CN102083789A - 虾青素的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了以前从未公开的虾青素的结晶形式(被命名为晶型I和晶型II)。令人惊讶的发现是虾青素的两种晶型显示出改进的生物利用度，在具体有机溶剂中相对高的溶解性和提高的长期稳定性。例如，新晶型在20℃至40℃的温度下以固态形式稳定至少90天。还发现两种晶型可以相互制备。因此本发明还涉及制备所述晶型的方法。另外，本发明涉及施用形式(下文也称为“制剂”)，其包含溶解或悬浮在油或有机溶剂中根据本发明的两种晶型中的一种或其混合物。

Description

虾青素的晶型
本发明涉及虾青素新的晶型、制备所述晶型的方法、包含所述晶型的组合物和制剂以及所述改性的应用。
在饲料工业中，特别在鱼类养殖领域中，虾青素用来给鲑鱼、鳟鱼和虾上色。
虾青素不溶于水，难溶于油中，这就意味着直接应用虾青素的溶液是不可取的。此外虾青素对氧化作用和热处理非常敏感。因而运输具有良好口服生物利用度的虾青素用于改善鲑鱼中等离子体的摄入和肉质的沉积是鱼饲料生产者和鱼类养殖者特别关心的。
为了使着色剂更具生物利用度，已经开发出了几种用于制备颗粒虾青素组合物的方法，所述颗粒虾青素组合物可分散在水中从而制备成饲料粒。所述可分散的组合物通过下列方法制备：将结晶虾青素在高压和高温下溶解在溶剂(美国专利6,863,914和美国专利6,406,735)或油(美国专利5,364,563)中，接着立刻将该有机溶液分散在含水的水状胶体中。可替代地，将类胡萝卜素熔化在含水的赋形剂基质中并在压力下不使用溶剂或油而进行乳化(美国专利6,093,348)。所有这些方法都需要进一步的处理从而由水分散体中制备粉末或固体制剂。
现有技术未谈及虾青素的具体晶型以及它们用于制备虾青素制剂的潜在效用。本专利申请的发明人发现了在饲料添加剂工业选择适当的虾青素多晶型物(结晶形式)的重要性，以及该虾青素分子的一种具体结晶形式比其他更有用。
“适当的”(right)意思是虾青素多晶型物在最终制剂中能保持最好的物理化学性质，例如溶解速率、稳定性、溶解性和生物利用度，这对于产物性能来说是关键的问题。
发明内容
现在已经令人惊讶的发现，虾青素的两种具体晶型显示出改进的生物利用度、在具体有机溶剂中的相对高溶解性和增加的长期稳定性。例如这些新晶型在20℃至40℃的温度下以固态形式稳定至少90天。
还发现两种晶型可以相互制备。因此本发明还涉及制备所述晶型的方法。
另外，本发明涉及施用形式(下文也称为“制剂”)，其包含溶解或悬浮在油或有机溶剂中的根据本发明的两种晶型中的一种或其混合物。所述溶液或分散液可用于制备包含在亲水性或亲脂性分散剂载体中的虾青素的固体制剂。
最后，本发明涉及包含根据本发明所述的两种晶型中的一种或它们的混合物的制剂在鱼类养殖业中用于改善施用形式的稳定性以及用于改善虾青素的生物利用度(即提供该化合物的更高口服吸收率)的用途。
本发明具体涉及虾青素的两种结晶形式，它们被命名为晶型I和晶型II，其中：
·晶型I通过下列参数表征：
i)含有介于20°和21°之间的峰的XRPD(X射线粉末衍射)图案，和
ii)在225℃-235℃处显示相转变的DSC(示差扫描量热法)扫描；其中
·晶型II通过下列参数表征：
i)含有约在11°和18°的峰的XRPD图案，和
ii)在200℃-220℃处显示相转变的DSC扫描。
在一个优选的实施例中，晶型I的特征在于：在230.8℃±1处显示相转变。在另一个实施例中，晶型I以固态形式稳定至少5个月，优选在20℃至40℃的温度下以固态形式稳定至少90天。
在另一个优选的实施例中，晶型II的特征在于：在210℃±1处显示相转变。在另一个实施例中，晶型II在20℃下以固态形式稳定至少90天。
根据本发明使用下列定义：
“虾青素化合物”包括在虾青素的合成和结晶期间或者在虾青素从天然来源提取加工期间获得的虾青素分子。
“摩尔％”表示相对于虾青素化合物中的虾青素总摩尔量晶型的纯度。
“亲脂性分散剂”是室温下水溶性小于或等于5mg/ml的固体物质，其具有将虾青素分子或胶态分散体或集合体包埋入固体组合物中的特性。
