JP2011524916A - イミダゾール系二環式化合物を調製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫系の疾患及び障害の治療に有用な化合物を合成する方法に関する。
化合物1−(4−((1R,2S,3R)−1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン(THI)は、Carmel Color IIIの微量成分であり、ラットにおいて循環リンパ球数を低下させることが報告されている。THIを調製する方法が報告されている。例えば非特許文献1、Kroeplien et al.に対する特許文献1、非特許文献2、非特許文献3を参照されたい。特定の方法によりTHIが全収率46%で得られることが報告されている。非特許文献4を参照されたい。
本発明は、式I:
式Iは、関節リウマチ等の疾患及び障害の治療において有用であると考えられているS1Pリアーゼ阻害剤を包含する。2008年2月28日に出願された、Augeri et al.に対する特許文献2を参照されたい。本発明は、これらの化合物の大規模(例えばキログラム規模)の製造に好適な合成方法を包含する。
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、2個〜20個(例えば2個〜10個又は2個〜6個)の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐及び/又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル及び3−デセニルが挙げられる。
本発明は式I:
R3は各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである)。
本発明の態様は、以下の実施例から理解することができる。
(1R,2S,3R)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオールのジヒドロクロリド塩5gを、50mLの水中に溶解して、透明な溶液を得た。この溶液に1M水酸化ナトリウムを、pHが約10に達し、固体が沈殿するまで添加した。固体を濾過し、回収して、5.6gの(1R,2S,3R)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール遊離塩基(freebase)湿ケーキを得た。
(1R,2S,3R)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール水和物(726g)を、7200.0g(10.0×)のエタノール中で、75℃〜80℃で3時間〜3.5時間加熱した後、ゆっくりと10℃〜15℃まで冷却し、10℃〜15℃で2時間〜2.5時間攪拌した。固体を濾過して、726g(1.0×)のエタノールで洗い、真空下、30℃〜40℃で20時間乾燥させて、663gの無水(1R,2S,3R)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオールをオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(1滴のDClを有するDMSO−d6、400MHz)δ8.71(t,J=0.8Hz,1H)、7.40(s,1H)、6.89(t,J=0.8Hz,1H)、5.06(d,J=1.2Hz,1H)、3.53〜3.69(m,3H)、3.49〜3.52(m,1H);13C NMR(1滴のDClを有するDMSO−d6、100MHz)δ163.2、149.6、139.0、133.0、118.5、104.8、73.4、71.4、65.2、63.8;元素分析:実測値:C、44.50;N、15.77;H、5.39。C10H13N3O5に対する計算値:C、47.06;N、16.46;H、5.13。
Claims (53)
- Aが必要に応じて置換されたジヒドロ−イミダゾール、ジヒドロ−イソオキサゾール、ジヒドロ−ピラゾール、ジヒドロ−チアゾール、ジオキソラン、ジチオラン、ジチオール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、オキサチオラン又はピラゾールである、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物を形成するのに十分な前記条件が溶媒及び塩基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒がアルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール)、エーテル(例えばテトラヒドロフラン、メチルt−ブチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン)又はそれらの混合物である、請求項3に記載の方法。
- 前記塩基が金属アルコキシド(例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド)である、請求項3に記載の方法。
- 式I(a):
前記式I(a)の化合物を形成するのに十分な条件下で、式II(a):
(式中、XはCR2、CHR2、N、NR3、O又はSであり、
YはCR2、CHR2、N、NR3、O又はSであり、
ZはCR2、CHR2、N、NR3、O又はSであり、
R2は各々独立してOR2A、OC(O)R2A、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
R2Aは各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
R3は各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである)。 - XがN又はOである、請求項6に記載の方法。
- YがN又はOである、請求項6に記載の方法。
- ZがCHである、請求項6に記載の方法。
- R2が水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである、請求項6に記載の方法。
