CN102250119A - 一种由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法，包括：1）将萘夫西林酸溶解在一含水量1.0-3.0wt%的有机溶剂中，室温下加入成盐剂进行成盐反应，溶液溶清后脱色；2）脱色后的溶液中加入适量晶种，无菌下搅拌升温到40-50℃保温反应2-3小时；3）降温1-2小时，过滤，洗涤，真空干燥得萘夫西林钠一水合物。本发明选用有机碱作成盐剂，在有机溶剂中成盐反应易进行；选用含水量1～3%的有机溶剂，无需使用特殊精馏设备回收有机溶剂，套用回收溶剂还能满足后期上结晶水所需水量；有机溶剂用量少。制备得到的萘夫西林钠一水合物晶型好，易过滤，含量在99.5%以上，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种半合成抗生素萘夫西林钠的制备方法，特别是涉及一种由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物无菌粉的方法。
背景技术
萘夫西林钠又名乙氧萘青霉素，新青霉素Ⅲ，化学名称(2S,5R)-3,3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物，分子式C21H21O5N2SNa·H2O，分子量454.49，商品名Unipen，由美国Wyeth公司首先研发，适用于青霉素耐药的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的细菌感染，如：败血症、心内膜炎、脓胸、肝脓肿、肺炎、骨髓炎等。
近几年有关萘夫西林钠合成方法的文献报道不少，但真正适合工业化生产的合成方法并不多。CN 101659670A和CN 101781315A报道的萘夫西林钠合成方法中，其成盐方法类似，该方法的缺点主要有：1）先将全量无机碱碳酸钠或碳酸氢钠中的一种加入到一定比例的水和丙酮的混合溶液中，因水量少，固体碱不能全部溶解，碱液呈混悬状，萘夫西林酸采取倒加法一次全量加入，在成盐反应中存在局部过碱，导致β-内酰胺环极易开环破坏产生副产物（所用无机碱虽然碱性相对较弱，但pH值仍接近9，尤其是碳酸钠碱性更强一点，而溶解萘夫西林酸的最佳pH值范围在6-7之间，pH值7以上后，β-内酰胺环极易开环破坏）；2）无机成盐剂不溶于有机溶剂，为了促使成盐反应，必须加入一定量的水作为介质，加入的水量相对于上结晶水所需水量而言大的多，为了提高成品产率，只有通过增加萃取剂的用量来提高产率，这样操作的弊端是萃取剂用量太大（是萘夫西林酸投料量的40-50倍），导致设备产能降低，制造成本太高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服以上不足，提供一种过程简单，产能大、成本低、质量优，适合工业化生产的萘夫西林钠一水合物的制备方法。
本发明是一种由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法，其制备方法包括以下步骤：
1）、将萘夫西林酸溶解在一种含水量为1.0-3.0wt%的有机溶剂中，室温搅拌下加入成盐剂进行成盐反应，待溶液全部溶清后脱色待用；
2）、在步骤1）脱色后的溶液中加入适量晶种，无菌条件下搅拌升温到40-50℃，保温反应2-3小时；
3）、降温1-2小时，过滤，脱母液，滤饼打浆洗涤抽干后，粉碎，真空干燥得萘夫西林钠一水合物。
其中，所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、丙酮与醋酸乙酯的混各溶剂或丙酮与醋酸丁酯的混各溶剂中的任一种。有机溶剂用量为萘夫西林酸投料质量的4-12倍,优选8倍。
所述的成盐剂为无水醋酸钠、三水醋酸钠或异辛酸钠中的任一种。
当使用的有机溶剂为丙酮与醋酸乙酯或醋酸丁酯的混各溶剂时，醋酸乙酯或醋酸丁酯的体积是丙酮体积的0.3～1倍。
进一步地，步骤1）中成盐反应的温度优选22-25℃；步骤2）中的保温反应温度优选44-48℃。
本发明由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法与文献报道的萘夫西林钠合成方法相比优势显著，主要体现在以下几方面：1)本发明的成盐剂选用有机碱，在有机溶剂中成盐反应极易进行，且反应温和，副产物少，最大限度地保证了目标产物的收率和质量；2）本发明选用含水量1～3%的有机溶剂，其优点是回收有机溶剂时无需特殊的精馏设备，节约了增加精馏塔设备的大笔资金投入（本发明所用溶剂均含有低碳链酮类，它们极性较强，与水互溶，在普通蒸馏过程中会产生共沸，导致回收溶剂水分偏大，含水量均在2%左右，通过工艺考察验证，套用回收溶剂在不影响成盐产率和质量的情况下，还能满足后期上结晶水反应所需水量，割除了加水操作，简化了工艺）；3）本发明中有机溶剂的用量为萘夫西林酸投料量的4-12倍，溶剂用量少，设备在同等条件下产能至少扩大8倍，且有机溶剂可以多次回收套用，原料成本和制造成本大幅度降低；4）制备得到的萘夫西林钠一水合物产品晶型好，易过滤，质量优，产品含量均在99.5%以上，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
在干燥的反应罐中加入400kg丙酮（水分3.0%）、50kg萘夫西林酸(含量95.5%，水分1.5%)，开启搅拌，23℃下将10kg无水醋酸钠缓慢均匀地加入溶液中进行成盐反应，10分钟加完，在此温度下继续搅拌反应20分钟，待溶液全部溶清后，加入1kg活性炭，脱色20分钟，然后经除炭、除菌、除毛点过滤器压入无菌室干燥结晶罐中，加入适量晶种，开搅拌升温至45℃保温搅拌2小时析结晶，然后结晶罐夹层通自来水降温1小时，过滤，脱干母液，滤饼再冷抽半小时，粉碎装盘入烘箱，真空干燥得萘夫西林钠一水合物无菌粉46kg，含量99.7%。
