CN102108119A - 多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷形成的新型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇(I)及其应用，其中PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为2-250的整数；l为≥1的整数。本发明还提供了所述具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇的制备方法、包括连接在PEG上的连接基团X以及连接在X上的端基活性基团Y的多臂聚乙二醇活性衍生物，由所述多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶、由所述多臂聚乙二醇活性衍生物与药物分子形成的药物结合物及其在制备药物中的应用。

Description

多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶
技术领域
本发明涉及一种具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物、其制备方法以及其与药物分子的结合物和形成的凝胶材料。本发明还涉及包含所述新型具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物及其形成的凝胶在制备药物制剂和医疗器械材料中的应用。
背景技术
目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如
Figure G2009102597497D00011
它是一种α-干扰素与聚乙二醇的结合物，表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。聚乙二醇在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的、无副作用的合成高分子材料。
在药物修饰方面，最新的研究方向是将一种靶向分子用聚乙二醇连接到药物分子上，使得药物分子能在病灶附近富集，从而发挥最好的疗效。例如，把抗癌药物连接到单克隆抗体上。最近，本公司的研究认为把两种不同的药用分子用聚乙二醇结合到一起，可以在保持前述的提高药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性的同时，充分发挥两个分子的协同作用。分子间的协同作用在中医理论中是相当重要的。当要把两个或两个以上的不同分子用聚乙二醇连接时，需要一种具有异双官能团的聚乙二醇衍生物。目前，本公司生产多种具有异双官能团的聚乙二醇衍生物。例如，MAL-PEG-NHS，丙烯酸-PEG-NHS，HO-PEG-COOH等。但是，这些具有异双官能团的聚乙二醇衍生物都是直链的聚乙二醇衍生物。
直链的异双官能团聚乙二醇衍生物在应有上有一定的局限性。用直链的异双官能团聚乙二醇衍生物连接的两个分子的比例基本上是1∶1。如果有一个分子需要比另一个分子多，例如，一个分子的体内活性低，这就要求活性低的分子比活性高的分子连接多，这对直链的异双官能团聚乙二醇衍生物就是挑战。同时，在药物承载方面，多臂聚乙二醇相比直链聚乙二醇具有优势。直链的异双官能团聚乙二醇衍生物只能承载两个分子；而多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个药物连接点、可以负载多个药物分子。目前，多臂聚乙二醇广泛应用于多肽和小分子药物的PEG化修饰。但是，目前市场上的多臂聚乙二醇衍生物都只具有同一种活性基团。如，4臂聚乙二醇丁二酸酯-NHS酯(4arm-SS)。US 6046305展示了一种通过聚合反应形成的只有一个活性基团的星型聚乙二醇衍生物。同是，这种星型聚乙二醇衍生物的一个臂与其它臂通过非醚键，如酰胺键或酯键连接。这种连接方式上是不同的，降低了衍生物的稳定性。
本发明的目的在于克服现有技术中多臂聚乙二醇都只有单一活性基团的现状，提供一种新型的、结构简单且稳定的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物。这些新型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物包括异双官能团多臂聚乙二醇衍生物以及异三官能团多臂聚乙二醇衍生物。同时，本发明提供这些新型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物的制备方法，以及所述多臂聚乙二醇的活性衍生物与药物分子的结合物和形成的凝胶及其凝胶的应用。
发明内容
本发明提供一种新型多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有通式I的结构：
Figure G2009102597497D00021
其中：
F1、F2、F3、F4为-X-Y型结构，并且F1、F2、F3、F4中至少有两个是不同的；
