CN104292454A - 聚乙二醇-环辛炔衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种通式Ⅰ的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物包括PEG、环辛炔端基Q以及在所述PEG与所述环辛炔端基Q之间的连接基团X。这种聚乙二醇-环辛炔衍生物可以与叠氮化合物发生无铜催化的点击反应，并且具有良好的水溶性，在药物合成、药物缓释、功能材料等方面均有较好的应用前景。本发明还提供了由该活性衍生物与其他聚合物前体共聚得到的凝胶。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚乙二醇衍生物，尤其是涉及一种具有环辛炔链末端的聚乙二醇-环辛炔活性衍生物，以及由该活性衍生物制备的凝胶。
背景技术
聚乙二醇是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，它可应用于医药、卫生、食品、化工等众多领域。聚乙二醇能够溶解于水和许多溶剂中，且该聚合物具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。
在聚乙二醇的应用中，端基起着决定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。聚乙二醇高分子链段不仅局限于端羟基，通过引入其他功能化端基，如氨基、羧基、醛基等所得到的聚乙二醇活性衍生物，可以极大地拓宽聚乙二醇的应用范围。使它在有机合成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控释、靶向施药等多方面均具有广阔的应用前景。
聚乙二醇活性衍生物在很多文献中均有报道。美国专利No.5252714描述了线性聚乙二醇的丙醛衍生物。美国专利No.5672662描述了制备线形聚乙二醇的丙酸和丁酸以及它们的N-羟基丁二酰亚胺酯。美国专利No.5643575描述了一种U形结构的聚乙二醇衍生物。日本专利JP11263834A描述了线性聚乙二醇丙胺衍生物。美国专利No.6664331描述了聚乙二醇的醛基和烯基衍生物。美国专利No.6864327描述了直链聚乙二醇异官能团衍生物的制备方法。
目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，聚乙二醇及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将聚乙二醇键合到药物分子的尝试在近十几年中得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如，它是一种α-干扰素与聚乙二醇的结合物,表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。
点击反应（click reaction）是一类具有定量、快速、高效和立体选择性、很少甚至没有副产物生成、反应条件温和、不受相连的其他基团影响等特点的化学反应。目前，点击化学已经渗透到各个研究领域。其中，传统的点击反应是指铜(Ⅰ)催化的叠氮化物和端炔的1,3-偶极环加成反应（CuAAC）。但是，过渡态金属铜(Ⅰ)可以诱导病毒或寡核苷酸的降解，并且铜(Ⅰ)作为催化剂具有细胞毒素，应排除生物体内的应用。另外，传统的点击反应所常用的铜(Ⅱ)试剂会损伤红细胞引起溶血和贫血，这使传统的点击反应在生物医药方面的应用受到了很大程度的限制。事实上早在1961年，Witting在“Zur Existenzniedergliedriger Cycloalkine,I”及“Zur Existenz niedergliedriger Cycloalkine,II”中就提出苯基叠氮与环辛炔能够发生无铜催化的click反应。然而大多数传统的环辛炔试剂又不具有良好的水溶性，这也在一定程度上限制了其在生物医药方面的应用。
本发明的目的在于提供的一种新型的聚乙二醇-环辛炔活性衍生物。这种聚乙二醇衍生物通过对环辛炔类化合物进行PEG化能够改善环辛炔类化合物的水溶性，同时，这种聚乙二醇-环辛炔活性衍生物可以与叠氮化合物发生无铜催化的点击反应，使其能够成为药物修饰的良好载体。另外，其中的多分支臂聚乙二醇-环辛炔活性衍生物还可以在适当条件下形成凝胶，使该环辛炔活性衍生物在医疗器械领域同样拥有良好的前景。
发明内容
本发明的一个方面提供一种通式Ⅰ的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物包括PEG、环辛炔端基Q以及在所述PEG与所述环辛炔端基Q之间的连接基团X，
其中，
所述PEG为数均分子量150～80,000，具有包含-(CH2CH2O)m-的直链、树形、星形或超支化结构的聚乙二醇；
所述环辛炔端基Q是 其中，R3和R4是相同或者不同的取代基团，R3和R4具有—X1—Q1的结构，Q1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SO2、-NO2、C1-12链烷基、C3-12环烷基、C6-12芳烷基，X1选自由单键、-O-、-S-、C1-12链烷基、C3-12环烷基、C6-12芳烷基、组成的组；j和u可以相同或者不同，是≥0且≤5的整数，且j+u≤5；
