CN102143947A - 增殖和信号转导及转录激活蛋白激活的新抑制剂 - Google Patents

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Abstract

提供在调节STAT3和/或STAT5激活方面有效的吡啶化合物，其可用于预防和治疗包括癌症、炎症和增生性皮肤病在内的增生性疾病和病症。

Description

增殖和信号转导及转录激活蛋白激活的新抑制剂
有关申请的相互参考
本申请要求于2008年7月8日提交的序列号为60/079,002的美国临时申请的优先权。该申请在此全文引作参考。
联邦政府赞助的研究或开发的有关申明
无。
联合研究协议各方的名称
无。
序列表的参考
无。
发明领域
本文提供用于吡啶化合物和组合物及其用作疾病治疗药物的应用。还提供用于治疗例如癌症的疾病的抑制人类或动物受治疗者的STAT3和/或STAT5激活的方法。
发明背景
已知Jak/STAT信号转导途径在许多癌症和炎性疾病中被激活。当通过单酪氨酸残基磷酸化激活时，STAT3二聚化、转位至细胞核、并用作促使多种增殖和促存活基因(包括存活蛋白、VEGF、Bcl-2和Bcl-xL)上调的转录因子。已知这些基因产物可促进超过20种肿瘤类型的生长和转移，并且还与几种增殖性皮肤病(包括牛皮癣、T细胞淋巴瘤和过敏性皮炎)发病相关。
对肿瘤携带动物中STAT3磷酸化的抑制引起凋亡性细胞死亡的诱导，在几种疾病的临床前常位模型中导致肿瘤大小的显著缩小。同样在炎性皮肤病中对STAT3磷酸化的抑制引起斑块、鳞屑及其他相关损害的消退。
虽然目前希望开发该途径的抑制剂，但是已尝试各种各样的抑制(例如小分子、反义、iRNA)途径，得到的结果却不能令人满意。
发明概述
已经发现抑制癌症的新颖吡啶化合物和药物组合物及合成与使用化合物的方法，包括通过施用所述化合物治疗患者的STAT3介导的疾病和病症的方法。该化合物还可用于治疗STAT5介导的疾病和病症。该类化合物以如下的结构式I限定：
Figure BPA00001329807000021
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：
n为整数，选自1、2或3；
R0为R1，或Ro为R1-Z1-，其中Z1为烷基，特别是可为低级烷基，例如-(CH2)m3-，其中m3＝0、1、2、3或4，
R1为：
Figure BPA00001329807000022
Figure BPA00001329807000031
其中X1、X2、X3和X4各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤甲基或NO2，且Y1为OH、卤素(特别是包括Br和Cl)或O2N；
R2为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、卤素、氢、OH、NO2、硫醚、胺、SH或NH2；
R3为：
Figure BPA00001329807000032
其中m1是整数，选自1、2、3或4，
X5和X6各自独立地为氢、烷基、高级烷基、低级烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、环状烷基、环烷基、环芳基烷基、芳烷基、烷基酯、烷基酯烷基、烷基乙酰氧基、羟基、羟基烷基、环丙基、环丁基、-CH3、-CH2OH、环戊基、-CH2OAc、-CH2OC(O)C(CH3)3、-CH2C6H5或环己基，
Z为NH、S或O，且
Z3为烷基或低级烷基；
R4为CN、取代的胺、CH2S-烷基、烷基或CH2N3；且
R5和R6各自独立地选自以下基团：
Figure BPA00001329807000041
单糖(例如葡萄糖、果糖、半乳糖等等)、多糖、单糖衍生物(例如乙酰化单糖诸如乙酰化半乳糖、1，2，3，4-二异亚丙基(diisopropylideno)-D-g-半乳糖)取代的芳基和未取代的芳基、及取代的烷基芳基和未取代的烷基芳基。
本文描述的化合物具有有用的STAT3抑制活性，且可用于治疗或预防STAT3起积极作用的疾病或病症。因此，在广泛的方面，描述了包含一种或更多种本发明的化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物、以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。
本文还提供抑制STAT3或STAT5激活的方法。用于治疗需治疗患者的STAT3介导或STAT5介导疾病的方法包括对所述患者施用治疗有效量的本文描述的化合物或组合物。此外，本文描述的这些化合物可用于药物的制备，该药物用于治疗经调节STAT3或STAT5激活而改善的疾病或病症。
附图简述
前述概要以及本发明优选方案的下列详述当与附图一起阅读时将会得到更好的理解。然而应当理解，本发明并不限于在此所示的精确安排和手段。
为了对本发明及其优势有更完整的理解，现在结合附图参考下列描述，其中：
图1是实验数据，显示实施例1的化合物在Colo357FG肿瘤细胞系中抑制STAT3磷酸化。
图2提供数据图表，显示在施用实施例2和实施例4的化合物后U87脑肿瘤的细胞无存活。
图3描述了数据，该数据描述了在施用实施例2和实施例4的化合物后SCOVE3卵巢癌细胞生长受到抑制。
图4是实施例9的化合物在D54脑瘤细胞系中组成性地抑制STAT-3的IL-2磷酸化的数据。
图5是引起STAT激活和STAT介导基因表达的信号转导途径的示意图。
发明详述
本文描述的化合物具有通式I：
Figure BPA00001329807000061
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：
n为整数，选自1、2或3；
R0为R1，或Ro为R1-Z1-，其中Z1为烷基，特别是可为低级烷基，例如-(CH2)m3-，其中m3＝0、1、2、3或4；
R1为：
Figure BPA00001329807000062
Figure BPA00001329807000071
其中X1、X2、X3和X4各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤甲基或NO2，且Y1为OH、卤素(特别是包括Br和Cl)或O2N；
R2为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、卤素、氢、OH、NO2、硫醚、胺、SH或NH2；
R3为：
Figure BPA00001329807000072
其中m1为整数，选自1、2、3或4，
X5和X6各自独立地为氢、烷基、高级烷基、低级烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、环状烷基、环烷基、环芳基烷基、芳烷基、烷基酯、烷基酯烷基、烷基乙酰氧基、羟基、羟基烷基、环丙基、环丁基、-CH3、-CH2OH、环戊基、-CH2OAc、-CH2OC(O)C(CH3)3、-CH2C6H5或环己基，
Z为NH、S或O，且
Z3为烷基或低级烷基；
R4为CN、取代的胺、CH2S-烷基、烷基或CH2N3；且R5和R6各自独立地选自以下基团：
Figure BPA00001329807000081
单糖(例如葡萄糖、果糖、半乳糖等等)、多糖、单糖衍生物(例如乙酰化单糖例如乙酰化半乳糖、1，2，3，4-二异亚丙基-D-g-半乳糖)取代的芳基和未取代的芳基、及取代的烷基芳基和未取代的烷基芳基。
更具体地讲，R5可为具有以下结构的烷基芳基：
其中m为整数，选自0、1、2、3、4、5、6或7，
X5和X6各自独立地为氢、烷基、高级烷基、低级烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、环状烷基、环烷基、环芳基烷基、芳烷基、烷基酯、烷基酯烷基、烷基乙酰氧基、羟基、羟基烷基、环丙基、环丁基、-CH3、-CH2OH、环戊基、-CH2OAc、-CH2OC(O)C(CH3)3、-CH2C6H5或环己基，
且R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤甲基和NO2。
甚至更具体地讲，R5可为以下基团中任何一个：
Figure BPA00001329807000091
此外，在式I中，R1具体而言可为：
Figure BPA00001329807000092
Figure BPA00001329807000101
其中X1可为卤素，例如Br或Cl，且
X2、X3和X4各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤甲基或NO2。
如本文所使用，以下术语具有所说明的含义。
如本文所使用，术语“氨基”表示-NH2；术语“硝基”表示-NO2；术语“卤素”指示-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”表示-SH；术语“氰基”表示-CN；术语“甲硅烷基”表示-SiH3，且术语“羟基”表示-OH。
“酰胺”是指-C(O)-NH-R，其中R为烷基、芳基、烷基芳基或氢。
“硫代酰胺”是指-C(S)-NH-R，其中R为烷基、芳基、烷基芳基或氢。
“酯”是指-C(O)-OR′，其中R′为烷基、芳基或烷基芳基。
“胺”是指-N(R″)R″′，其中R″和R″′各自独立地为氢、烷基、芳基或烷基芳基，条件是R″和R″′不同时是氢。
“硫醚”是指-S-R，其中R为烷基、芳基或烷基芳基。
“磺酰基”是指-S(O)2-R，其中R为芳基、C(CN)＝C-芳基、CH2-CN、烷基芳基、NH-烷基、NH-烷基芳基或NH-芳基。
“烷烃”是指无环支链或直链的烃，在许多情况下具有通式CnH2n+2。
“烷基”是指由烷烃经从任何碳原子除去一个氢原子而得到的一价基团，因此该基团在许多情况下具有通式-CnH2n+1。烷基包括直链或支链的基团和/或可被额外无环烷基、环烷基、或环状烷基取代的基团。烷基可被杂原子取代或未被杂原子取代，参见如下。优选烷基具有1至12个碳原子，且当烷基具有1至7个碳原子时可称为低级烷基，和/或当烷基具有8个或更多个碳原子时可称为高级烷基。烷基另外指且包括“二价烷基”，“二价烷基”是指由烷烃从经相同碳原子(例如亚甲基、亚乙基、亚丙基)或从不同碳原子(例如-C2H4-)上除去两个氢原子而得到的二价基团。
“环烷烃”是指有侧链或无侧链的饱和单环烃。
“环烷基”具体而言是指由环烷烃从经环碳原子上除去一个氢原子而得到的一价基团。
环状烷基化合物和/或烷基环状化合物或脂环化合物是指可为饱和或不饱和的、但不是苯衍生物或其他芳香系的具有碳环结构的脂肪族化合物，其中一价基团是经从烷烃链的任何碳原子上除去一个氢原子而得到的。
术语“被杂原子取代的”当用于修饰一类有机基(例如烷基、芳基、酰基等等)时，表示该基团的一个或超过一个氢原子已被杂原子或包含杂原子的基团取代。杂原子和包含杂原子的基团的实例包括羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、-NO2、-N(CH3)2、氨基或-SH。具体杂原子取代的有机基更全面地定义如下。
术语“未被杂原子取代的”当用于修饰一类有机基(例如烷基、芳基、酰基等等)时表示该基团无一个氢原子被杂原子或包含杂原子的基团取代。用碳原子或仅由碳原子和氢原子组成的基团来取代氢原子，不足以成为被杂原子取代的基团。例如，-C6H4C≡CH是未被杂原子取代的芳基的实例，而-C6H4F是被杂原子取代的芳基的实例。具体未被杂原子取代的有机基更全面地定义如下。
