的乳液组合物的制备方法,它包括:将神经酸、竹叶黄酮、乳化剂和水混合而制成均匀的液体,其中水的含量以重量比计大于65%;特别的,本发明提供一种含有神经酸、竹叶黄酮、乳化剂和水的乳液组合物的制备方法,它包括:
(1)配料:按配方称取神经酸、竹叶黄酮,加入纯化水中,搅拌混合分散均匀,定容至所需生产量;
(2)乳化:向(1)中配制好的液体中加入乳化剂,在液体温度为35~65℃、搅拌转速大于2000r/min的条件下,进行乳化操作5~35min,静置;
(3)灌装、灭菌:将乳液经500~1000目过滤,真空脱气,罐装,封口,并在85~135℃条件下灭菌4秒~35分钟;
(4)包装、检验,即得本发明乳液组合物。
特别的,本发明提供一种含有神经酸和竹叶黄酮的软胶囊,其中软胶囊的内容物含有神经酸、竹叶黄酮和可药用载体,所述神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.2~5):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.5~2):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.6~1.9):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.7~1.8):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.8~1.7):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(0.9~1.6):1的比例组合,
优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为(1~1.5):1的比例组合,
具体的,例如优选神经酸与竹叶黄酮以重量比为0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5:1,等等;
其中,可药用载体至少一种选自下列的物质:植物油、聚乙二醇200-700、甘油、丙二醇,植物油可选自以下物质中的一种或几种:大豆油、花生油、蓖麻油、菜籽油、玉米油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕榈油、橄榄油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、油酸、油酸乙酯、氢化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、茶籽油。
进一步的,本发明所述含有神经酸和竹叶黄酮的软胶囊,软胶囊的内容物视需要还可以含有乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、稳定剂、分散剂等;其中乳化剂和助乳化剂可选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温类,如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘类,如司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、月桂醇硫酸钠、二甲基异山梨酯中的一种或几种;抗氧剂和稳定剂可选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、二丁基苯酚(BHT)、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、特丁基对苯二酚(TBHQ) 、维生素E、乙二胺四乙酸盐中的一种或几种;分散剂可选自羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
本发明所述含有神经酸和竹叶黄酮的软胶囊的制备方法,可采用两种不同的制备方法,即:压制法和滴制法。
压制法是指采用压制机将含有神经酸和竹叶黄酮的内容物用囊材胶片压制而包裹起来形成软胶囊的制备方法,内容物通常为含有神经酸和竹叶黄酮的的液态或软粘态,用不同的模具可压制成不同的形状和内容物含量,通常用自动旋转轧囊机或冲压式连续自动软胶囊生产机进行封囊制备;滴制法是指通过滴制机制备软胶囊的方法,在一定温度下,一般保持在45℃以上,利用囊材胶液与液态内容物为两相,使一定量的囊材胶液将定量的液态内容物包裹后,滴入另一种不相混溶的冷凝液中,囊材胶液接触冷凝液后,由于表面张力作用而使之形成球形,并逐渐凝固成胶丸。冷凝液可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一种。本领域内的技术人员应当熟知,软胶囊囊材的组成主要是胶料、增塑剂、附加剂和水,胶料一般为明胶、阿拉伯胶。优选采用压制法制备本发明含有神经酸和竹叶黄酮的软胶囊。
应当说明和理解的是,本发明所述的神经酸或竹叶黄酮既可以是纯品应用于本发明,也可以是含有神经酸或竹叶黄酮的非纯品应用于本发明,既可以是从动植物中提取的,也可以是化学合成的,例如优选的,神经酸含量大于5%的元宝枫籽油或蒜头果油作为神经酸的供体,直接应用于本发明,竹叶黄酮含量大于20%的竹叶提取物作为竹叶黄酮的供体,直接应用于本发明。
另一方面的,现已发现,神经酸与竹叶黄酮组合使用时,其显示出出乎意料的优点,尤其是该药物组合显示出优秀的、意想不到的在治疗或预防心脑血管疾病的作用,以及在降低发生心肌梗死、脑卒中或心血管疾病导致的风险的作用,以及在改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞的作用。
优选的,本发明含有神经酸与竹叶黄酮的药物组合物,用于制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用,尤其在制备保护心脑血管、保护心脑组织、改善心脑缺血的药物中的应用,以及在制备降低发生心肌梗死、脑卒中或心血管疾病导致的风险的药物中的应用,以及在制备改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞的药物中的应用。
因此,另一方面的,本发明提供一种改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞,以及在降低发生心肌梗死、脑卒中或心血管疾病导致的风险的药物组合物,它含有神经酸与竹叶黄酮,其中所述竹叶黄酮还包括其药学上可接受的盐或溶剂合物,所述神经酸也包括其药学上可接受的盐或溶剂合物。本领域技术人员可以理解的,这种改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞,以及在降低发生心肌梗死、脑卒中或心血管疾病导致的风险的药物组合物中,神经酸与竹叶黄酮的组合方式、每单位制剂中的剂量配比以及含量,与本发明前述的内容完全一样。