X是连接基团，选自由-O-、-S-、C1-12链烷基、C3-12环烷基、C6-12芳烷基、 组成的组；
n是PEG连接的环辛炔端基的个数，n为≥1且≤30的整数。
在一些实施方案中，聚乙二醇-环辛炔衍生物具有通式II的结构：
其中，
所述PEG是结构式为-O-(CH2CH2O)m-的直链结构的聚乙二醇；并且
m是3-250的整数。
在一些实施方案中，聚乙二醇-环辛炔衍生物具有通式III的结构：
其中，
所述PEG是结构式为-O-(CH2CH2O)m-的直链结构的聚乙二醇；
m是3-250的整数；并且
R1为C1-12链烷基、C3-12环烷基或者C6-12芳烷基。
在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，聚乙二醇-环辛炔衍生物具有通式IV的结构：
其中：
所述PEG是以-(CH2CH2O)m1-和-(CH2CH2O)m2-为自重复单元的具有分支结构的聚乙二醇；
m1和m2可以相同或者不同，是3-250的整数；
R2是分支基团，选自
X1和X2是连接基团，可以相同或不同，分别选自由-O-、-S-、C1-12链烷基、C3-12环烷烃、C6-12芳烷基、组成的组；并且
Y1和Y2是末端基团，可以相同或不同，分别选自C1-12链烷基、C3-12环烷基或者C6-12芳烷基。
在一些实施方案中，聚乙二醇-环辛炔衍生物具有式IV-1的结构：
在一些实施方案中，PEG是结构式为具有多个分支臂的树形、星形或超支化结构的聚乙二醇；-(CH2CH2O)m-为所述PEG的所述分支臂的自重复单元，每一个所述分支臂中的自重复单元-(CH2CH2O)m-中的m可以相同或不同，为3-250的整数；R选自具有多羟基结构、多氨基结构或多羧基结构的基团；并且n为分支臂数，n≥3且≤30。
在一些实施方案中，R选自由季戊四醇或寡聚季戊四醇、甘油或寡聚甘油、甲基葡萄糖甙、蔗糖、二甘醇和丙二醇组成的组。
在一些实施方案中，聚乙二醇-环辛炔衍生物具有通式V-1的结构：
其中：
l是≥1且≤10的整数。
在一些实施方案中，l为1、2或3。
在一些实施方案中，聚乙二醇-环辛炔衍生物具有通式V-2的结构：
其中：
t是≥1且≤10的整数。
在一些实施方案中，X选自由以下基团组成的组：
-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iCONH-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-；并且
i为1-10的整数。
在一些实施方案中，Q是
在一些实施方案中，PEG是聚乙二醇的均聚物或聚乙二醇与聚丙二醇、聚乙烯醇或聚丙烯吗啉的共聚物。
在一些实施方案中，聚乙二醇-环辛炔衍生物选自以下衍生物：
本发明的另一方面提供一种凝胶，所述凝胶是通过将本发明的聚乙二醇-环辛炔活性衍生物与其他聚合物前体共聚所得到的。
在一些实施方案中，其他聚合物前体是多分支臂聚乙二醇-叠氮结合物。
本发明中所称的聚乙二醇聚合物衍生物是指本领域中公知的那些具有聚乙二醇的乙二醇单元聚合物，并在聚乙二醇基础上进行结构化修饰以满足其分子空间拓扑结构的需求，如本发明所特别提到的各种分支、多臂结构的聚乙二醇，所有这些结构都必须以本发明所强调的环辛炔基团为主要活性官能团。
根据本发明的另一个方面，本发明的这种聚乙二醇-环辛炔活性衍生物在适当的条件下形成凝胶。
所述的凝胶可以通过所述的聚乙二醇-环辛炔活性衍生物与其他聚合物前体共聚得到。
优选的，所述其他聚合物前体是多分支臂聚乙二醇-叠氮结合物，如四臂聚乙二醇-叠氮或者八臂聚乙二醇-叠氮。
本发明提供的这种新型的聚乙二醇-环辛炔活性衍生物，通过对环辛炔类化合物进行PEG化可以提高环辛炔类化合物的水溶性，同时，这种聚乙二醇-环辛炔活性衍生物可以与叠氮化合物发生无铜催化的点击反应，使其能够成为药物修饰的良好载体。另外，其中的多分支臂聚乙二醇-环辛炔活性衍生物还可以在适当条件下形成凝胶，使该环辛炔活性衍生物在医疗器械领域同样拥有良好的前景。
具体实施方式
在本发明的聚乙二醇-环辛炔衍生物中所用的聚乙二醇是一种亲水性聚合物，包括聚乙二醇的均聚物，以及聚乙二醇与聚丙二醇、聚乙烯醇、或者聚丙烯吗啉的共聚物，其中特别优选是聚乙二醇的均聚物。
在实际应用中，可能需要对PEG的端基部分予以活化，以保证其能够和含有X基团的活性小分子发生反应而将二者结合。针对需要实现的用途，可以采取以下几种方法对端基官能团进行改性：
a、胺基化，胺基化后的亲水性聚合物，由反应活性较大的胺基取代了羟基，在与一个含羧酸基的分子进行反应形成键合物中尤其重要。
b、羧基化，亲水性聚合物羧基化后，可提高其反应性，使之可以和另一含胺基或羟基的分子反应形成键合物。
c、其他如羧基酯、碳酸酯、酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物等改性方式也可适当采用。
实施例：
下面结合实施例描述本发明的衍生物及其制备方法，所述实施例不用来限制本发明，本发明的范围由本申请所附权利要求书限定。
除非特别注明，本发明涉及的分子量均为数均分子量。本发明中涉及的试剂均为商业可获得的试剂。
实施例1：聚乙二醇（5000Da）-（环辛炔-2-氧）-乙酰胺的制备
