TWI539000B - 由人類單核球所衍生之治療用幹細胞及其誘導方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種通過使已經在活體內正常分化的細胞短期間內去分化，藉以提供可用於細胞醫藥之細胞的方法。另外，本發明係關於一種與細胞、組織或器官的損傷相關之疾患的治療劑。此外，本發明係關於一種有效地誘導去分化之細胞醫藥用製劑、幹細胞的生產方法、單核球的去分化誘導培養基、去分化誘導劑、細胞醫藥用套組或去分化細胞產生套組、醫藥組成物及幹細胞。
作為對疾患的根本治療方法，依據某些原因補充組織內喪失之細胞的方法，亦即再生醫療受到長久的關注。然而，近年來又發現，注入幹細胞或組織細胞的前驅細胞，在疾患部位通過再生及細胞間生理活性物質的相互作用來修復組織之所謂的細胞醫藥的想法在擴大。
與此相呼應，通過在特定的細胞介素之存在下進行培養的方式，組織中的分化細胞例如外周血所衍生之單核球(Monocytes)，會去分化成幹細胞的報告相繼被提出。
然而，即便在作為細胞醫藥的目的下將幹細胞或組織前驅細胞投藥至活體內，細胞到達目標的損傷部位的比例也未必高，或者未必可靠。因此有必須準備大量的細胞之問題。另外，關於分布在目標部位以外的部分的細胞，在該部位會表現何種性狀並未被詳細檢討，在副作用發作的點上殘留有問題。此外，為提高治療效果必須投入大量的細胞，但是要在短時間內提供自己的細胞是困難的。
近年來，在損傷部位中缺血狀態下SDF1(間質細胞衍生因子1)或VEGF(血管內皮細胞生長因子)會表現，作為活體內修復機制的一環，分子本身變成導引分子，而對這些導引分子表現為受體的細胞會被吸引到損傷部位(所謂回歸(homing))的現象已經變得明確。關於該等受體，與SDF1相對應的是CXCR4，與VEGF相對應的是VEGFR。例如，非專利文獻1中報導，在缺血部位阻斷SDF1，或將CXCR4的表現細胞從血液中除去時，傷口無法痊癒。
藉誘導人類單核球去分化以製得具有多分化潛能之幹細胞的技術，已經由Fndrich和Huberman(非專利文獻2、3)等人提出報告。每一種都是以M-CSF為起點，在培養時使用各種細胞介素。在每一種培養方法中，都確認有一些未分化標誌轉變為陽性。另外，Kuwana等(非專利文獻4)報導，用塗布有纖維連接蛋白(fibronectin)之培養皿可以從人類單核球中誘導出多潛能性幹細胞MOMC。
【非專利文獻1】Nat. Med. 2004Aug;10(8):858-64
【非專利文獻2】Ruhnke M,Fndrich F.,Differentiation of in vitro-modified human peripheral blood monocytes into hepatocyte-like and pancreatic islet-like cells.,Gastroentero-logy. 128(2005) 1774
【非專利文獻3】Yong Zhao,Eliezer Huberman,A human peripheral blood monocyte-derived subset acts as pluripotent stem cells,PNAS 100(2003) 2426
【非專利文獻4】Kuwana M.et al.,Human circulating CD14+monocytes as a source of progenitors that exhibit mesen-chymal cell differentiation. J Leukoc Biol. 74(2003) 833
【非專利文獻5】Folch J.,Lees M.,Sloane-Stanley G. H.:A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues,J. Biol. Chem.,226,497-509(1957).
本發明係以在細胞醫藥領域被視為問題之可以有效地到達標的部位的幹細胞之提供，及其短期大量製造方法，以及提供用以誘導該細胞之醫藥組成物為目的。
另外，本發明之目的在於提供一種與細胞、組織或器官的損傷相關之疾患的治療劑。
此外，本發明之目的在於提供一種去分化誘導培養基、去分化誘導劑、細胞醫藥用套組或去分化細胞產生套組及幹細胞。
本發明是解決上述課題的技術，發現通過使用外周血單核球，在本發明之去分化誘導劑的存在下進行短期間培養的方式，可以大量地誘導去分化細胞。另外，發現通過將本發明之醫藥組成物直接投與活體的方式，可以有效地治療損傷關聯疾患。此外，發現藉投與選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種，或許會與活體內的M-CSF發生協同作用，而可以將單核球誘導成可修復幹細胞等的細胞、組織或器官的損傷之細胞，藉此可以提供一種與細胞、組織或器官的損傷相關之疾患的治療劑。
亦即，本發明具體而言提供以下的發明。
第1項. 一種幹細胞，係在(i)M-CSF及(ii)選自由神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種的存在下培養單核球，使其去分化而製得。
第2項. 如第1項記載之幹細胞，其中水溶性植物萃取物之使單核球去分化的有效成分為糖或複合糖質(conjugated polysaccharide)。
第3項. 如第1項記載之幹細胞，其中水溶性植物萃取物之使單核球去分化的有效成分的分子量為1000～500000。
第4項. 如第1項記載之幹細胞，其中水溶性植物萃取物之使單核球去分化的有效成分會被ConA管柱吸附。
第5項. 如第1項記載之幹細胞，其中水溶性植物萃取物之使單核球去分化的有效成分會被陰離子交換樹脂吸附。
第6項. 如第1項記載之幹細胞，其中水溶性植物萃取物係來自植物之Folch萃取的水相餾分或其精製物。
第7項. 如第1項記載之幹細胞，其中單核球係人類單核球。
第8項. 如第1～7項之任一項記載的幹細胞，特徵在於其表現未分化標誌Nanog、Nestin、c-Kit、CD9、Oct3/4的至少1種，與M-CSF單獨存在下培養單核球時所製得之幹細胞做比較時，CXCR4基因有意義地強烈表現。
第9項. 一種幹細胞，特徵在於其表現未分化標誌Nanog、Nestin、c-Kit、CD9、Oct3/4的至少1種，而且CXCR4基因有意義地強烈表現。
第10項. 一種幹細胞的生產方法，特徵在於其係在(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種的存在下培養單核球。
第11項. 如第10項記載之方法，其培養期間為7日到14日。
