CN102245757B - 来自人单核细胞的治疗用干细胞及其诱导方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种干细胞，是在(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种存在下培养单核细胞，使其去分化而得到的。另外本发明还涉及与细胞、组织或器官的损伤有关的疾病的治疗剂、细胞药物用剂、干细胞的生产方法、单核细胞的去分化诱导培养基、去分化诱导剂、细胞药物用试剂盒或产生去分化细胞的试剂盒及药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种通过使在生物体内正常分化的细胞在短时间内去分化而提供能够用于细胞药物的细胞的方法。另外，本发明涉及一种与细胞、组织或器官的损伤有关的疾病的治疗剂。进而，本发明涉及有效诱导细胞去分化的细胞药物用剂、干细胞的生产方法、单核细胞(monocytes)的去分化诱导培养基、去分化诱导剂、细胞药物用试剂盒或产生去分化细胞的试剂盒、药物组合物，并涉及一种干细胞。
背景技术
作为对疾病的根本的治疗方法，补充由于某些原因引起的组织中丧失的细胞的方法即再生医疗很久以来备受关注。但是，近年细胞药物的概念更加广受关注，所述细胞药物是通过注入干细胞或者组织细胞的前体细胞而在疾病部位再生并通过细胞间生理活性物质的相互作用修复组织。
与此相对应，已经出现了许多关于下述内容的报道：组织中的分化细胞例如来自末梢血的单核细胞通过在特定的细胞因子的存在下进行培养，去分化为干细胞。
但是，当以干细胞或组织前体细胞作为细胞药物给与生物体时，细胞到达目标损伤部位的百分率未必高，而且不恒定。因此，存在必须准备大量细胞的问题。另外，还未详细研究分布在目标部位之外的部分的细胞在该部位如何作用，存在产生副作用的问题。进而，为了提高治疗效果必须给与大量细胞，但认为难以在短时间内得到自体细胞。
近年，已经明确了下述现象的产生：在损伤部位在缺血状态下SDF1(来自基质细胞的因子1)或VEGF(血管内皮细胞生长因子)表达，这些分子成为生物体内修复系统的一个环节的诱导分子，与这些诱导分子对应的表达受体的细胞被引到损伤部位(所谓归巢)。关于上述受体，与SDF1对应的为CXCR4，与VEGF对应的为VEGFR。例如，非专利文献1报道了在缺血部位阻挡SDF1、或从血液中除去CXCR4表达细胞时，伤不能治愈。
Fandrich和Huberman(非专利文献2、3)等已经报道了通过对人单核细胞进行去分化诱导而得到具有多分化能的干细胞的技术。上述技术均使用以M-CSF为代表的各种细胞因子用于培养。上述培养方法中，均确认了一些未分化标记转化为阳性。另外，桑名等(非专利文献4)报道了使用涂布有纤连蛋白的培养皿能够由人单个核细胞(mononuclear cells)诱导多能干细胞MOMC。
非专利文献1：Nat.Med.2004 Aug；10(8)：858-64
非专利文献2：Ruhnke M，Fandrich F.，Differentiation of invitro-modified human peripheral blood monocytes into hepatocyte-likeand pancreatic islet-like cells.，Gastroenterology.128(2005)1774
非专利文献3：Yong Zhao，Eliezer Huberman，A human peripheralblood monocyte-derived subset acts as pluripotent stem cells，PNAS100(2003)2426
非专利文献4：Kuwana M.et al.，Human circulating CD14+monocytes as a source of progenitors that exhibit mesenchymal celldifferentiation.
J Leukoc Biol.74(2003)833
非专利文献5：Folch J.，Lees M.，Sloane-Stanley G.H.：A simplemethod for the isolation and purification of total lipids from animaltissues，J.Biol.Chem.，226，497-509(1957).
发明内容
本发明的目的在于提供一种干细胞、干细胞的短期大量制造方法、及用于诱导该细胞的药物组合物，所述干细胞已经成为细胞药物领域中的挑战，能够有效地到达目标部位。
另外，本发明的目的在于提供一种与细胞、组织或器官的损伤有关的疾病的治疗剂。
进而，本发明的目的在于提供去分化诱导培养基、去分化诱导剂、细胞药物用试剂盒或产生去分化细胞的试剂盒及干细胞。
作为解决上述课题的方法，本发明发现通过使用末梢血单核细胞、在本发明去分化诱导剂的存在下进行短时间培养，能够大量诱导去分化细胞。另外发现通过直接对生物体给与本发明的药物组合物，能够有效地治疗与损伤有关的疾病。进而发现通过给与选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种，可能与生物体内的M-CSF协作，能够将单核细胞诱导为干细胞等能够修复细胞、组织或器官的损伤的细胞，由此，本发明能够提供与细胞、组织或器官的损伤有关的疾病的治疗剂。
即，具体而言，本发明提供以下发明。
项1.一种干细胞，所述干细胞是在(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种存在下培养单核细胞，使其去分化而得到的。
项2.如项1所述的干细胞，其中，水溶性植物提取物的使单核细胞去分化的有效成分为糖或含糖复合物。
项3.如项1所述的干细胞，其中，水溶性植物提取物的使单核细胞去分化的有效成分的分子量为1000～500000。
项4.如项1所述的干细胞，其中，水溶性植物提取物的使单核细胞去分化的有效成分吸附在ConA柱上。
项5.如项1所述的干细胞，其中，水溶性植物提取物的使单核细胞去分化的有效成分吸附在阴离子交换树脂上。
项6.如项1所述的干细胞，其中，水溶性植物提取物是来自植物的Folch提取的水相级分(fraction)或其纯化物。
项7.如项1所述的干细胞，其中单核细胞为人单核细胞。
项8.如项1～7中任一项所述的干细胞，其特征在于，表达未分化标记Nanog，Nestin，c-Kit，CD9，Oct3/4中的至少一种，与在M-CSF单独存在下培养单核细胞时所得的干细胞相比，CXCR4基因显著地强表达。
