CN102066344A - 制备咪唑基二环化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备式I化合物的方法。
Description
本申请要求2008年6月18日提交的美国临时申请no.61/073,399，filed June 18，2008的优先权，其申请作为参考全文被并入本文。
技术领域
本发明涉及合成可用于治疗免疫系统疾病和病症的化合物的方法。
背景技术
化合物1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(THI)是Carmel Color III的次要成分，并且据报道降低大鼠中的循环淋巴细胞计数。已经报道了制备THI的方法。例如，参见，
U.和Rosdorfer，J.，J.Org.Chem.50：1131-1133(1985)；
等人的美国专利4,567,194；Cliff，M.D.和Pyne，S.G.，Tet.Lett.36(33)：5969-5972(1995)；Cliff，M.D和Pyne，S.G.，J.Org.Chem.62：1023-1032(1997)。一种特定的方法据报道以46％的总收率提供THI。参见Halweg，K.M.andBüchi，G.，J.Org.Chem.50：1134-1136，1135(1985)。
最近报道说，其它的咪唑基化合物是强力的免疫应答抑制剂，并可用于治疗诸如类风湿性关节炎的疾病。参见2008年2月28日提交的Augeri等人的美国专利申请12/038,872。为了检测和使用所述化合物，希望另外的合成该化合物的方法。
发明概述
本发明包括了制备式I化合物的方法：
其中：A是任选被取代的杂环；R1是N(R1A)2，氢，羟基，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基；和每个R1A独立地是氢，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基。
详述说明
式I涵盖了据信可用于治疗诸如类风湿性关节炎的疾病和病症的S1P裂解酶抑制剂。参见2008年2月28日提交的Augeri等人的美国专利申请12/038,872。本发明包括了适用于大规模(例如，以千克的规模)生产这些化合物的合成方法。
定义
除非另有陈述，否则术语“烯基”是指含2-20个(例如2-10个或2-6个)碳原子并包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状烃。代表性的烯基部分包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有陈述，否则术语“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括但不限于-OCH3，-OCH2CH3，-O(CH2)2CH3，-O(CH2)3CH3，-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。术语“低级烷氧基”是指-O-(低级烷基)。
除非另有陈述，否则术语“烷基”是指含1-20个(例如1-10个或1-4个)碳原子的直链、支链和/或环状(“环烷基”)烃。含1-4个碳的烷基部分被称为“低级烷基”。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。环烷基部分可为单环或多环的，其实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基。烷基部分的另外的例子具直链、支链和/或环状部分(例如，1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烷基”包括饱和烃类以及烯基和炔基部分。
除非另有陈述，否则术语“烷基芳基”或“烷基-芳基””是指与芳基部分连接的烷基部分。
除非另有陈述，否则术语“烷基杂芳基”或“烷基-杂芳基”是指与杂芳基部分连接的烷基部分。
除非另有陈述，否则术语“烷基杂环”或“烷基-杂环”是指与杂环部分连接的烷基部分。
除非另有陈述，否则术语“炔基”是指含2-20个(例如2-20个或2-6个)碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃。代表性的炔基部分包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有陈述，否则术语“芳基”是指由碳原子和氢原子组成的芳环或芳香或部分芳香的环体系。芳基部分可包括结合或稠合在一起的多个环。芳基部分的实例包括但不限于蒽基，薁基，联苯基，芴基，茚满，茚基，萘基，菲基，苯基，1，2，3，4-四氢-萘和甲苯基。
除非另有陈述，否则术语“芳基烷基”或“芳基-烷基”是指与烷基部分连接的芳基部分。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有陈述，否则术语“杂烷基”是指烷基部分(例如，直链、支链或环状)，其中其碳原子中至少一个被杂原子(例如，N、O或S)替换。
除非另有陈述，否则术语“杂芳基”是指其中其碳原子中的至少一个被杂原子(例如，N、O或S)替换的芳基部分。实例包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并异噻唑基，苯并异
唑基，苯并喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并
唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噻唑基，异
唑基，