第12項. 一種單核球的去分化誘導培養基，其中包含(i)M-CSF及(ii)選自由神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種。
第13項. 一種醫藥組成物，含有申請專利範圍第1～9項的任一項記載之幹細胞作為有效成分。
第14項. 一種細胞醫藥用製劑，含有申請專利範圍第1～9項的任一項記載之幹細胞作為有效成分。
第15項. 一種去分化誘導劑，係以(i)M-CSF及(ii)選自由神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種作為有效成分。
第16項. 一種與細胞、組織或器官的損傷相關之疾患的治療劑，係以選自由神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種作為有效成分。
第17項. 如第16項記載之治療劑，其中前述疾患係選自外傷、炎症性疾患、骨‧軟骨損傷、循環器官疾患、神經疾患、肝疾患及腎疾患、糖尿病、異位性皮炎、GVHD組成的族群。
第18項. 如第16項記載之治療劑，其中前述疾患係選自外傷、胰臟炎、輻射損傷、皮肌炎、多發性肌炎、壞死性筋膜炎、慢性支氣管炎、骨折、骨質酥鬆症、骨軟骨骨折、骨軟骨炎、擴張型心肌病、心肌梗塞、缺血性心肌病、心衰竭、心肌肥大、鬱血性心衰竭、再狹窄、心律不齊、動脈粥樣硬化症、脈管炎、末梢神經病變、神經痛、中風、腦炎、髓膜炎、糖尿病性神經病變、注意缺欠障礙、自閉症、阿滋海默症、帕金森病、庫賈氏病、腦或脊髓外傷或貧血、肝硬化、慢性肝炎、慢性腎功能不全、腎小球性腎炎、腎缺血、糖尿病、異位性皮炎、GVHD組成的族群。
第19項. 一種細胞醫藥用套組，其至少以申請專利範圍第1～9項記載的幹細胞為必須構成成分。
第20項. 一種去分化細胞產生套組，係以(i)M-CSF及(ii)選自由神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種為必須構成成分。
第21項. 如第20項記載之套組，其進一步含有單核球作為構成成分。
第22項. 如第1～21項之任一項記載的幹細胞、幹細胞的生產方法、單核球的去分化誘導培養基、細胞醫藥用製劑、治療劑、去分化誘導劑、細胞醫藥用套組或去分化細胞產生套組，其中神經節苷酯是選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
依據本發明，可以使用單核球在短期間內大量地供給可以到達組織損傷部位的幹細胞。另外，還可以提供該幹細胞的誘導劑，可以期待在細胞醫藥領域做出貢獻。
此外，使得神經節苷酯及水溶性植物萃取物，例如來自植物的Folch萃取之水相餾分或其精製物作為與細胞、組織或器官的損傷相關之疾患的治療劑之情形變得明確。
第1圖顯示通過以培養基1～培養基5進行培養的方式而從單核球被誘導成之幹細胞的增殖曲線。
第2圖顯示利用RT-PCR獲得之基因表現結果。
第3圖顯示因各種神經節苷酯的添加對幹細胞產生之去分化作用。
第4圖顯示添加各種神經節苷酯時之細胞形態。
第5圖顯示各種植物萃取餾分的去分化誘導活性。
第6圖顯示甘藷莖萃取物所衍生之去分化誘導成分的各種層析法所得出之餾分的活性結果。
第7圖顯示小鼠肝組織中的抗膠原抗體染色圖像。
本發明使用單核球，例如外周血單核球作為要使其去分化之細胞。
本發明中使用的單核球係哺乳動物所衍生者。哺乳動物可列舉，人類、馬、牛、猴子、黑猩猩、豬、羊、兔、小鼠、大鼠、狗、貓等，合適者可舉例如，人類、猴子、黑猩猩等靈長類，特別以人類單核球為佳。單核球是骨髓、血液等所衍生，以血液為佳，尤其可以適當的使用外周血單核球。
從血液等之樣品分離單核球的方法是公知的，例如用血球分離溶液LymphoprepTM(COSMOBIO公司)調製單核球，利用識別表面抗原CD14的抗體磁珠(Miltenyi Biotec公司)進行製備之方法，或者也可以直接用單核細胞(Mononuclear cells)作為本發明之單核球的供給源。
或，人類單核球亦可使用市售品。市售品可舉例如PT038(LONZA公司)等。
本發明中，單核球被設定成去分化成幹細胞，並使其增殖後要植回人類等的受驗體內。這種情形，因為要從患者分離出單核球，所以必須從盡可能少量的單核球中製得大量的幹細胞。若依據本發明，因為使單核球去分化而成之幹細胞的增殖效率高，可以從少量的單核球製備出大量的幹細胞，所以是理想的。
單核球包含有M-CSF受體(c-fms)之單核球系細胞(單核球、單核細胞、原單核細胞(monoblast))。因為即便使用單核細胞也僅有單核球會增殖，故不僅可以使用單核球還可以使用單核細胞作為去分化的對象細胞。
本說明書中所謂之「幹細胞」，是表現未分化標誌且具有自我更新潛能(self-renewal activity)者。本發明的幹細胞可以從單核球大量製得。另外，幹細胞可以誘導分化，以具有多潛能性分化潛能為佳。以本發明製得之幹細胞，CD14及CD45為陽性。
本發明幹細胞的特徵可列舉，有意義地強烈表現CXCR4基因和表現Nanog、Nestin、c-Kit、CD9及Oct3/4的至少1種，以至少2種為佳，至少3種較佳，至少4種更佳，特別好的是Nanog、Nestin、c-Kit、CD9及Oct3/4基因全部被表現。
理想的本發明之幹細胞與在M-CSF單獨存在下培養單核球所製得之幹細胞做比較時，CXCR4基因被有意義地強烈表現，而且表現Nanog、Nestin、c-Kit、CD9及Oct3/4基因的至少1種，以至少2種為佳，至少3種較佳，至少4種更佳，特別好的是5種全部被表現。
以下列舉較佳實施形態中，本發明幹細胞的特徵：
(i)與在M-CSF單獨存在下培養單核球所製得之幹細胞做比較時，有意義地強烈表現CXCR4基因，
(ii)表現c-Kit，及
(iii)表現選自Nanog、Nestin、CD9及Oct3/4組成的族群之至少1種未分化標誌。
在以本發明之單核球所衍生的幹細胞與其他去分化幹細胞的差異做為特徵這點上，在於與細胞的回歸作用相關之CXCR4基因的強烈表現。本發明幹細胞，和在M-CSF單獨存在下培養單核球而製得之幹細胞進行比較時，CXCR4基因有意義地強烈表現。例如，本發明的一個理想的實施形態中，本發明之幹細胞，利用RT-PCR進行解析時，CXCR4基因的表現量相對於M-CSF單獨、M-CSF+IL-3、M-CSF+IL-6&LIF等有3倍以上，尤其是有4倍以上的表現量。另外，本發明的一個理想的實施形態中，本發明之幹細胞，即便與骨髓所衍生的間葉系幹細胞相比，CXCR4基因依然有意義地強烈表現，具體來說，利用RT-PCR進行解析時，CXCR4基因的表現量是骨髓所衍生的間葉系幹細胞的2倍以上，合適的是3倍以上。