项9.一种干细胞，其特征在于，表达未分化标记Nanog，Nestin，c-Kit，CD9，Oct3/4中的至少1种，并且CXCR4基因显著地强表达。
项10.一种干细胞的生产方法，其特征在于，在(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种存在下培养单核细胞。
项11.如项10所述的方法，其中，培养时间为7天～14天。
项12.一种单核细胞的去分化诱导培养基，含有(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种。
项13.一种药物组合物，含有项1～9中任一项所述的干细胞作为有效成分。
项14.一种细胞药物用剂，含有项1～9中任一项所述的干细胞作为有效成分。
项15.一种去分化诱导剂，含有(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种作为有效成分。
项16.一种与细胞、组织或器官的损伤有关的疾病的治疗剂，含有选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种作为有效成分。
项17.如项16所述的治疗剂，其中，所述疾病选自外伤、炎症性疾病、骨·软骨的损伤、循环系统疾病、神经障碍、肝病及肾病、糖尿病、特应性皮炎、GVHD。
项18.如项16所述的治疗剂，其中，所述疾病选自外伤、胰腺炎、放射线损伤、皮肌炎、多发性肌炎、坏死性筋膜炎、慢性支气管炎、骨折、骨质疏松症、骨软骨骨折、骨软骨炎、扩张型心肌病、心肌梗塞、缺血性心肌病、心功能不全、心肌肥大、充血性心功能不全、再狭窄、心律不齐、动脉粥样硬化、血管炎、周围神经病变、神经病理性疼痛、脑卒中、脑炎、脑膜炎、糖尿病性神经病、注意缺陷障碍、自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、脑或脊髓外伤或缺血、肝硬化、慢性肝炎、慢性肾功能不全、肾小球肾炎、肾缺血、糖尿病、特应性皮炎、GVHD。
项19.一种细胞药物用试剂盒，含有至少项1～9中任一项所述的干细胞作为必要构成成分。
项20.一种产生去分化细胞的试剂盒，含有(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种作为必要构成成分。
项21.如项20所述的试剂盒，进一步含有单核细胞作为构成成分。
项22.如项1～21中任一项所述的干细胞、干细胞的生产方法、单核细胞的去分化诱导培养基、细胞药物用剂、治疗剂、去分化诱导剂、细胞药物用试剂盒或产生去分化细胞的试剂盒，其中，神经节苷脂为选自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b及GQ1b中的至少1种。
根据本发明，能够使用单核细胞在短时间内大量供给能够到达组织损伤部位的干细胞。另外，本发明也能够提供该干细胞诱导剂，能够期待本发明为细胞药物领域做出贡献。
进而，证明了神经节苷脂及水溶性植物提取物例如来自植物的Folch提取的水相级分(fraction)或其纯化物能够作为与细胞、组织或器官的损伤有关的疾病的治疗剂。
附图说明
[图1]表示通过在培养基1～培养基5中培养由单核细胞诱导得到的干细胞的增殖曲线。
[图2]表示利用RT-PCR的基因表达的结果。
[图3]表示通过添加各神经节苷脂对去分化为干细胞的作用。
[图4]表示添加各神经节苷脂后的细胞形态。
[图5]表示各植物提取成分中的去分化诱导活性。
[图6]表示来自甘薯茎提取物的去分化诱导成分的利用各种色谱法得到的馏化的活性结果。
[图7]表示小鼠肝组织中的抗胶原抗体的染色图像。
具体实施方式
本发明使用单核细胞例如末梢血单核细胞作为被去分化的细胞。
本发明中使用的单核细胞来自哺乳动物。作为哺乳动物，可以举出人、马、牛、猿、黑猩猩、猪、羊、兔、小鼠、大鼠、狗、猫等，优选可以举出人、猿、黑猩猩等灵长类，特别优选人单核细胞。单核细胞来自骨髓、血液等，优选使用来自血液的单核细胞，特别优选使用末梢血单核细胞。
从血液等样品中分离单核细胞的方法是公知的，例如存在下述方法：使用血细胞分离溶液LymphoprepTM(Cosmo Bio Co.Ltd.)分离单个核细胞(mononuclear cells)，使用能够识别CD14的表面抗原的抗体磁珠(Miltenyi Viotec公司)处理所得的单个核细胞；或者也可以将单个核细胞直接用作本发明的单核细胞的供给源。
或者，人单核细胞也可以使用市售品。作为市售品，例如可以举出PT038(LONZA公司)等。
本发明设想如下：将单核细胞去分化为干细胞，使其增殖后将其返回到人等受检体。此时，由于从患者分离单核细胞，所以需要由尽可能少的量的单核细胞得到大量的干细胞。根据本发明，去分化单核细胞得到干细胞的增殖效率高，能够由少量的单核细胞制备大量的干细胞，故优选。
作为单核细胞，包含具有M-CSF受体(c-fms)的单核细胞类细胞(单核细胞、单个核细胞、原单核细胞(monoblasts))。由于同时使用单核细胞和单个核细胞时，只有增殖单核细胞，所以不仅可以使用单核细胞而且可以使用单个核细胞作为去分化的对象细胞。
本说明书中，所谓“干细胞”是指表达未分化标记并且具有自我复制能力的细胞。本发明的干细胞可以由单核细胞大量地获得。另外，本发明的干细胞能够诱导分化，优选具有多能分化能。本发明中得到的干细胞为CD14及CD45阳性。
作为本发明的干细胞的特征，可以举出CXCR4基因的显著的强表达；和Nanog，Nestin，c-Kit，CD9及Oct3/4的至少1种、优选至少2种、较优选至少3种、更优选至少4种、特别优选Nanog，Nestin，c-Kit，CD9及Oct3/4全部基因被表达。
优选的本发明的干细胞，与在M-CSF单独存在下培养单核细胞时所得的干细胞相比，CXCR4基因显著地强表达，并且Nanog，Nestin，c-Kit，CD9及Oct3/4基因的至少1种、优选至少2种、较优选至少3种、更优选至少4种、特别优选5种全部被表达。
在较优选的实施方案中，本发明干细胞的特征列举如下：
(i)与在M-CSF单独存在下培养单核细胞时得到的干细胞相比，CXCR4基因显著地强表达；
(ii)表达c-Kit；及
(iii)表达选自Nanog，Nestin，CD9及Oct3/4中的至少1种的未分化标记。