术语“未被杂原子取代的Cn-烷基”是指烷基，该烷基进一步具有总共n个碳原子，所有碳原子都是非芳香性的，有3个或更多个氢原子，且无杂原子。例如，未被杂原子取代的C1-C10-烷基具有1至10个碳原子。基团-CH3、环丙基甲基、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3和-CH2C(CH3)3是所有未被杂原子取代的烷基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-烷基”是指烷基，该烷基进一步具有总共n个碳原子，所有碳原子都是非芳香性的，有0、1个或超过一个氢原子、至少一个杂原子，其中每个杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C1-C10-烷基具有1至10个碳原子。下列基团都是被杂原子取代的烷基实例：三氟甲基、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2OH、-CH2OCH.3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OCH2CF3、-CH2OCOCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH3)CH2CH3、-CH2NHCH2CH2CH3、-CH2NHCH(CH3)2、-CH2OCH(CH2)2、-CH2NHCH(CH2)2、-CH2CH2NHCH(CH2)2、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2OH、CH2CH2OCOCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2N(CH3)CH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2CH3、-CH2CH2NHCH(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2NHCO2C(CH3)3和-CH2Si(CH3)3。
术语“未被杂原子取代的Cn-环烷基”是指环烷基，其进一步具有总共n个碳原子，所有碳原子都是非芳香性的，有3个或多个氢原子，且无杂原子。例如，未被杂原子取代的C1-C10-环烷基具有1至10个碳原子。基团-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基和环己基是所有未被杂原子取代的环烷基实例。
术语“未被杂原子取代的Cn-环烷基”是指环烷基，其进一步具有总共n个碳原子，所有碳原子都是非芳香性的，具有0、1个或超过一个氢原子、至少一个杂原子，其中每个杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C1-C10-环烷基具有1至10个碳原子。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键，包括直链、支链和环状基团的不饱和烃基。优选烯基具有1至12个碳原子。更优选其为具有1至7个碳原子、更优选1至4个碳原子的低级烯基。所述烯基可被取代或未被取代。当被取代时，取代基优选为羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、N(CH3)2、卤素、氨基或SH。
术语“被杂原子取代的Cn-烯基”是指具有线状或分支、环状或无环结构，另外具有至少一个非芳香性的碳碳双键，但无碳碳三键，总共有n个碳原子、三个或更多个氢原子且无杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C2-C10-烯基具有2至10个碳原子。未被杂原子取代的烯基包括：-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH＝CHCH2CH2CH3、-CH＝CHCH(CH3)2、-CH＝CHCH(CH2)2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CHCH2CH2CH3、-CH2CH＝CHCH(CH3)2、-CH2CH＝CHCH(CH2)2和-CH＝CH-C6H5。
术语“被杂原子取代的Cn-烯基”是指具有单个非芳香性的碳原子作为连接点和至少一个非芳香性的碳碳双键，但无碳碳三键，另外具有线状或分支、环状或无环结构，进一步具有总共n个碳原子、0、1个或超过一个氢原子和至少一个杂原子的基团，其中每个杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C2-C10-烯基具有2至10个碳原子。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是被杂原子取代的烯基实例。
“炔基”是指包含至少一个碳碳三键的不饱和烃基，包括直链、支链和环状基团。优选炔基具有1至12个碳。更优选其为具有1至7个碳、更优选1至4个碳的低级炔基。炔基可被取代或未被取代。当被取代时，取代基优选为羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、N(CH3)2、氨基或SH。
术语“未被杂原子取代的Cn-炔基”是指具有线状或分支、环状或无环结构，另外具有至少一个碳碳三键，有总共n个碳原子、至少一个氢原子且无杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C2-C10-炔基具有2至10个碳原子。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-C≡CC6H5是未被杂原子取代的炔基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-炔基”是指具有单个非芳香性的碳原子作为连接点和至少一个碳碳三键，另外具有线状或分支、环状或无环结构，且有总共n个碳原子、0、1个或超过一个氢原子和至少一个杂原子的基团，其中每个杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C2-C10-炔基具有2至10个碳原子。基团-C≡CSi(CH3)3是被杂原子取代的炔基实例。
“芳基”是指至少一个环具有共轭π电子体系的芳基，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有这些芳基可任选被取代。优选芳基是取代的或未被取代的苯基或吡啶基。优选的芳基取代基为卤素、三卤甲基、羟基、SH、OH、NO2、胺、硫醚、氰基、烷氧基、烷基和氨基。
“烷基芳基”是指共价结合至芳基(如上文所述)的烷基(如上文所述)。优选烷基为低级烷基。
“碳环芳基”是其中芳香环上的环原子都是碳原子的基团。所述碳原子可任选被如上文关于芳基所述的优选基团取代。
“杂环芳基”是在芳香环上有1至3个杂原子作为环原子而其余环原子为碳原子的基团。合适杂原子包括氧、硫和氮，包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及其类似基团，全部可任选被取代。
术语“未被杂原子取代的Cn-芳基”是指具有单个碳原子作为连接点，其中该碳原子是仅包含碳原子的芳香环结构的一部分，进一步具有总共n个碳原子、5个或更多个氢原子且无杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C6-C10-芳基具有6至10个碳原子。未被杂原子取代的芳基实例包括苯基、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3、-C6H4CH2CH2CH3、-C6H4CH(CH3)2、-C6H4CH(CH2)2、-C6H3(CH3)CH2CH3、-C6H4CH＝CH2、-C6H4CH＝CHCH3、-C6H4C≡CH、-C6H4C≡CCH3、萘基、喹啉基、吲哚基、和来自联苯基的基团。术语“未被杂原子取代的芳基”包括碳环芳基、联芳基及来自多环稠合烃(PAH)的基团。
术语“被杂原子取代的Cn-芳基”是指具有单个芳香碳原子或单个芳香杂原子作为连接点，进一步具有总共n个碳原子、至少一个氢原子和至少一个杂原子的基团，另外其中每个杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，未被杂原子取代的C1-C10-杂芳基具有1至10个碳原子。术语“被杂原子取代的芳基”包括杂芳基和杂环芳基。它还包括那些来自下列化合物的基团：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、
Figure BPA00001329807000151
唑、异
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唑、噻唑、异噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶及其类似物。另外的被杂原子取代的芳基实例包括下列基团：-C6H4F、-C6H4Cl、-C6H4Br、-C6H4I、-C6H4OH、-C5H4OCH3、-C6H4OCH2CH3、-C6H4OCOCH3、-C6H4OC6H5、-C6H4NH2、-C6H4NHCH3、-C6H4NHCH2CH3、-C6H4CH2Cl、-C6H4CH2Br、-C6H4CH2OH、-C6H4CH2OCOCH3、-C6H4CH2NH2、-C6H4N(CH3)2、-C6H4CH2CH2Cl、-C6H4CH2CH2OH、-C6H4CH2CH2OCOCH3、-C6H4CH2CH2NH2、-C6H4CH2CH＝CH2、-C6H4CF3、-C6H4CN、-C6H4C-CSi(CH3)3、-C6H4COH  、-C6H4COCH3、-C6H4COCH2CH3、-C6H4COCH2CF3、-C6H4COC6H5、-C6H4CO2H、-C6H4CO2CH3、-C6H4CONH2、-C6H4CONHCH3、-C6H4CON(CH3)2、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基和咪唑基。
术语“未被杂原子取代的Cn-芳烷基”是指具有单个饱和碳原子作为连接点，进一步具有总共n个碳原子，其中至少6个碳原子形成仅包含碳原子的芳香环结构，有7个或更多个氢原子，且无杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C7-C10-芳烷基具有7至10个碳原子。“芳烷基”包括被芳基取代的烷基。未被杂原子取代的芳烷基实例包括苯基甲基(苯甲基)和苯乙基。
术语“被杂原子取代的Cn-芳烷基”是指具有单个饱和碳原子作为连接点，进一步具有总共n个碳原子、0、1个或超过一个氢原子和至少一个杂原子的基团，其中至少一个碳原子并入芳香环结构，另外其中每个杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C2-C10-杂芳烷基具有2至10个碳原子。
术语“未被杂原子取代的Cn-酰基”是指具有羰基的单个碳原子作为连接点，另外具有线状或分支、环状或无环结构，进一步具有总共n个碳原子、1个或更多个氢原子、总共一个氧原子且无额外的杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C1-C10-酰基具有1个至10个碳原子。基团-COH、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH(CH2)2、-COC6H5、-COC6H4CH3、-COC6H4CH2CH3、-COC6H4CH2CH2CH3、-COC6H4CH(CH3)2、-COC6H4CH(CH2)2和-COC6H3(CH3)2是未被杂原子取代的酰基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-酰基”是指具有单个碳原子作为连接点，该碳原子作为羰基的一部分，另外具有线状或分支、环状或无环结构，进一步具有总共n个碳原子、0、1个或超过一个氢原子、除羰基的氧外至少一个额外的杂原子的基团，其中每个额外的杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C1-C10-酰基具有1至10个碳原子。术语被杂原子取代的酰基包括氨甲酰基、硫代羧酸酯基和硫代羧酸基。基团-COCH2CF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-CO2CH(CH2)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH(CH2)2、-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)CH3、-CON(CH2CH3)2和-CONHCH2CF3是被杂原子取代的酰基实例。