“亲水性分散剂”是室温下水溶性大于5mg/ml的固态物质，其具有充当润湿剂从而提高虾青素在水相中悬浮的特性。
“固体组合物”意思是将虾青素分配在固体基质中，所述固体基质是通过将类胡萝卜素和亲脂性或亲水性分散剂一起溶于共同的溶剂或溶剂组合中，接着除去溶剂或溶剂混合物而制备的。
“与水混溶的溶剂”意思是可以以任何比例与水混合而不出现相分离的溶剂，例如乙醇。
“与水不混溶的溶剂”意思是在不发生相分离的情况下仅能部分地与水混合的溶剂，例如二氯甲烷。
“结晶液体”是这样的液体，该液体与全-反式-虾青素溶解在其中溶剂混溶，但是在导致具体晶型结晶的温度下具有较低的溶解能力或者几乎不具有溶剂性(对于虾青素来说)。
根据本发明的虾青素的晶体得自本领域技术人员已知的化学合成法，都是全-反式-虾青素。
多种技术可用于确定材料的多晶型形式及其相对温度稳定性。这些技术包括X-射线粉末衍射(XRPD)、热重分析、示差扫描量热法(DSC)、拉曼光谱、光学电子显微镜和UV-VIS技术。
在大多数情况下，X-射线衍射能够反映晶体结构的区别。理想地，单晶(常见尺寸为100×100×100μm3)的X-射线得到通常分辨好的峰的三维衍射图案，该图案在相位调整后逆转换得到电荷密度。事实上，如果不是不可能的话，通常就是很难从给定材料中获得所需要质量和尺寸的单晶。在粉末衍射实验中，样品由大尺寸(一般为5×5×5μm3)的晶体组成。粉末通常通过磨碎或研磨来获得。在晶型I和晶型II的情况下，通过粉末衍射实验获得XRPD图案。
热分析方法被定义为确定分析物的特性与外部施加温度的函数关系的那些技术。在许多方面，DSC是一种通常以定量基础(quantitative basis)施用的简单方法，因为这个原因它成为鉴定和表征中广泛应用的方法。近些年，热分析领域和多晶现象的理解水平均快速增加。
依照本发明，DSC(Netzsch Phoenix 204)用于研究不同多晶型物间的热力学关系。DSC测定池(DSC cell)用铟(Tm＝156.6℃，ΔHfus＝28.54J.g.-1)校准。铝皿中的虾青素(通常3-6mg)在氮气的吹扫下以一定的速度被从20℃加热到250℃。
拉曼光谱是一种振动光谱。它通常用于化学，因为分子化学键的振动信息是特有的。因而它可以提供辨别分子的“指纹”信息。依照本发明，使用Bruker FT-Raman光谱RFS 100S。初始激光器被设为1284mm-1。使用具有几毫克量的洁净的样品台。最后，用Origin和OPUS软件进行数据分析。
根据本发明，晶型I的特征为：
i)含有介于20°和21°之间的峰的XRPD图案，和
ii)在225℃-235℃处显示相转变的DSC扫描。
晶型I还显示出20℃-25℃时在二氯甲烷中0.1-0.2g/ml的溶解谱(solubility profile)。
根据本发明，晶型II的特征为：
i)含有约在11°和18°的峰的XRPD图案，和
ii)在200℃-220℃处显示相转变的DSC扫描。
晶型II还显示出20℃-25℃时在二氯甲烷中0.3-0.4g/ml的溶解谱。
虾青素化合物的一个优选的实施方式基本上由50重量％到100重量％的晶型I或晶型II组成。
虾青素化合物的另一个优选的实施方式涉及一种混合物，其基本上由95重量％到5重量％的晶型I和5重量％到95重量％的晶型II组成。
如上所述，本发明还涉及虾青素的晶型I转变为虾青素的晶型II(反之亦然)的方法。
关于虾青素的晶型I向晶型II的转变，该方法的特征在于：
a)将晶型I加热至低于其熔点，然后淬火至室温；或
b)将晶型I溶解在以＞20KP的蒸汽压为特征a的溶剂中，然后使溶剂蒸发，或
c)晶型的转变在例如氯仿的有机溶剂中通过浆料转换(slurryconversion)来进行。
关于虾青素的晶型II向晶型I的转变，该方法的特征在于晶型的转变在例如二氯甲烷或乙酸乙酯的有机溶剂中通过浆料转换来进行。
本发明的另一个实施方式是包含晶型I或晶型II或它们的混合物、用在生命科学工业中、特别用在鱼饲料工业中的的施用形式。
为了这个目的，虾青素的晶型I或晶型II或它们的混合物可以：
a)溶解于有机溶剂或油或它们的混合物中，然后加工成所述施用形式；
b)溶解于有机溶剂或油或它们的混合物中，然后进一步加工成包含亲脂性分散剂的所述施用形式；