本发明的来自单核细胞的干细胞与其他的去分化干细胞的区别特征为与细胞的归巢作用有关的CXCR4基因的强表达。本发明干细胞与在M-CSF单独存在下培养单核细胞所得的干细胞相比，CXCR4基因显著地强表达。例如，本发明的优选实施方案之一中，本发明的干细胞用RT-PCR解析时，CXCR4基因的表达量为在M-CSF单独、M-CSF+IL-3、M-CSF+IL-6&LIF等存在下培养单核细胞所得的表达量的3倍以上、特别为4倍以上。另外，本发明的优选实施方案之一中，本发明的干细胞即使与来自骨髓的间充质干细胞相比，CXCR4基因也显著地强表达，具体而言，用RT-PCR解析时，CXCR4基因的表达量为来自骨髓的间充质干细胞的2倍以上，优选为3倍以上。
本发明的来自单核细胞的干细胞的特征在于与其他的去分化干细胞同样表达作为干细胞标记的c-Kit。
已知CXCR4受体的配体SDF1在骨折和循环系统疾病造成的损伤组织、或神经组织的损伤部位等表达，从细胞药物的观点考虑，本细胞具有更强的向损伤部位归巢的效果，因此是有效的。
本发明中得到的干细胞可以通过直接给与/注入患部而用于疾病的治疗。在注入患部之前，优选在适当的培养基中培养干细胞，在数量增加后直接给与/注入患部。作为干细胞的培养用培养基，可以使用普通的细胞培养用培养基，但优选在本发明的去分化诱导培养基中进行培养。
根据本发明的方案之一，作为使用本发明的干细胞能够治疗的疾病，可以举出外伤、炎症性疾病(胰腺炎、放射线损伤、皮肌炎、多发性肌炎、坏死性筋膜炎、慢性支气管炎)、骨·软骨的损伤(例如骨折、骨质疏松症、骨软骨骨折、骨软骨炎)、循环系统疾病(例如扩张型心肌病、心肌梗塞、缺血性心肌病、心功能不全、心肌肥大、充血性心功能不全、再狭窄、心律不齐、动脉粥样硬化、血管炎等)、神经障碍(例如周围神经病变、神经病理性疼痛、脑卒中、脑炎、脑膜炎、糖尿病性神经病、注意缺陷障碍、自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病、克雅氏病、脑或脊髓外伤或缺血)、肝病(肝硬化、慢性肝炎)、肾病(慢性肾功能不全、肾小球肾炎、肾缺血)、糖尿病、特应性皮炎、GVHD等。
需要说明的是，本发明去分化干细胞于2009年9月30日保藏在日本国305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6的独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心。受理编号为FERM ABP-11184。
如上所述，可以通过在(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种存在下培养单核细胞，将单核细胞诱导为干细胞。
本说明书中，所谓水溶性植物提取物是指植物的整体或其一部分(例如叶、茎、地下茎、根茎、块茎、藤、根、花、花蕾、花瓣、子房、果实、荚、蒴果、种子、纤维、胚珠)的提取物。作为提取溶剂，可以举出水或含水溶剂(例如含水甲醇、含水乙醇、含水丙醇等含水醇、含水THF、含水丙酮)、DMF、DMSO、二甲基乙酰胺等极性溶剂。所谓水溶性植物提取物是指由上述水、含水溶剂或对极性物质的溶解度大的极性溶剂提取的物质。水溶性植物提取物也可以如下得到：利用下述溶剂对植物进行提取，之后用水或含水溶剂提取作为目标的水溶性物质，所述溶剂为氯仿、二氯甲烷等氯化烃；甲醇、乙醇、丙醇等醇；苯、甲苯等芳香族烃；乙酸乙酯等酯；THF、乙醚等醚；丙酮、甲基乙基酮等酮；己烷、环己烷等脂肪族或脂环族烃等。水或含水溶剂、极性溶剂等的提取物，根据需要也可以用下述溶剂洗涤除去脂溶性成分，所述溶剂为氯仿、二氯甲烷等氯化烃；苯、甲苯等芳香族烃；乙酸乙酯等酯；THF、乙醚等醚；己烷、环己烷等脂肪族或脂环族烃。水溶性植物提取物优选为来自植物的Folch提取的水相级分或其纯化物。
Folch提取是指将植物用氯仿∶甲醇＝2∶1提取，用水洗涤该混合溶剂而转移到水相中的级分。可以使用二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等其他的氯化烃代替氯仿，也可以使用乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇等低级醇代替甲醇。另外，氯化烃和醇的比也不限于上述的2∶1，可以举出较广的范围。此处，氯化烃和醇的混合溶剂对物质具有较高的溶解能力，可以有效地进行提取。氯化烃和醇的比率优选为如下比率，即在其中加入水时能够分离为水相和有机相，并且能够将活性物质提取到水相中的比率。加入水不分离为2相时，也可以加入有机溶剂使其分离为二层。本说明书中，将加入水分离为二层的水相称作“来自植物的Folch提取的水相级分”。需要说明的是，“来自植物的Folch提取的水相级分”，只要具有与其相同的活性物质即可，包括利用其他方法提取的水相级分。
本发明的水溶性植物提取物含有糖脂样物质(包括糖脂和糖中的一者或两者)作为有效成分。由于该糖脂样物质在有机溶剂中的溶解度低，所以水溶性植物提取物优选作为水相级分被分离。进而，水溶性植物提取物能够使用离子交换色谱法、亲合色谱法等色谱法进一步纯化，可以使用上述纯化物作为有效成分。
水溶性植物提取物的有效成分可以只由糖构成，也可以含有糖和除糖之外的成分(脂质等)两者。作为糖的构成成分，可以举出葡萄糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、鼠李糖、岩藻糖、脱氧核糖、甘露糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、乳糖、纤维二糖、蔗糖、海藻糖、棉籽糖、蜜二糖、麦芽三糖、松三糖、松二糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、艾杜糖醛酸、氨基葡萄糖、半乳糖胺、甘露糖胺、N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰甘露糖胺、神经氨酸、N-乙酰神经氨酸等，它们也可以被硫酸化。优选它们以低聚糖、多糖、苷或糖脂的形式存在。作为多糖，具体而言可以举出糖胺聚糖、α-葡聚糖、β-葡聚糖、果聚糖(levan)、果聚糖(fructan)、半乳聚糖、甘露聚糖、木聚糖、阿拉伯聚糖、果胶酸、藻酸、果胶物质、瓜尔糖(guaran)、硫酸化多糖、结合有1种或2种以上的糖残基的多糖、或以1种或2种以上的上述糖残基为重复单元的多糖、多个糖残基复杂结合的多糖。优选水溶性植物提取物在提取后用阳离子交换树脂处理。在实施方案之一中，本发明的水溶性植物提取物优选含有被阴离子交换树脂吸附的(在水中具有阴离子基团)成分作为有效成分。在其他的实施方案中，本发明的水溶性植物提取物优选含有与Con A琼脂糖结合的成分作为有效成分。在本发明的优选实施方案中，水溶性植物提取物含有被阴离子交换树脂吸附、且与Con A琼脂糖结合的成分作为有效成分。作为与Con A琼脂糖结合的有效成分，优选含有葡萄糖残基及/或甘露糖残基的多糖或糖(包括糖脂等含糖复合物)，特别优选含有甘露糖残基的多糖或糖(包括糖脂等含糖复合物)。在优选实施方案中，水溶性植物提取物含有具有糖残基且在冷水或热水中为可溶性(可提取)的成分，优选举出分子量的下限为500、1000、2000、3000、4000或5000左右、上限为500000、300000、200000、100000、80000、60000、50000、40000、30000或20000左右的含有多糖或复合多糖的成分。