“烷氧基”是指“-O-烷基”，其中“烷基”如上文所定义。
“芳基”是指至少一个环具有共轭π电子体系的芳基，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有芳基可任选被取代。优选芳基为被取代的或未被取代的苯基或吡啶基。优选的芳基取代基为卤素、三卤甲基、羟基、SH、OH、NO2、胺、硫醚、氰基、烷氧基、烷基和氨基。
术语“未被杂原子取代的Cn-烷氧基”是指具有-OR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-烷基。未被杂原子取代的烷氧基包括：-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH(CH2)2。
术语“被杂原子取代的Cn-烷氧基”是指具有-OR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-烷基。例如，-OCH2CF3是被杂原子取代的烷氧基。
术语“未被杂原子取代的Cn-烯氧基”是指具有-OR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-烯基。
术语“被杂原子取代的Cn-烯氧基”是指具有-OR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-烯基。
术语“未被杂原子取代的Cn-炔氧基”是指具有-OR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-炔基。
术语“被杂原子取代的Cn-炔氧基”是指具有-OR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-炔基。
术语“未被杂原子取代的Cn-芳氧基”是指具有-OAr结构的基团，其中Ar是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-芳基。未被杂原子取代的芳氧基实例为-OC6H5。
术语“未被杂原子取代的Cn-芳氧基”是指具有-OAr结构的基团，其中Ar是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-芳基。
术语“未被杂原子取代的Cn-芳烷氧基”是指具有-OAr结构的基团，其中Ar是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-芳烷基。
术语“被杂原子取代的Cn-芳烷氧基”是指具有-OAr结构的基团，其中A是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-芳烷基。
术语“未被杂原子取代的Cn-酰氧基”是指具有-OAc结构的基团，其中Ac是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-酰基。未被杂原子取代的酰氧基包括烷基羰氧基和芳基羰氧基。例如，-OCOCH3是未被杂原子取代的酰氧基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-酰氧基”是指具有-OAc结构的基团，其中Ac是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-酰基。被杂原子取代的酰氧基包括烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基硫代羰基。
术语“未被杂原子取代的Cn-烷基氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外有一个或两个饱和碳原子连接至该氮原子上，另外有线状或分支、环状或无环结构，总共包含n个碳原子，所有碳原子都是非芳香性的，有4个或更多个氢原子、总共1个氮原子，且无额外的杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C1-C10-烷基氨基具有1至10个碳原子。术语“未被杂原子取代的Cn-烷基氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-烷基。未被杂原子取代的烷基氨基将包括-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH(CH2)2、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、N-吡咯烷基和N-哌啶基。
术语“被杂原子取代的Cn-烷基氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外具有一个或两个饱和碳原子连接至该氮原子上，无碳碳双键或三键，另外具有线状或分支、环状或无环结构，进一步具有总共n个碳原子，所有碳原子都是非芳香性的，有0、1个或超过一个氢原子和至少一个额外的杂原子(即除连接点的氮原子之外)的基团，其中每个额外的杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C1-C10-烷基氨基具有1至10个碳原子。术语“被杂原子取代的Cn-烷基氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-烷基。
术语“未被杂原子取代的Cn-烯基氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外具有一个或两个碳原子连接至该氮原子上，另外具有线状或分支、环状或无环结构，包含至少一个非芳香性的碳碳双键、总共n个碳原子、4个或更多个氢原子、总共一个氮原子，且无额外的杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C2-C10-烯基氨基具有2至10个碳原子。术语“未被杂原子取代的Cn-烯基氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-烯基。未被杂原子取代的Cn-烯基氨基实例还包括二烯基氨基和烷基(烯基)氨基。
术语“被杂原子取代的Cn-烯基氨基”是指具有单个氮原子作为连接点和至少一个非芳香性的碳碳双键，但无碳碳三键，另外具有一个或两个碳原子连接至该氮原子上，另外具有线状或分支、环状或无环结构，进一步具有总共n个碳原子、0、1个或超过一个氢原子和至少一个额外的杂原子(即除连接点的氮原子以外)的基团，其中每个额外的杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C2-C10-烯基氨基具有2至10个碳原子。术语“被杂原子取代的Cn-烯基氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-烯基。
术语“未被杂原子取代的Cn-炔基氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外具有一个或两个碳原子连接至该氮原子上，另外具有线状或分支、环状或无环结构，包含至少一个碳碳三键、总共n个碳原子、至少一个氢原子、总共一个氮原子，且无额外的杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C2-C10-炔基氨基具有2至10个碳原子。术语“未被杂原子取代的Cn-炔基氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-炔基。炔基氨基包括二炔基氨基和烷基(炔基)氨基。
术语“被杂原子取代的Cn-炔基氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外有一个或两个碳原子连接至该氮原子上，另外有至少一个非芳香性的碳碳三键，另外具有线状或分支、环状或无环结构，且进一步具有总共n个碳原子、0、1个或超过一个氢原子和至少一个额外的杂原子(即除连接点的氮原子以外)的基团，其中每个额外的杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C2-C10-炔基氨基具有2至10个碳原子。术语“被杂原子取代的Cn-炔基氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-炔基。
术语“未被杂原子取代的Cn-芳基氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外具有至少一个芳香环结构连接至该氮原子上，其中所述芳香环结构仅包含碳原子，进一步具有总共n个碳原子、6个或更多个氢原子、总共一个氮原子，且无额外的杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C6-C10-芳基氨基具有6至10个碳原子。术语“未被杂原子取代的Cn-芳基氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-芳基，该术语如上文所述。未被杂原子取代的芳基氨基包括二芳基氨基和烷基(芳基)氨基。
术语“被杂原子取代的Cn-芳基氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，进一步具有总共n个碳原子、至少一个氢原子、至少一个额外的杂原子(即除连接点的氮原子以外)的基团，其中至少一个碳原子并入一个或更多个芳香环结构，另外其中每个额外的杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C6-C10-芳基氨基具有6至10个碳原子。术语“被杂原子取代的Cn-芳基氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-芳基。被杂原子取代的芳基氨基包括杂芳基氨基。
术语“未被杂原子取代的Cn-芳烷基氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外具有一个或两个饱和碳原子连接至该氮原子上，进一步具有总共n个碳原子，其中至少6个碳原子形成仅包含碳原子的芳香环结构，有8个或更多个氢原子、总共一个氮原子，且无额外的杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C7-C10-芳烷基氨基具有7至10个碳原子。术语“未被杂原子取代的Cn-芳烷基氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-芳烷基。芳烷基氨基包括二芳烷基氨基。
术语“被杂原子取代的Cn-芳烷基氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外有至少一个或两个饱和碳原子连接至该氮原子上，进一步具有总共n个碳原子、0、1个或超过一个氢原子、至少一个额外的杂原子(即除连接点的氮原子以外)的基团，其中至少一个碳原子并入芳香环，另外其中每个杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C7-C10-芳烷基氨基具有7至10个碳原子。术语“被杂原子取代的Cn-芳烷基氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-芳烷基。术语“被杂原子取代的芳烷基氨基”包括术语“杂芳烷基氨基”。
