ES2604313T3 - Métodos para preparar compuestos bicíclicos basados en imidazol - Google Patents
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Abstract
Método para preparar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol:**Fórmula** que comprende: agitar una primera mezcla compuesta por isoxazol-3-carbonitrilo, un disolvente y una primera base durante menos de 24 horas; agitar una segunda mezcla formada combinando la primera mezcla de reacción con sal de ácido acético de fructosamina durante menos de 24 horas; y aislar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol de la segunda mezcla de reacción.
Description
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DESCRIPCION
Metodos para preparar compuestos bidclicos basados en imidazol
1. Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a metodos para sintetizar compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema inmunitario.
2. Antecedentes
El compuesto 1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)-1H-imidazol-2-il)etanona (THI) es un constituyente minoritario del color caramelo clase III, y supuestamente reduce los recuentos de linfocitos circulantes en ratas. Se han notificado metodos para preparar THI. Vease, por ejemplo, Kroplien, U. y Rosdorfer, J., J. Org. Chem. 50:11311133 (1985); la patente estadounidense 4.567.194 de Kroplien et al.; Cliff, M.D. y Pyne, S.G., Tet. Lett. 36(33):5969- 5972 (1995); Cliff, M.D. y Pyne, S.G., J. Org. Chem. 62:1023-1032 (1997). Un metodo particular supuestamente proporciona THI con un rendimiento global del 46%. Vease Halweg, K.M. y Buchi, G., J. Org. Chem. 50:1134-1136, 1135 (1985).
Se notifico recientemente que otros compuestos basados en imidazol son potentes inhibidores de la respuesta inmunitaria, y pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide. Vease la solicitud de patente estadounidense 12/038.872 de Augeri et al., presentada el 28 de febrero de 2008. Para facilitar sus pruebas y uso, se desean metodos adicionales de la smtesis de compuestos.
3. Sumario de la invencion
Esta invencion abarca metodos para preparar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol:
que comprenden:
agitar una primera mezcla compuesta por isoxazol-3-carbonitrilo, un disolvente y una primera base durante menos de 24 horas;
agitar una segunda mezcla formada combinando la primera mezcla de reaccion con sal de acido acetico de fructosamina durante menos de 24 horas; y
aislar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol de la segunda mezcla de reaccion.
4. Descripcion detallada
El compuesto de la invencion es un inhibidor de la S1P liasa que se cree que es util en el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como artritis reumatoide. Vease la solicitud de patente estadounidense 12/038.872 de Augeri et al., presentada el 28 de febrero de 2008. Esta invencion abarca metodos de smtesis adecuados para la fabricacion a gran escala (por ejemplo, escala de kilogramos) de este compuesto.
4.1. Definiciones
A menos que se indique lo contrario, el termino “alquenilo” quiere decir un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado y/o dclico que tiene desde 2 hasta 20 (por ejemplo, de 2 a 10 o de 2 a 6) atomos de carbono, y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los restos alquenilo representativos incluyen vinilo, alilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2- hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.
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A menos que se indique lo contrario, el termino “alcoxilo” quiere decir un grupo -O-alquilo. Los ejemplos de grupos alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4Ch3 y -O(CH2)sCh. El termino “alcoxilo inferior” se refiere a -O-(alquilo inferior).