可以通过在选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种存在下培养单核细胞而将其诱导为干细胞。
生物体内(例如人)，由于已经存在M-CSF，所以选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种可以作为由单核细胞诱导为干细胞的诱导剂发挥作用，该干细胞到达疾病部位，作为各种疾病的治疗剂发挥作用。以选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种为有效成分的治疗剂对下述疾病的治疗是有用的：外伤、炎症性疾病(胰腺炎、放射线损伤、皮肌炎、多发性肌炎、坏死性筋膜炎、慢性支气管炎)、骨·软骨的损伤(例如骨折、骨质疏松症、骨软骨骨折、骨软骨炎)、循环系统疾病(例如扩张型心肌病、心肌梗塞、缺血性心肌病、心功能不全、心肌肥大、充血性心功能不全、再狭窄、心律不齐、动脉粥样硬化、血管炎等)、神经障碍(例如周围神经病变、神经病理性疼痛、脑卒中、脑炎、脑膜炎、糖尿病性神经病、注意缺陷障碍、自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病、克雅氏病、脑或脊髓外伤或缺血)、肝病(肝硬化、慢性肝炎)、肾病(慢性肾功能不全、肾小球肾炎、肾缺血)、糖尿病、特应性皮炎、GVHD。
以选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种作为有效成分的治疗剂的有效量根据其用法、患者的年龄、性别、疾病的程度等适当选择，通常，相对于成人每1kg体重，有效成分的量为0.0001～100mg左右，优选为0.001～10mg左右，较优选为0.01～5mg左右。该治疗剂可以1天分1～4次给与。
来自植物的Folch提取的水相级分广泛包括利用同样的方法提取得到的植物提取物。需要说明的是，含有来自植物的Folch提取的水相级分的水溶性植物提取物的有效成分具有与阴离子交换树脂、Con A琼脂糖结合的性质，可以通过使其经过阳离子交换树脂来提高活性。
将本发明的治疗剂或药物组合物以药物制剂的形式实际使用时，可以同时使用含有下述成分的有效成分和制剂载体制成通常的剂型(dosage form)，所述成分含有选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种和根据需要使用的M-CSF。该制剂载体根据剂型和给与方法适当选择使用，可以举出通常使用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等稀释剂或赋形剂。
作为本发明剂型，可以根据治疗目的选择各种形式，作为其代表，可以举出片剂、丸剂、散剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(溶液剂、悬浮剂等)、软膏剂等，它们均可以通过常规方法、使用上述合适的载体制备。另外，根据需要片剂可以为进行了通常包衣的片剂，例如可以为糖衣片、明胶衣片、肠溶衣片、薄膜衣片或双层片、多层片。本发明药物以溶液剂、乳剂、悬浮剂等形式制成注射剂时，优选它们被灭菌且与血液等渗，因此，本发明药物组合物中可以含有用于调节等渗性溶液的充足量的食盐、葡萄糖或甘油，另外也可以添加通常的助溶剂、缓冲剂、镇痛剂等。进而，本发明的药物组合物中，根据需要也可以含有着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等或其他药物。另外，给与选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种和M-CSF两者时，它们可以同时给与，也可以分别给与。
选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种可以以食品形式摄取，例如以饮料类或棒(补充棒)等形式摄取。所述食品组合物可以按照常规方法制备，在其制备中可以适当使用通常熟知的其他的食品原料(原料成分)、赋形剂、稀释剂等。
去分化干细胞可以通过在(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种共存下将上述原料细胞培养一定时间进行去分化诱导而得到。
M-CSF存在分子量约22000的膜结合型和分子量约42000的分泌型，通过二硫键，它们的分子量变为约45000(22000的二聚体)、约85000(42000的二聚体)，也存在85kDa型进一步与蛋白聚糖结合所得的高分子量型，可以使用上述任一种M-CSF。优选使用分子量约42000的分泌型、分子量约85000(42000的二聚体)、85kDa型进一步与蛋白聚糖结合所得的高分子量型。另外，M-CSF的由来，可以举出哺乳动物(人、马、牛、猿、黑猩猩、猪、羊、兔、小鼠、大鼠、狗、猫)，可以优选举出人、猿、黑猩猩等灵长类，特别优选人。可以使用通过纯化天然物得到的M-CSF，但优选使用通过基因重组制造的M-CSF。例如，由于已知M-CSF具有至少从N末端到第153位的氨基酸时，具有与天然型相同程度的比活度，所以可以使用不具有上述糖链的大肠杆菌表达的重组体等。
作为神经节苷脂的种类，只要为GM1，GD1a，GT1b等以下记载的种类即可，没有特殊限制。进而可以使用它们的混合物。进而，来自植物的提取成分(来自植物的糖脂样物质)也可以显著地诱导去分化。另外，也可以使用来自动物组织的提取物(来自动物的糖脂样物质)。该提取物可以在用于提取糖脂样物质的通常的条件下制备。本发明的药物的有效成分为神经节苷脂或水溶性植物提取物，也可以使用含有上述成分的植物提取物、动物组织提取物中的任一种。例如，动物的脑·神经组织中富含神经节苷脂，可以使用来自动物的脑·神经组织的提取物作为神经节苷脂。被提取的神经节苷脂可以被纯化。在级分含有具有神经节苷脂的糖脂成分的范围内，可以改变纯化度。作为提取成分，通常情况下可以使用在糖脂样物质被提取的条件下得到的级分。作为天然的提取成分，例如可以举出利用了Folch提取法(非专利文献5)的水相级分。作为动物，可以优选举出哺乳动物(牛、猪、兔、羊、马等)，特别优选来自猪的脑·神经组织的神经节苷脂。另外，也可以使用来自牛奶之类的哺乳动物的奶的神经节苷脂。