术语“未被杂原子取代的Cn-酰氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外有羰基通过其碳原子连接至该氮原子上，另外具有线状或分支、环状或无环结构，进一步具有总共n个碳原子、1个或更多个氢原子、总共一个氧原子、总共一个氮原子，且无额外的杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C1-C10-酰氨基具有1至10个碳原子。术语“未被杂原子取代的Cn-氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-酰基。术语酰氨基包括N-烷基-酰氨基、N-芳基-酰氨基、N-芳烷基-酰氨基、酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和脲基。基团-NHCOCH3是未被杂原子取代的酰氨基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-酰氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外具有羰基通过其碳原子连接至该氮原子上，另外具有线状或分支、环状或无环结构，进一步具有总共n个芳香或非芳香性的碳原子、0、1个或超过一个氢原子、除羰基的氧以外至少一个额外的杂原子的基团，其中每个额外的杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C1-C10-酰氨基具有1至10个碳原子。术语“被杂原子取代的Cn-酰氨基”包括具有-NHR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-酰基。基团-NHCO2CH3，是被杂原子取代的酰氨基实例。
术语“未被杂原子取代的Cn-磺酰氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外具有磺酰基通过其硫原子连接至该氮原子上，另外具有线状或分支、环状或无环结构，进一步具有总共n个碳原子、1个或更多个氢原子、总共一个氧原子、总共一个氮原子，且无额外的杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C1-C10-酰氨基具有1至10个碳原子。术语酰氨基包括N-烷基-磺酰氨基、N-芳基-磺酰氨基、N-芳烷基-磺酰氨基、磺酰基氨基、烷基磺酰氨基和芳基磺酰氨基。基团-NHS(O)2CH3是未被杂原子取代的磺酰氨基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-磺酰氨基”是指具有单个氮原子作为连接点，另外具有磺酰基通过其硫原子连接至该氮原子上，另外具有线状或分支、环状或无环结构，进一步具有总共n个芳香或非芳香性的碳原子、0、1个或超过一个氢原子、除磺酰基的硫原子和氧原子以外至少一个额外的杂原子的基团，其中每个额外的杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C1-C10-磺酰氨基具有1至10个碳原子。基团-NHS(O)2OCH3是被杂原子取代的磺酰氨基实例。
术语“未被杂原子取代的Cn-烷硫基”是指具有-SR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-烷基。基团-SCH3是未被杂原子取代的烷硫基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-烷硫基”是指具有-SR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-烷基。
术语“未被杂原子取代的Cn-烯硫基”是指具有-SR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-烯基。
术语“被杂原子取代的Cn-烯硫基”是指具有-SR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-烯基。
术语“未被杂原子取代的Cn-炔硫基”是指具有-SR结构的基团，其中R是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-炔基，该术语如上文所述。
术语“被杂原子取代的Cn-炔硫基”是指具有-SR结构的基团，其中R是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-炔基。
术语“未被杂原子取代的Cn-芳硫基”是指具有-SAr结构的基团，其中Ar是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-芳基。基团-SC6H5，是未被杂原子取代的芳硫基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-芳硫基”是指具有-SAr结构的基团，其中Ar是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-芳基。
术语“未被杂原子取代的Cn-芳烷硫基”是指具有-SAr结构的基团，其中Ar是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-芳烷基。基团-SCH2C6H5是未被杂原子取代的芳烷基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-芳烷硫基”是指具有-SAr结构的基团，其中Ar是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-芳烷基。
术语“未被杂原子取代的Cn-酰硫基”是指具有-SAc结构的基团，其中Ac是如上文所定义的未被杂原子取代的Cn-酰基。基团-SCOCH3是未被杂原子取代的酰硫基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-酰硫基”是指具有-SAc结构的基团，其中Ac是如上文所定义的被杂原子取代的Cn-酰基。
术语“未被杂原子取代的Cn-烷基甲硅烷基”是指具有单个硅原子作为连接点，另外具有一个、两个或三个饱和碳原子连接至硅原子上，另外含有线状或分支、环状或无环结构，总共含有n个碳原子，所有碳原子都是非芳香性的，含有5个或更多个氢原子、总共1个硅原子且无额外的杂原子的基团。例如，未被杂原子取代的C1-C10-烷基甲硅烷基具有1至10个碳原子。烷基甲硅烷基包括二烷基氨基。基团-Si(CH3)3和-Si(CH3)2C(CH3)3是未被杂原子取代的烷基甲硅烷基实例。
术语“被杂原子取代的Cn-烷基甲硅烷基”是指具有单个硅原子作为连接点，另外具有至少一个、两个或三个饱和碳原子连接至硅原子上，无碳碳双键或三键，另外具有线状或分支、环状或无环结构，进一步具有总共n个碳原子，所有碳原子都是非芳香性的，有0、1个或超过一个氢原子和至少一个额外的杂原子(即除连接点的硅原子外)的基团，其中每个额外的杂原子独立地选自N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S。例如，被杂原子取代的C1-C10-烷基甲硅烷基具有1至10个碳原子。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒的本发明化合物的盐。通常的药学上可接受的盐包括通过根据本发明化合物上所示的取代基将本发明的化合物与无机酸或有机酸、或有机碱反应制备的那些盐。
可用于制备药学上可接受的盐的无机酸实例包括：盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸及其类似酸。可用于制备药学上可接受的盐的有机酸实例包括：脂肪族单羧酸和二羧酸，诸如草酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、苯基杂原子取代的烷酸、脂肪族和芳香族的硫酸及其类似酸。由无机酸或有机酸制备的药学上可接受的盐因而包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、醋酸盐、丙酸盐、甲酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐及其类似盐。其他适当的盐为本领域普通技术人员所熟知。
合适的药学上可接受的盐还可通过将本发明的试剂与有机碱(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸及其类似碱)反应来形成。其他合适的盐为本领域普通技术人员所熟知。
药学上可接受的盐包括基于本发明某些化合物上存在的羧酸基或磺酸基与无机阳离子(例如钠、钾、铵或钙)、或有机阳离子(例如异丙基铵、三甲基铵、四甲基铵和咪唑)之间形成的盐。
应当认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不至关重要，只要总体上该盐是药理学上可接受的且只要阴离子或阳离子不会导致不想要的质量或效果即可。另外，额外的药学上可接受的盐为本领域那些技术人员所熟知，且可在本领域范围内使用。药学上可接受的盐的额外实例及其制备和使用方法可见于Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use-A Handbook(2002)，其在此引入作为参考。
本文所使用的术语“患者”意欲包括体内可发生本文所述的某些病症的有生命的生物体。实例包括人类、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。在优选实施方案中，该患者是灵长类动物。在更优选实施方案中，该灵长类动物是人类。受治疗者的其他实例包括实验动物，例如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和牛。实验动物可以是疾病的动物模型，例如具有阿尔茨海默氏(Alzheimer′s)型神经病理学的转基因小鼠。该患者可以是患有神经退行性疾病例如阿尔茨海默氏病或帕金森氏病(Parkinson′s disease)的人类。
本文所使用的术语“IC50”是指获得最大反应之50％的抑制剂量。
本文所使用的术语“水溶性的”表示该化合物至少以0.010摩尔/升的程度溶解于水中，或根据文献优先权将化合物归类为可溶解的。
本文所使用的“主要为一种对映体”表示该化合物包含至少85％的一种对映体，或更优选至少90％的一种对映体，或甚至更优选至少95％的一种对映体，或最优选至少99％的一种对映体。同样，词语“基本上不含其它光学异构体”表示该组合物包含至多5％的另一种对映体或非对映体，更优选2％的另一种对映体或非对映体，最优选1％的另一种对映体或非对映体。
本文所使用的说明，“a”或“an”可表示一个(种)或更多个(种)。如权利要求书中所使用，当与词语“包含”或“含有”共同使用时，词语“a”或“an”可表示一个(种)或超过一个(种)。本文所使用的“另一个(种)”可表示至少第二个(种)或更多个(种)。
本文所使用的其他缩写词如下：DMSO，二甲亚砜；iNOS，诱生型一氧化氮合酶；COX-2，环氧合酶-2；NGF，神经生长因子；IBMX，异丁基甲基黄嘌呤；FBS，胎牛血清；GPDH，甘油3-磷酸脱氢酶；RXR，维甲酸X受体；TGF-β，转化生长因子-β；IFN-γ，干扰素-γ；LPS，细菌性内毒素性脂多糖；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-1β，白介素-1β；GAPDH，甘油醛-3-磷酸脱氢酶；MTT，溴化3-[4，5-二甲基噻唑基-2-基]-2，5-二苯基四唑
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TCA，三氯乙酸；HO-1，诱导型血红素加氧酶。
术语“联合疗法”表示施用两种或更多种治疗剂，以治疗本说明书中描述的病症或疾病。这种施用包含以基本同时的方式例如在含有固定比率活性成分的单个胶囊中或对于每种活性成分在多个分开的胶囊中联合施用这些治疗剂。另外，这种施用还包括以序贯方式应用每种类型的治疗剂。无论在哪种情况下，治疗方案都将在治疗本文描述的病症或疾病中提供所述药物组合的有益作用。
词语“治疗上有效的”意欲限定在治疗疾病或病症中使用的活性成分的量。该量将实现减轻或消除所述疾病或病症的目标。
术语“治疗上可接受的”是指那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等等)，其适用于与患者的组织接触，而无不适当的毒性、刺激和变态反应，并且与合理利益/风险率相当，且对于其预期用途有效。
如本文所使用，提及患者的“治疗”意欲包括预防。术语“患者”表示所有哺乳动物，包括人类。患者的实例包括人类、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选患者为人类。