X是连接基团，选自由以下基团组成的组：(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iOCOO-、(CH2)iOCONH-、(CH2)iNHCOO-、(CH2)iNHCONH-、OC(CH2)iCOO-、(CH2)iCOO-和(CH2)iCONH-；i为0-10的整数；
Y是活性端基基团，选自由以下基团组成的组：羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来亚酰胺基；
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为2-250的整数；
l为≥1的整数。
在一个优选的实施方案中，在本发明的多臂聚乙二醇衍生物中的F1为-X-COOH；F2、F3、F4为-X-Y型结构，并且F2、F3、F4中至少有一个不是-X-COOH。所述的多臂聚乙二醇活性衍生物具有通式II的结构：
Figure G2009102597497D00031
在一个优选的实施方案中，在本发明的多臂聚乙二醇衍生物中的F1和F2均为-X-COOH；F3、F4为-X-Y型结构，并且F3、F4中至少有一个不是-X-COOH。所述的多臂聚乙二醇活性衍生物具有通式IIA的结构：
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物，具有通式III结构的多臂聚乙二醇羟基-单乙酸：
Figure G2009102597497D00033
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物，具有以下通式IIIA结构的多臂聚乙二醇羟基-多乙酸：
Figure G2009102597497D00041
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物，具有以下通式IV结构的多臂聚乙二醇羟基-单NHS酯：
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物，具有以下通式IVA结构的多臂聚乙二醇羟基-多NHS酯：
Figure G2009102597497D00043
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物，具有以下通式V结构的多臂聚乙二醇胺基-单乙酸：
Figure G2009102597497D00051
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物，具有以下通式VA结构的多臂聚乙二醇胺基-多乙酸：
Figure G2009102597497D00052
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物，具有以下通式VI结构的多臂聚乙二醇马来亚酰胺-单NHS酯：
Figure G2009102597497D00053
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物，具有以下通式VIA结构的多臂聚乙二醇马来亚酰胺-多NHS酯：
Figure G2009102597497D00061
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物，具有以下通式VII结构的多臂聚乙二醇丙烯酸-NHS酯：
Figure G2009102597497D00062
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物，具有以下通式VIIA结构的多臂聚乙二醇丙烯酸-NHS酯：
Figure G2009102597497D00071
在优选的实施方案中，所述多臂聚乙二醇衍生物中的l为≥1且≤10的整数，更优选l为≥1且≤3的整数。
在优选的实施方案中，所述多臂聚乙二醇的分子量为400-80000，优选为1000-20000。
本发明还提供了所述多臂聚乙二醇活性衍生物通过其端基F与药物分子所形成的结合物。在一些实施方案中，所述药物分子选自由以下药物分子组成的组：氨基酸、蛋白质、酶、核苷、糖类、有机酸、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体及其苷类、生物碱及其组合。优选地，本发明提供了八臂聚乙二醇乙酸与依诺替康或多西紫杉醇形成的结合物。
本发明还提供由所述多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶。