A menos que se indique lo contrario, el termino “alquilo” quiere decir un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado y/o dclico (“cicloalquilo”) que tiene desde 1 hasta 20 (por ejemplo, de 1 a 10 o de 1 a 4) atomos de carbono. Los restos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos se denominan “alquilo inferior”. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4- trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Los restos cicloalquilo pueden ser monodclicos o multidclicos, y los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Ejemplos adicionales de restos alquilo tienen partes lineales, ramificadas y/ dclicas (por ejemplo, 1 -etil-4-metilciclohexilo). El termino “alquilo” incluye hidrocarburos saturados asf como restos alquinilo y alquenilo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “alquilarilo” o “alquil-arilo” quiere decir un resto alquilo unido a un resto arilo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “alquilheteroarilo” o “alquil-heteroarilo” quiere decir un resto alquilo unido a un resto heteroarilo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “alquilheterociclo” o “alquil-heterociclo” quiere decir un resto alquilo unido a un resto heterociclo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “alquinilo” quiere decir un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado o dclico que tiene desde 2 hasta 20 (por ejemplo, de 2 a 20 o de 2 a 6) atomos de carbono, y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los restos alquinilo representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -butinilo, 2- butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1 -heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1 -octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1 -noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1 -decinilo, 2-decinilo y 9-decinilo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “arilo” quiere decir un anillo aromatico o un sistema de anillos aromatico o parcialmente aromatico compuesto por carbono y atomos de hidrogeno. Un resto arilo puede comprender multiples anillos unidos o condensados entre sf. Los ejemplos de restos arilo incluyen antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno y tolilo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “arilalquilo” o “aril-alquilo” quiere decir un resto arilo unido a un resto alquilo.
A menos que se indique lo contrario, los terminos “halogeno” y “halo” abarcan fluor, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “heteroalquilo” se refiere a un resto alquilo (por ejemplo, lineal, ramificado o dclico) en el que al menos uno de sus atomos de carbono se ha reemplazado por un heteroatomo (por ejemplo, N, O o S).
A menos que se indique lo contrario, el termino “heteroarilo” quiere decir un resto arilo en el que al menos uno de sus atomos de carbono se ha reemplazado por un heteroatomo (por ejemplo, N, O o S). Los ejemplos incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalacinilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triacinilo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “heteroarilalquilo” o “heteroaril-alquilo” quiere decir un resto heteroarilo unido a un resto alquilo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “heterociclo” se refiere a un anillo o un sistema de anillos aromatico, parcialmente aromatico o no aromatico, monodclico o polidclico, compuesto por carbono, hidrogeno y al menos un heteroatomo (por ejemplo, N, O o S). Un heterociclo puede comprender multiples (es decir, dos o mas) anillos condensados o unidos entre sf. Los heterociclos incluyen heteroarilos. Los ejemplos incluyen benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cinnolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamilo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “heterocicloalquilo” o “heterociclo-alquilo” se refiere a un resto heterociclo unido a un resto alquilo.
A menos que se indique lo contrario, el termino “heterocicloalquilo” se refiere a un heterociclo no aromatico.
A menos que se indique lo contrario, el termino “heterocicloalquilalquilo” o “heterocicloalquil-alquilo” se refiere a un resto heterocicloalquilo unido a un resto alquilo.
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A menos que se indique lo contrario, el termino “composicion estereomericamente enriquecida de” un compuesto se refiere a una mezcla de dicho compuesto y su(s) estereoisomero(s) que contiene mas de dicho compuesto que de su(s) estereoisomero(s). Por ejemplo, una composicion estereomericamente enriquecida de (S)-butan-2-ol abarca mezclas de (S)-butan-2-ol y (R)-butan-2-ol en razones, por ejemplo, de aproximadamente 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 y 98/2.
A menos que se indique lo contrario, el termino “mezcla estereoisomerica” abarca mezclas racemicas asf como mezclas estereomericamente enriquecidas (por ejemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 y 70/30).
A menos que se indique lo contrario, el termino “estereomericamente puro” quiere decir una composicion que comprende un estereoisomero de un compuesto y esta sustancialmente libre de otros estereoisomeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene un estereocentro estara sustancialmente libre del estereoisomero opuesto del compuesto. Una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene dos estereocentros estara sustancialmente libre de otros diastereomeros del compuesto. Una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene multiples estereocentros, pero que se representa o nombra de tal forma que se definen las estereoqmmicas de menos de la totalidad de sus estereocentros, esta sustancialmente libre de los isomeros del compuesto que tienen diferentes estereoqmmicas en los estereocentros para lo que se define la estereoqmmica. Por ejemplo, “((1R)-1,2-dicloropropil)benceno estereomericamente puro” se refiere a ((1R)-1,2-dicloropropil)benceno que esta sustancialmente libre de ((1S)-1,2- dicloropropil)benceno.