作为神经节苷脂或用作糖脂样物质的材料的水溶性植物提取物，可以优选举出甘薯(sweet potato)、番薯(Ipomea Batatas sp)、牵牛花(morning-glory)、空心菜(swamp morning-glory)、槭叶牵牛(Ivy-leaved morning glory)、七爪龙(fingerleaf morning glory)、茑萝(cardinal climber)、蓝色牵牛花(blue morning glory)、锐叶牵牛(Ipomoea congesta)等旋花科、莲(Nelumbo nucifera)(莲藕(lotusroot))、黄莲(Nelumbo lutea)等莲科、光果龙葵(Solanum americanum)、番茄(Solanum lycopersicum)、乳茄(Solanum mammosum)、茄子(Solanum melongena)、龙葵(Solanum nigrum)、马铃薯(Solanumtuberosum)、辣椒(Capsicum annuum)、小米椒(Capsicum frutescens)、洋金花(Datura metel)、Datura meteloides、曼陀罗(Datura stramonium)、曼陀罗木(Brugmansia arborea)、大花曼陀罗(Brugmansia suaveolens)、挂金灯(Physalis alkekengi var.franchetii)、日本走灯藓(P.japonicum)、矮牵牛(Petunia x hybrida)等茄科植物的提取物。上述植物仅仅是列举，可以广泛使用神经节苷脂或具有糖或糖脂的水溶性植物提取物。植物可以为叶、茎、地下茎、根茎、块茎、藤、根、花、花蕾、花瓣、子房、果实、荚、蒴果、种子、纤维、胚珠、全草等，也可以提取它们中的任一种。
例如，甘薯、马铃薯等薯类未必一定使用球茎部分，也可以使用它们的叶、茎、地下茎、根茎、块茎、藤、根、花、花蕾、花瓣、子房、果实、荚、蒴果、种子、纤维、胚珠、全草等中的任一种。
作为植物，例如为了大量地制造神经节苷脂或糖脂样物质，也可以使用引入了必要的基因及/或剔除了非必要基因的基因重组植物。
神经节苷脂是具有唾液酸的鞘糖脂的总称，具有GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b及GQ1b等种类。另外，各神经节苷脂具有以下结构。
GD1a＝aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-3)bDGalNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GD1b＝bDGalp(1-3)bDGalNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GD2＝bDGalpNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GD3＝aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GM1＝bDGalp(1-3)bDGalNAc[aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GM2＝bDGalpNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GM3＝aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GT1b＝aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-3)bDGalNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GQ 1b＝aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-3)bDGalNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
aNeu5Ac＝5-乙酰基-α-神经氨酸(5-acetyl-α-neuraminicacid)
aNeu5Ac9Ac＝5，9-二乙酰基-α-神经氨酸(5，9-diacetyl-α-neuraminic acid)
bDGalp＝β-D-吡喃半乳糖(β-D-galactopyranose)7
bDGalpNAc＝N-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(N-acetyl-β-D-galactopyranose)
bDGlcp＝β-D-吡喃葡萄糖(β-D-glucopyranose)
0Cer＝神经酰胺(general N-acylated sphingoid)
使用的培养基只要是哺乳动物细胞用培养基即可，没有特殊限制，例如，可以通过在RPMI 1640，DMEM，EagleMEM，αMEM，IMEM，M199各培养基中加入1～20％左右的例如FBS，FCS，CS，HS等血清成分进行培养。作为优选例，可以举出在含有10％左右FBS的DMEM培养基中进行培养，但不限于此。进而也可以使用无血清培养基。作为无血清培养基的例子，可以举出作为哺乳动物培养用的UltraCULTURETM，没有特殊限制。
可以通过在下述培养条件下培养单核细胞而得到去分化干细胞，所述培养条件为在含有(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种的培养基中，优选在5％CO2存在下、在37℃下培养7天～14天左右。即，通过在该培养过程中进行去分化，能够得到上述本发明的特定的表达未分化标记的干细胞。进而，在该培养过程中为本发明干细胞的特征的CXCR4基因的表达显著上升，即使延长该培养过程，只要CXCR4基因高度表达，则也属于本发明干细胞。
另外，在上述条件下培养原料细胞时，最终得到的干细胞数与在M-CSF单独或与其他细胞因子组合的情况下进行培养相比，能够得到约5倍的干细胞。