本发明进一步提供了上述结合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了制备新型的、结构简单且稳定的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物的方法。所述的方法包括：使用由季戊四醇或寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷所形成的多臂聚乙二醇，将多臂聚乙二醇的一个或多个端羟基通过化学反应转化为羧酸或胺，进而通过离子交换色谱柱分离纯化出所要的单羧基或多羧基、但胺基或多胺基产物，进而通过化学反应将对应的羟基、羧基和氨基转化成所需的活性基团，从而制成本发明所述的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物。
具体实施方式
以下用具体实例，说明本发明具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物的制备方法。
多臂聚乙二醇(Multi-arm PEG)链的结构通式如下所示：
Figure G2009102597497D00081
其中：
R为中心分子或引发分子的非羟基部分，通常为C1-12烷基、环烷基或芳烷基；
n为分支数或臂数；
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m为任何整数，表征聚乙二醇单臂聚合度。
当R为季戊四醇的非羟基部分时，引发分子为季戊四醇，其化学结构如下式：
Figure G2009102597497D00082
其中n等于4，所形成的是四臂聚乙二醇。
当R为二聚季戊四醇的非羟基部分时，引发分子为二聚季戊四醇，其化学结构如下式：
Figure G2009102597497D00083
其中n等于6，所形成的是六臂聚乙二醇。
当R为三聚季戊四醇的非羟基部分时，引发分子为三聚季戊四醇，其化学结构如下式：
其中n等于8，所形成的是八臂聚乙二醇。
本发明所用多臂聚乙二醇是由上述的季戊四醇或寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷所形成的多臂聚乙二醇。
对聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成的聚乙二醇的单臂分子量为300～60,000道尔顿，这相当于m为大约6～1300。更优选m为28、112和450，这分别相应于分子量为1325、5000和20,000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整数m表示PEG聚合物中的自重复单元。
活性基团：
在根据本发明的多臂聚乙二醇的活性衍生物的应用中，不同的端基功能基团F决定衍生物具有不同的用途。这些功能基团的引入，将决定该衍生物的应用领域和适用结构。最常用的功能基团是N-羟基丁二酰亚胺酯(NHS)，如IV式所示。NHS酯结构的活性衍生物可与具有胺基的基团链接。
同样的，依据本说明书的描述，本领域的技术人员能够获得胺基功能基团的多臂聚乙二醇的活性衍生物，如III式所示。
同样的，本领域的技术人员能够获得羧基功能基团的多臂聚乙二醇的活性衍生物，如IV式所示。
同样的，本领域的技术人员能够获得马来酰亚胺功能基团(MAL)的多臂聚乙二醇的活性衍生物，如VI式所示。MAL结构的活性衍生物可与具有巯基的基团链接。
许多药物成分中都含有活性的氨基、羧基、羟基等官能团，它们在生物体内通常都与单糖、多糖、核苷、多聚核苷、磷酰基等成分结合，以形成在生物体中有活性的药理结构。
因此官能团修饰后的聚乙二醇衍生物可以通过相同的方式和这些药物分子结合，以替代生物有机分子。克服生物有机分子在生物体内生理半衰期短、药效持续时间短的缺点。
本发明的多臂聚乙二醇活性衍生物使用适当的端基官能团(F)可与药物分子结合，所述的端基官能团使蛋白质、多肽或者其他天然药物中的游离氨基、羟基、硫羟基等与PEG衍生物连接起来。对小分子药物，每个多臂聚乙二醇分子可以键合多个药物分子。此类PEG衍生物有着较高的药物负载率，以保证适当的药物浓度和增强缓释功能，改善药物分子在体内的生理作用。
以上各种应用领域只是对该PEG衍生物的医药应用提供一个可能参考的模式，具体的使用和选择需要根据药理、毒理和临床等必须的实验予以确认。
在本发明的结合物中，药物分子部分优选为氨基酸、蛋白质、酶、核苷、糖类、有机酸、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体及其苷类、生物碱等。蛋白质药物分子部分还优选是干扰素类药物，EPO类药物，生长素类药物，抗体类药物，等等。
本发明的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本发明的结合物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本发明结合物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本发明结合物，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径是注射给药，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。本发明的结合物或其药学上可接受的盐也可配制成注射用剂，例如使用约0.5至约50％的活性成分分散于可采用液体形式给药的药用辅剂中，实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的结合物(约0.5至约20％)和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的，例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。无论如何，按照本发明的技术，所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物，以用于治疗相应的疾病。