本發明的單核球所衍生之幹細胞，特徵在於，會與其他去分化幹細胞同樣地表現幹細胞標誌之c-Kit。
與CXCR4受體相對應之配體SDF1，在骨折時之損傷組織、循環系統疾患，或神經組織的損傷部位等表現的行為已經獲得確認，從細胞醫藥的觀點來看，在使得對本細胞的損傷部位具有較強的回歸效果上是有效的。
透過將以本發明製得之幹細胞直接投藥/注入到患部，可用於疾患的治療。在注入患部前，用適當的培養基培養幹細胞，以數量增加開始即直接投藥/注入至患部為佳。幹細胞的培養基，可以使用一般的細胞培養用培養基，惟以利用本發明之去分化誘導培養基進行培養為佳。
若依據本發明的一個態樣，被認為可以用本發明之幹細胞來做治療的疾患可列舉，外傷、炎症性疾患(胰臟炎、輻射損傷、皮肌炎(dermatomyositis)、多發性肌炎(polymyositis)、壞死性筋膜炎(Necrotizing fasciitis)、慢性支氣管炎)、骨‧軟骨的損傷(例如骨折、骨質酥鬆症、骨軟骨骨折、骨軟骨炎)、循環器官疾患(例如擴張型心肌病、心肌梗塞、缺血性心肌病、心衰竭、心肌肥大、鬱血性心衰竭、再狹窄、心律不齊、動脈粥樣硬化症、脈管炎等)、神經疾患(例如末梢神經病變、神經痛、中風、腦炎、髓膜炎、糖尿病性神經病變、注意缺欠障礙、自閉症、阿滋海默症、帕金森病、庫賈氏病、腦或脊髓外傷或缺血)、肝疾患(肝硬化、慢性肝炎)、腎疾患(慢性腎功能不全、腎小球性腎炎、腎缺血)、糖尿病、異位性皮炎、GVHD等。
如上所述，單核球在(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種的存在下進行培養，可藉而誘導成幹細胞。
本說明書中，水溶性植物萃取物意指，植物全草或其一部分(例如葉、莖、地下莖、根莖、塊莖、藤蔓、根、花、花蕾、花瓣、子房、果實、莢、蒴果、種子、纖維、胚珠)的萃取物。萃取溶劑可列舉，水或含水溶劑(例如含水甲醇、含水乙醇、含水丙醇等的含水醇類，含水THF，含水丙酮)、DMF、DMSO、二甲基乙醯胺等極性溶劑，意指此等被水、含水溶劑或者對極性物質的溶解度大的極性溶劑萃取出之物質。水溶性植物萃取物，亦可利用三氯甲烷、二氯甲烷等的氯化烴，甲醇、乙醇、丙醇等的醇類，苯、甲苯等的芳香烴，醋酸乙酯等的酯類，THF，二甲醚等的醚類，丙酮、甲乙酮等的酮類，己烷、環己烷等的脂肪族或脂環烴等來萃取植物，然後用水或含水溶劑萃取出目的之水溶性物質。水或含水溶劑、極性溶劑等之萃取物，亦可依需要利用三氯甲烷、二氯甲烷等的氯化烴，苯、甲苯等的芳香烴，醋酸乙酯等的酯類，THF、二甲醚等醚類的，己烷、環己烷等的脂肪族或脂環烴洗淨除去脂溶性成分。合適的水溶性植物萃取物是，來自植物之Folch萃取的水相餾分或其精製物。
Folch萃取意指，以三氯甲烷：甲醇=2：1萃取植物，將該混合溶劑用水洗淨使其移行至水相的餾分。三氯甲烷可以使用二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等其他的氯化烴，而甲醇亦可使用乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇等低級醇來代替。另外，氯化烴與醇也並不限定於上述2：1的比例，可例示寬廣的範圍。此處，氯化烴與醇的混合溶劑，對物質的溶解能高，可以有效的進行萃取。氯化烴與醇的比例，以在其中加入水時會分離成水相與有機相，並且可以在水相中萃取出活性物質之比例為佳。加水後未分離成2相時，加入有機溶劑使之分離成兩層即可。本說明書中將加水後分離成兩層的水相稱為「來自植物之Folch萃取的水相餾分」。再者，「來自植物之Folch萃取的水相餾分」，包含用別的方法萃取出之水相餾分，只要其中含有與此同樣的活性物質即可。
本發明之水溶性植物萃取物含有糖脂質樣物質(含有糖脂質和糖的一者或兩者)作為有效成分。因為該糖脂質樣物質對有機溶劑的溶解度低，水溶性植物萃取物可以水相餾分的形式適當地單離出來。水溶性植物萃取物可以進一步使用離子交換層析、親和層析等層析法加以精製，亦可將此種精製物當作有效成分使用。
水溶性植物萃取物的有效成分可以僅由糖構成，亦可包含糖和糖以外的成分(脂質等)兩者。糖的構成成分可列舉，葡萄糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、鼠李糖、海藻糖、去氧核糖、甘露糖、果糖、半乳糖、麥芽糖、乳糖、纖維雙糖、蔗糖、繭蜜糖、蜜三糖、蜜二糖、麥芽三糖、松三糖、松二糖、葡萄醣醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、艾杜糖醛酸、葡萄胺糖、半乳胺糖、甘露胺糖、N-乙醯葡萄胺糖、N-乙醯半乳胺糖、N-乙醯甘露胺糖、神經胺糖酸、N-乙醯神經胺糖酸等，其等亦可被硫酸化。其等以形成寡糖或多糖、配糖體、糖脂質者為佳。多糖可具體列舉，糖胺聚多糖、α-多糖、β-多糖、聚左糖(levan)、果聚糖(fructan)、聚半乳糖、聚甘露糖、聚木糖、聚阿拉伯糖、果膠酸、海藻酸、果膠質、瓜爾聚糖(guaran)、硫酸化多糖、1種或2種以上的糖殘基結合成之多糖，或以上述糖殘基的1種或2種以上做為重複單元的多糖、複數的糖殘基複雜地結合成之多糖。水溶性植物萃取物在萃取後宜利用陽離子交換樹脂進行處理。在1個實施形態中，本發明之水溶性植物萃取物以含有被陰離子交換樹脂吸附(水中有陰離子基)的成分作為有效成分為佳。在其他實施形態中，本發明之水溶性萃取物以含有結合到Con A瓊脂糖上的成分作為有效成分為佳。本發明之理想的實施形態中，水溶性植物萃取物含有被陰離子交換樹脂吸附，而且結合到Con A瓊脂糖上的成分作為有效成分。結合到Con A瓊脂糖上之有效成分以含有葡萄糖殘基及/或甘露糖殘基，特別是甘露糖殘基之多糖或糖質(含有糖脂質等的複合糖質)為佳。在合適的形態中，水溶性植物萃取物可以適當地例示如含有，含糖殘基而且含在冷水或熱水中為可溶性(可以萃取)的成分，分子量下限為500、1000、2000、3000、4000或5000左右，上限為500000，300000、200000、100000、80000、60000、50000、40000、30000或20000左右的多糖或複合多糖的萃取物。
以在選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種的存在下進行培養的方式可誘導成幹細胞。