需要说明的是，也可以使用M-CSF和选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种的以共价或非共价的形式键合的复合物作为去分化诱导剂。
虽然已经报道了即使在M-CSF单独存在下培养单核细胞也能得到去分化干细胞，但本发明通过组合(i)M-CSF和(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种，能够得到显著强表达CXCR4基因的干细胞。作为培养条件，可以使用5-100ng/ml浓度的M-CSF、优选使用25ng/ml的M-CSF进行培养。神经节苷脂可以使用来自植物、动物等的提取物等的混合物，也可以使用纯化天然的神经节苷脂含有材料得到的物质或化学合成物。
神经节苷脂可以以最终浓度1-100μg/ml左右用于培养基。水溶性植物提取物可以以最终浓度0.1-100μg/ml左右用于培养基。
选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种的最终浓度为1-100ug/ml左右。需要说明的是，本说明书中“神经节苷脂”是指GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b、GQ1b等神经节苷脂单品、或它们的混合物。神经节苷脂的量是指其中的神经节苷脂量，神经节苷脂为多种时是指其总量。
试剂盒
本发明还提供以本发明的干细胞为必要构成成分的细胞药物用试剂盒、及以(i)M-CSF及(ii)神经节苷脂或水溶性植物提取物为必要构成成分的产生去分化细胞的试剂盒。
细胞药物用试剂盒含有本发明的来自单核细胞的干细胞作为必要构成成分，根据需要还可以进一步含有下述培养基及培养容器等，所述培养基含有(i)M-CSF和(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种。或者，试剂盒也可以为填充有来自单核细胞的干细胞的注射器。
细胞药物用试剂盒中含有的来自单核细胞的干细胞数为每1个试剂盒中例如为1×104～1×107个左右。
本发明的产生去分化细胞的试剂盒以(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种为必要构成成分，进而根据需要还可以进一步含有细胞培养用培养基、培养容器、单核细胞等。
[产业上的可利用性]
·本细胞的适用领域
本发明可以适用于干细胞能够适用的全部领域。特别是能够用于近年来备受关注的细胞药物领域，用于该领域时需要短时间内制备使用细胞。并且，如果考虑到排斥反应的问题，使用自体细胞制备去分化干细胞然后返还到生物体的方法在安全方面是重要的。因此，在摄取自体细胞后能够在短时间以某种程度生产干细胞是重要的。本发明从该观点考虑是重要的。
作为本发明的具体使用方案之一，可以进行去分化细胞的静脉内给药。
关于细胞的给与形式，可以为在通过培养得到目标细胞后，按照合适的常规方法给与使用的细胞。例如，胰蛋白酶处理后，通过离心分离回收细胞，之后使其分散在适当的等渗液中，然后例如进行静脉内给药。进而，此时也可以添加合适的药学上允许的载体使细胞稳定化。
另外，通过培养得到的细胞在从培养液中回收和给与细胞之间存在时间差时，可以按照常规方法在液氮存在下或-80℃下保存。优选在将单核细胞去分化培养开始后7天～14天的期间内回收细胞直接用于目的治疗。这是因为CXCR4基因的表达水平在该期间很可能达到最大限。从该点上考虑，该基因标记的表达水平也可以决定该干细胞的使用期间而不限于培养期间。
·治疗剂/药物组合物的适用领域
本发明通过将选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种和根据需要的M-CSF给与人等哺乳动物，能够治疗外伤、炎症性疾病、骨·软骨的损伤、循环系统疾病、神经障碍、肝病及肾病、糖尿病、特应性皮炎、GVHD等疾病。这是通过选自神经节苷脂及来自植物的Folch提取的水相级分中的至少1种和根据需要的M-CSF的作用，将被给与的受检体的单核细胞转化为能够修复上述疾病的干细胞，该干细胞移动到疾病部位作为治疗剂发挥作用。或者，也不否定选自神经节苷脂及来自植物的Folch提取的水相级分中的至少1种直接或间接地作用于单核细胞以外的细胞。
·作为试剂盒的应用
使用本去分化诱导剂制备的去分化干细胞在经过适当的保存处理后可以用作试剂盒。
另外，去分化诱导剂也同样地可以作为含有该诱导剂作为必要构成成分的试剂盒。
[实施例]
以下，基于实施例更详细地说明本发明，但不言而喻，本发明并不限于这些实施例。
实施例1
根据本发明，在基础培养基中添加以下的添加物1～5，对人单核细胞(LONZA公司、PT038)进行培养(浓度以最终浓度(以下以“FC”表示)表示)。结果示于图1。图1的纵轴相当于活细胞数，横轴为培养天数。由结果可知，与Fandrich和Huberman等报道的方法相比，本发明的来自单核细胞的干细胞的增殖性非常高。
添加物1：M-CSF(FC：25ng/ml)+神经节苷脂(牛脑GD1aSIGMA)(FC：100ug/ml)
添加物2：M-CSF(FC：5ng/ml)+IL-3(FC：0.5ng/ml)(非专利文献2)
添加物3：M-CSF(FC：25ng/ml)+IL-6(FC：20ng/ml)&LIF(FC：1000unit/ml)(非专利文献3)
添加物4：M-CSF(FC：25ng/ml)
添加物5：M-CSF(FC：25ng/ml)+糖脂(将植物(甘薯)的1g干燥重量的Folch提取的水相级分溶解在500ml培养基中而获得)
需要说明的是，添加物5中使用的Folch提取的水相级分如下制备：将经冷冻干燥的细胞(甘薯植物组织)在适量的生理盐水中充分均化后，与等容量的氯仿·甲醇2∶1溶液剧烈地混合，通过离心分离分离为有机溶剂相、变性蛋白质相、水相后，使用能够被提取到上层的水溶性级分中的成分。
将全部添加物添加到DMEM(20％胎牛血清中，在1.5×105/ml(200ul/孔、96孔板)浓度下开始培养人单核细胞。使用Promega公司的CellTiter-GloTM发光法细胞活力检测试剂盒(Luminescent CellViability Assay)对活细胞数进行定量化。即，每个培养日用生理盐水对孔洗涤3次，除去不粘连的细胞，然后将粘连·增殖的细胞定量化。
另一方面，利用RT-PCR对按照本发明及现有技术的培养方法得到的干细胞的基因表达进行解析。人单核细胞是在上述条件下并在1.5×105/ml(6ml/皿、直径6cm)的浓度下开始培养，第14天回收mRNA(Invitrogen公司：Micro Fast Track 2.0Kit)，然后，利用RT-PCR进行表达量解析。项目及引物的序列信息如下所示。