将环辛炔-2-氧乙酸0.87g和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.64g溶于二氯甲烷20ml中，氮气保护下，加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）1.22g，反应4h，将聚乙二醇（5000Da）-乙胺10.0g溶于二氯甲烷80ml，加入反应瓶中，反应过夜，过滤，40℃浓缩，用异丙醇150ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得聚乙二醇（5000Da）-（环辛炔-2-氧）-乙酰胺9.3g。
1H-NMR(DMSO)δ：1.44-2.33(m,CH2ring,20H),4.26(m,CH ring,2H)
实施例2：甲氧基聚乙二醇（5000Da）-（环辛炔-2-氧）-乙酰胺的制备
将环辛炔-2-氧乙酸0.44g和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.34g溶于二氯甲烷10ml中，氮气保护下，加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）0.62g，反应4h，将甲氧基聚乙二醇（5000Da）-乙胺10.0g溶于二氯甲烷90ml，加入反应瓶中，反应过夜，过滤，40℃浓缩，用异丙醇150ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得甲氧基聚乙二醇（5000Da）-（环辛炔-2-氧）-乙酰胺9.5g。
1H-NMR(DMSO)δ：1.44-2.33(m,CH2ring,10H),4.26(m,CH ring,1H)
实施例3：甲氧基聚乙二醇（10000Da）-乙基氨基甲酸-（二环[6.1.0]壬4-炔）-9-甲酯的制备
将甲氧基聚乙二醇（10000Da）-乙胺1.0g溶于二氯甲烷10ml，氮气保护下，将（二环[6.1.0]壬4-炔）-9-甲氧羰基-琥珀酰亚胺酯0.032g加入反应瓶中，反应过夜，过滤，40℃浓缩，用异丙醇20ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得甲氧基聚乙二醇（10000Da）-乙基氨基甲酸-（二环[6.1.0]壬4-炔）-9-甲酯0.9g。
1H-NMR(DMSO)δ：0.86-2.23(m,CH2ring,8H),1.26(t,CH,1H),4.01(d,CH2-O,2H)
实施例4：甲氧基聚乙二醇（3500Da）-(5-乙酰胺基-戊基)-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯的制备
将甲氧基聚乙二醇（3500Da）-乙酸1.0g和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.039g溶于二氯甲烷15ml中，氮气保护下，加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）0.077g，反应4h，将(5-胺基-戊基)-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯0.088g加入反应瓶中，反应过夜，过滤，40℃浓缩，用异丙醇20ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得甲氧基聚乙二醇（3500Da）-(5-乙酰胺基-戊基)-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯0.88g。
1H-NMR(DMSO)δ：0.86-2.23(m,CH2ring,8H),1.26(t,CH,1H),4.01(d,CH2-O,2H)
实施例5：甲氧基聚乙二醇（7500Da）-{2-[2-(2-乙酰氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯的制备
将甲氧基聚乙二醇（7500Da）-乙酸1.0g和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.02g溶于二氯甲烷15ml中，氮气保护下，加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）0.039g，反应4h，，将{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯0.05g加入反应瓶中，反应过夜，过滤，40℃浓缩，用异丙醇20ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得甲氧基聚乙二醇（7500Da）-{2-[2-(2-乙酰氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯0.9g。
1H-NMR(DMSO)δ：0.86-2.23(m,CH2ring,8H),1.26(t,CH,1H),4.01(d,CH2-O,2H)