- 前記溶媒がアルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール)、エーテル(例えばテトラヒドロフラン、メチルt−ブチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン)又はそれらの混合物である、請求項6に記載の方法。
- 前記塩基が金属アルコキシド(例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド)である、請求項6に記載の方法。
- 前記塩基が無機塩基(例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド又はアミド)である、請求項14に記載の方法。
- 前記無機塩基がNaOH、K2CO3、NaHMDS又はKOtBuである、請求項15に記載の方法。
- 前記塩基が有機塩基である、請求項14に記載の方法。
- 前記塩基がピリジン、NEt3、DBU、DBN又はジイソプロピルエチルアミンである、請求項17に記載の方法。
- 前記塩基がTHF又はDCM中のDBUである、請求項18に記載の方法。
- 前記条件が、溶媒又は溶媒系(例えばEtOAc、DMF、EtOAc/DMF、MeCN/DMF、CH2Cl2/NEt3、MTBE/NEt3、THF、THF/NEt3又はTHF/ピリジン)を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記溶媒又は溶媒系がTHF又はTHF/NEt3である、請求項22に記載の方法。
- 前記N−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシイミノ)アセトイミドイルクロリドを、N−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシイミノ)アセトイミドイルクロリドを得るのに十分な条件下で、抱水クロラールをヒドロキシルアミンと接触させることによって調製する、請求項21に記載の方法。
- 前記条件が塩基の存在を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記塩基が無機塩基(例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド又はアミド)である、請求項25に記載の方法。
- 前記無機塩基がK2CO3、Na2CO3、NaOAc、KOAc、KHCO3又はK3PO4である、請求項26に記載の方法。
- 前記条件が溶媒又は溶媒系(例えばH2O、EtOH、iPrOH又はTHF)を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記第2の反応混合物が第2の塩基をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記溶媒がメタノールである、請求項29に記載の方法。
- 前記第1の塩基が前記第2の塩基と同じである、請求項30に記載の方法。
- 前記第1の塩基がメトキシドである、請求項29に記載の方法。
- 前記第1の塩基及び前記第2の塩基がどちらもメトキシドである、請求項32に記載の方法。
- 前記第1の反応混合物を約48時間、36時間、24時間又は12時間未満攪拌する、請求項29に記載の方法。
- 前記第1の反応混合物を約10℃〜約30℃、約15℃〜約25℃、又は約20℃〜約25℃の温度に維持する、請求項29に記載の方法。
- 前記第2の反応混合物を約48時間、36時間、24時間又は12時間未満攪拌する、請求項29に記載の方法。
- 前記第2の反応混合物を約10℃〜約30℃、約15℃〜約25℃、又は約20℃〜約25℃の温度に維持する、請求項29に記載の方法。
- 前記イソオキサゾール−3−カルボニトリルを、5−エトキシ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボニトリルを溶媒中で塩基と接触させて、第3の混合物を得ることによって調製する、請求項29に記載の方法。
- 前記溶媒がTHFである、請求項39に記載の方法。
- 前記第3の混合物を約−5℃〜約10℃、約0℃〜約7.5℃、又は約0℃〜約5℃の温度で攪拌する、請求項39に記載の方法。
- 前記第3の混合物を約10時間、7時間又は4時間未満攪拌する、請求項39に記載の方法。
- (1R,2S,3R)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオールの結晶性水和物を調製する方法であって、
(1R,2S,3R)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール及び水を含む溶液を冷却して、沈殿物を得る、冷却すること、及び
前記沈殿物を単離することを含む、方法。 - 前記溶液が冷却前に約50℃〜約100℃、約60℃〜約90℃、又は約70℃〜約80℃の温度である、請求項43に記載の方法。
- 前記溶液を約25℃、20℃又は15℃未満の温度まで冷却する、請求項43に記載の方法。
- 前記単離した沈殿物を水又はアルコール(例えばエタノール)で洗う、請求項43に記載の方法。
- 結晶性無水(1R,2S,3R)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオールを調製する方法であって、
(1R,2S,3R)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール及びアルコールを含む溶液を冷却して、沈殿物を得ること、及び
前記沈殿物を単離することを含む、方法。 - 前記アルコールがエタノールである、請求項47に記載の方法。
- 前記溶液が冷却前に約65℃〜約80℃、約70℃〜約80℃、又は約75℃〜約80℃の温度である、請求項47に記載の方法。
- 前記溶液を約25℃、20℃又は15℃未満の温度まで冷却する、請求項47に記載の方法。
- 前記単離した沈殿物をアルコール(例えばエタノール)で洗う、請求項47に記載の方法。
- R4がエチル又はブチルである、請求項52に記載の化合物。
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