Un compuesto estereomericamente puro tfpico comprende mas de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, o mas de aproximadamente el 99% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 1% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto.
A menos que se indique lo contrario, el termino “sustituido”, cuando se usa para describir un resto o estructura qmmica, se refiere a un derivado de esa estructura o resto en el que uno o mas de sus atomos de hidrogeno se sustituyen por un atomo, resto qmmico o grupo funcional tal como, pero sin limitarse a, alcohol, aldetudo, alcoxilo, alcanoiloxilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, t-butilo), alquinilo, alquilcarboniloxilo (-OC(O)alquilo), amida (-C(O)NH-alquilo o -alquil-NHC(O)alquilo), amidinilo (-C(NH)NH-alquilo o -C(NR)NH2), amina (primaria, secundaria y terciaria tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), aroflo, arilo, ariloxilo, azo, carbamoMo (-NHC(O)O-alquilo o -OC(O)NH-alquilo), carbamilo (por ejemplo, CONH2, asf como CONH- alquilo, CONH-arilo y CONH-arilalquilo), carbonilo, carboxilo, acido carboxflico, antudrido de acido carboxflico, cloruro de acido carboxflico, ciano, ester, epoxido, eter (por ejemplo, metoxilo, etoxilo), guanidino, halo, haloalquilo (por ejemplo, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquilo, hemiacetal, imina (primaria y secundaria), isocianato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxfgeno (es decir, para proporcionar un grupo oxo), fosfodiester, sulfuro, sulfonamido (por ejemplo, SO2NH2) sulfona, sulfonilo (incluyendo alquilsulfonilo, arilsulfonilo y arilalquilsulfonilo), sulfoxido, tiol (por ejemplo, sulfhidrilo, tioeter) y urea (-NHCONH-alquilo).
En una realizacion particular, el termino “sustituido”, cuando se usa para describir un resto o estructura qmmica, se refiere a un derivado de esa estructura o resto en el que uno o mas de sus atomos de hidrogeno se sustituyen por uno o mas de: alcoxilo, alcoxicarbonilalquilo, amina, arilo, ciano, halo, haloalquilo, hidroxilo o nitrilo.
A menos que se indique lo contrario, la frase “mayor que X”, en la que X es un numero, tiene el mismo significado que “X o mayor que X”. De manera similar, la frase “mayor que aproximadamente X”, en la que X es un numero, tiene el mismo significado que “aproximadamente X o mayor que aproximadamente X”.
A menos que se indique lo contrario, la frase “menor que X”, en la que X es un numero, tiene el mismo significado que “X o menor que X”. De manera similar, la frase “menor que aproximadamente X”, en la que X es un numero, tiene el mismo significado que “aproximadamente X o menor que aproximadamente X”.
A menos que se indique lo contrario, el termino “incluir” tiene el mismo significado que “incluir”, pero no se limita a”. De manera similar, el termino “tal como” tiene el mismo significado que el termino “tal como, pero sin limitarse a”.
A menos que se indique lo contrario, uno o mas adjetivos inmediatamente antes de una serie de nombres se ha de interpretar como que se aplica a cada uno de los nombres. Por ejemplo, la frase “alquilo, ario o heteroarilo opcionalmente sustituidos” tiene el mismo significado que “alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido”.
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Debe senalarse que un resto qmmico que forma parte de un compuesto mas grande puede describirse en el presente documento usando un nombre dado comunmente cuando existe como molecula individual o un nombre dado comunmente a su radical. Por ejemplo, a los terminos “piridina” y “piridilo” se les da el mismo significado cuando se usan para describir un resto unido a otros restos qrnmicos. Por tanto, a las frases tanto “XOH, en el que X es piridilo” como “XOH, en el que X es piridina” se les da el mismo significado y abarcan los compuestos piridin-2-ol, piridin-3-ol y piridin-4-ol.