在活體內(例如人類)，因為已經存在M-CSF，故選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種，可以發揮作為從單核球到幹細胞的誘導劑的作用，且該幹細胞透過對疾患部位起作用的過程，可以發揮作為各種疾患治療劑的作用。以選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種為有效成分之治療劑，對外傷、炎症性疾患(胰臟炎、輻射損傷、皮肌炎、多發性肌炎、壞死性筋膜炎、慢性支氣管炎)、骨‧軟骨的損傷(例如骨折、骨質酥鬆症、骨軟骨骨折、骨軟骨炎)、循環器官疾患(例如擴張型心肌病、心肌梗塞、缺血性心肌病、心衰竭、心肌肥大、鬱血性心衰竭、再狹窄、心律不齊、動脈粥樣硬化症、脈管炎等)、神經疾患(例如末梢神經病變、神經痛、中風、腦炎、髓膜炎、糖尿病性神經病變、注意缺欠障礙、自閉症、阿滋海默症、帕金森病、庫賈氏病、腦或脊髓外傷或缺血)、肝疾患(肝硬化、慢性肝炎)、腎疾患(慢性腎功能不全、腎小球性腎炎、腎缺血)、糖尿病、異位性皮炎、GVHD的治療是有用的。
以選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種為有效成分之治療劑的有效量，依據其用法、患者年齡、性別等等的條件、疾患的程度等可適當地做選擇，惟通常有效成分的量是成人每1kg體重0.0001～100mg左右，以0.001～10mg左右為佳，較佳為0.01～5mg左右。該治療劑可分為1日1～4次進行投藥。
來自植物之Folch萃取的水相餾分廣泛的包含用同樣的方法進行萃取之植物萃取物。另外，含有來自植物之Folch萃取的水相餾分之水溶性植物萃取物的有效成分具有結合到陰離子交換樹脂、Con A瓊脂糖上之性質，藉由使其通過陽離子交換樹脂的方式可以提升活性。
本發明之治療劑乃至於醫藥組成物在將其實際應用作為醫藥製劑時，可以使用含有選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種及依需要之M-CSF的有效成分和製劑載體製成一般的劑型(dosage form)。該製劑載體依劑型可例示如，通常使用之填充劑、增量劑、黏合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等的稀釋劑或賦型劑，其等可對應製得之劑型的投藥單位形態適當的選擇使用。
本發明劑型，可以根據治療目的選擇各種形態(form)，其代表性劑形可列舉如錠劑、丸劑、散劑、液體製劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(液體製劑、懸浮劑)、軟膏劑等，其等無論何者都可以依據常法，使用上述適當的載體進行製備。另外，可依需要將錠劑製成施以通常之包衣的錠劑，例如糖衣錠、明膠包衣錠、腸溶錠、薄膜包衣錠或雙層錠、多層錠。將本發明藥劑調劑成液體製劑、乳劑、懸浮劑等的注射劑時，其等宜經殺菌且與血液為等張的狀態；調製等張性溶液時，可以使本發明醫藥組成物中含有足夠量的食鹽、葡萄糖或甘油，或者亦可添加通常的溶解輔助劑、緩衝劑、止痛劑等。此外，還可依需要，使本發明之醫藥組成物中含有，著色劑、保藏劑、香料、風味劑、甘味劑等或其他的醫藥品。另外，選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種和M-CSF兩者都投與的情形中，可以同時投與，亦可分別投與。
選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種亦可以食品形態，例如，飲料類或塊劑(supplement block)等的形態被攝取。此種食品組成物可依常法製備，製備時可以適當的利用一般所熟知的其他食品素材(原料成分)、賦型劑、稀釋劑等。
去分化幹細胞可以在(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種共存下培養前述原料細胞一定時間，藉以誘導去分化而製得。
M-CSF有分子量約22000的膜結合型、分子量約42000的分泌型，其等透過雙硫鍵而有分子量約45000(22000的二聚物)、約85000(42000的二聚物)，在85kDa型上進一步結合蛋白多糖之高分子量型，使用其中任一者皆可。理想的是可以使用分子量約42000的分泌型、分子量約85000(42000的二聚物)、在85kDa型上進一步結合蛋白多糖之高分子量型。另外，M-CSF的來源可以舉例如，哺乳動物(人類、馬、牛、猴子、黑猩猩、豬、羊、兔子、小白鼠、大鼠、狗、貓)，以人類、猴子、黑猩猩等靈長類為宜，特別以人類為佳。M-CSF亦可將天然產物精製後再使用，惟以使用基因重組製造而成者。例如，M-CSF如果至少有從N末端起到第153位附近的胺基酸，就可以知道其具有與天然型同等程度的比活性，可以例示出不具有此種糖鏈之大腸桿菌表現的重組體等。
神經節苷酯的種類，若是GM1、GD1a、GT1b等以下所記載者即無特殊限制。而且可以是其等之混合物，使用其等之混合物也沒有問題。又，即便是來自植物的萃取成分(來自植物的糖脂質樣物質)亦可強烈地誘導去分化。另外，還可以使用來自動物組織的萃取物(來自動物組織的糖脂質樣物質)。該萃取物，可以在用以萃取糖脂質樣物質之一般條件下製備。本發明之醫藥的有效成分為神經節苷酯或水溶性植物萃取物，只要是含有它們的成分，植物萃取物、動物組織萃取物的任一種都可以使用。例如神經節苷酯富含於動物的腦‧神經組織，可以使用來自動物的腦‧神經組織之萃取物作為神經節苷酯。萃取物之神經節苷酯可以是經過精製者，可以使用包含含有神經節苷酯之糖脂質成分的各種精製度的餾分。萃取成分通常只要使用在糖脂質樣物質的萃取條件下所製得之餾分即可。天然的萃取成分可舉例如，利用Folch萃取法(非專利文獻5)之水相餾分。動物以哺乳動物(牛、豬、兔子、羊、馬等)為理想的例示，以來自豬的腦‧神經組織之神經節苷酯最好。另外，也可以使用來自如牛乳這種哺乳動物的乳汁之神經節苷酯。
神經節苷酯或者會變成糖脂質樣物質的材料(material)之水溶性植物萃取物，可適宜地列舉，甘藷(sweet potato)、白甘藷(Ipomea Batatas sp)、牽牛花(morning-glory)、沼澤牽牛花(swamp morning-glory)、槭葉牽牛(Ivy-leaved morning glory)、裂葉牽牛(fingerleaf morning glory)、羽衣蔦蘿(cardinal climber)、藍色牽牛(blue morning glory)、變色牽牛(Ipomoea congesta)等旋花科，蓮(Nelumbo nucifera)、(蓮根(lotus root))、黃花蓮(Nelumbo lutea)等蓮科，光果龍葵(Solanum americanum)、番茄(Solanum lycopersicum)、五指茄(Solanum mammosum)、茄子(Solanum melongena)、龍葵(Solanum nigrum)、馬鈴薯(Solanum tuberosum)、甜椒(Capsicum annuum)、辣椒(Capsicum frutescens)、白花曼陀羅(Datura metel)、香曼陀羅(Datura meteloides)、曼陀羅(Datura stramonium)、樹花曼陀羅(Brugmansia arborea)、大花曼陀羅(Brugmansia suaveolens)、酸漿(Physalis alkekengi var. franchetii)、日本走燈蘚(P. japonicum)、矮牽牛(Petunia x hybrida)等茄科植物的萃取物。上述植物僅為例示，可以廣泛地使用神經節苷酯或含有糖或糖脂質之水溶性植物萃取物。植物可列舉，葉、莖、地下莖、根莖、塊莖、藤蔓、根、花、花蕾、花瓣、子房、果實、莢、蒴果、種子、纖維、胚珠、全草等，亦可萃取其等之任一種。