c)在100℃和230℃之间的温度下直接溶解在食用油和/或鱼油中，以直接掺入鱼饲料粒中以及其他应用形式中。
具体地，公开了一种用于营养工业的虾青素的稳定的水分散性施用形式的制备方法。该方法的特征为：将虾青素的晶型I或晶型II溶解在一种有机溶剂中，将该溶液与水溶液混合，并且在未改变晶型的情况下，通过除去溶剂和水以及在包衣材料的存在下干燥来将已经形成的分散体转换成水分散性干燥粉末。
附图说明
图1显示虾青素的晶型I和晶型II的X-射线衍射图。
图2显示虾青素的晶型I和晶型II的拉曼光谱。
图3显示晶型I和晶型II的两种制剂在500-1000cm-1范围内与对照实验对比的拉曼光谱。
附图和实施例的详述
获得虾青素的优选方法要利用如美国专利5,654,488中所描述的化学合成。合成的虾青素是非对映异构体(3S，3’S)、(3R，3’S)和(3R，3’R)的1∶2∶1混合物。获得虾青素的另一个方法是通过发酵，或者如从WO-89/1997和欧洲专利329754中公开的微藻，或者通过红法夫酵母(Phaffiarhodozyma)。
用于制备鱼饲料用的虾青素制剂的已知技术没有公开制备特定晶型的可能性，所述特定晶型明显的特征在于XRPD和DSC，以及至少一种其它物理参数例如拉曼光谱、在有机溶剂中的溶解度。晶型在有机溶剂和油中具有不同的溶解度，这使得加工和配制虾青素组合物时有更宽泛的选择。而且，根据本发明晶型影响体内溶解速率并且允许施用形式更高的(过饱和的)浓度，这在口服后提供了更高的吸收率和生物利用度。
如图1所示的X-射线衍射图是通过收集由Bruker D4衍射仪测定的强度数据所得到的。该衍射系统配备有Cu正极和提供Cu-Kα1射线
Figure BPA00001260290700061
的单色器。测试利用0.005°的步长宽度和每个步长4s的采集时间进行。
图1显示出与晶型I相比较的晶型II的图案。晶体的图案显示出在扫描范围内的不同特征峰。特别是，在晶型I中20.35°处观察到的高强度峰在晶型II的图案中消失了。同样，在晶型II的2θ＝11.07°和18.32°处观察到的两个峰与晶型I的图案不相符。
DSC被用于研究两种不同的多晶型物间的热力学关系。DSC的测定池用铟(Tm＝156.6℃，ΔHfus＝28.54J.g.-1)来校准。
为了研究不同的多晶型物，将3-5mg的晶型I或晶型II的样品各自以5K·min-1的加热速度从20℃加热到250℃，同时用氮气吹扫(10ml·min-1)。
DSC分析显示晶型I在225℃-235℃之间有一个吸热现象，而晶型II在200℃-220℃的范围内有另一个吸热现象，这些被认为是样品的熔化。另外，在晶型I的热曲线中还观察到另一个在216.6℃处的小吸热峰。
此外，共振拉曼光谱(FT-Raman-Spectroscopy RFS 100/S，Bruker)用于研究虾青素的多晶现象。测试是在装有拉曼显微镜和温度控制单元的FT拉曼光谱仪上进行的。激光器采用背散射光学器件在1024nm下操作。
虾青素晶型I和晶型II的共振拉曼光谱如图2和表1所示。
表1：共振拉曼光谱的结果
Figure BPA00001260290700071
1510cm-1处最强的谱带归属为多烯链的C＝C伸缩振动。1155cm-1处第二强的谱带代表两种模式的叠加，这归因于分别与C-C的伸缩振动和C＝C-C的弯曲振动混合的C-H的面内弯曲振动。1004cm-1处第三强的谱带归属为CH3的面内摇摆振动。
光谱带上的许多偏移和不同可以看做是多晶型物的区别。例如在950-1000Cm-1的区域内，晶型II只有一个尖锐的谱带，而晶型I有两个谱带。
晶型I和晶型II的混合物可以在具有高纯度虾青素(即，大于95％)的溶液中制备，然后用例如热和/或光处理该溶液，以形成足够量的虾青素化合物，从而在最终的结晶之后基本上获得晶型I和/或晶型II。应当理解的是，上述结晶方法可以优选在制备晶型I或晶型II的合成之后进行。可替代地，它们也可以在虾青素晶体的纯化或萃取步骤(作为化学合成或从天然产物中分离虾青素化合物的部分)中进行，其中使用至少一个用于制备虾青素晶体的结晶步骤，或者利用溶剂的结晶或重结晶工序。