二唑基，唑基，酞嗪基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四唑基，噻唑基和三嗪基。
除非另有陈述，否则术语“杂芳基烷基”或“杂芳基-烷基”是指与烷基部分连接的杂芳基部分。
除非另有陈述，否则术语“杂环”是指由碳原子、氢原子和至少一个杂原子(例如，N、O或S)组成的芳香的、部分芳香的或非芳香的单环或多环的环或环体系。杂环可包括稠合或结合在一起的多个(即，两个或更多个)环。杂环包括杂芳基。实例包括苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂芑基，噌啉基，呋喃基，乙内酰脲基，吗啉基，氧杂环丁基，氧杂环丙基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基和戊内酰胺基。
除非另有陈述，否则术语“杂环烷基”或“杂环-烷基”是指与烷基部分结合的杂环部分。
除非另有陈述，否则术语“杂-环烷基”是指非芳香性的杂环。
除非另有陈述，否则术语“杂-环烷基烷基”或“杂-环烷基-烷基”指与烷基部分结合的杂-环烷基部分。
除非另有陈述，否则术语化合物的“立体异构体富集的组合物”是指所述化合物及其一种或多种立体异构体的混合物，该混合物包含的所述化合物多于该化合物的一种或多种立体异构体。例如，(S)-丁烷-2-醇的立体异构体富集的组合物包括(S)-丁烷-2-醇和(R)-丁烷-2-醇以例如约60/40、70/30、80/20、90/10、95/5和98/2比例存在的混合物。
除非另有陈述，否则术语“立体异构体混合物”包括外消旋混合物以及立体异构体富集的混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30).
除非另有陈述，否则术语“立体异构纯”是指包含化合物的一种立体异构体并且实质上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的相对的立体异构体。具有两个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的其它的非对映体。具有多个立构中心的化合物的立体异构纯组合物，但是其并未以少于其全部立构中心的立体化学的方式被描写或指示，实质不含该化合物的在立体化学被定义的立构中心处具有不同立体化学的异构体。例如，“立体异构纯的((1R)-1，2-二氯丙基)苯”是指实质不含((1S)-1，2-二氯丙基)苯的((1R)-1，2-二氯丙基)苯。
典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约99重量％的化合物的一种立体异构体和小于约1重量％的该化合物的其它立体异构体。
除非另有陈述，否则术语“被取代的”当用于描述化学结构或部分时，是指该结构或部分的衍生物，其中其一个或多个氢原子被诸如但不限于以下的原子、化学部分或官能团取代：醇，醛，烷氧基，烷酰基氧基，烷氧基羰基，烯基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烷基羰基氧基(-OC(O)烷基)，酰胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)，脒基(-C(NH)NH-烷基-或-C(NR)NH2)，胺(伯、仲和叔胺，诸如烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基)，芳酰基，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲酰基(-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)，甲氨酰(例如，CONH2，以及CONH-烷基，CONH-芳基，和CONH-芳基烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，环氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，卤代，卤代烷基(例如，-CCl3，-CF3，-C(CF3)3)，杂烷基，半缩醛，亚胺(伯和仲亚胺)，异氰酸酯，异硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧(即，以提供氧代基团)，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基(例如，SO2NH2)，砜，磺酰基(包括烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基)，亚砜，硫醇(例如，巯基，硫醚)和脲(-NHCONH-烷基-)。
在具体实施方案中，术语“被取代的”当用于描述化学结构或部分时，是指其中该化学结构或部分的一个或多个氢原子被一个或多个以下基团取代的衍生物：烷氧基、烷氧基羰基烷基、胺、芳基、氰基、卤代、卤代烷基、羟基或腈。
除非另有陈述，否则术语“大于X”，其中X是数，与“X或大于X”具有相同的含义。类似地，术语“大于约X”，其中X是数，与“约X或大于约X”具有相同的含义。
除非另有陈述，否则术语“小于X”，其中X是数，与“X或小于X”具有相同的含义。类似地，术语“小于约X”，其中X是数，与“约X或小于约X”具有相同的含义。
除非另有陈述，否则术语“包括”与“包括”具有相同的含义并且术语“包括”与“包括但不限于”具有相同的含义。类似地，术语“诸如”与“诸如但不限于”具有相同的含义。
除非另有陈述，否则紧跟在一系列名词前面的一个或多个修饰词被认为适用于每个名词。例如，措辞“任选被取代的烷基、芳基或杂芳基”与“任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基”具有相同的含义。