例如，甘藷、馬鈴薯等薯芋類，未必一定是薯芋的部分，葉、莖、地下莖、根莖、塊莖、藤蔓、根、花、花蕾、花瓣、子房、果實、莢、蒴果、種子、纖維、胚珠、全草等每一種皆可。
關於植物，亦可使用例如，導入必要的基因及/或剔除不必要的基因之基因重組植物，以便大量製造神經節苷酯或糖脂質物質。
神經節苷酯是含有唾液酸之鞘糖脂(glycosphingolipid)的總稱，種類有GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b等。另外，各神經節苷酯具有以下結構。
GD1a=aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-3)bDGalNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GD1b=bDGalp(1-3)bDGalNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GD2=bDGalpNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GD3=aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GM1=bDGalp(1-3)bDGalNAc[aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GM2=bDGalpNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GM3=aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GT1b=aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-3)bDGalNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
GQ1b=aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-3)bDGalNAc(1-4)[aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)]bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer
aNeu5Ac=5-乙醯基-α-神經胺糖酸(5-acetyl-α-neuraminic acid)
aNeu5Ac9Ac=5,9-二乙醯基-α-神經胺糖酸(5,9-diacetyl-α-neuraminic acid)
bDGalp=β-D-半乳哌喃糖(β-D-galactopyranose) 7
bDGalpNAc=N-乙醯基-β-D-半乳哌喃糖(N-acetyl-β-D-galactopyranose)
bDGlcp=β-D-葡萄哌喃糖(β-D-glucopyranose)
0Cer=腦醯胺(general N-acylated sphingoid)
使用的培養基，只要是哺乳動物細胞用培養基即無特殊限制，可以在例如RPMI 1640、DMEM、Eagle MEM、αMEM、IMEM、M199的各種培養基中加入1～20%左右的血清成分，例如FBS、FCS、CS、HS等以進行培養。合適的事例可舉例如，在含有10%左右的FBS之DMEM培養基中的培養，惟並未限定於此。另外，也可以使用無血清培養基。無血清培養基的例子可例示如，以UltraCULTURETM作為哺乳動物培養用，惟並未限定於此。
培養條件是在含有(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種的培養基中，適宜的是5% CO2存在下，以37℃培養單核球7日～14日左右，可藉此製得去分化幹細胞。亦即，在該培養期間進行去分化，可以製得表現上述在本發明中特定的未分化標誌之幹細胞。此外，在這個培養期間內做為本發明幹細胞之特徵的CXCR4基因的表現顯著上升，而且在延長這個後培養期間時，若CXCR4基因依然高度表現，就適合於做為本發明之幹細胞。
另外，以此種條件培養原料細胞時，最終製得之幹細胞數和單獨以M-CSF或者以和其他細胞介素的組合進行培養之情形相比，可以製得約5倍的幹細胞。
再者，還可以使用M-CSF與選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種形成共價鍵或非共價鍵的鍵結之複合體作為去分化誘導劑。
雖然有單獨以M-CSF來培養單核球時亦可製得去分化幹細胞之報告，惟本發明係透過組合(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種，而尤其可以製得強烈表現CXCR4基因之幹細胞。培養條件可以在5-100ng/ml的濃度下使用M-CSF，以適當地在25ng/ml下進行培養為佳。神經節苷酯可以使用來自植物、動物等的萃取物等之混合物，亦可精製含有天然的神經節苷酯的材料以供使用，利用化學合成以供使用亦可。
神經節苷酯是以最終濃度1-100μg/ml左右用於培養基中。水溶性植物萃取物以最終濃度0.1-100μg/ml左右用於培養基中。
選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種的量，可以用最終濃度1-100μg/ml左右進行培養。另外，本說明書中之「神經節苷酯」係使用GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b、GQ1b等神經節苷酯單品和，其等之混合物兩者的意思。神經節苷酯的量意指其中神經節苷酯的量，在神經節苷酯為複數種的情形中意指其總量。