实施例：
下面结合实例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
除非另有说明，以下实施例中所使用的试剂购自北京化学试剂公司或其它类似大众化学品销售公司。
实施例1：合成四臂聚乙二醇羟基-单乙酸(III-1)和四臂聚乙二醇羟基-二乙酸(IIIA-1)
Figure G2009102597497D00111
步骤：
三口圆底烧瓶中，通氮气，加入100g 4ARM-PEG-10K和800mlTHF，加热溶解，蒸出约20％溶剂，降温，加入4.48g叔丁醇钾，室温下反应2小时，滴加5.17ml溴乙酸叔丁酯，室温下过夜反应，次日过滤，反应液浓缩至粘稠，加入500ml碱解液(500ml水中加入8.16g氢氧化钠和77.52g磷酸钠)，80℃碱解2小时，用2N盐酸溶液调节溶液pH为2-3，在溶液中加入15％氯化钠，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，50℃浓缩至粘稠，加入乙醚沉淀，真空干燥。22g粗品DEAE阴离子柱分离，分别收集氯化钠水溶液洗脱液，水相分别用2N盐酸调pH为2-3，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙醚沉淀，分别得到分子量为10000四臂聚乙二醇羟基-单乙酸(III-1)和四臂聚乙二醇羟基-二乙酸(IIIA-1)。
NMR(DMSO)δ：4.01(s，CH2COOH)，4.54(t，CH2OH)。
实施例2：合成四臂聚乙二醇羟基-单NHS酯(IV-1)
Figure G2009102597497D00121
步骤：
三口圆底烧瓶中，通氮气，称取0.5克分子量为10000四臂聚乙二醇羟基-单乙酸(III-1)和0.01439gNHS，加入5ml二氯甲烷搅拌溶解，加入0.01290gDCC，室温下反应过夜，次日，过滤，40℃浓缩，加入10ml异丙醇热溶后冰水浴沉淀，过滤，用异丙醇洗涤一次，真空干燥，得四臂聚乙二醇羟基-单NHS酯(IV-1)。
NMR(DMSO)δ：2.89(s，
Figure G2009102597497D00122
)，4.55(t，CH2CH2OH)。
实施例3：四臂聚乙二醇羟基-单乙酸甲酯(IVA-1)
Figure G2009102597497D00123
步骤：
单口圆底烧瓶中，加入3.2克分子量为10000四臂聚乙二醇羟基-单乙酸(III-1)，用16ml无水甲醇溶解，冰水浴，滴加0.64ml浓硫酸，室温下反应3小时，用8％碳酸氢钠水溶液调节体系pH为7.0，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，40℃浓缩至粘稠，用乙醚沉淀，真空干燥，得四臂聚乙二醇羟基-单乙酸甲酯(IVA-1)。
NMR(DMSO)δ：3.32(s，CH2COOCH3)，4.13(s，CH2COOCH3)，4.57(t，CH2OH)。
实施例4：四臂聚乙二醇磺酸酯-单乙酸甲酯(IVB-1)
Figure G2009102597497D00131
步骤：
三口圆底烧瓶中，通氮气，加入分子量为10000四臂聚乙二醇羟基-单乙酸甲酯3.0g，用50ml甲苯溶解，加热蒸出38ml甲苯至流馏出液清亮，降至室温，加入5ml二氯甲烷，搅拌10分钟，加入188μl三乙胺，搅拌5分钟，滴加入94μl甲基磺酰氯，密闭反应过夜，次日，加入720μl无水乙醇，搅拌15分钟，过滤，60℃浓缩至粘稠，用60ml异丙醇热溶解后冰水浴沉淀，过滤，滤饼用异丙醇洗涤一次，真空干燥，得四臂聚乙二醇磺酸酯-单乙酸甲酯(IVB-1)。
NMR(DMSO)δ：3.17(s，CH2OSO2CH3)，4.13(s，CH2COOCH3)，4.30(t，CH2OSO2CH3)。
实施例5：合成四臂聚乙二醇胺基-单乙酸(V-1)
Figure G2009102597497D00132
步骤：
单口圆底烧瓶中，加入2.6克分子量为10000四臂聚乙二醇磺酸酯-单乙酸甲酯溶解在7.8ml脱气水中，用2N氢氧化钠水溶液调节溶液pH为12.0，室温下反应2-2.5小时，将26ml溶解有1.3g氯化铵的氨水溶液加入体系，室温下搅拌反应72小时，反应完毕后，加入7g氯化钠，溶解后，用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相，40℃浓缩至干，加入30ml脱气水搅拌溶解至清亮，用2N盐酸调节溶液pH为2-3，加入5g氯化钠，再次用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥至澄清，过滤，40℃浓缩至粘稠，用50ml乙醚沉淀，过滤，真空干燥，得四臂聚乙二醇胺基-单乙酸(V-1)。