术语“前药”是指在体内更具活性的化合物。本文提供的某些化合物还可作为前药存在，如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology(Testa，Bernard和Mayer，Joachim M. Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)中所述。本文描述的化合物的前药是所述化合物结构上修饰的形式，它容易在生理条件下发生化学变化以提供所述化合物。此外，在离体(ex vivo)环境中前药可经化学方法或生物化学方法转换为所述化合物。例如，当放置在透皮贴剂贮库中时，前药可用适当的酶或化学试剂缓慢转换为所述化合物。前药通常有用，因为在某些情况下，它们比所述化合物或母体药物更易于给药。例如，它们经口服给药时可具有生物利用性，而母体药物则不能。与母体药物相比，前药还可提高药物组合物中的溶解度。
此外，各种各样的前药衍生物为本领域所熟知，例如依靠前药的水解分裂或氧化激活的前药。前药的实例(并非限制性的)将是作为酯(该″前药″)给药、但是随后经代谢水解为羧酸(活性实体)的化合物。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
虽然本发明的化合物可作为化学原料施用，但是还可作为药物制剂提供它们。因此，本发明提供包含化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或其溶剂化物，连同一种或更多种其药学上可接受的载体，和任选的一种或更多种其他治疗成分的的药物制剂。该载体从与制剂的其他成分相配伍的意义上必须说是″可接受的″，且不会对其接受者有害。合适的制剂取决于所选择的给药途径。任何众所周知的技术、载体和赋形剂都可适当地并按照本领域例如按照Remington的Pharmaceutical Sciences中所理解的来使用。本发明的药物组合物可按自身已知的方式制备，例如借助常规的混合、溶解、颗粒化、制备糖衣药丸、磨细、乳化、包封、包埋或压片过程来制备。
所述制剂包括适合于口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括真皮、颊内、舌下和眼内)给药的制剂，虽然最适当的途径可取决于例如接受者的病症和疾病。所述制剂可方便地以单位剂型存在，并可用药学领域内熟知的任何方法制备。所有方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或其溶剂化物(″活性成分″)与组成一种或更多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，该制剂通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或这两者均匀而紧密地结合，然后如有必要，使产物形成所需的制剂来制备。
适合口服给药的制剂可以离散单位存在，例如胶囊、扁囊或片剂，每种包含预定量的活性成分；作为散剂或颗粒剂；作为在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可作为大丸剂、干药糖剂(electuary)或糊剂存在。
可口服使用的药物制剂包括片剂、明胶制成的推进式(push-fit)胶囊、以及明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。片剂可通过压片或模压来制备，任选用一种或更多种辅助成分。压制片可通过在适当机器内以自由流动形式(例如粉末或颗粒)将活性成分压片来制备，活性成分任选与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模压片可通过在适当机器内模压用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。所述片剂可任选加有包衣或划痕，并且可经配制以便提供其中活性成分的缓释或控释。所有口服给药用制剂应以适于这种给药方式的剂量为单位。推进式胶囊可包含活性成分与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)、及可任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于适当液体例如饱和的油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。为糖衣药丸核提供适当包衣。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可加至片剂或糖衣药丸包衣，用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
所述化合物可配制用于经注射的胃肠外给药，例如经大剂量浓注或连续输注。注射用制剂可以单位剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，有添加的防腐剂。所述组合物可采用诸如以下的形式：在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂，且可包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。所述制剂可在单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和管形瓶)中存在，可以散剂或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在临用前加入无菌液体载体(例如盐水或无菌无热原水)。临时的注射液和混悬剂可由之前所描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂中制备。
胃肠外给药用制剂包括：活性化合物的水性和非水(油性)无菌注射液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血浆等渗的溶质；和水性和非水无菌混悬剂，其可包含悬浮剂和增稠剂。适当的亲脂性溶剂或溶媒包括饱和的油(例如芝麻油)、或合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)、或脂质体。水性注射混悬剂可包含增加混悬剂粘性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。混悬剂还可任选包括适当的稳定剂或增加化合物溶解度以容许制备高浓缩溶液的药剂。
优选的单位剂量制剂是那些含有有效剂量的活性成分(如本文以下所详述)或所述有效剂量的合适部分的制剂。
应该理解，除上文具体提到的成分之外，所述制剂还可包括本领域与所论述制剂的类型相关的其他常规药剂，例如适合口服给药的制剂可包括矫味剂。
本文提供的化合物可按各种各样的方式给药，例如口服、局部或经注射给药。向患者施用的化合物的准确量将是主治医师的责任。对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种各样的因素，包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合、有待治疗的准确疾病、有待治疗的适应症或病症的严重性。此外，给药途径可变化，取决于病症及其严重性。
简而言之，本发明的化合物可口服、局部或经注射给药，剂量为每天0.1至500毫克/千克。在离散单位中提供的片剂或其他表现形式可方便地包含其量在该种剂量或以多个所述剂量(例如包含5毫克至500毫克的单位)有效的本发明化合物。
可与载体材料结合以产生单剂量形式的活性成分的量将可变化，取决于治疗的宿主和具体给药模式。
在某些情况下，将本文所描述的至少一种化合物(或其药学上可接受的盐、酯或其前药)与另一种治疗剂联合给药可能是合适的。仅作为实例，若患者接受本文的一种化合物后感受的副作用之一是高血压，则抗高血压药与初始治疗药联合给药可能是合适的。或者，仅作为实例，本文描述的一种化合物的治疗效果可经施用辅剂来增强(即辅剂本身可能仅具有最小的治疗效果，但与另一种治疗药联用时，对患者的总体治疗效果会提高)。或者，仅作为实例，经施用本文描述的一种化合物和另一种也具有治疗效果的治疗药(还包括治疗方案)可增加患者感受的益处。仅作为实例，在涉及施用本文描述的一种化合物的癌症治疗中，增强的治疗益处还可通过为患者提供另一种癌症治疗药而产生。在任何情况下，无论是何种有待治疗的疾病、障碍或病症，患者所感受的总体效益可简单地将这两种治疗药相加或患者可感受协同效果。
在任何情况下，多种治疗药(其中至少一种治疗药是本文提供的化合物)可按任何顺序或甚至同时施用。若同时施用，则所述多种治疗药可按单一的联合形式或以多种形式(仅作为实例，作为单个丸剂或作为两种分开的丸剂)提供。其中一种治疗药可按多剂量施用，或两者都可按多剂量施用。若不同时施用，则所述多个剂量之间的时间可为从几分钟至四周范围内的任何持续时间。
因此，治疗需要治疗的人类或动物受治疗者的STAT3介导疾病或病症(以及STAT5介导的疾病或病症)的方法包括对受治疗者施用有效减少或预防受试者所述疾病的量的本文提供的化合物以及联用的本领域已知用于治疗所述疾病的至少一种附加药剂。在有关方面，治疗组合物包括这些化合物中的至少一种以及联用的用于治疗STAT3介导和STAT5介导疾病的一种或更多种附加药剂。
本文描述的化合物可用于治疗其中需要抑制或调节STAT3途径的各种各样的疾病或病症。所述化合物减轻且可治疗性地治疗增生性疾病病症。这些化合物的用途包括化合物作为药剂用于：降低STAT3活性；STAT磷酸化；和通过活化STAT3转录激活所控制的蛋白质表达。根据这几条，所述化合物可具体用作用以降低VEGF、MMP9、MMP2、存活蛋白、c-Myc、MMP-1、MEK-5、c-FOS，l、COX-2、Bcl-xl、MMP-10、HSP-27和Jmjdla的药剂。
可经本文描述的化合物和方法来预防或治疗的疾病或病症包括预防或治疗癌症，例如皮肤T-细胞白血病、头颈部肿瘤、胰腺癌、膀胱癌、高级(high-grade)神经胶质瘤、脑转移瘤、黑素瘤、皮肤癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、白血病、骨髓增生异常综合症(前白血病病症)和多发性骨髓瘤。一般而言，任何癌症的转移都可用本文描述的化合物和方法预防或治疗。所述化合物还可用于预防或治疗增生性血管生成性病症，包括毛细管扩张、静脉血管瘤、成血管细胞瘤。
这些化合物和方法还可用于预防或治疗皮肤增生性疾病或障碍，包括局部皮炎、牛皮癣和红斑痤疮。
此外，本文描述的化合物和方法可用于预防或治疗中枢神经系统(“CNS”)疾病和病症，例如CNS炎性和病症，例如多发性硬化和进行性多病灶脑白质病。
此外，本文描述的化合物和方法可用于预防或治疗炎性疾病和病症，例如骨关节炎、风湿性关节炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎和自身免疫疾病，例如狼疮和混合性自身免疫疾病。
诸如毛细管扩张、静脉血管瘤、成血管细胞瘤和真性红细胞增多的疾病和病症也可用本文描述的化合物和方法有利地进行预防或治疗。
这些化合物和方法可通过保持干细胞干性(stemness)，例如防止干细胞的分化，来影响干细胞存活和分化。
本文讲述的化合物还可用于免疫应答的增强，特别是当免疫应答的增强引起共刺激分子在外周巨噬细胞和肿瘤浸润性小胶质细胞上的表达时。当免疫应答引起效应T细胞的增殖和/或严格调节T细胞和单核细胞激活的几种关键细胞内信号分子的上调时，这些化合物也是有用的。当免疫应答引起严格调节T细胞和单核细胞激活(特别是单核细胞中Syk(Tyr(352))的磷酸化和T细胞中ZAP-70(Tyr(319))的磷酸化)的几种关键细胞内信号分子的上调时，该化合物有用。
以下的表1描述了某些可用本文描述的化合物治疗的疾病和病症：
表1
人类肿瘤中STAT的激活
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基于REFS 12、17、EBV、EB病毒；HTLV-1、人嗜T淋巴细胞病毒-1中引用的参考文献。