本發明另提供一種以本發明之幹細胞為必須構成成分之細胞醫藥用套組，以(i)M-CSF及(ii)神經節苷酯水溶性植物萃取物為必須構成成分之去分化細胞產生套組。
細胞醫藥用套組含有本發明之單核球所衍生的幹細胞作為必須構成成分，亦可依需要進一步包含，含有(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種的培養基、培養容器等。或者，還可以是將單核球所衍生之幹細胞填充到注射器中的形態。
細胞醫藥用套組所含之單核球所衍生的幹細胞數為，每1個套組在，例如1×104～1×107個左右。
本發明之去分化細胞產生套組係以(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種為必須構成成分，亦可進一步依需要包含細胞培養基、培養容器、單核球等。
在可以適用幹細胞的全部領域使用是可能的。尤其可以考慮在近年來成為話題之細胞醫藥領域的使用，在此種領域中使用時，必須在短期間內製作供使用之細胞。此外，若考慮排斥反應的問題，使用自體細胞製備去分化幹細胞後再送回活體內之方法在安全方面是最重要的。攝取自體細胞後可以在短時間內生產某種程度聚集的幹細胞變得重要。從此種觀點出發，本發明也是重要的。
本發明具體的使用形態之一是將去分化細胞做靜脈內投藥即可。
關於細胞的投藥形態，可以在透過培養製得目的細胞後，依據適宜的通用方法來播種使用細胞。例如，在胰蛋白處理後回收細胞並經離心分離以回收細胞後，再使其分散於適當的等張溶液，之後，再進行例如靜脈內投藥也是可以的。而且，此時透過添加適當的藥學上可容許載體，只要是可以使細胞安定化的，也都可以使用。
另外，利用培養而製得之細胞從培養液中回收後，如果在適當的投藥時間上有時間差時，也可以依據通用方法在液態氮存在下或-80℃下保存。理想的是在使單核球去分化開始培養後7日～14日的期間回收細胞並立即用於目的治療。這是因為CXCR4基因的表現水平在此期間達到最大限之可能性高。其意義是，可以考量該基因標誌的表現水平，在不限定培養期間下決定該幹細胞的使用期間。
本發明藉由將選自神經節苷酯及水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種及必要之M-CSF投與人類等的哺乳動物之方式，可治療外傷、炎症性疾患、骨‧軟骨的損傷、循環器官損傷、神經疾患、肝疾患及腎疾患、糖尿病、異位性皮炎、GVHD等疾患。這是因為，被投與之受驗體的單核球，依需要而進一步在M-CSF受到選自神經節苷酯及植物所衍生之Folch萃取的水相餾分組成的族群之至少1種的作用下，變成可修復前述疾患之幹細胞，其移動至疾患部位而產生作為治療劑的作用。或者，也不否認是與選自神經節苷酯及植物所衍生之Folch萃取的水相餾分組成的族群之至少1種，直接或間接作用於單核球以外的細胞的情形有關。
本去分化誘導劑中所製作之去分化幹細胞，可以在施行適當的保存處理後作為套組使用。
另外，同時也和去分化誘導劑相關的是，亦可套組化成含有必須構成成分之套組。
以下將透過例示實施例，更具體地揭示本發明的內容，惟本發明的內容當然並不限定於該等實施例。
以下，以實施例為基礎更詳細地說明本發明，惟本發明並不限定於這些實施例。
依據本發明，對人類單核球(LONZA公司，PT038)添加以下添加物1至5到基礎培養基中進行培養(濃度是以最終濃度表示(以下用「FC」表示))。結果示於第1圖。第1圖的縱軸，相當於活細胞數，橫軸為培養日數。即使與Fndrich及Huberman等所報告之方法相比，依然可知本發明之單核球所衍生的幹細胞之增殖性非常高。
添加物1:M-CSF(FC:25ng/ml)+神經節苷酯(牛腦GDla SIGMA)(FC:100ug/ml)
添加物2:M-CSF(FC:5ng/ml)+IL-3(FC:0.5ng/ml)(非專利文獻2)
添加物3:M-CSF(FC:25ng/ml)+IL-6(FC:20ng/ml)&LIF(FC:1000unit/ml)(非專利文獻3)
添加物4:M-CSF(FC:25ng/ml)
添加物5:M-CSF(FC:25ng/ml)+糖脂質(在培養基500ml中溶解植物(甘藷)乾燥重量1kg之Folch萃取的水相餾分而成者)
另外，添加物5中使用之Folch萃取水相餾分係，以適量的生理食鹽水，使冷凍乾燥的細胞良好地均質化之後，使其與等容量的三氯甲烷‧甲醇2：1溶液劇烈的混合，藉離心分離分離成有機溶劑相、變性蛋白質相、水相後，在上層的水溶性餾分中萃取而得之成分。
添加物全部添加到DMEM(20%胎牛血清)中，以1.5x105/ml(200ul/well，96well Plate)開始培養人類單核球。活細胞的計數是用Promega公司的CellTiter-GloTM發光法細胞檢測試劑盒加以定量化。亦即，在每個培養日用生理食鹽水將孔板洗淨3次，除去未結合的細胞之後，將結合‧增殖的細胞定量化。
另一方面，用RT-PCR對以本發明及習知技術之培養方法製得之幹細胞的基因表現進行解析。以上述條件，用1.5x105/ml(6ml/Dish、直徑6cm)開始培養人類單核球，在第14日回收mRNA(Invitrogen公司：Micro Fast Track 2.0 Kit)，接著進行利用RT-PCR的表現量解析。項目及引子的序列資訊如下。
Nanog F 5'-GCTTGCCTTGCTTTGAAGCA-3'(序列編號1)
R 5'-TTCTTGACTGGGACCTTGTC-3'(序列編號2)
Nestin F 5'-CTCTGACCTGTCAGAAGAAT-3'(序列編號3)
R 5'-GACGCTGACACTTACAGAAT-3'(序列編號4)
Oct3/4 F 5'-GAGCAAAACCCGGAGGAGT-3'(序列編號5)
R 5'-TTCTCTTTCGGGCCTGCAC-3'(序列編號6)
c-Kit F 5'-CCAAGTCATTGTTGGATAAG-3'(序列編號7)
R 5'-CTTAGATGAGTTTTCTTTCAC-3'(序列編號8)
CXCR4 F 5'-ATCTTCCTGCCCACCATCTACTCCATCATC-3'(序列編號9)
R 5'-ATCCAGACGCCAACATAGACCACCTTTTCA-3'(序列編號10)
Lane組成(濃度以最終濃度表示(以下用「FC」表示))
1:M-CSF(FC:25ng/ml)+神經節苷酯(牛腦濃縮物GD1a SIGMA)(FC:100ug/ml)
2:M-CSF(FC:5ng/ml)+IL-3(FC:0.5ng/ml)(非專利文獻2)
3:M-CSF(FC:25ng/ml)+IL-6(FC:20ng/ml)+LIF(FC:1000unit/ml)(非專利文獻3)