应注意到，构成更大化合物的一部分的化学部分在本文中可使用当该化合物部分作为单个分子存在时一般使用的名称或作为基团存在时一般使用的名称。例如，术语“吡啶”和“吡啶基”当用于描述与其它化学部分结合的部分时具有相同含义。因此，两个措辞“XOH，其中X是吡啶基”和“XOH，其中X是吡啶”以相同含义被使用，并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
还应注意，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或虚线表示时，该结构或该结构的一部分被理解为涵盖它们的所有的立体异构体。类似地，具有一个或多个手性中心的化合物的名称，该名称并未详细说明这些中心的立体化学，则涵盖了纯的立体异构体及其混合物。另外，在图中显示的具有不饱和化合价的任何原子被假设为连接有足够的氢原子以满足化合价的要求。另外，用与一个虚线平行的一个实线表示的化学键涵盖了单键和双键(例如，芳香性)，前提是如果化合价允许的话。
合成方法
本发明包括制备式I化合物的方法：
其中：A是任选被取代的杂环；R1是N(R1A)2，氢，羟基，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基；和每个R1A独立地是氢，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基。在一个实施方案中，所述化合物通过使式II化合物：
与式III化合物：
在足以形成式I化合物的条件下接触来制备。
在具体的实施方案中，A是任选被取代的二氢-咪唑，二氢-异
唑，二氢-吡唑，二氢-噻唑，二氧杂环戊烷，二硫杂环戊烷，二硫杂环戊二烯，咪唑，异
唑，异唑烷，氧硫杂环戊烷或吡唑。
所述足以形成式I化合物的条件包括在溶剂和碱存在的条件下进行所述反应。溶剂的实例包括醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇，以及醚类，诸如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷，及其混合物。碱的实例包括金属的醇盐，诸如甲醇钠(NaOMe)、乙醇钠(NaOEt)和叔丁醇钾(KOtBu)。
在本发明的具体方法中，式I(a)化合物：
通过使式II(a)化合物：
与1-氨基-3，4，5，6-四羟基己烷-2-酮：
在足以形成式I(a)化合物的条件下接触来制备，其中：X是CR2，CHR2，N，NR3，O或S；Y是CR2，CHR2，N，NR3，O或S；Z是CR2，CHR2，N，NR3，O或S；每个R2独立地是OR2A，OC(O)R2A，氢，卤素，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基；每个R2A独立地是氢，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基；和每个R3独立地是氢，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基。
在一个实施方案中，X是N或O。在一个实施方案中，Y是N或O。在一个实施方案中，Z是CH。在一个实施方案中，R2是氢或任选被取代的低级烷基。
在一个实施方案中，式II(a)化合物是异
唑-3-甲腈：
异
唑-3-甲腈可通过使式IV化合物：
与碱在足以提供异
唑-3-甲腈的条件下接触来制备，其中R4是烷基。碱的实例包括无机碱(例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐，磷酸盐，醇盐或氨基化物)和有机碱。具体的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钾、六甲基二硅氮化钠(NaHMDS)和叔丁醇钾。具体的有机碱包括吡啶、三乙胺(NEt3)、二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、二氮杂二环[5.4.0]壬烯(DBN)和二异丙基乙胺。特定的碱是在四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中的DBU。
式IV化合物可通过使N-羟基-氰基亚氨酸酰氯(hydroxycarbonocyanidimidic chloride)：
与烷氧基乙烯在适合的反应条件下接触来制备。
N-羟基-氰基亚氨酸酰氯可通过使N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯：
与脱水剂(例如，亚硫酰氯(SOCl2))在适合的反应条件下接触来制备。适合的反应条件包括存在溶剂或溶剂体系，诸如乙酸乙酯(EtOAc)，二甲基甲酰胺(DMF)，EtOAc/DMF，乙腈(MeCN)/DMF，DCM/NEt3，甲基叔丁基醚(MTBE)/NEt3，THF，THF/NEt3，和THF/吡啶。具体的溶剂是THF。具体的溶剂体系是THF/NEt3。
N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯可通过使水合氯醛与羟胺在足以提供N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯的条件下接触来制备。这种条件的实例包括存在碱和溶剂或溶剂体系(例如，水，乙醇，异丙醇或THF)。具体的碱包括无机碱(例如，碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、醇盐或氨基化物)。具体的无机碱是K2CO3，Na2CO3，NaOAc，KOAc，KHCO3和K3PO4.