NMR(DMSO)δ：2.96(t，CH2CH2NH2)，4.00(s，CH2COOH)。
实施例6：四臂聚乙二醇羟基-二乙酸甲酯(IVC-1)
Figure G2009102597497D00141
起始物为分子量为10000四臂聚乙二醇羟基-二乙酸(IIIA-1)，合成步骤与实施例3相同。
NMR(DMSO)δ：3.32(s，CH2COOCH3)，4.13(s，CH2COOCH3)，4.57(t，CH2OH)。
实施例7：四臂聚乙二醇磺酸酯-二乙酸甲酯(IVD-1)
Figure G2009102597497D00142
起始物为分子量为10000四臂聚乙二醇羟基-二乙酸甲酯(IVC-1)，合成步骤与实施例4相同。
NMR(DMSO)δ：3.17(s，CH2OSO2CH3)，3.32(s，CH2COOCH3)，4.13(s，CH2COOCH3)，4.30(t，CH2OSO2CH3)。
实施例8：合成四臂聚乙二醇胺基-二乙酸(VA-1)
Figure G2009102597497D00143
起始物是分子量为10000四臂聚乙二醇磺酸酯-二乙酸甲酯(IVD-1)，合成步骤与实施例5相同。
NMR(DMSO)δ：2.96(t，CH2CH2NH2)，4.00(s，CH2COOH)。
实施例9：四臂聚乙二醇-三马来亚酰胺-单乙酸(VB-1)
Figure G2009102597497D00151
步骤：
三口圆底烧瓶中，加入1.0克分子量为10000四臂聚乙二醇胺基-单乙酸(V-1)，通氮气，用10ml二氯甲烷搅拌溶解，加入42μl三乙胺，搅拌5分钟，加入0.1038gMAL-NHS，避光搅拌反应过夜，次日，40℃浓缩至干，用20ml异丙醇热溶解后冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得四臂聚乙二醇-三马来亚酰胺-单乙酸(VB-1)。NMR(DMSO)δ：2.32(t，CH2CH2NH2)，4.01(s，CH2COOH)，7.00(s，
Figure G2009102597497D00152
)
实施例10：四臂聚乙二醇-三马来亚酰胺-单NHS酯(VI-1)
Figure G2009102597497D00153
步骤：
三口圆底烧瓶中，通氮气，避光，称取1.0克分子量为10000四臂聚乙二醇-三马来亚酰胺-单乙酸(VB-1)和0.01496gNHS，用10ml二氯甲烷溶解，固体全部溶解后，加入0.02889g DCC，避光密闭搅拌反应过夜，次日，过滤，40℃浓缩至干，用20ml异丙醇热溶解后冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得四臂聚乙二醇-三马来亚酰胺-单NHS酯VI-1)。
NMR(DMSO)δ：2.83(s，
Figure G2009102597497D00161
)，4.60(s，CH2COO)，7.00(s，
Figure G2009102597497D00162
)
实施例11：四臂聚乙二醇-二马来亚酰胺-二乙酸(VC-1)
Figure G2009102597497D00163
起始物是分子量为10000四臂聚乙二醇胺基-二乙酸(VA-1)，合成步骤与实施例9相同。NMR(DMSO)δ：2.32(t，CH2CH2NH2)，4.01(s，CH2COOH)，7.00(s，
Figure G2009102597497D00164
)
实施例12：四臂聚乙二醇-二马来亚酰胺-二NHS酯(VIA-1)
Figure G2009102597497D00165
起始物是分子量为10000四臂聚乙二醇-二马来亚酰胺-二乙酸(VC-1)，合成步骤与实施例10相同。
NMR(DMSO)δ：2.96(t，)，4.60(s，CH2COO)，7.00(s，
Figure G2009102597497D00167
)
实施例13：四臂聚乙二醇丙烯酸-单乙酸(VD-1)
Figure G2009102597497D00171
步骤：
三口圆底烧瓶中，通氮气，称取1.0克分子量为10000四臂聚乙二醇羟基-单乙酸(III-1)和0.0005g BHT，用12ml二氯甲烷溶解，加热蒸除10％溶剂，降温，至室温后，加入49μl三乙胺，搅拌5-10分钟，加入25μl丙烯酰氯，充氮气，避光，体系密闭搅拌反应过夜，次日，30℃浓缩至粘稠，加入20ml水溶解至清亮，静置30分钟，加入15％氯化钠，用稀盐酸调节体系pH＝2-3，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥至澄清，过滤，滤液30℃浓缩至粘稠后，加入20ml异丙醇，热溶解后冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得四臂聚乙二醇丙烯酸-单乙酸(VD-1)。