有几种基于类似原理的结晶方法可以考虑被用来制备晶型I、晶型II或包含晶型I和晶型II的混合物，这些方法是从化合物谱和浓度不同的溶液(通常，用来制备溶液的适当溶剂是，在结晶开始的温度下溶解至少1mg/ml，优选至多10-50mg/ml虾青素的溶剂)开始的。本领域技术人员可以确定适当的结晶方法，其包括但不限于下述方法。
在控制的温度条件下从虾青素的非极性非质子有机溶液开始，通过从溶液中除去溶剂，任选地同时用可混溶的极性结晶液体进行交换而引起结晶。优选的非极性非质子溶剂是二氯甲烷。代替的氯化非极性非质子溶剂是例如氯仿、三氯乙烷。适当的非氯化代替物是二甲氧基甲烷、二乙氧基乙烷和二氧杂环戊烷。优选极性结晶液体是甲醇或其它烷醇例如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。
包含晶型I或晶型II的晶体还可以通过如下获得：通过蒸发从在极性非质子或极性质子性溶剂中的虾青素溶液中除去溶剂。优选的是对虾青素具有高溶解度以及低沸点的溶剂。
引起结晶的另一个方法是：冷却在非极性非质子溶剂中的(过)饱和溶液。优选的非极性非质子溶剂是二氯甲烷、甲苯或可替代的氯化非极性非质子溶剂。还可以考虑对虾青素具有高溶解度的极性溶剂例如四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)和吡啶。期望晶型的结晶速率和产率可以通过向结晶溶液中加入纯晶型的晶种来提高。包含晶型I或II的晶体还可以通过如下来获得：通过加入可混溶的极性结晶液体，将含有期望浓度的全-反式-虾青素在非极性非质子、极性非质子或极性质子性溶剂中的虾青素溶液进行稀释。非极性非质子溶剂的例子是二氯甲烷、甲苯或可代替的氯化溶剂。结晶液体在这种情况下是像甲醇一样的烷醇。适当的极性溶剂的例子是THF、NMP和吡啶。
所产生的晶体通过本领域已知的例如过滤、自发沉降或离心方法进行收集，任选地用适当的溶剂进行洗涤，优选用冷的烷醇(优选甲醇)，并且进行干燥，优选在真空下。可以对所产生的晶体进行研磨从而获得用于进一步加工的所期望的粒子尺寸。
晶型I和晶型II的混合物可以包含5％到95％的晶型I和95％到5％的晶型II，或者可以包含20％到80％的晶型I和80％到20％的晶型II。
晶型I、晶型II以及两种晶型的混合物适于原样被掺入到适于对有机体施用的固体、半固体和液体(油性)制剂中。固体形式的优选实例是颗粒、小球、粉末等。半固体形式的优选实例是悬浮液。它们具体包括晶型I或晶型II或晶型I和晶型II混合物在油性载体中的颗粒微粉悬浮液。
使用晶型I和/或晶型II可以制备的优选的施用形式是如WO03/102116中所描述的油分散性组合物。晶型I或晶型II或其混合物还可以用于制备如美国专利2,861,891、美国专利5,364,563和美国专利6,296,877中所描述的水分散性组合物。
制备包含虾青素的固体组合物和制剂的通常方法是，在适当赋形剂的存在下将晶型I、晶型II或其混合物溶于有机的与水混溶的或与水不混溶的溶剂或其混合物中，接着通过在水中稀释或WO03/102116中描述的蒸发技术将溶剂除去。晶型I或II可以这样直接使用，以及通过施加能量而被溶于虾青素的油性溶液中。
用于制备溶液以及用于将虾青素晶型I或II或其混合物加工成干燥的虾青素组合物的溶剂可以是与水混溶的或与水不混溶的。与水混溶的和与水不混溶的溶剂的例子包括上述用来结晶晶型的溶剂的例子。通过施加热量/压力，在常压和环境温度下结晶期间使用的结晶液体也可以被用作虾青素的溶剂(例如异丙醇/水)。赋形剂的优选实例是分散剂、聚合物和合成天然树胶以及纤维素衍生物，它们可以是亲水的或者亲脂的。
固体虾青素组合物包含2.5重量％到25重量％、优选5重量％到15重量％之间的虾青素总量。用于组合物中的分散剂的量优选在50重量％到97.5重量％之间。变化量的赋形剂可以被用作填充剂以组成最终形式。
适当的亲脂性分散剂可以特别地选自由乙基纤维素、合成和天然树脂、松香和树胶组成的组。
适当的亲水性分散剂包括但不限于，低分子量和高分子量组分的保护性胶体，例如，明胶、鱼胶、淀粉、糊精、植物蛋白、果胶、阿拉伯树胶、酪蛋白、酪蛋白酸酯或它们的混合物；含蛋白质的保护性胶体，特别优选的是非凝胶的低分子量蛋白质水解物和高分子量凝胶的明胶。亲水性分散剂还可以选自由下列组成的组：PEG(聚乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。