4:M-CSF(FC:25ng/ml)
5:M-CSF(FC:25ng/ml)+植物所衍生之Folch萃取的水相餾分
6：未培養
7：未培養
1-6：人類單核球，7：人類骨髓(Clontech公司Human Bone Marrow Marathon-Ready cDNA)
結果示於第2圖。由第2圖的結果證實，利用本發明(lane 1或lane 5)製得之幹細胞，CXCR4的表現量極高。
接著，進行各種神經節苷酯所帶來之幹細胞誘導活性的比較。
亦即，在培養基中添加神經節苷酯，使終濃度成為100ug/ml，培養外周血單核球。
添加rhM-CSF使終濃度成為25ng/ml。其結果，利用cell-titer Glo(Promega公司)將培養第二週的活細胞數定量化成螢光素酶活性。亦即，使用GM1、GD1a、GT1b及其等之混合物進行培養，每一種都相同程度地顯示出強幹細胞誘導活性(第3圖)。另外，在細胞形態上也看不到差別(照片是培養的第二週)(第4圖)。
第3圖的Lane組成如下(濃度以最終濃度表示(以下用「FC」表示))。
1:GM1(FC:25ng/ml)，
2:GD1a(FC:25ng/ml)，
3:GT1b(FC:25ng/ml)，
4:GM1、GD1a、GT1b的等量混合物(Mix)，合計的FC:25ng/ml)，
5：僅有M-CSF，
6：僅有血清。
各種來自植物的萃取物之幹細胞誘導活性
從蓮藕、野牽牛的莖的萃取，每一種都利用與前述甘藷的莖相同的條件進行萃取。另外，活性的比較是以萃取中使用之乾燥重量為基礎予以標準化。
比活性是將甘藷莖萃取物的細胞增殖活性當做100的數值。
如同從第5圖所得知的，從蓮藕、變色牽牛的莖中也確認有同樣的幹細胞誘導活性。
本有效成分的一個特徵是，利用Folch萃取方法主要萃取成水相。水溶性植物萃取物可利用幾個管柱層析分餾、分離或精製。亦即，水溶性植物萃取物的有效成分是以在廣範圍的pH區域內結合到陰離子交換樹脂(Q-Sepharose、DEAE-Sepharose等)、凝集素結合樹脂(Con A等)。
第6圖是，將萃取液應用於具有與有效成分發生結合潛能之樹脂中，評價直接通過的餾分的活性之結果。亦即，得知由於有效成分結合到陰離子交換樹脂、Con A瓊脂糖凝膠上，故直接通過的餾分中活性消失。暗示阻礙因子被陽離子交換樹脂除去，活性上升。
以甘藷莖萃取物的活性為100來算出。在陽離子交換樹脂的直接通過的餾分中活性上升，這暗示著阻礙物質被去除。在陰離子交換樹脂、凝集素的Con A樹脂之直接通過的餾分中活性消失，可以顯示活性因子被保持。
每週投與四氯化碳(1ml/kg體重)2次，連續12週，人為地對實驗用小白鼠引發肝硬化。對該肝硬化模型小白鼠經尾靜脈投與本發明的人類單核球所衍生之去分化幹細胞(hMDDSC)2次(投藥1次後的第1週進行第2次投藥，每1個體1x105細胞)，第2次投藥後的1週後(從最初的投藥開始的第2週)採取肝臟，經組織切片後進行病理解析和生物化學的分析。在由四氯化碳誘導的肝炎上，病毒性肝炎同樣在炎症部位高度表現SDF1(Stromal cell derived factor-1，基質細胞衍生因子-1)的情形已獲報導(Jung et al.,2006)，本發明之hMDDSC因為高度表現SDF1的受體，即CXCR4，故通過其等之結合hMDDSC會聚集在炎症部位，可期待治愈效果能夠及於組織週圍(Kollet et al.,2003;Nervi et al.,2006)。
關於可以用血中標誌檢測出之肝功能，因為GOT/GPT值在四氯化碳投與結束後迅速降低回到正常值，故在2週的治療處理後已經大致顯示正常值，在試驗族群間看不到測量值的大差異。然而如下所示，由於這12週的藥物處理，在肝組織中引起強度的纖維化，形成肝硬化的狀態。本發明之hMDDSC在這樣的肝中對於降低和除去已經發展成的纖維狀組織顯示強烈的效果。
由所採取固定之小白鼠肝臟製作石蠟切片，用抗膠原蛋白I抗體檢測纖維結構的主成分膠原蛋白纖維(第7圖，茶褐色)。同時將細胞核染色成藍色(蘇木紫(Hematoxylin)染色)。
上段顯示肝硬化誘導後未投與hMDDSC而投與生理食鹽水之對照實驗，下段顯示2次靜脈投與hMDDSC的實驗各3例。透過投與hMDDSC以抗膠原蛋白抗體檢測出之粗大纖維束(上段箭頭所指)顯著地消失。
另外用相同的肝臟切片進行Azan/Mallory染色，利用圖像解析顯微鏡(Keyence BZ9000)進行染色成藍色之纖維組織部分的面積計算(表1)。
雖然與未進行四氯化碳處理之正常對照組(Normal)相比顯示5倍以上的數值，惟在hMDDSC投與組中比起生理食鹽水投與組(Saline)纖維組織量還減少23%。
同樣在利用小白鼠模型進行之肝硬化治療實驗中，測定血液中的Ⅲ型原膠原肽的血中濃度。Ⅲ型原膠原肽(Pro-collagen type III peptide(PIIIP))是存在於膠原蛋白前驅物中末端的肽，因為產生膠原蛋白時所消化的肽會在血中、組織中游離，故作為反映膠原蛋白生產量的標誌使用(Giannini et al.,2001)。2週的治療試驗後立刻從小白鼠尾部採取血液，利用ELISA法(CUSABIO CSB-E08095)測定血漿中的PIIIP(表2)。
相對於肝硬化誘導後投與生理食鹽水的對照組(Saline)顯示出約為正常對照組(Normal)小白鼠的5倍的高數值，經投與hMDDSC，血中原膠原量卻表現為急劇減少，顯示接近於健康小白鼠的數值。從生理食鹽水投與組顯示高數值一事，可以知道四氯化碳刺激造成之肝硬化誘發在停止後一段時間內，膠原蛋白分子依然繼續異常的高生產。不過，得知透過投與hMDDSC，該異常的膠原蛋白之高生產迅速受到抑制，並下降到接近正常水平。
在從組織直接定量肝組織內部的總纖維量之目的下，測定膠原蛋白的組成分子之羥脯胺酸在肝組織中的含量。將2週的治療處理後所採取之肝臟予以破碎均質化，利用氫氧化鈉處理分解含有之蛋白質，根據氯胺T(Chloramine T)和二甲胺基苯甲醛(dimethylaminobenzaldehyde)的羥脯胺酸特異顯色反應測定羥脯胺酸的濃度(表3，Reddy et al,1996)。
若與正常對照組(Normal)的數值相比，依然是達3倍之非常高的數值，但是和生理食鹽水投與組(Saline)相比，hMDDSC投與組卻減少了26%，亦即檢測出肝纖維化的改善。
本發明人確認，對前述肝硬化模型小白鼠，從尾靜脈投與6.6mg/kg的甘藷莖之Folch萃取水相餾分時，肝硬化得以減輕。
在小白鼠肝硬化模型中，使用本發明之hMDDSC的治療，就像這樣只用2週投藥2次的治療處置/期間，就有引起大幅的抑制纖維產生和，除去減少纖維組織的特徵。其結果，是一種起到從肝硬化狀態迅速脫離和修復成正常肝組織的作用，並促進肝再生之劃時代的治療體系。