NMR(DMSO)δ：4.00(s，CH2COOH)，4.21(t，CH2OCOCH＝CH2)，5.93(d，CH2OCOCH＝CH2)，6.20(q，CH2OCOCH＝CH2)，6.36(d，CH2OCOCH＝CH2)。
实施例14：四臂聚乙二醇丙烯酸-NHS酯(VII-1)
Figure G2009102597497D00172
步骤：
三口圆底烧瓶中，通氮气，避光，称取0.8克分子量为10000四臂聚乙二醇丙烯酸-单乙酸(VD-1)和0.011gNHS，用8ml二氯甲烷溶解后，加入0.0206g DCC，体系避光密闭搅拌反应过夜，次日，过滤，滤液30℃浓缩至粘稠，用16ml异丙醇热溶解后冰水浴搅拌30分钟沉淀，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得四臂聚乙二醇丙烯酸-单NHS酯(VII-1)。NMR(DMSO)δ：2.86(s，
Figure G2009102597497D00173
)，4.21(t，CH2OCOCH＝CH2)，4.60(s，CH2COO)，5.93(b，CH2OCOCH＝CH2)，6.20(4，CH2OCOCH＝CH2)，6.36(b，CH2OCOCH＝CH2)。
实施例15：四臂聚乙二醇丙烯酸-二乙酸(VE-1)
起始物是分子量为10000四臂聚乙二醇羟基-二乙酸(IIIA-1)，合成步骤与实施例13相同。
NMR(DMSO)δ：4.00(s，CH2COOH)，4.21(t，CH2OCOCH＝CH2)，5.93(b，CH2OCOCH＝CH2)，6.20(4，CH2OCOCH＝CH2)，6.36(b，CH2OCOCH＝CH2)。
实施例16：合成四臂聚乙二醇丙烯酸-二NHS酯(VIIA-1)
Figure G2009102597497D00182
起始物是分子量为10000四臂聚乙二醇丙烯酸-二乙酸(VE-1)，合成步骤与实施例14相同。
NMR(DMSO)δ：2.86(s，
Figure G2009102597497D00183
)，4.21(t，CH2OCOCH＝CH2)，4.60(s，CH2COO)，5.93(d，CH2OCOCH＝CH2)，6.20(q，CH2OCOCH＝CH2)，6.36(d，CH2OCOCH＝CH2)。
实施例17：合成八臂聚乙二醇羟基-单乙酸(III-2)和八臂聚乙二醇羟基-二乙酸(IIIA-2)
Figure G2009102597497D00191
步骤：
三口圆底烧瓶中，通氮气，加入100g 8ARM-PEG-10K和800mlTHF，加热溶解，蒸出约20％溶剂，降温，加入8.96g叔丁醇钾，室温下反应2小时，滴加10.34ml溴乙酸叔丁酯，室温下过夜反应，次日过滤，反应液浓缩至粘稠，加入1000ml碱解液(1000ml水中加入16.32g氢氧化钠和155.04g磷酸钠)，80℃碱解2小时，用2N盐酸溶液调节溶液pH为2-3，在溶液中加入15％氯化钠，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，50℃浓缩至粘稠，加入乙醚沉淀，真空干燥。40g粗品配成的水溶液，DEAE阴离子柱分离，分别收集氯化钠水溶液洗脱液，水相分别用2N盐酸调pH为2-3，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙醚沉淀，分别得到分子量为10000八臂聚乙二醇羟基-单乙酸(III-2)和八臂聚乙二醇羟基-二乙酸(IIIA-2)。
NMR(DMSO)δ：4.01(s，CH2COOH)，4.54(t，CH2OH)。
实施例18：八臂聚乙二醇羟基-单乙酸甲酯(IIIB-2)
Figure G2009102597497D00192
步骤：
单口圆底烧瓶中，加入4.0克分子量为10000八臂聚乙二醇羟基-单乙酸(III-2)，用20ml无水甲醇溶解，冰水浴，滴加0.8ml浓硫酸，室温下反应3小时，用8％碳酸氢钠水溶液调节体系pH为7.0，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，40℃浓缩至粘稠，用乙醚沉淀，真空干燥，得八臂聚乙二醇羟基-单乙酸甲酯(IIIB-2)。
NMR(DMSO)δ：3.32(s，CH2COOCH3)，4.13(s，CH2COOCH3)，4.57(t，CH2OH)。
实施例19：八臂聚乙二醇磺酸酯-单乙酸甲酯(IIIC-2)
步骤：
三口圆底烧瓶中，通氮气，加入分子量为10000八臂聚乙二醇羟基-单乙酸甲酯3.0g，用50ml甲苯溶解，加热蒸出38ml甲苯至流馏出液清亮，降至室温，加入5ml二氯甲烷，搅拌10分钟，加入439μl三乙胺，搅拌5分钟，滴加入220μl甲基磺酰氯，密闭反应过夜，次日，加入1.44ml无水乙醇，搅拌15分钟，过滤，60℃浓缩至粘稠，用60ml异丙醇热溶解后冰水浴沉淀，过滤，滤饼用异丙醇洗涤一次，真空干燥，得八臂聚乙二醇磺酸酯-单乙酸甲酯(IIIC-2)。
NMR(DMSO)δ：3.17(s，CH2OSO2CH3)，4.13(s，CH2COOCH3)，4.30(t，CH2OSO2CH3)。