Nanog F 5’-GCTTGCCTTGCTTTGAAGCA-3’(序列号1)
R 5’-TTCTTGACTGGGACCTTGTC-3’(序列号2)
Nestin F 5’-CTCTGACCTGTCAGAAGAAT-3’(序列号3)
R 5’-GACGCTGACACTTACAGAAT-3’(序列号4)
Oct3/4F 5’-GAGCAAAACCCGGAGGAGT-3’(序列号5)
R 5’-TTCTCTTTCGGGCCTGCAC-3’(序列号6)
c-Kit F 5’-CCAAGTCATTGTTGGATAAG-3’(序列号7)
R 5’-CTTAGATGAGTTTTCTTTCAC-3’(序列号8)
CXCR4
F 5’-ATCTTCCTGCCCACCATCTACTCCATCATC-3’(序列号9)
R 5’-ATCCAGACGCCAACATAGACCACCTTTTCA-3’(序列号10)
泳道构成(浓度以最终浓度(以下以“FC”表示)表示)
1：M-CSF(FC：25ng/ml)+神经节苷脂(牛脑GD1a SIGMA)(FC：100ug/ml)
2：M-CSF(FC：5ng/ml)+IL-3(FC：0.5ng/ml)(非专利文献2)
3：M-CSF(FC：25ng/ml)+IL-6(FC：20ng/ml)+LIF(FC：1000unit/ml)(非专利文献3)
4：M-CSF(FC：25ng/ml)
5：M-CSF(FC：25ng/ml)+来自植物的Folch提取的水相级分
6：无培养基
7：无培养基
1-6：人单核细胞、7：人骨髓(Clontech公司Human Bone MarrowMarathon-Ready cDNA)
结果示于图2。图2的结果表明利用本发明(泳道1或泳道5)得到的干细胞的CXCR4的表达量极高。
接下来，对各种神经节苷脂的干细胞诱导活性进行比较。
即，将神经节苷脂添加到培养基中，使最终浓度为100ug/ml，培养末梢血单核细胞。
添加rhM-CSF使最终浓度为25ng/ml。结果，利用cell-titer Glo(Promega公司)将培养第二周的活细胞数定量化，作为荧光素酶活性。即，使用GM1、GD1a、GT1b及它们的混合物进行培养，均显示出相同程度的强干细胞诱导活性(图3)。另外，也未观察到细胞形态上的差异(照片表示培养第二周)(图4)。
图3的泳道构成如下所述(浓度以最终浓度(以下以“FC”表示)表示)。
1：GM1(FC：25ng/ml)、
2：GD1a(FC：25ng/ml)、
3：GT1b FC：25ng/ml)、
4：GM1，GD1a，GT1b的等量混合物(Mix)、共计的FC：25ng/ml)、
5：只有M-CSF、
6：只有血清。
各种来自植物的提取物的干细胞诱导活性
从莲藕、锐叶牵牛的茎的提取均采用与上述甘薯的茎相同的条件进行。需要说明的是，活性的比较以提取中使用的干燥重量为基准进行标准化。
比活度是以甘薯茎提取物的细胞增殖活性作为100的值。
如图5所示，确认了从莲藕、锐叶牵牛的茎提取的提取物具有相同的干细胞诱导活性。
该有效成分的特征之一是通过Folch的提取方法主要被提取到水相中。水溶性植物提取物可以通过若干种柱色谱法进行分馏、分离或纯化。即，水溶性植物提取物的有效成分的特征在于，在广范围的pH范围内结合到阴离子交换树脂(Q-琼脂糖凝胶、DEAE-琼脂糖凝胶等)、外源凝集素结合树脂(Con A等)上。
图6表示将提取液涂到与有效成分具有结合能力的树脂上，评价流过级分(flow-through fractions)的活性的结果。结果显示，由于有效成分结合到阴离子交换树脂、Con A琼脂糖上，所以流过级分活性消失。结果也表明通过阳离子交换树脂消除阻碍因子，因此活性上升。
以甘薯茎提取物的活性作为100进行计算。流过阳离子交换树脂的级分的活性上升表明阻碍物质被除去。流过阴离子交换树脂、外源凝集素的Con A树脂的级分的活性消失，表明活性因子被保持。
实施例2
干细胞给与动物模型中的治愈效果(使用肝硬化模型小鼠的治疗试验例)
连续12周每周2次对实验用小鼠给与四氯化碳(1ml/kg体重)人为地诱发肝硬化。通过尾静脉对该肝硬化模型小鼠给与2次(在给与第1次后1周给与第二次，每1个体1×105细胞)本发明的来自人单核细胞的去分化干细胞(hMDDSC)，给与第2次后的1周后(首次给与后的2周)取出肝脏，利用组织切片进行病理解析和生化学分析。有报道指出由四氯化碳诱导的肝炎中，与病毒性肝炎相同，在炎症部位SDF1(质细胞衍化因子-1)高表达(Jung et al.，2006)，由于本发明的hMDDSC高表达作为SDF1的受体的CXCR4，所以期待通过hMDDSC与CXCR4的结合，hMDDSC聚集在炎症部位，从而达到在组织周围的治愈效果(Kollet et al.，2003；Nervi et al.，2006)。
关于可以利用血中标记检测的肝功能，GOT/GPT值在结束给与四氯化碳后迅速降低返回到正常值，因此在2周的治疗处置后已经基本显示正常值，未观察到在试验组间存在测量值的较大差异。但是，如下所示上述的12周的药物处理引起了肝组织中严重的纤维化，成为肝硬化状态。本发明的hMDDSC对在上述肝中生长的纤维状组织的降低和除去显示出明显的效果。
1.病理组织解析
由取出并被固定的小鼠肝脏制备石蜡切片，利用抗胶原I抗体检测作为纤维结构的主成分的胶原纤维(图7、茶褐色)。同时将细胞核染成蓝色(苏木精染色)。
上行表示肝硬化诱导后未给与hMDDSC而给与生理盐水的对照实验，下行表示静脉给与2次hMDDSC的3个例子。通过给与hMDDSC，利用抗胶原抗体检测的粗纤维束(上行箭头)显著消失。
另外，对相同的肝脏切片进行Azan/Mallory染色，利用图像解析显微镜(KeyenceBZ9000)计算被染成蓝色的纤维组织部分的面积(表1)。
[表1]
表1.利用Azan/Mallory染色的纤维部分图像解析结果
| Saline | hMDDSC | Normal | |
| 蓝色像素 | 40006.1 | 30676.7 | 5718 |
| SE | 16131.3 | 1813.4 | 1351.31 |
n＝7,1400000像素/全帧
与未进行四氯化碳处理的正常对照组(Normal)相比，hMDDSC给与组显示出其5倍以上的数值，但hMDDSC给与组的纤维组织量比生理盐水给与组(Saline)少23％。
2.生化学解析
A)III型原胶原肽