虾青素固体制剂的优选形式包括：
a)形成外相(连续相)的基质材料；和
b)在所述基质材料内的内相(非连续相)，其包括：
1)虾青素晶型I或II，所述晶型I或II包埋在下述2)中，
2)生理上可接受的封装物质，所述封装物质在室温下是固体并且与所述虾青素一起均相地溶于有机溶剂中。
术语“封装材料”指的是任何可食用的物质，其在使用温度下是固体，能够包封活性成分并可与活性成分一起溶解在同一种溶剂中。优选使用的物质通常用作包衣材料。更优选使用的是合成的或天然的蜡或蜡类物质，或天然的或合成的可食用聚合物。
蜡或蜡类物质优选地选自如下，例如，巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蜂蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、软木蜡、guaruma蜡、小冠巴西棕蜡、褐煤蜡、鲸蜡、羊毛脂、石蜡蜡、脂肪、氢化脂、甘油单脂肪酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇和脂肪酸酯。
天然可食用的聚合物优选选自如下：经改性(例如经烷基化)的碳水化合物(例如淀粉、果胶、藻酸盐、角叉菜聚糖、红藻胶、壳聚糖、麦芽糊精、糊精衍生物)，纤维素和纤维素衍生物(例如醋酸纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、树胶或经改性的(例如经烷基化)树胶(例如阿拉伯树胶、黄原胶、瓜耳树胶、印度胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、结冷胶)。这些聚合物的改性对于改善在有机溶剂中的溶解度可能是必要的。
合成聚合物优选地选自如下：例如聚乙烯蜡和聚丙烯蜡的合成蜡、苯并呋喃-茚树脂、聚乳酸(PLA)和聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)、丙烯酸类聚合物(甲基丙烯酸共聚物和胺溶的甲基丙烯酸酯共聚物)、聚原酸酯、聚磷腈、聚酐类、聚乙交酯(PGA)、聚(ε-己内酯)、聚二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚(γ-谷氨酸乙酯)、聚(DTH亚氨基碳酸酯)、聚(双酚A亚氨基碳酸酯)、聚氰基丙烯酸酯，特别是丙烯酸类聚合物。
基质组分优选选自如下：碳水化合物(例如纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、果胶、藻酸盐、角叉菜聚糖、红藻胶、壳聚糖)，树胶(例如阿拉伯树胶、黄原胶、瓜耳树胶、印度胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、结冷胶)，蛋白质(例如鱼胶、家禽胶和哺乳动物胶、大豆蛋白、豆类蛋白、玉米蛋白(来自玉米)、小麦麸质、羽扇豆蛋白、花生蛋白、牛乳蛋白或经水解的或经改性的牛乳蛋白，特别是酪蛋白或乳清蛋白)，木质素和木质素的衍生物(例如木素磺化盐、牛皮纸木质素)，纤维素和纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟丙基纤维素)。
优选的基质物质是凝胶，木素磺化盐，牛乳蛋白质或经水解的牛乳蛋白，植物蛋白或经水解的植物蛋白，或改性淀粉，特别是明胶、酪蛋白、酪蛋白的水解物、大豆蛋白及其水解物、木素磺化盐、经物理改性的大豆蛋白、淀粉和改性淀粉，特别是辛基琥珀酰基淀粉、果胶和羧甲基纤维素。
特别优选是能提供冷水可溶的组合物的基质物质，例如木素磺化盐、鱼胶、牛乳蛋白和经水解的植物蛋白。
可用的溶剂是能够溶解虾青素化合物的任何有机溶剂或溶剂组合。挥发性溶剂和溶剂组合易于从乳液中挥发因而是优选的。溶剂的实例是异丙醇、己烷、环己烷、丙酮、甲基乙基甲酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯。