实施例6：甲氧基聚乙二醇（10000Da）-(2-{2-[2-(4-乙基氨基甲酰基-丁二酰胺基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酸-（二环[6.1.0]壬4-炔）-9-甲酯的制备
将4-(2-{2-[2-(二环[6.1.0]壬4-炔-9-甲氧酰胺基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酸)-丁二酸0.048g和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.016g溶于二氯甲烷1ml中，氮气保护下，加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）0.032g，反应4h，将甲氧基聚乙二醇（10000Da）-乙胺1.0g溶于二氯甲烷15ml，加入反应瓶中，反应过夜，过滤，40℃浓缩，用异丙醇20ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得甲氧基聚乙二醇（10000Da）-(2-{2-[2-(4-乙基氨基甲酰基-丁二酰胺基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酸-（二环[6.1.0]壬4-炔）-9-甲酯0.92g。
1H-NMR(DMSO)δ：0.86-2.23(m,CH2ring,8H),1.26(t,CH,1H),4.01(d,CH2-O,2H)
实施例7：Y型聚乙二醇（40000Da）-(5-乙酰胺基-戊基)-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯的制备
将Y型聚乙二醇（40000Da）-乙酸1.0g和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.0043g溶于二氯甲烷15ml中，氮气保护下，加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）0.085g，反应过夜，将(5-胺基-戊基)-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯0.0076g加入反应瓶中，反应过夜，过滤，40℃浓缩，用异丙醇20ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得Y型聚乙二醇（40000Da）-(5-乙酰胺基-戊基)-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯0.88g。
1H-NMR(DMSO)δ：0.86-2.23(m,CH2ring,8H),1.26(t,CH,1H),4.01(d,CH2-O,2H)
实施例8：四臂聚乙二醇（10000Da）-氨基甲酸-（二环[6.1.0]壬4-炔）-9-甲酯的制备
将四臂聚乙二醇（10000Da）-乙胺1.0g溶于二氯甲烷20ml，氮气保护下，将（二环[6.1.0]壬4-炔）-9-甲氧羰基-琥珀酰亚胺酯酯0.128g加入反应瓶中，反应过夜，过滤，40℃浓缩，用异丙醇20ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得四臂聚乙二醇（10000Da）-环辛炔0.92g。
1H-NMR(DMSO)δ：0.86-2.23(m,CH2ring,32H),1.26(t,CH,4H),4.01(d,CH2-O,8H)
实施例9：八臂聚乙二醇（三聚季戊四醇型，20000Da）-(5-乙酰胺基-戊基)-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯的制备
将八臂聚乙二醇（三聚季戊四醇型，20000Da）-乙酸1.0g和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.06g溶于二氯甲烷20ml中，氮气保护下，加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）0.116g，反应过夜，将{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯0.122g加入反应瓶中，反应过夜，过滤，40℃浓缩，用异丙醇20ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得八臂聚乙二醇（三聚季戊四醇型，20000Da）-(5-乙酰胺基-戊基)-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯0.93g。
1H-NMR(DMSO)δ：0.86-2.23(m,CH2ring,64H),1.26(t,CH,8H),4.01(d,CH2-O,16H)
实施例10：八臂聚乙二醇（六聚甘油型，20000Da）-（环辛炔-2-氧）-乙酰胺的制备