STAT(“信号转导及转录激活蛋白”)蛋白家族包括当细胞遇到细胞因子和生长因子时被特异性激活以调节基因转录的转录因子。在哺乳动物中，有七种已知的STAT蛋白质家族成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。Yu，H.，Jove，R.，The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age(癌症的STAT-新的成年分子靶标)，Nature Reviews，4：97-105(2004)。这七种蛋白质大小的范围为750-850个氨基酸。STAT5a和STAT5b蛋白，在此统称为“STAT5”，是紧密相关的但由不同基因编码。Yu，H.，Jove，R.，The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age(癌症的STAT-新的成年分子靶标)，Nature Reviews，4：97-105(2004)。
STAT蛋白在细胞质中作为信号转导因子并在细胞核中作为转录激活因子起作用。Kisseleva T.，Bhattacharya S.，Braunstein J.，Schindler C.W.，Signaling Through the JAK/STAT Pathway，Recent Advances and Future Challenges(经由JAK/STAT途径的信号转导，最新进展和未来的挑战)，Gene 285：1-24(2002)。例如，STAT蛋白将信号从细胞因子受体、生长因子受体和非受体胞质酪氨酸激酶(例如Src和Abl)传导至细胞核，在此它们结合DNA，并调节各种各样基因的转录。出处同上。因此，STAT蛋白调节例如免疫应答、炎症、增殖、分化、存活、转移、细胞凋亡和免疫耐受性(例如肿瘤免疫逃逸)的生理功能。Xie，T.等人，Stat3 Activation Regulates the Expression of Matrix Metalloproteinase-2 and Tumor Invasion and Metastasis(Stat3激活调节基质金属蛋白酶-2的表达以及肿瘤侵入和转移)，Oncogene 23：3550-3560(2004)；Levy，D.E.，Inghirami，G.，STAT3：A Multifaceted Oncogene(STAT3：多面癌基因)，PNAS 103：10151-52(2006)。
STAT在结构和功能上共有保守的结构域，包括：在相邻的DNA结合位点上加强STAT二聚体之间相互作用的N端结构域；在蛋白质之间的相互作用中涉及的卷曲螺旋STAT结构域；带有与p53肿瘤抑制蛋白相似的免疫球蛋白样折叠的DNA结合域；连接DNA结合域和SH2结构域的EF手状连接域；作为磷酸化依赖性开关起作用以控制受体识别和DNA结合的SH2结构域；及C端反式激活域。Chen X.，Vinkemeier U.，Zhao Y.，Jeruzalmi D.，Darnell J.E.，Kuriyan J.，Crystal Structure of a Tyrosine Phosphorylated STAT-1 Dimer Bound to DNA(结合于DNA的酪氨酸磷酸化的STAT-1二聚体的晶体结构)，Cell 93：827-839(1998)。为了结合DNA，STAT蛋白必须二聚化。Yu，H.，Jove，R.，The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age(癌症的STAT-新的成年分子靶标)，Nature Reviews，4：97-105(2004)，Darnell，J.Jr.，Validating Stat3 in Cancer Therapy(确认癌症治疗中的Stat3)，Nature Medicine，11：595-96(2005)。二聚体的形成涉及一种STAT分子的SRC同源物2(SH2)结构域与第二种STAT分子的磷酸酪氨酸残基之间的交互作用。
已经发现STAT蛋白在癌细胞(包括实体瘤和血液恶性肿瘤、皮肤的增生性疾病和炎性疾病)中活性过高和/或持续激活。Yu，H.，Jove，R.，The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age(癌症的STAT-新的成年分子靶标)，Nature Reviews，4：97-105(2004)。例如，STAT信号已涉及于各种癌症中。Song，J.I.and Grandis，J.R.，STAT Signaling in Head and Neck Cancer(头颈癌中的STAT信号转导)，Oncogene，19：2489-2495，2000；Nikitakis，N.G.等人，Targeting the STAT Pathway in Head and Neck Cancer：Recent Advances and Future Prospects(靶向头颈癌中的STAT途径：最新进展和未来展望)，Current Cancer Drug Targets，4：639-651。活化STAT3和/或STAT5在细胞核中的存在增加与基因转录的调节异常相联系。Yu，H.，Jove，R.，The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age(癌症的STAT-新的成年分子靶标)，Nature Reviews，4：97-105。此外，STAT3和/或STAT5的存在增强与促使细胞增殖、存活、血管生成和肿瘤诱导的免疫耐受性的基因转录增强相联系。Yu，H.，Jove，R.，The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age(癌症的STAT-新的成年分子靶标)，Nature Reviews，4：97-105。例如，STAT5在某些白血病、乳腺癌和头颈癌中被激活。Yu，H.，Jove，R.，The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age(癌症的STAT-新的成年分子靶标)，Nature Reviews，4：97-105。同样，已知STAT3激活可消除生长因子依赖性，促使某些癌、肿瘤的生长。Kijima，T.，Niwa，H.，Steinman，R.A.，Drenning，S.D.，Gooding，W.E.，Wentzel，A.L.，Xi，S.，and Grandis，J.R.，STAT3 Activation Abrogates Growth Factor Dependence And Contributes To Head And Neck Squamous Cell Carcinoma Tumor Growth In Vivo(STAT3激活消除了生长因子依赖性并导致头颈鳞状细胞癌肿瘤的体内生长)，Cell Growth Differ，13：355-362，2002。还报道STAT3的激活可调节人类非小细胞癌细胞中的存活。Song，L.，Turkson，J.，Karras，J.G.，Jove，R.，和Haura，E.B.，Activation Of Stat3 By Receptor Tyrosine Kinases And Cytokines Regulates Survival In Human Non-Small Cell Carcinoma Cells(受体酪氨酸激酶和细胞因子对Stat3的激活调节人非小细胞癌细胞中的存活)，Oncogene，22：4150-4165，2003。因此，STAT3和STAT5是治疗STAT3介导和STAT5介导的疾病中有用的靶标。
STAT3信号转导途径和STAT5信号转导途径两者都涉及细胞因子或生长因子结合至细胞表面受体，导致胞质酪氨酸激酶例如JAK家族的激活，其随后导致STAT单体的磷酸化。Gadina，M.，Hilton，D.，Johnston，J.A.，Morinobu，A.，Lighvani，A.，Zhou，Y.J.，Visconti，R.，O′Shea，J.J.Signaling by Type I and Type II Cytokine Receptors：Ten Years After(I型和II型细胞因子受体的信号转导：十年后)，Curr.Opin.Immunol.2001，13：363。STAT蛋白经磷酸化被激活，导致它们二聚化并移位至细胞核，在细胞核中它们结合至靶基因中的特异性启动子序列上。Horvath，C.M.，The Jak-STAT Pathway Stimulated by Interferon Gamma(由干扰素γ刺激的Jak-STAT途径)，Science，STKE，2004，260：tr8。
如图5以示意图所示，生长因子受体、细胞因子受体和非受体酪氨酸激酶具有会聚于STAT3和STAT5的信号转导途径。对STAT3而言，这些受体和激酶包括IL-2、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-11、IL-15、IL-21、EGF、OSM、G-CSF、TPO、LIF和GH。对STAT5而言，受体和激酶包括IL-2、IL-3、IL-5、IL-7、IL-9、IL-15、G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO、GH和PRL。
更具体地讲，已知STAT3的激活由EGFR、EPO-R和IL-6R经由c-Src或JAK2介导。参见例如，Lai，S.Y.，Childs，E.E.，Xi，S.，Coppelli，F.M.，Gooding，W.E.，Wells，A.，Ferris，R.L.，and Grandis，J.R.，Erythropoietin-Mediated Activation of JAK-STAT Signaling Contributes to Cellular Invasion in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma(红细胞生成素介导的JAK-STAT信号转导的激活导致头颈鳞状上皮细胞癌中的细胞侵入)，Oncogene，24：4442-4449，2005；Siavash，H.，Nikitakis，N.G.，and Sauk，J.J.，Abrogation of IL-6-Mediated JAK Signalling by the Cyclopentenone Prostaglandin 15d-PGJ(2)in Oral Squamous Carcinoma Cells(在口腔鳞状上皮细胞癌细胞中环戊烯酮前列腺素15d-PGJ(2)消除了IL-6介导的JAK信号转导)，Br J Cancer，91：1074-1080，2004；& Quadros，M.R.，Peruzzi，F.，Kari，C.，and Rodeck，U.，Complex Regulation of Signal Transducers and Activators of Transcription 3 Activation in Normal and Malignant Keratinocytes(正常和恶性角质形成细胞中信号转导及转录激活蛋白3的复杂调节)，Cancer Res，64：3934-3939，2004。MAPK激活可导致STAT3磷酸化减少。在实体瘤中，PDGFR和c-Met也可通过c-Src激活STAT3。IGFR1和EGFR可以JAK非依赖性方式激活STAT3。STAT3的激活可导致几种下游靶基因(包括Bcl-XL、cyclin D1和VEGF)的激活。
配体结合至细胞表面细胞因子受体引发JAK激活。随着激酶活性增加，JAK将受体上的酪氨酸残基磷酸化并产生用于与包含结合磷酸酪氨酸的SH2结构域的蛋白相互作用的位点。具有能结合这些磷酸酪氨酸残基的SH2结构域的STAT被募集到受体上，并由JAK进行酪氨酸磷酸化。接着磷酸酪氨酸作为其他STAT的SH2结构域的对接位点起作用，介导其二聚化。不同的STAT形成异型二聚体以及同型二聚体。激活的STAT二聚体在细胞核中积聚并激活其靶基因的转录。Hebenstreit D.等人(2005)Drug News Perspect.第18卷(4)，第243-249页。STAT可经其他非受体酪氨酸激酶例如c-src以及受体酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体酪氨酸磷酸化。