综上所述，显然优选的固体组合物包含作为连续相的基质物质，在该基质材料中分布了封装物质的颗粒(液滴)。虾青素分布在所述封装物质的颗粒(液滴)内。这样的组合物区别于虾青素的颗粒分布在基质材料内的组合物(参见例如欧洲专利564989)或虾青素被包衣材料包覆的组合物。
实施例
以下代表性实施例举例说明了制备虾青素晶型I和晶型II的方法以及将虾青素晶型I和/或晶型II掺入施用形式的方法。实施例还举例说明了这两种形式在具体的有机溶剂中具有相对较高溶解度和提高的长期稳定性，这对于饲料工业是有利的。最后，实施例还举例说明了晶型I或晶型II或它们的限定混合物在施用形式中用于改善施用形式的稳定性和用于改善虾青素的生物利用度，即提供该化合物的更高口服吸收率的用途。
实施例1：晶型I的制备
根据上面所述方法为了制备所期望的晶型，可以使用来自Sigma(天然虾青素)和Dr.Ehrenstorfer(合成虾青素，分析级)的虾青素。通过HPLC测定化合物的纯度，并且通过X-射线衍射和拉曼光谱表征。超高纯度的虾青素还可以通过制备HPLC的方式由较低纯度的虾青素获得。
实施例2：从晶型I中制备晶型II
晶型II可以通过热处理或从某种溶剂(例如丙酮)中蒸发来制备。由于溶解度低(在20.5℃、丙酮中约为8mg·100ml-1)，所以通过蒸发仅能得到极少量晶体。因而热处理被用作晶体制备的主要方法。
通过将晶型I加热至刚刚低于其熔融温度，然后淬火来制备晶型II。晶型I的加热可以在DSC(Netzsch Phoenix 204)的测定池中进行。约6-7mg的虾青素晶型I在铝皿中以5K·min-1的加热速度被从20℃加热到200℃，然后以2K·min-1的加热速度缓慢加热到224℃。达到此温度后，样品立刻被以40K·min-1的速度从224℃降温至20℃。DSC系统用氮气吹扫。XRPD和DSC曲线验证了虾青素的第二种晶型。
不同的分析技术被用于研究多晶型物。XRPD证明了上面所定义的晶型II的存在。
热分析显示晶型I在230.4℃熔化，而晶型II在216.7℃熔化。最终，拉曼光谱提供了充足的信息来辨识多晶型物。晶型I和晶型II的拉曼谱带中峰位置的不同和偏移可以在环境条件下区分两种晶型。
实施例3：溶解度测定
对于药物化合物和营养化合物来说，近年来不同多晶型物在各种溶剂中的溶解度得到人们日益增长的关注。
对比了虾青素晶型I和晶型II在不同溶剂中的溶解度。由于在某些溶剂(异丙醇和玉米油)中的溶解度很低，所以在这两种溶剂中的实验通过紫外可见分光光度(UV-VIS)计测定。在双夹套的容器中在不同温度下制备饱和溶液，然后取出1ml溶液，并通过紫外可见分光光度计测定。为了计算在这些溶剂中的真实浓度，首先建立吸光单元和溶液浓度之间关系来进行校准。
实验显示溶解度的不同显著依赖于溶剂。例如，30℃下，晶型II在二氯甲烷(DCM)中的溶解度超过280mg·100ml-1，然而在异丙醇中的溶解度仅为3.4mg·100ml-1。在这些溶剂中能观察到晶型II更高的溶解度。
理想的溶解度可用方程式与DSC数据中所测定的熔点和熔融热来估算。结果归纳在表2中。
表2.晶型I和晶型II在DCM中计算所得的理想溶解度
Figure BPA00001260290700131
通常溶解度比随着温度升高而降低，除非在所感兴趣的更高温度下的溶解度测定的温度间存在互变性转变。所测定的虾青素晶型I和晶型II的溶解度比的范围为1.5至1.8。
实施例4：溶剂介导的转变-浆料转换实验
溶剂介导的多晶型转变是一种研究各种溶剂中不同晶体形式的相稳定性的有效技术。在这种技术中，稳定性较低的晶型悬浮在所感兴趣溶剂的饱和溶液中。然后，稳定性较高的晶型将在损害稳定性较低的晶型的情况下结晶，因为亚稳态晶型的表观溶解度高于最稳定晶型的溶解度。因为在不同溶剂中的转变率在几分钟到几年之间变化，所以应当选择适当的溶剂来促进或阻碍转变。
目前溶剂的选择仍通过耗时的尝试法来进行。依据本发明，稳定性实验在六种不同的溶剂中通过浆料转换实验进行。将晶型II(在一种情况下是晶型I)以最初晶型悬浮，然后通过XRPD分析所得晶体。
表3.六种溶剂中的浆料转换实验结果
Figure BPA00001260290700141