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第1圖顯示通過以培養基1～培養基5進行培養的方式而從單核球被誘導成之幹細胞的增殖曲線。
第2圖顯示利用RT-PCR獲得之基因表現結果。
第3圖顯示因各種神經節苷酯的添加對幹細胞產生之去分化作用。
第4圖顯示添加各種神經節苷酯時之細胞形態。
第5圖顯示各種植物萃取餾分的去分化誘導活性。
第6圖顯示甘藷莖萃取物所衍生之去分化誘導成分的各種層析法所得出之餾分的活性結果。
第7圖顯示小鼠肝組織中的抗膠原抗體染色圖像。
Claims (28)
- 一種幹細胞，係在(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及藉由Folch萃取而得到的水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種的存在下培養單核球，使之去分化而製得之幹細胞，其中，該幹細胞相較於在M-CSF及IL-3之存在下培養單核球而得之幹細胞，CXCR4基因的表現量在3倍以上或4倍以上，且相較於骨髓所衍生的間葉系幹細胞，CXCR4基因的表現量在2倍以上或3倍以上。
- 如申請專利範圍第1項記載之幹細胞，其中水溶性植物萃取物之使單核球去分化的有效成分為糖或複合糖質。
- 如申請專利範圍第1項記載之幹細胞，其中水溶性植物萃取物之使單核球去分化的有效成分的分子量為1000~500000。
- 如申請專利範圍第1項記載之幹細胞，其中水溶性植物萃取物之使單核球去分化的有效成分會吸附於ConA管柱。
- 如申請專利範圍第1項記載之幹細胞，其中水溶性植物萃取物之使單核球去分化的有效成分會吸附於陰離子交換樹脂。
- 如申請專利範圍第1項記載之幹細胞，其中水溶性植物萃取物係源自植物之Folch萃取水相餾分或其精製物。
- 如申請專利範圍第1項記載之幹細胞，其中單核球係人類單核球。
- 如申請專利範圍第1~7項的任一項記載之幹細胞，其表 現未分化標誌Nanog、Nestin、c-Kit、CD9、Oct3/4的至少1種。
- 一種幹細胞的生產方法，特徵在於其係在(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及藉由Folch萃取而得到的水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種的存在下培養單核球。
- 如申請專利範圍第9項記載之方法，其培養時間為7日到14日之間。
- 一種下述培養基用於製造如申請專利範圍第1項記載之幹細胞的用途，該培養基包含(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及藉由Folch萃取而得到的水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種。
- 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1~8項的任一項記載之幹細胞作為有效成分。
- 一種細胞醫藥用製劑，其含有申請專利範圍第1~8項的任一項記載之幹細胞作為有效成分。
- 一種下述去分化誘導劑用於製造如申請專利範圍第1項記載之幹細胞的用途，該去分化誘導劑含有(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及藉由Folch萃取而得到的水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種作為有效成分。
- 一種選自神經節苷酯及藉由Folch萃取而得到的水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種及M-CSF用於製造醫藥品之用途，該醫藥品用於治療選自於由炎症性疾患、阿滋海默症及肝疾患組成的族群之疾患。
- 一種細胞醫藥用套組，其至少以申請專利範圍第1~8項 記載的幹細胞為必須構成成分。
- 一種下述套組用於製造如申請專利範圍第1項記載之幹細胞的用途，該套組係以(i)M-CSF及(ii)選自神經節苷酯及藉由Folch萃取而得到的水溶性植物萃取物組成的族群之至少1種為必須構成成分。
- 如申請專利範圍第17項記載之用途，其中前述套組進一步含有單核球作為構成成分。
- 如申請專利範圍第1~7項的任一項記載之幹細胞，其中神經節苷酯係選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
- 如申請專利範圍第8項的之幹細胞，其中神經節苷酯係選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
- 如申請專利範圍第9或10項之方法，其中神經節苷酯係選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
- 如申請專利範圍第11項之用途，其中神經節苷酯係選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
- 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中神經節苷酯係選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
- 如申請專利範圍第13項之細胞醫藥用製劑，其中神經節苷酯係選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、 GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
- 如申請專利範圍第14項之用途，其中神經節苷酯係選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
- 如申請專利範圍第15項之用途，其中神經節苷酯係選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
- 如申請專利範圍第16項之細胞醫藥用套組，其中神經節苷酯係選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
- 如申請專利範圍第17或18項之用途，其中神經節苷酯係選自GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3、GT1b，及GQ1b組成的族群之至少1種。
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