实施例20：合成八臂聚乙二醇胺基-单乙酸(V-2)
Figure G2009102597497D00202
步骤：
单口圆底烧瓶中，加入2.6克分子量为10000八臂聚乙二醇磺酸酯-单乙酸甲酯溶解在7.8ml脱气水中，用2N氢氧化钠水溶液调节溶液pH为12.0，室温下反应2-2.5小时，将26ml溶解有1.3g氯化铵的氨水溶液加入体系，室温下搅拌反应72小时，反应完毕后，加入7g氯化钠，溶解后，用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相，40℃浓缩至干，加入30ml水搅拌溶解至清亮，用2N盐酸调节溶液pH为2-3，加入5g氯化钠，再次用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥至澄清，过滤，40℃浓缩至粘稠，用50ml乙醚沉淀，过滤，真空干燥，得八臂聚乙二醇胺基-单乙酸(V-2)。
NMR(DMSO)δ：2.96(t，CH2CH2NH2)，4.00(s，CH2COOH)。
实施例21：合成八臂聚乙二醇丙烯酸-单乙酸(VI-2)
步骤：
三口圆底烧瓶中，通氮气，称取1.0克分子量为10000八臂聚乙二醇羟基-单乙酸(III-2)和0.0005g BHT，用12ml二氯甲烷溶解，加热蒸除10％溶剂，降温，至室温后，加入115μl三乙胺，搅拌5-10分钟，加入59μl丙烯酰氯，充氮气，避光，体系密闭搅拌反应过夜，次日，30℃浓缩至粘稠，加入20ml溶解至清亮，静置30分钟，加入15％氯化钠，用稀盐酸调节体系pH＝2-3，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥至澄清，过滤，滤液30℃浓缩至粘稠后，加入20ml异丙醇，热溶解后冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥，得八臂聚乙二醇丙烯酸-单乙酸(VI-2)。
NMR(DMSO)δ：4.00(s，CH2COOH)，4.21(t，CH2OCOCH＝CH2)，5.93(d，CH2OCOCH＝CH2)，6.20(q，CH2OCOCH＝CH2)，6.36(d，CH2OCOCH＝CH2)。
实施例22：合成八臂聚乙二醇丙烯酸-NHS酯(VII-2)
Figure G2009102597497D00212
步骤：
三口圆底烧瓶中，通氮气，避光，称取0.8克分子量为10000八臂聚乙二醇丙烯酸-单乙酸(VI-2)和0.011gNHS，用8ml二氯甲烷溶解后，加入0.0206g DCC，体系避光密闭搅拌反应过夜，次日，过滤，滤液30℃浓缩至粘稠，用16ml异丙醇热溶解后冰水浴搅拌30分钟沉淀，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得八臂聚乙二醇丙烯酸-单NHS酯(VII-2)。
NMR(DMSO)δ：2.86(s，
Figure G2009102597497D00221
)，4.21(t，CH2OCOCH＝CH2)，4.60(s，CH2NHS)，5.93(d，CH2OCOCH＝CH2)，6.20(q，CH2OCOCH＝CH2)，6.36(d，CH2OCOCH＝CH2)。
实施例23：八臂聚乙二醇丙烯酸-单乙酸(VI-2)与依诺替康衍生物的结合物
将1克分子量为10000八臂聚乙二醇丙烯酸-单乙酸(VI-2)(实施例21中制得)溶在10毫升二氯甲烷中，再加入0.12克依诺替康甘氨酸酯(Glycine-Irrinitecan)(Irrinitecan购自成都福润德实业有限公司)、50毫克的二甲基氨基吡啶和95毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温下搅拌6小时，减压回收溶剂，残余物添加20毫升1，4-二氧六环溶解。过滤除去沉淀，溶液浓缩，剩余物加入20毫升乙醚中，过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后真空干燥。产率：0.8克(80％)，熔点：46-50℃。
实施例24：合成稳定八臂聚乙二醇丙烯酸带药凝胶
将0.5克分子量为10000的八臂聚乙二醇丙烯酸-单乙酸(VI-2)与依诺替康衍生物的结合物(实施例23中制得)溶于10ml磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。将0.4克分子量为5000四臂聚乙二醇SH(键凯产品)溶于10ml磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。迅速将二溶液混合，静置，八臂聚乙二醇凝胶在2分钟之内形成。将所形成的凝胶放入100毫升磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，在37℃下保存，凝胶在360天内稳定，不降解不溶化，但依诺替康缓慢释放。

Claims (20)

1.一种如通式I所示的多臂聚乙二醇衍生物：
其中：