两种晶型可以通过溶剂介导的转变方法来制备。从表3中所示的结果可以看出晶型II向晶型I的转变仅发生在乙酸乙酯(EtOAc)和二氯甲烷(DCM)中，而晶型I向晶型II的转变仅发生在氯仿中。
实施例5：晶型I或晶型II的含油形式
将10g虾青素的晶型I或晶型II与90g大豆油混合。将晶体研磨，所产生的微粉悬浮液适用于制备粉末制剂，或者可以使用快速加热程序接着采用包含乳化剂的过量油相或水相进行冷却而直接溶解在油中。
实施例6：晶型I和晶型II的胶体分散制剂
在一个可加热的接受瓶中，将4g的虾青素的晶型I或晶型II和1.5g花生油30℃下悬浮在1.2g乙氧基喹在29g异丙醇/水(88/12，w/w)中的溶液中。在170℃的混合温度下将该悬浮液与58.7克异丙醇/水(88/12，w/w)混合，停留时间为0.2秒。所产生的分子形式分散的虾青素溶液立刻进入进一步混合室。在45℃下，添加11.3g被调节至pH 9的含水凝胶溶液，以沉淀胶体分散形式的虾青素，该含水明胶溶液除了8.4g凝胶A(100Bloom，M.W.＝94000)以外还包含4.2g Gelita Sol P(M.W.＝21000)和9.2g蔗糖。
实施例7：粉末组合物
粉末组合物通过下列方法制备：将1g虾青素的晶型I和8g乙基纤维素N4(The Dow Chemical Company)和1g α-生育酚溶于90g二氯甲烷(Fluka)中，随后使用喷雾造粒除去溶剂以制备颗粒。
另一种粉末组合物通过下列方法制备：将0.80g虾青素晶型II和8.4g乙基纤维素N4(The Dow Chemical Company)和0.80g α-生育酚溶于90g二氯甲烷(Fluka)中，随后使用喷雾造粒除去溶剂以制备颗粒。
实施例8：虾青素小球
将15g晶型II的虾青素化合物和15g蜂蜡与3g乙氧基喹一起溶解在600ml氯仿中。将75g木素磺化钠溶解在375ml的去矿物水中。用20％(w/w)的氢氧化钠溶液将该溶液的pH调为7.5±0.5。使用高速混合和高剪切力的混合器将油相缓慢加入水相中。加完后，将乳液的温度保持在50℃，同时继续高速剪切混合15分钟。将温度逐渐升高，并继续混合，直到所有的氯仿都蒸发了。蒸发通常在乳液的温度达到约75℃时结束。在蒸发过程中，向乳液加入蒸馏水来保持合适的粘度。
除去所有氯仿之后，加入蒸馏水并与乳液彻底混和，以获得适于喷雾的乳液固含量和粘度。用实验室用的喷雾锅将乳液喷入1kg流化淀粉床上。残留淀粉通过滤网除去。
实施例9：晶型I和晶型II的稳定性
根据上面所提到的方法制备晶型I和晶型II的两种固体制剂。用拉曼光谱分析制剂，关于稳定性用紫外保持性(UV retention，一种通常用于稳定性测试的方法)测试。
用于本实验的样品是：
样品A：用二氯甲烷制备的晶型I
样品B：用氯仿制备的晶型II
对于这两种制剂，使用由水相(木素磺化钙&黄糊精)和油相(CH2Cl2)组成的基质组合物。
样品C：作为对照实验，使用来自DSM Nutritional Products Ltd的商业化产品Carophyll Pink 10％-CWS。
在这种情况下，所用的基质组合物如下，水相：木素磺化钙&黄糊精；油相：CH2Cl2&d，1-a-生育酚、蜂蜡。
图3显示晶型I和晶型II的两种制剂在500-1000cm-1范围内与对照实验对比的拉曼光谱。数据谱清楚地表明了，用于制备固体制剂样品的两种晶型在最终形式中依然存在。
稳定性实验的结果如表4和表5所示。结果表明配制的晶型在20℃下以固态形式稳定至少90天。
表4.稳定性测试(40℃，紫外保持性-(％))：样品A
Figure BPA00001260290700161
实施例10：确定生物利用度的实验设计
不同剂型的虾青素的生物利用度的确定可通过计算表观消化系数(ADC)得到。
例如，虾青素的ADC可被计算为基于作为非吸收指示剂的氧化钇(Y2O3)来自膳食的营养的净吸收分数。
ADC可用下列公式计算：
营养的ADC＝100-[100×(饲料中Y2O3％/粪便中Y2O3％)×(粪便中营养％/饲料中营养％)]
然后可以在对吸收数据进行单因素的ANOVA分析之前将其转换成百分数的平方根的反正弦(arc sinus)。最后可以用StatBoxPro软件(Grimmersoft)来进行统计计算。