实施例2
在干燥的反应罐中加入400kg丁酮（水分1.5%）、50kg萘夫西林酸(含量96.1%，水分2.3%)，开启搅拌，提温到25℃，将17kg三水醋酸钠缓慢均匀地加入溶液中进行成盐反应，11分钟加完，在此温度下继续搅拌反应20分钟，待溶液全部溶清后，加入1kg活性炭，脱色20分钟，然后经除炭、除菌、除毛点过滤器压入无菌室干燥结晶罐中，加入适量晶种，开搅拌升温至48℃保温搅拌2.5小时析结晶，然后结晶罐夹层通自来水降温1.5小时，过滤，脱干母液，滤饼再冷抽半小时，粉碎装盘入烘箱，真空干燥得萘夫西林钠一水合物无菌粉46.8kg，含量99.5%。
实施例3
在干燥的反应罐中加入240kg丙酮，180kg醋酸乙酯（混合溶媒含水量3.0%）、50kg萘夫西林酸(含量95.7%，水分1.8%)，开启搅拌，提温到25℃，将10kg无水醋酸钠干粉缓慢均匀地加入溶液中进行成盐反应，12分钟加完，在此温度下继续搅拌反应20分钟，待溶液全部溶清后，加入1kg活性炭脱色20分钟，然后经除炭、除菌、除毛点过滤器压入无菌室干燥结晶罐中，加入适量晶种，开搅拌升温至45℃保温搅拌2小时析结晶，然后结晶罐夹层通自来水降温1.5小时，过滤脱干母液，滤饼再冷抽半小时，粉碎装盘入烘箱，真空干燥得萘夫西林钠一水合物无菌粉47.2kg，含量99.8%。
实施例4
在干燥的反应罐中加入400kg丙酮（含水量2.4%）、50kg萘夫西林酸(含量94.9%，水分1.9%)，开启搅拌，提温到22℃，将20kg异辛酸钠固体缓慢均匀地加入溶液中进行成盐反应，10分钟加完，在此温度下继续搅拌反应20分钟，待溶液溶清后，加入1kg活性炭脱色20分钟，然后经除炭、除菌、除毛点过滤器压入无菌室干燥结晶罐中，加入适量晶种，开搅拌升温至44℃保温搅拌2小时析结晶，然后结晶罐夹层通自来水降温2小时，过滤脱干母液，滤饼再冷抽半小时，粉碎装盘入烘箱，真空干燥得萘夫西林钠一水合物无菌粉45.8kg，含量99.7%。
实施例5
在干燥的反应罐中加入200kg丙酮，220kg醋酸丁酯（混合溶媒含水量2.5%）、50kg萘夫西林酸(含量92.9%，水分1.5%)，开启搅拌，提温到22℃，将20kg异辛酸钠缓慢均匀加入溶液中进行成盐反应，12分钟加完，在此温度下继续搅拌反应20分钟，待溶液溶清后，加入1kg活性炭脱色20分钟，然后经除炭、除菌、除毛点过滤器压入无菌室干燥结晶罐中，加入适量晶种，开搅拌升温至46℃保温搅拌3小时析结晶，然后结晶罐夹层通自来水降温1小时，过滤，脱干母液，滤饼再冷抽半小时，粉碎装盘入烘箱，真空干燥得萘夫西林钠一水合物无菌粉46kg，含量99.8%。
Claims (8)
1.一种由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法，包括以下步骤：
1）、将萘夫西林酸溶解在一种含水量为1.0-3.0wt%的有机溶剂中，室温搅拌下加入成盐剂进行成盐反应，待溶液全部溶清后脱色待用；
2）、在步骤1）脱色后的溶液中加入适量晶种，无菌条件下搅拌升温到40-50℃，保温反应2-3小时；
3）、降温1-2小时，过滤，脱母液，滤饼打浆洗涤抽干后，粉碎，真空干燥得萘夫西林钠一水合物。
2.根据权利要求1所述的由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法，其特征是所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、丙酮与醋酸乙酯的混各溶剂或丙酮与醋酸丁酯的混各溶剂中的任一种。
3.根据权利要求2所述的由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法，其特征是当使用的有机溶剂为丙酮与醋酸乙酯或醋酸丁酯的混各溶剂时，醋酸乙酯或醋酸丁酯的体积是丙酮体积的0.3～1倍。
4.根据权利要求1所述的由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法，其特征是有机溶剂用量为萘夫西林酸投料质量的4-12倍。
5.根据权利要求1或3所述的由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法，其特征是有机溶剂用量为萘夫西林酸投料质量的8倍。
6.根据权利要求1所述的由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法，其特征是所述的成盐剂为无水醋酸钠、三水醋酸钠或异辛酸钠中的任一种。
7.根据权利要求1所述的由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法，其特征是步骤1）中成盐反应的温度为22-25℃。
8.根据权利要求1所述的由萘夫西林酸制备萘夫西林钠一水合物的方法，其特征是步骤2）中的保温反应温度为44-48℃。
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2011
- 2011-05-26 CN CN2011101378682A patent/CN102250119B/zh active Active
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