使用相同的小鼠模型在肝硬化治疗实验中测定III型原胶原肽的血中浓度。III型原胶原肽(Pro-collagen type III peptide(PIIIP))为存在于胶原前体中的末端肽，胶原产生时作为被消化的肽游离于血中、组织中，所以可用作反映胶原生产量的标记(Giannini et al.，2001)。从刚进行完2周的治疗试验后的小鼠尾部取血，利用ELISA法(CUSABIO CSB-E08095)测定血浆中的PIIIP(表2)。
[表2]
表2.血中III型原胶原肽的量
| Saline | hMDDSC | Normal | |
| ng/mL(血浆) | 283.5 | 64.2 | 57.45 |
| SE | 144 | 24.15 | 29.1 |
n＝7
肝硬化诱导后给与生理盐水的对照组(Saline)的值为正常对照组(Normal)小鼠的约5倍，但通过给与hMDDSC，血中原胶原量显著减少，显示出接近健康小鼠的数值。由于生理盐水给与组显示出高值，所以推测停止利用四氯化碳刺激诱发肝硬化后，胶原分子的异常的高生产仍然持续很长时间。已经发现，通过给与hMDDSC能够迅速地抑制上述异常的胶原高生产，使其下降到接近正常水平。
B)羟脯氨酸
为了直接从组织定量肝组织内部的总纤维量，测定作为胶原的构成分子的羟脯氨酸在肝组织中的含量。将治疗处置2周后取出的肝脏破碎并均化，通过氢氧化钠处理来分离含有的蛋白质，利用氯胺T和二甲氨基苯甲醛的羟脯氨酸特异性呈色反应测定羟脯氨酸浓度(表3、Reddy et al，1996)。
[表3]
表3.肝组织中羟脯氨酸的量
| Saline | hMDDSC | Normal | |
| ug/(g)肝 | 884.4 | 684 | 222 |
| SE | 90.2 | 67.0 | 8.4 |
n＝7
虽然hMDDSC给与组为正常对照组(Normal)的数值的3倍仍然显示出非常高的值，但与生理盐水给与对象组(Saline)相比，hMDDSC给与组减少了22.6％，即，在hMDDSC给与组中检测出了肝纤维化的改善。
对上述肝硬化模型小鼠从尾静脉给与甘薯茎的Folch提取的水相级分6.6mg/kg，结果本发明人确认到肝硬化得以减轻。
3.结论
如上所述，使用本发明的hMDDSC对小鼠肝硬化模型的治疗的特征为，仅以2周给与2次的治疗处置，便能大幅度抑制纤维生产，并且引起纤维组织的除去或减少。结果，对于从肝硬化状态迅速地脱离及修复为正常肝组织是有效的，因此，该治疗是促进肝再生的划时代的治疗系统。
4.引用文献
Jung YJ，Ryu KH，Cho SJ，Woo SY，Seoh JY，Chun CH，Yoo K，Moon IH，Han HS.Syngenic bone marrow cells restore hepatic functionin carbon tetrachloride-induced mouse liver injury.Stem Cells Dev.2006，15，687-695.
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Claims (16)
1.一种干细胞，是在(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种存在下培养单核细胞，使其去分化而得到的，其中，所述神经节苷脂为选自GM1、GD1a及GT1b中的至少一种；所述水溶性植物提取物是在使用氯仿·甲醇2∶1混合溶剂将选自甘薯、莲藕、锐叶牵牛中的任一种进行提取之后、用水洗涤该混合溶剂而得到的、转移到水相中的水溶性植物提取物。
2.如权利要求1所述的干细胞，其中，水溶性植物提取物的使单核细胞去分化的有效成分为糖或含糖复合物。
3.如权利要求1所述的干细胞，其中，水溶性植物提取物的使单核细胞去分化的有效成分的分子量为1000～500000。
4.如权利要求1所述的干细胞，其中，水溶性植物提取物的使单核细胞去分化的有效成分吸附在ConA柱上。
5.如权利要求1所述的干细胞，其中，水溶性植物提取物的使单核细胞去分化的有效成分吸附在阴离子交换树脂上。
6.如权利要求1所述的干细胞，其中，水溶性植物提取物是来自植物的Folch提取的水相级分或其纯化物。
7.如权利要求1所述的干细胞，其中单核细胞为人单核细胞。
8.一种干细胞的生产方法，其特征在于，在(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种存在下培养单核细胞，其中，所述神经节苷脂为选自GM1、GD1a及GT1b中的至少一种；所述水溶性植物提取物是在使用氯仿·甲醇2∶1混合溶剂将选自甘薯、莲藕、锐叶牵牛中的任一种进行提取之后、用水洗涤该混合溶剂而得到的、转移到水相中的水溶性植物提取物。
9.如权利要求8所述的方法，其中，培养时间为7天～14天。
10.一种单核细胞的去分化诱导培养基，含有(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种，其中，所述神经节苷脂为选自GM1、GD1a及GT1b中的至少一种；所述水溶性植物提取物是在使用氯仿·甲醇2∶1混合溶剂将选自甘薯、莲藕、锐叶牵牛中的任一种进行提取之后、用水洗涤该混合溶剂而得到的、转移到水相中的水溶性植物提取物。
11.一种药物组合物，含有权利要求1～7中任一项所述的干细胞作为有效成分。
12.一种细胞药物用剂，含有权利要求1～7中任一项所述的干细胞作为有效成分。
13.一种用于诱导单核细胞去分化为干细胞的去分化诱导剂，含有(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种作为有效成分，其中，所述神经节苷脂为选自GM1，GD1a及GT1b中的至少一种；所述水溶性植物提取物是在使用氯仿·甲醇2∶1混合溶剂将选自甘薯、莲藕、锐叶牵牛中的任一种进行提取之后、用水洗涤该混合溶剂而得到的、转移到水相中的水溶性植物提取物。
14.一种细胞药物用试剂盒，至少含有权利要求1～7中任一项所述的干细胞作为必要构成成分。
15.一种诱导单核细胞去分化为干细胞的试剂盒，以(i)M-CSF及(ii)选自神经节苷脂及水溶性植物提取物中的至少1种作为必要构成成分，其中，所述神经节苷脂为选自GM1，GD1a及GT1b中的至少一种；所述水溶性植物提取物是在使用氯仿·甲醇2∶1混合溶剂将选自甘薯、莲藕、锐叶牵牛中的任一种进行提取之后、用水洗涤该混合溶剂而得到的、转移到水相中的水溶性植物提取物。
16.如权利要求15所述的试剂盒，进一步含有单核细胞作为构成成分。
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