将环辛炔-2-氧乙酸0.08g和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.065g溶于二氯甲烷5ml中，氮气保护下，加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）0.127g，反应4h，将八臂聚乙二醇（六聚甘油型，20000Da）-乙胺1.0g溶于二氯甲烷15ml，加入反应瓶中，反应过夜，过滤，40℃浓缩，用异丙醇20ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得八臂聚乙二醇（六聚甘油型，20000Da）-环辛炔0.92g。
1H-NMR(DMSO)δ：0.86-2.23(m,CH2ring,64H),1.26(t,CH,8H),4.01(d,CH2-O,16H)
实施例11：甲氧基聚乙二醇（10000Da）-甲氧基聚乙二醇（10000Da）-乙基氨基甲酸-（二环[6.1.0]壬4-炔）-9-甲酯与甲氧基聚乙二醇（10000Da）-叠氮的无铜催化click反应
将甲氧基聚乙二醇（10000Da）-环辛炔1.0g与甲氧基聚乙二醇（10000Da）-叠氮1.0g溶于40ml水中，室温反应过夜，加入氯化钠4g，以二氯甲烷20ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃浓缩，用异丙醇30ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得甲氧基聚乙二醇（10000Da）-环辛炔并三氮唑-甲氧基聚乙二醇（10000Da）1.76g。
相对于传统的聚乙二醇-炔基衍生物，聚乙二醇-环辛炔活性衍生物可以与叠氮化合物发生无铜催化的点击反应，而且，环辛炔试剂进行聚乙二醇修饰后具有良好的水溶性，使该click反应能够良好地在水溶液中进行，这使该聚乙二醇-环辛炔衍生物可能成为药物修饰的良好载体并应用于生物医药领域。
1H-NMR(DMSO)δ：4.7(m,CH2-N-N=N,2H)
实施例12：Y型聚乙二醇（40000Da）-(5-乙酰胺基-戊基)-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯与聚乙二醇（20000Da）-叠氮的无铜催化click反应
将Y型聚乙二醇（40000Da）-(5-乙酰胺基-戊基)-氨基甲酸-(二环[6.1.0]壬4-炔)-9-甲酯4.0g与聚乙二醇（20000Da）-叠氮1.0g溶于80ml水中，室温反应过夜，加入氯化钠10g，以二氯甲烷40ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃浓缩，用异丙醇80ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得Y型聚乙二醇（40000Da）-环辛炔并三氮唑-聚乙二醇（20000Da）-环辛炔并三氮唑-Y型聚乙二醇（40000Da）4.2g。
1H-NMR(DMSO)δ：4.7(m,CH2-N-N=N,4H)
实施例13：聚乙二醇（5000Da）-（环辛炔-2-氧）-乙酰胺与甲氧基聚乙二醇（5000Da）-叠氮的无铜催化click反应
将聚乙二醇（5000Da）-（环辛炔-2-氧）-乙酰胺1.0g与甲氧基聚乙二醇（5000Da）-叠氮2.0g溶于50ml水中，室温反应过夜，加入氯化钠6g，以二氯甲烷25ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃浓缩，用异丙醇40ml加热溶解冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得甲氧基聚乙二醇（5000Da）-环辛炔并三氮唑-聚乙二醇（5000Da）-环辛炔并三氮唑-甲氧基聚乙二醇（5000Da）2.38g。
1H-NMR(DMSO)δ：4.7(m,CH2-N-N=N,4H)
实施例14：四臂聚乙二醇（10000Da）-氨基甲酸-（二环[6.1.0]壬4-炔）-9-甲酯与四臂聚乙二醇（10000Da）-叠氮无铜催化click反应共聚制备凝胶
将四臂聚乙二醇（10000Da）-氨基甲酸-（二环[6.1.0]壬4-炔）-9-甲酯1.0g与四臂聚乙二醇（10000Da）-叠氮1.0g溶于20ml水中，缓慢搅拌直至形成凝胶。
该凝胶是利用四臂聚乙二醇-环辛炔衍生物与四臂聚乙二醇-叠氮衍生物之间的无铜催化click反应制备而成，其制备方法简单，以水为溶剂在室温条件下即可快速形成，省去调节PH值或温度等要求，使其应用更加方便。
实施例15：八臂聚乙二醇（六聚甘油型，20000Da）-（环辛炔-2-氧）-乙酰胺与八臂聚乙二醇（10000Da）-叠氮无铜催化click反应共聚制备凝胶
将八臂聚乙二醇（六聚甘油型，20000Da）-（环辛炔-2-氧）-乙酰胺1.0g与八臂聚乙二醇（10000Da）-叠氮1.0g溶于20ml水中，缓慢搅拌直至形成凝胶。
在相同分子量的情况下，八臂聚乙二醇衍生物拥有比四臂聚乙二醇衍生物更快的凝胶速度。
Claims (17)
1.通式Ⅰ的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物包括PEG、环辛炔端基Q以及在所述PEG与所述环辛炔端基Q之间的连接基团X，
其中，
所述PEG为数均分子量150～80,000，具有包含-(CH2CH2O)m-的直链、树形、星形或超支化结构的聚乙二醇；