本发明的具体实施方案包括制备(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的方法：
该方法包括：将异
唑-3-甲腈与溶剂和第一碱混合以提供第一反应混合物；将第一反应混合物与果糖胺混合以提供第二反应混合物；和从第二反应混合物分离(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇。
在具体的方法中，第二反应混合物进一步包含第二碱。在具体的方法中，所述溶剂是甲醇。在具体的方法中，第一碱与第二碱相同。在具体的方法中，第一碱是甲醇盐。在具体的方法中，第一碱和第二碱都是甲醇盐。
本发明包括制备(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的晶体形式的方法。在一个方法中，(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的结晶水合物通过将包含(1R，2S，3R)-1-(2-(异唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇和水的溶液冷却并提供沉淀物、以及分离该沉淀物来制备。在一个实施方案中，所述溶液在冷却前处于约50℃到约100℃、约60℃到约90℃、或约70℃到约80℃的温度下。在一个实施方案中，所述溶液被冷却到低于约25℃、20℃或15℃的温度。在具体的方法中，被分离的沉淀物用水或醇(例如乙醇)洗涤。
在一个方法中，(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的无水晶体通过将包含(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇和醇(例如乙醇)的溶液冷却以提供沉淀物、以及分离该沉淀物来获得。在一个实施方案中，所述溶液在冷却前处于约65℃到约80℃、约70℃到约80℃、或约75℃到约80℃的温度。在一个实施方案中，所述溶液被冷却到低于约25℃、20℃或15℃的温度。在具体的方法中，被分离的沉淀物用醇(例如乙醇)洗涤。
实施例
本发明的各个方面可从以下实施例得以理解。
制备(1Z，2E)-N-羟基-2-(羟基亚氨基)-亚氨代乙酰氯
向经干燥的、用氮气保护的、装备有温度计控制器、机械搅拌器和滴液漏斗的50L三颈烧瓶中加入6060g(2.4X)水和3151g(1.26X)盐酸羟胺。将反应混合物在20-25℃搅拌10-30分钟直到固体溶解。在30-50分钟内在20-25℃向溶液中滴加3134g(1.25X)碳酸钾和28000g(11.2X)水的透明溶液，然后在20-28℃分份加入2500g(1.0X)水合氯醛。加料后，将反应混合物在25-30℃搅拌4-5小时，并通过HPLC确信反应完成。将反应混合物冷却到0-5℃，然后在0-5℃滴加9673g(3.87X)的25％的氢氧化钠历时60-90分钟。加料后，将搅拌的混合物用12200g(4.89X)的25％硫酸在0-5℃进行酸化直到pH＝3.0-3.5。将得到的混合物用2775g(1.11X)甲基叔丁基醚提取两次。将合并的有机层用1000g(0.4X)硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩至1500g(0.6X)体积，将其用2670g(1.08X)正庚烷稀释，并再次浓缩至1500g(0.6X)体积。将得到的淤浆加入2670g(1.08X)正庚烷，然后冷却到0-5℃并保持在该温度历时1小时。过滤后，将湿滤饼用250g(0.1X)正庚烷洗涤两次。将湿滤饼在30-38℃真空干燥48小时，得到737.0g的灰白色固体(标题化合物含量：98.3％，纯度：99.2％，收率40％).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.44(s，1H)，12.23(s，1H)，8.27(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ143.19，137.83；元素分析：C2H3N2O2Cl的实测值：C，19.54；N，22.30；H，2.64.计算值：C，19.61；N，22.87；H，2.47。
制备5-乙氧基-4，5-二氢异
唑-3-甲腈
向经干燥的、用氮气保护的、装备有温度计控制器、机械搅拌器和滴液漏斗的10L的三颈烧瓶中加入6966.7g(7.3X)四氢呋喃和950.0g(1.0X)化合物(1Z，2E)-N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯。将反应混合物冷却到0-5℃，然后在0-5℃在60-90分钟内滴加1845.2g(1.9X)亚硫酰氯。加料后，将反应混合物在10-15℃搅拌6-7小时，并通过HPLC确信反应完成。然后将反应混合物在15-20℃真空浓缩至约1.0L(1.0X)，然后加入总共950g(0.9X)四氢呋喃并蒸馏除去残留的亚硫酰氯。将得到的混合物在0-5℃在30-40分钟内滴加到2755g(2.9X)乙氧基乙烯、6764g(7.12X)四氢呋喃和715.0g(0.75X)碳酸钠在3200.0g(3.4X)水中的溶液中。