同样，IL-6家族细胞因子(包括IL-6、制瘤素M和白血病抑制因子)结合至gp130受体上引发经JAK2的STAT3磷酸化。Boulton，TG，Zhong，Z，Wen，Z，Darnell，Jr，JE，Stahl，N，and Yancopoulos，GD，STAT3 Activation by Cytokines Utilizing gp130 and Related Transducers Involves a Secondary Modification Requiring an H7-Sensitive Kinase(细胞因子利用gp130和相关转导因子对STAT3的激活涉及需要H7敏感性激酶的次级修饰)Proc Natl Acad Sci U S A.92(15)：6915-6919。EGF-R和某些其他受体酪氨酸激酶例如c-MET响应其配体使STAT3磷酸化Yuan ZL等人，(2004)Mol.Cell Biol.第24卷(21)，第9390-9400页。STAT3还是c-src非受体酪氨酸激酶的靶标。Silva C.M.(2004)Oncogene第23卷(48)，第8017-8023页。除STAT3通过IL-6结合而激活之外，STAT3还因IL-2、IL-7、IL-9、IL-10、IL-11、IL-15、IL-21、EGF、OSM、G-CSF、TPO、LIF或GH结合至适当的受体而被激活。同样，STAT5因IL-2、IL-3、IL-5、IL-7、IL-9、IL-15、G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO、GH或PRL结合至适当的受体而被激活。
事实上，詹纳斯激酶(“JAK”)在细胞因子受体信号转导的初始步骤中起到重要作用。虽然对于JAK家族(Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2)四个成员对不同细胞因子受体的专一性尚未完全了解，但是研究报道某些特定的细胞因子受体可激活一种或更多种Jak。O′shea，J.J.，Pesu，M.，Borie，D.C.，Changelian，P.S.，A New Modality for Immunosuppression：Targeting the JAK/STAT Pathway(免疫抑制的新形式：靶向JAK/STAT途径)，Nature Rev.Drug Disc.2004(3)：555-564。例如，生长激素受体(GHR)可主要与Jak2相互作用，且已显示可诱导Jak1和Jak3的磷酸化。Hellgren，G.，Jansson，J.O.，Carlsson，L.M.，Carlsson，B.，The Growth Hormone Receptor Associates with Jak1，Jak2 and Tyk2 in Human Liver(生长激素受体与人肝脏中的Jak1、Jak2和Tyk2缔合)，Growth Horm.IGF Res.1999 9(3)：212-8。
JAK-STAT途径可在多重水平上受负调控。蛋白酪氨酸磷酸酶从细胞因子受体以及激活的STAT中除去磷酸。Hebenstreit D.等人(2005)Drug News Perspect.第18卷(4)，第243-249页。最近，已鉴别的细胞因子信号转导抑制剂(Suppressors of Cytokine Signaling，SOCS)通过结合并抑制JAKs或通过与STAT竞争细胞因子受体上的磷酸酪氨酸结合位点来抑制STAT磷酸化。Krebs，L.等人(2001)Stem Cells第19卷，第378-387页。STAT还通过活化STAT的蛋白抑制剂(Protein Inhibitors of Activated STATs，PIAS)受到负调控，PIAS在细胞核中通过几种机制起作用。Shuai，K.(2006)第16卷(2)，第196-202页。例如，PIAS1和PIAS3通过结合并阻止进入它们识别的DNA序列来抑制分别由STAT1和STAT3引起的转录激活。
JAK-STAT信号转导途径参与调节对细胞因子和生长因子的细胞应答。所述途径利用詹纳斯激酶(JAK)和信号转导及转录激活蛋白(STAT)，将由这些细胞外多肽携带的信号转导至细胞核，激活的STAT蛋白在细胞核中修饰基因表达。虽然STAT最初被发现作为詹纳斯激酶的靶标，但是某些刺激物可不依赖于JAK而激活它们。DW Leaman，S Pisharody，T W Flickinger，M A Commane，J Schlessinger，I M Kerr，D E Levy，and G R Stark Roles of JAKs in Activation of STATs and Stimulation of c-fos Gene Expression by Epidermal Growth Factor(JAK在表皮生长因子激活STAT和刺激c-fos基因表达中的作用)，Mol Cell Biol.199616(1)：369-375。该途径在主要的细胞命运决定中发挥核心作用，调节细胞增殖、分化和细胞凋亡过程。STAT激活蛋白磷酸化需要JAK引起的磷酸化来进行磷酸化。换言之，JAK必须首先将STAT磷酸化并结合至STAT上。然后STAT才能将另一STAT磷酸化并与该另一STAT一起二聚化。
本文描述的化合物可通过STAT调节来控制细胞生长和生存。细胞活性受“信号”调节。信号通过受体进入细胞壁，信号由STAT转导。STAT完成到DNA的途径。信号激活DNA转录(否则称为基因激活)。BCL-Xl、MCL1、存活蛋白(Surivin)和p53涉及细胞存活。MYC、细胞周期蛋白D1/D2和p53涉及细胞增殖。在STAT3的磷酸化的下游，信号转导途径引起血管生成作为VEGF、H1F1和p53调节的结果，并引起由免疫抑制因子、促炎性细胞因子和促炎性趋化因子所调节的免疫逃逸。
本文描述的化合物和方法可直接或间接调节STAT3和/或STAT5激活。例如，所述化合物和方法可通过以下方式抑制STAT3激活：(1)影响引起STAT3或STAT5激活的信号转导途径，致使STAT3或STAT5的下游激活被阻止或减少；(2)直接防止或减少STAT3或STAT5激活，例如通过防止STAT3或STAT5被磷酸化；和(3)干扰STAT3或STAT5与任何数量的辅因子和/或大分子干扰复合，其中所述复合物负责调控STAT3或STAT5信号，同样负责调控STAT5激活。
对STAT3和/或STAT5激活的抑制可直接或间接地通过当前本领域已知的任何STAT靶向策略来完成。仅作为实例，STAT3活性可通过以下方式或方法降低：(1)减少可被募集的STAT3或STAT5分子；(2)阻止STAT3或STAT5被募集至受体，(3)阻断STAT3或STAT5分子的磷酸化；(4)干扰STAT3或STAT5二聚物的形成；(5)干扰STAT3或STAT5二聚物移位至细胞核；(6)干扰STAT3或STAT5与DNA的结合；(7)干扰STAT3或STAT5与转录激活蛋白的相互作用；和/或(8)防止STAT介导的转录激活的其他方法。参见例如，N.G.Nikitakis，等人，Targeting the STAT Pathway in Head and Neck Caner：Recent Advances and Future Prospects(靶向头颈癌中的STAT途径：最新进展和未来展望)，Current Cancer Drug Targets，4：637-651(2004)。
由本文所示的化合物直接或间接调节STAT3或STAT5活性可防止、减少或消除对负责增殖、存活、转移、血管生成、免疫应答和肿瘤免疫逃逸的基因的STAT3依赖性和/或STAT5依赖性激活。如图5和图6中的示意图所示，STAT3和/或STAT5激活对许多基因包括(但不限于)VEGF、MMP9、MMP2、存活蛋白、c-Myc、MMP-1、MEK-5、c-FOS、COX-2、Bcl-xL、MMP-10、HSP27、Jmjdla、PGE-2的转录有影响。
激活的STAT对某些基因转录的这些影响同样与生理效应有关。例如，Yu和Jove在第99-101页(其在此引用作为参考)报道，激活的STAT通过上调Bcl-xL、MCL1和存活、及下调p53来促进细胞存活。Yu，H.，等人，The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age(癌症的STAT-新的成年分子靶标)，Nature Reviews，4：97-105(2004)。激活的STAT还通过上调MYC和细胞周期蛋白D1/D2并下调p53来支持增殖。此外，激活的STAT通过上调VEGF和HIF1并下调p53，来支持血管生成。此外，激活的STAT还通过上调免疫抑制因子并下调促炎性细胞因子和趋化因子来帮助肿瘤免疫逃逸。
除了可用于人类治疗外，本发明的化合物和制剂还可用于兽医治疗伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等等。更优选的动物包括马、狗和猫。
制备化合物的通用合成方法
以下方案可用于实施本发明。
合成与表征
(E)-3-(6-溴吡啶-2-基)丙烯醛的合成
将6-溴-2-羧基吡啶(3g，16.1mmol)溶液溶解于二氯甲烷(100mL)中。加入(三苯基正膦亚基)乙醛(4.9g，16.1mmol)并将得到的混合物在室温搅拌5小时。二氯甲烷部分蒸发(至容积大约50mL)并将反应混合物上样至色谱柱(SilicaGel 60)上。产物用二氯甲烷洗脱。合并包含产物的流分并蒸发，得到2.3g白色粉末(产率67％)。
1HNMR(CDCl3，δ)ppm：9.81(d，1H，J＝7.6Hz，CHO)，7.63(dd，1H，J＝J＝7.7Hz，H4)，7.51(dd，2H，J＝J＝7.7Hz，H-3，5)，7.45(d，1H，J＝15，8Hz，Ar-CH＝CH-CHO)，7.12(dd，1H，1H，J＝15.8Hz，J＝7.6Hz，Ar-CH＝CH-CHO)
通用程序：(2E，4E)-5-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-取代的-2，4-二烯酰胺的合成
制备(1)(2.1g，9.9mmol)和哌啶(0.2mL)溶于无水乙醇的溶液。加入乙醛(10.6mmol)并在室温搅拌反应混合物。3小时后，所得到的固体经过滤、用乙醇洗涤并干燥。制备如以下实施例所示的化合物。
实施例1
(2E，4E)-5-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯乙基]戊-2，4-二烯酰胺
产率67％，(2E，4E)-5-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-((S)-1-苯乙基)戊-2，4-二烯酰胺1HNMR(CDCl3，δ)ppm：8.07(d，1H，J＝12.1Hz，H-3)，7.71(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝15.0Hz，H-4)，7.59(dd，1H，J＝J＝7.7Hz，H-4’)，7.47(d，1H，J＝7.5Hz，H-3’)，7.41(d，1H，J＝7.63Hz，H-5’)，7.39-7.29(m，5H，H芳香族)，7.15(d，1H，J＝15.0Hz，H-5)，6.45(d，1H，J＝7.5Hz，NH)，5.23(dt，1H，J＝7.0Hz，J＝7.5Hz，H-1”)，1.61(d，1H，J＝7.0Hz，Me)。
实施例2
(2E，4E)-5-(6-氯吡啶-2-基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯乙基]戊-2，4-二烯酰胺
Figure BPA00001329807000431
1HNMR(CDCl3，δ)ppm：8.07(d，1H，J＝12.1Hz，H-3)，7.73(dd，1H，J＝12.0Hz，J＝15.0Hz，H-4)，7.70(dd，1H，J＝J＝7.81Hz，H-4’)，7.43-7.29(m，7H，H-3’，H-5’，H芳香族)，7.18(d，1H，J＝15.0Hz，H-5)，6.45(d，1H，J＝7.3Hz，NH)，5.25(dt，1H，J＝7.0Hz，J＝7.5Hz，H-1”)，1.61(d，1H，J＝7.0Hz，Me)。