所述环辛炔端基Q是 其中，R3和R4是相同或者不同的取代基团，R3和R4具有—X1—Q1的结构，Q1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SO2、-NO2、C1-12链烷基、C3-12环烷基、C6-12芳烷基，X1选自由单键、-O-、-S-、C1-12链烷基、C3-12环烷基、C6-12芳烷基、组成的组；j和u可以相同或者不同，是≥0且≤5的整数，且j+u≤5；
X是连接基团，选自由-O-、-S-、C1-12链烷基、C3-12环烷基、C6-12芳烷基、 组成的组；
n是PEG连接的环辛炔端基的个数，n为≥1且≤30的整数。
2.如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物具有通式II的结构：
其中，
所述PEG是结构式为-O-(CH2CH2O)m-的直链结构的聚乙二醇；并且
m是3-250的整数。
3.如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物具有通式III的结构：
其中，
所述PEG是结构式为-O-(CH2CH2O)m-的直链结构的聚乙二醇；
m是3-250的整数；并且
R1为C1-12链烷基、C3-12环烷基或者C6-12芳烷基。
4.如权利要求3所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述R1为甲基。
5.如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物具有通式IV的结构：
其中：
所述PEG是以-(CH2CH2O)m1-和-(CH2CH2O)m2-为自重复单元的具有分支结构的聚乙二醇；
m1和m2可以相同或者不同，是3-250的整数；
R2是分支基团，选自
X1和X2是连接基团，可以相同或不同，分别选自由-O-、-S-、C1-12链烷基、C3-12环烷烃、C6-12芳烷基、组成的组；并且
Y1和Y2是末端基团，可以相同或不同，分别选自C1-12链烷基、C3-12环烷基或者C6-12芳烷基。
6.如权利要求5所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物具有式IV-1的结构：
7.如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中所述PEG是结构式为具有多个分支臂的树形、星形或超支化结构的聚乙二醇；-(CH2CH2O)m-为所述PEG的所述分支臂的自重复单元，每一个所述分支臂中的自重复单元-(CH2CH2O)m-中的m可以相同或不同，为3-250的整数；R选自具有多羟基结构、多氨基结构或多羧基结构的基团；并且n为分支臂数，n≥3且≤30。
8.如权利要求7所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述R选自由季戊四醇或寡聚季戊四醇、甘油或寡聚甘油、甲基葡萄糖甙、蔗糖、二甘醇和丙二醇组成的组。
9.如权利要求7所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物具有通式V-1的结构：
其中：
l是≥1且≤10的整数。
10.如权利要求9所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述l为1、2或3。
11.如权利要求7所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物具有通式V-2的结构：
其中：
t是≥1且≤10的整数。
12.如权利要求1至11之任一项所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述X选自由以下基团组成的组：
-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iCONH-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCOO-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-；并且
i为1-10的整数。
13.如权利要求1至11之任一项所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述Q是
14.如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述PEG是聚乙二醇的均聚物或聚乙二醇与聚丙二醇、聚乙烯醇或聚丙烯吗啉的共聚物。
15.如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物选自以下衍生物：
16.一种凝胶，所述凝胶是通过将如权利要求1-15之一的聚乙二醇-环辛炔活性衍生物与其他聚合物前体共聚所得到的。
17.如权利要求16所述的凝胶，其中，所述其他聚合物前体是多分支臂聚乙二醇-叠氮结合物。
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