加料后，将反应混合物在0-5℃搅拌1-2小时，并通过HPLC确信反应完成。将得到的混合物分离并将水层用1900g(2.0X)甲基叔丁基醚提取，然后将合并的有机层用380g(0.4X)硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到549.7g的黄色油状物(标题化合物含量：60.3％，纯度：97.0％，收率30.5％).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.76(dd，J＝2.0Hz，4.8Hz，1H)，3.86～3.90(m，1H)，3.60～3.65(m，1H)，3.21(dd，J＝6.8Hz，11.2Hz，1H)，3.00(dd，J＝2.0Hz，16Hz，1H)，1.21(T，J＝6.8Hz，1H)。
制备异
唑-3-甲腈
向经干燥的、用氮气保护的、装备有温度计控制器、机械搅拌器和滴液漏斗的10L三颈烧瓶中加入52000g(18.6X)二氯甲烷和289.8g5-乙氧基-4，5-二氢异唑-3-甲腈(1.0X，449.3g，该化合物含量为64.5重量％，真实量289.8g)。将反应混合物冷却到0-5℃，然后在0-5℃在20-30分钟内滴加173.8g(0.6X)二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯。加料后，将反应混合物在0-5℃搅拌2-3小时，并通过HPLC确信反应完成。将搅拌的混合物用1000.0g(3.45X)的0.1N氯化氢在0-5℃中和至pH 6.5-7.0。将得到的混合物用1170g(4.0X)甲基叔丁基醚提取两次。分离后，将合并的有机层用116g(0.4X)硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，得到粗异
唑-3-甲腈(544.6g，标题化合物含量为21.99重量％，真实量为119.8g，62％收率)。随后蒸馏(40℃/5mmHg)得到97.3g的无色的油状物(纯度99％，收率50％).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(d，J＝1.6Hz，1H)，6.70(d，J＝1.6Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ160.92，139.19，109.95，107.40；元素分析：C4H2N2O的实测值：C，50.02；N，27.74，H 2.18。计算值C，51.07；N，29.78；2.14。
制备(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇
向经干燥的、用氮气保护的、装备有温度计控制器、机械搅拌器和滴液漏斗的101三颈烧瓶中加入336.2g(1.0X)异
唑-3-甲腈和4125.0g(12.3X)甲醇。向搅拌的溶液中在15分钟内加入在甲醇中的449.2g(1.34X)甲醇钠(25-30重量％)。将混合物在20-25℃搅拌过夜。将上述的溶液在15分钟内转移到880.68g(2.62X)果糖胺乙酸盐在4125g(12.3X)甲醇中的淤浆中，并将混合物在20-25℃搅拌6小时。然后在10分钟内向所述混合物加入另外的在甲醇中的400.0g(1.2X)甲醇钠(25-30重量％)，并将混合物搅拌另外6小时，并通过HPLC确信反应完成。然后将反应混合物用3362.3g(10.0X)水稀释并减压浓缩除去甲醇，过滤，将滤饼用243.2g(0.7X)水洗涤两次，得到1140g的灰白色固体(纯度99.0％，分析60％)。
(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇水合物的结晶
将5g的(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的二盐酸盐溶解在50mL水中以提供透明溶液。向该溶液中加入1M氢氧化钠直到pH达到约10，并有固体沉淀析出。将该固体过滤并收集，获得5-6g的(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇游离碱的湿滤饼。
向上面获得的湿滤饼中加入50mL的水(10X)，并将得到的混合物加热到70-75℃以提供透明的黄褐色溶液。冷却时，固体开始从溶液中结晶出来。进一步冷却导致更多固体结晶，直到搅拌变得困难。此时，将固体过滤，收集(2.36g的游离碱)并在50℃真空干燥过夜。在进一步冷却滤液时，获得第二批晶体。
无水(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的结晶