实施例3
(2E，4E)-5-(6-氯吡啶-2-基)-2-氰基-N-[(1R)-1-苯乙基]戊-2，4-二烯酰胺
Figure BPA00001329807000432
1HNMR(CDCl3，δ)ppm：8.07(d，1H，J＝12.1Hz，H-3)，7.71(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝15.0Hz，H-4)，7.59(dd，1H，J＝J＝7.7Hz，H-4’)，7.47(d，1H，J＝7.5Hz，H-3’)，7.41(d，1H，J＝7.63Hz，H-5’)，7.39-7.29(m，5H，H芳香族)，7.15(d，1H，J＝15.0Hz，H-5)，6.45(d，1H，J＝7.5Hz，NH)，5.23(dt，1H，J＝7.0Hz，J＝7.5Hz，H-1”)，1.61(d，1H，J＝7.0Hz，Me)。
实施例4
(2E，4E)-N-苯甲基-5-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基戊-2，4-二烯酰胺
Figure BPA00001329807000433
1HNMR(CDCl3，δ)ppm：8.10(d，1H，J＝12.1Hz，H-3)，7.70(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝15.0Hz，H-4)，7.57(d，1H，J＝7.7Hz，H-4’)，7.46-7.29(m，7H，H-3’，H-5’，H芳香族)，7.16(d，1H，J＝15.0Hz，H-5)，6.52(bs，1H，NH)，4.58(d，1H，J＝5.8Hz，1”)。
实施例5
(2E，4E)-5-(6-氯代吡啶-2-基)-2-氰基-N-[(1R)-1-苯乙基]戊-2，4-二烯酰胺
Figure BPA00001329807000441
1HNMR(CDCl3，δ)ppm：8.07(d，1H，J＝12.1Hz，H-3)，7.73(dd，1H，J＝12.0Hz，J＝15.0Hz，H-4)，7.70(dd，1H，J＝J＝7.81Hz，H-4’)，7.43-7.29(m，7H，H-3’，H-5’，H芳香族)，7.18(d，1H，J＝15.0Hz，H-5)，6.45(d，1H，J＝7.3Hz，NH)，5.25(dt，1H，J＝7.0Hz，J＝7.5Hz，H-1”)，1.61(d，1H，J＝7.0Hz，Me)。
实施例6
(2E，4E)-N-苯甲基-5-(6-氯吡啶-2-基)-2-氰基戊-2，4-二烯酰胺
Figure BPA00001329807000442
1HNMR(CDCl3，δ)ppm：8.09(d，1H，J＝12.1Hz，H-3)，7.72(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝15.0Hz，H-4)，7.68(dd，1H，J＝J＝7.8Hz，H-4’)，7.40-7.28(m，7H，H-3’，H-5’，H芳香族)，7.17(d，1H，J＝15.0Hz，H-5)，6.45(bs，1H，NH)，4.58(d，1H，J＝5.75Hz，H-1”)。
实施例7
(2E，4E)-5-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-[(S)-环丙基(苯基)甲基]戊-2，4-二烯酰胺
Figure BPA00001329807000451
1HNMR(CDCl3，δ)ppm：8.06(d，1H，J＝12.1Hz，H-3)，7.72(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝15.0Hz，H-4)，7.59(dd，1H，J＝J＝7.9Hz，H-4’)，7.47-7.29(m，7H，H-3’，H-5’，H芳香族)，7.15(d，1H，J＝15.0Hz，H-5)，6.68(d，1H，J＝7.8Hz，NH)，4.49(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝8.8Hz，H-1”)，1.33-1.24(m，1H，H-2”)，0.69-0.41(m，4H，3”-CH2，4”-CH2)。
实施例8
(2E，4E)-5-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丙基]戊-2，4-二烯酰胺
Figure BPA00001329807000452
1HNMR(CDCl3，δ)ppm：8.03(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝0.7Hz，H-3’)，7.69(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝15.0Hz，H-4)，7.57(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝7.9Hz，H-4’)，7.45(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝0.8Hz，H-3)，7.39(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝0.8Hz，H-5)，7.39-7.27(m，5H，H芳香族)，7.1(d，1H，J＝15.0Hz，H-5)，6.43(d，1H，J＝7.8Hz，NH)，4.96(dd，1H，J＝15.2Hz，J＝7.5Hz，H-1”)，1.99-1.85(m，2H，H-2”)，0.93(t，3H，J＝7.4Hz，H-3”)。
实施例9
(2E，4E)-5-(6-溴吡啶-2-基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]戊-2，4-二烯酰胺
Figure BPA00001329807000461
1HNMR(CDCl3，δ)ppm：8.03(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝0.7Hz，H-3)，7.68(dd，1H，J＝15.0Hz，J＝12.1Hz，H-4)，7.55(dd，1H，J＝J＝7.7Hz，H-4’)，7.45(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝0.8Hz，H-3’)，7.39(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝0.8Hz，H-5’)，6.66-7.28(m，6H，H-4，H-芳香的)，7.13(d，1H，J＝14.9Hz，H-5)，6.42(d，1H，J＝8.0Hz，NH)，5.05(dd，1H，J＝15.3，J＝7.6Hz，H-1”)，1.91-1.82(m，2H，H-2”)，1.41-1.24(m，2H，H-3”)，0.95(t，3H，J＝7.3Hz，H-4”)。
已表明实施例1和实施例7化合物在Colo357FG胰腺癌细胞系中有抗增殖活性，结果如下：
  Colo357FG
 化合物   IC50μM
 实施例1   3.2
 实施例7   5.4
已经用以下测定中至少一种测定所证实实施例1、2、4和9的化合物作为STAT抑制剂的活性。所得到的相关活性数据在图1至图4中提供。预期上文描述的尚未制备的其他化合物在这些测定中也具有活性。
生物活性测定
用于测定细胞存活力和药物剂量反应的MTT法
将各种各样的细胞类型接种于密度为每孔50000个细胞/100μl的96-孔板上并在DMEM培养基中培养24-48小时，直到它们达到融合。在融合时，向孔中加入25μl包含各种浓度(0至100μM)的WP1220的新鲜培养基并于37℃孵育72小时。除去复合物，加入100μl新鲜培养基并将细胞孵育过夜。除去培养基，将新鲜培养基(100μl)与(20μl)MTT溶液(5mg/ml于PBS中)一起加入各孔中，然后在37℃孵育细胞4小时。在使用酶标仪于590nm定量反应产物并与对照细胞进行比较之前，用溶于0.01N HCl的十二烷基硫酸钠(100μl，10％，w/v)溶解反应产物过夜。实验以一式三份(n＝3)进行。
生物活性测定
用于测定蛋白质与磷蛋白含量的蛋白质印迹法
使用磷酸酪氨酸STAT3(Y705)、磷酸酪氨酸Jak2(Y1007/1008)、总STAT3、总Jak2、Bcl-xL、肌动蛋白(Cell Signaling Technology，Danvers，MA)和存活蛋白(R&D System，Minneapolis，MN)的抗体，使用下列方法进行蛋白质印迹。简要地讲，(1)将细胞在防止目标蛋白降解的缓冲液中进行匀浆，由细胞制备样品；(2)然后样品使用SDS-PAGE(10-15μg蛋白/孔)分离，接着转移至膜上用于检测；和(3)用普通蛋白质(a generic protein)(乳蛋白)温育所述膜以结合至膜上的任何剩余位点。然后向溶液中加入第一抗体，该抗体能够结合至其特定蛋白上；(4)然后加入识别第一抗体的第二抗体-酶缀合物，以寻找第一抗体已结合的位点。
从前文描述中，本领域技术人员可很容易确定本发明的基本特征，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可对本发明做出各种各样的改变和修饰，以使其适应各种各样的用法和条件。

Claims (5)

1.结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：
n为整数，选自1、2或3；
R0为R1，或Ro为R1-Z1-，其中Z1为烷基，特别是可为低级烷基，例如-(CH2)m3-，其中m3＝0、1、2、3或4；
R1为：
Figure FPA00001329806900012
其中X1、X2、X3和X4各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤甲基或NO2，且Y1为OH、卤素或O2N，其中卤素特别包括Br和Cl；
R2为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、卤素、氢、OH、NO2、硫醚、胺、SH或NH2；
R3为：
Figure FPA00001329806900022
其中m1是整数，选自1、2、3或4，
X5和X6各自独立地为氢、烷基、高级烷基、低级烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、环状烷基、环烷基、环芳烷基、芳烷基、烷基酯、烷基酯烷基、烷基乙酰氧基、羟基、羟基烷基、环丙基、环丁基、-CH3、-CH2OH、环戊基、-CH2OAc、-CH2OC(O)C(CH3)3、-CH2C6H5或环己基，
Z为NH、S或O，且
Z3为烷基或低级烷基；
R4为CN、取代的胺、CH2S-烷基、烷基或CH2N3，且R5和R6各自独立地选自以下基团：
Figure FPA00001329806900031
被单糖(例如葡萄糖、果糖、半乳糖等等)、多糖、单糖衍生物(例如乙酰化单糖诸如乙酰化半乳糖、1，2，3，4-二异亚丙基-D-g-半乳糖)取代的芳基和未被取代的芳基、及被取代的烷基芳基和未被取代的烷基芳基。
2.抑制STAT3激活的方法，包括用权利要求1所述(或式I，及定义)的化合物接触癌细胞。
3.STAT3介导的疾病的治疗方法，包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1所述(或式I，及定义)的化合物。
4.抑制STAT5激活的方法，包括用权利要求1所述(或式I，及定义)的化合物接触癌细胞。
5.STAT5介导的疾病的治疗方法，包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1所述(或式I，及定义)的化合物。
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