Claims (15)

1.虾青素的结晶形式，晶型I和晶型II，其中：
·晶型I通过下列参数表征：
i)含有介于20°和21°之间的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，和
ii)在225℃-235℃处显示相转变的示差扫描量热法(DSC)扫描；并且其中
·晶型II通过下列参数表征：
i)含有约在11°和18°的峰的XRPD图案，和
ii)在200℃-220℃处显示相转变的DSC扫描。
2.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I在230.8℃±1处显示相转变。
3.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II在210℃±1处显示相转变。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的晶型，其在20℃下以固态形式稳定至少90天。
5.权利要求1-4中任意一项所述的晶型I或晶型II在制备具有改善稳定性和生物利用度性质的施用形式中的用途。
6.用于鱼饲料工业的包含晶型I或晶型II或其混合物的施用形式。
7.制备如权利要求6所述的施用形式的方法，其特征在于，虾青素晶型I或晶型II或其混合物：
·溶解于有机溶剂或油或它们的混合物中，然后进一步加工成所述施用形式；
·溶解于有机溶剂或油或它们的混合物中，然后进一步加工成包含亲脂性分散剂的所述施用形式；
·在100℃和230℃之间的温度下直接溶解在食用油和/或鱼油中，以直接掺入鱼饲料粒中以及其他应用形式中。
8.用于营养工业的根据权利要求6所述的虾青素的稳定的水分散性施用形式的制备方法，所述方法包括将虾青素的晶型I或晶型II溶解在有机溶剂中，将这种溶液与水溶液混合，并且在未改变晶型的情况下，通过除去所述溶剂和所述水以及在包衣材料的存在下干燥来将已经形成的分散体转换成水分散性干燥粉末。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述溶液通过将虾青素晶型I或晶型II溶解在与水混溶的有机溶剂中或者水和与水混溶的有机溶剂的混合物中制备。
10.如权利要求6-9所述的施用形式在动物饲养中用于提高虾青素生物利用度的用途。
11.如权利要求6-9所述的施用形式用于提高最终食品或饲料中虾青素稳定性的用途。
12.虾青素晶型I转变为虾青素晶型II的方法，其中
·晶型I通过下列参数表征：
i)含有介于20°和21°之间的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，和
ii)在225℃-235℃处显示相转变的示差扫描量热法(DSC)扫描；
并且其中
·晶型II通过下列参数表征：
i)含有约在11°和18°的峰的XRPD图案，和
ii)在200℃-220℃处显示相转变的DSC扫描，
所述方法的特征在于，(a)将晶型I加热至低于其熔融温度，然后淬火至室温，或者(b)将晶型溶于溶剂然后蒸发溶剂，或者(c)所述转变在有机溶剂中通过浆料转换来进行。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述晶型溶解在以＞20Kpa的蒸汽压为特征的溶剂中。
14.如权利要求12所述的方法，其中将晶型I加热至低于其熔点，然后淬火至室温，其特征为晶型I被加热至205℃和210℃之间。
15.虾青素晶型II转变为虾青素晶型I的方法，其中
·晶型I通过下列参数表征：
i)含有介于20°和21°之间的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，和
ii)在225℃-235℃处显示相转变的示差扫描量热法(DSC)扫描；并且其中
·晶型II通过下列参数表征：
i)含有约在11°和18°的峰的XRPD图案，和
ii)在200℃-220℃处显示相转变的DSC扫描，
所述方法的特征在于，所述转变在例如氯仿或乙酸乙酯的有机溶剂中通过浆料转换来进行。
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