将(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇水合物(726g)在7200.0g(10.0X)乙醇中在75-80℃加热3-3.5小时，然后慢慢地冷却到10-15℃，并在10-15℃搅拌2-2.5小时。过滤固体，用726g(1.0X)乙醇洗涤并在30-40℃真空干燥20小时，得到663g的无水(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇，为灰白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，加一滴DC1，400MHz)δ8.71(t，J＝0.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.89(t，J＝0.8Hz，1H)，5.06(d，J＝1.2Hz，1H)，3.53-3.69(m，3H)，3.49-3.52(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6，加一滴DC1，100MHz)δ163.2，149.6，139.0，133.0，118.5，104.8，73.4，71.4，65.2，63.8；元素分析：C10H13N3O5实测值：C，44.50；N，15.77；H，5.39。计算值：C，47.06；N，16.46；H，5.13。
本文引用的全部的公开、专利和专利申请各自以全文并入作为参考。
Claims (53)
1.制备式I化合物的方法：
该方法包括使式II化合物：
与式III化合物：
在足以形成式I化合物的条件下接触，其中：
A是任选被取代的杂环；
R1是N(R1A)2，氢，羟基，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基；和
每个R1A独立地是氢，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中A是任选被取代的二氢-咪唑，二氢-异
唑，二氢-吡唑，二氢-噻唑，二氧杂环戊烷，二硫杂环戊烷，二硫杂环戊二烯，咪唑，异
唑，异
唑烷，氧硫杂环戊烷或吡唑。
3.根据权利要求1的方法，其中所述足以形成式I化合物的条件包括溶剂和碱。
4.根据权利要求3的方法，其中所述溶剂是醇类(例如，甲醇，乙醇，异丙醇)，醚类(例如，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲基四氢呋喃，二甲氧基乙烷)，或其混合物。
5.根据权利要求3的方法，其中所述碱是金属的醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾)。
6.制备式I(a)化合物的方法：
该方法包括使式II(a)的化合物：
与1-氨基-3，4，5，6-四羟基己烷-2-酮：
在足以形成式I(a)化合物的条件下接触，其中：
X是CR2，CHR2，N，NR3，O或S；
Y是CR2，CHR2，N，NR3，O或S；
Z是CR2，CHR2，N，NR3，O或S；
每个R2独立地是OR2A，OC(O)R2A，氢，卤素，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基；
每个R2A独立地是氢，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基；和
每个R3独立地是氢，或任选被取代的烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，杂烷基，杂环，烷基杂环或杂环烷基。
7.根据权利要求6的方法，其中X是N或O。
8.根据权利要求6的方法，其中Y是N或O。
9.根据权利要求6的方法，其中Z是CH。
10.根据权利要求6的方法，其中R2是氢或任选被取代的低级烷基。
11.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂是醇类(例如，甲醇，乙醇，异丙醇)，醚类(例如，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲基四氢呋喃，二甲氧基乙烷)，或其混合物。
12.根据权利要求6的方法，其中所述碱是金属的醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾)。
13.根据权利要求6的方法，其中式II(a)化合物是异
唑-3-甲腈：
14.根据权利要求13的方法，其中异唑-3-甲腈通过使式IV化合物：
与碱在足以提供异唑-3-甲腈的条件下接触来制备，其中R4是烷基。
15.根据权利要求14的方法，其中所述碱是无机碱(例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、醇盐或氨基化物)。
16.根据权利要求15的方法，其中所述无机碱是NaOH、K2CO3、NaHMDS或KOtBu。
17.根据权利要求14的方法，其中所述碱是有机碱。
18.根据权利要求17的方法，其中所述碱是吡啶、NEt3、DBU、DBN或二异丙基乙胺。
19.根据权利要求18的方法，其中所述碱是在THF或DCM中的DBU。
20.根据权利要求14的方法，其中式IV化合物通过使N-羟基-氰基亚氨酸酰氯：
与烷氧基乙烯在足以提供式IV化合物的条件下接触来制备。