F1、F2、F3、F4为-X-Y型结构，并且F1、F2、F3、F4中至少有两个是不同的；X是连接基团，选自由以下基团组成的组：(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iOCOO-、(CH2)iOCONH-、(CH2)iNHCOO-、(CH2)iNHCONH-、OC(CH2)iCOO-、(CH2)iCOO-和(CH2)iCONH-；i为0-10的整数；
Y是活性端基基团，选自由以下基团组成的组：羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来亚酰胺基；
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为2-250的整数；l为≥1的整数。
2.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中，所述的l为≥1且≤10的整数。
3.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中：
F1为-X-COOH；
F2、F3、F4为-X-Y型结构，并且F2、F3、F4中至少有一个不是-X-COOH。
4.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中：
F1和F2均为-X-COOH；
F3、F4为-X-Y型结构，并且F3、F4中至少有一个不是-X-COOH。
5.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式III所示的多臂聚乙二醇羟基-单乙酸：
Figure F2009102597497C00021
6.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式IIIA的结构多臂聚乙二醇羟基-多乙酸：
Figure F2009102597497C00022
7.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式IV所示的多臂聚乙二醇羟基-单NHS酯：
Figure F2009102597497C00023
8.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式IVA所示的多臂聚乙二醇羟基-多NHS酯：
Figure F2009102597497C00031
9.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式V所示的多臂聚乙二醇胺基-单乙酸：
10.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式VA所示的多臂聚乙二醇胺基-多乙酸：
Figure F2009102597497C00033
11.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式VI所示的多臂聚乙二醇马来亚酰胺-单NHS酯：
Figure F2009102597497C00041
12.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式VIA所示的多臂聚乙二醇马来亚酰胺-单NHS酯：
Figure F2009102597497C00042
13.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式VII所示的多臂聚乙二醇丙烯酸-NHS酯：
Figure F2009102597497C00051
14.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式VIIA所示的多臂聚乙二醇丙烯酸-NHS酯：
Figure F2009102597497C00052
15.如权利要求1-14之任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述的l为1、2或3。
16.如权利要求1-14之任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述多臂聚乙二醇的分子量为400-80000，优选为1000-20000。
17.如权利要求1-16之任一项所述的多臂聚乙二醇活性衍生物与药物分子所形成的结合物。
18.如权利要求17所述的结合物，其中所述药物分子选自由以下药物分子组成的组：氨基酸、蛋白质、酶、核苷、糖类、有机酸、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体、苷类、生物碱及其组合。
19.如权利要求18所述的结合物，其中所述的药物分子是依诺替康。
20.如权利要求1至16之任一项所述的多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶。
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