21.根据权利要求20的方法，其中所述N-羟基-氰基亚氨酸酰氯通过使N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯：
与脱水剂(例如，SOCl2)在足以提供N-羟基-氰基亚氨酸酰氯的条件下接触来制备。
22.根据权利要求21的方法，其中所述条件包括溶剂或溶剂体系(例如，EtOAc，DMF，EtOAc/DMF，MeCN/DMF，CH2Cl2/NEt3，MTBE/NEt3，THF，THF/NEt3，或THF/吡啶)。
23.根据权利要求22的方法，其中所述溶剂或溶剂体系是THF或THF/NEt3。
24.根据权利要求21的方法，其中所述N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯通过使水合氯醛与羟胺在足以提供N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯的条件下接触来制备。
25.根据权利要求24的方法，其中所述条件包括存在碱。
26.根据权利要求25的方法，其中所述碱是无机碱(例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、醇盐或氨基化物)。
27.根据权利要求26的方法，其中所述无机碱是K2CO3、Na2CO3、NaOAc、KOAc、KHCO3或K3PO4。
28.根据权利要求25的方法，其中所述条件包括溶剂或溶剂体系(例如，H2O、EtOH、iPrOH或THF)。
29.制备(1R，2S，3R)-1-(2-(异唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的方法：
该方法包括：
将异
唑-3-甲腈与溶剂和第一碱混合以提供第一反应混合物；
将第一反应混合物与果糖胺混合以提供第二反应混合物；和
从第二反应混合物分离(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇。
30.根据权利要求29的方法，其中所述第二反应混合物进一步包含第二碱。
31.根据权利要求29的方法，其中所述溶剂是甲醇。
32.根据权利要求30的方法，其中所述第一碱与所述第二碱相同。
33.根据权利要求29的方法，其中所述第一碱是甲醇盐。
34.根据权利要求32的方法，其中所述第一碱和所述第二碱都是甲醇盐。
35.根据权利要求29的方法，其中所述第一反应混合物被搅拌小于约48、36、24或12小时。
36.根据权利要求29的方法，其中所述第一反应混合物被保持在约10℃到约30℃、约15℃到约25℃、或约20℃到约25℃的温度。
37.根据权利要求29的方法，其中所述第二反应混合物被搅拌小于约48、36、24或12小时。
38.根据权利要求29的方法，其中所述第二反应混合物被保持在约10℃到约30℃、约15℃到约25℃、或约20℃到约25℃的温度。
39.根据权利要求29的方法，其中所述异
唑-3-甲腈通过使5-乙氧基-4，5-二氢异唑-3-甲腈与碱在溶剂中接触以提供第三混合物来制备。
40.根据权利要求39的方法，其中所述溶剂是THF。
41.根据权利要求39的方法，其中所述第三混合物在约-5℃到约10℃、约0℃到约7.5℃、或约0℃到约5℃的温度被搅拌。
42.根据权利要求39的方法，其中所述第三混合物被搅拌小于约10、7或4小时。
43.制备(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的结晶水合物的方法，该方法包括：
将包含(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇和水的溶液冷却以提供沉淀物；和
分离所述沉淀物。
44.根据权利要求43的方法，其中所述溶液在冷却前处于约50℃到约100℃、约60℃到约90℃、或约70℃到约80℃的温度。
45.根据权利要求43的方法，其中所述溶液被冷却到低于约25℃、20℃或15℃的温度。
46.根据权利要求43的方法，其中被分离的沉淀物用水或醇(例如，乙醇)洗涤。
47.制备(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的无水晶体的方法，该方法包括：
将包含(1R，2S，3R)-1-(2-(异
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇和醇的溶液冷却以提供沉淀物；和
分离所述沉淀物。
48.根据权利要求47的方法，其中所述醇是乙醇。
49.根据权利要求47的方法，其中所述溶液在冷却前处于约65℃到约80℃、约70℃到约80℃、或约75℃到约80℃的温度。
50.根据权利要求47的方法，其中所述溶液被冷却到低于约25℃、20℃或15℃的温度。
51.根据权利要求47的方法，其中被分离的沉淀物用醇(例如，乙醇)洗涤。
52.式IV的化合物：
或其盐，其中R4是烷基。
53.根据权利要求52的化合物，其中R4是乙基或丁基。
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