Tambien debe senalarse que si no se indica la estereoqmmica de una estructura o una parte de una estructura, por ejemplo, con lmeas en negrita o discontinuas, debe interpretarse que la estructura o la parte de la estructura abarca todos los estereoisomeros de la misma. De manera similar, los nombres de compuestos que tienen uno o mas centros quirales que no especifican la estereoqmmica de esos centros abarcan estereoisomeros puros y mezclas de los mismos. Ademas, se asume que cualquier atomo mostrado en un dibujo con valencias no satisfechas esta unido a suficientes atomos de hidrogeno como para satisfacer las valencias. Ademas, los enlaces qrnmicos representados con una lmea continua paralela a una lmea discontinua abarcan enlaces tanto simples como dobles (por ejemplo, aromaticos), si las valencias lo permiten.
4.2. Metodos de smtesis
Esta invencion abarca metodos para preparar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol:
que comprenden:
agitar una primera mezcla compuesta por isoxazol-3-carbonitrilo, un disolvente y una primera base durante menos de 24 horas;
agitar una segunda mezcla formada combinando la primera mezcla de reaccion con sal de acido acetico de fructosamina durante menos de 24 horas; y
aislar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol de la segunda mezcla de reaccion.
Las condiciones suficientes para la formacion del compuesto de la invencion incluyen llevar a cabo la reaccion en un disolvente y en presencia de una base. Los ejemplos de disolventes incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, y eteres, tales como tetrahidrofurano, metil t-butil eter, metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, y mezcla de los mismos. Los ejemplos de bases incluyen alcoxidos de metal, tales como metoxido de sodio (NaOMe), etoxido de sodio (NaOEt) y t-butoxido de potasio (KO‘Bu).
Puede prepararse isoxazol-3-carbonitrilo poniendo en contacto un compuesto de formula IV:
con una base en condiciones suficientes para proporcionar isoxazol-3-carbonitrilo, en la que R4 es alquilo. Los ejemplos de bases incluyen bases inorganicas (por ejemplo, un hidroxido, carbonato, fosfato, alcoxido o amida de metal alcalino o alcalinoterreo) y base organicas. Las bases inorganicas particulares incluyen hidroxido de sodio, carbonato de potasio, hexametildisilazida de sodio (NaH-MDS) y t-butoxido de potasio. Las bases organicas particulares incluyen piridina, trietilamina (NEt3), diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU), diazabiciclo[5.4.0]noneno (DBN) y diisopropiletilamina. Una base espedfica es DBU en tetrahidrofurano (THF) o diclorometano (DCM).
El compuesto de formula IV puede prepararse poniendo en contacto cloruro hidroxicarbonocianidiirndico:
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con alcoxieteno en condiciones de reaccion adecuadas.
Puede prepararse cloruro hidroxicarbonocianidiirndico poniendo en contacto cloruro de N-hidroxi-2- (hidroxiimino)acetimidoflo:
con un agente deshidratante (por ejemplo, cloruro de tionilo (SOCI2)) en condiciones de reaccion adecuadas. Las condiciones de reaccion adecuadas incluyen la presencia de un disolvente o sistema de disolventes, tal como acetato de etilo (EtOAc), dimetilformamida (DMF), EtOAc/DMF, acetonitrilo (MeCN)/DMF, DCM/NEt3, metil t-butil eter (MTBE)/NEt3, THF, THF/NEt3 y THF/piridina. Un disolvente particular es THF. Un sistema de disolventes particular es THF/NEt3.
Puede prepararse cloruro de N-hidroxi-2-(hidroxiimino)acetimidono poniendo en contacto hidrato de cloral con hidroxilamina en condiciones suficientes para proporcionar cloruro de N-hidroxi-2-(hidroxiimino)acetimidoflo. Los ejemplos de tales condiciones incluyen la presencia de una base y un disolvente o sistema de disolventes (por ejemplo, agua, etanol, isopropanol o THF). Las bases particulares incluyen bases inorganicas (por ejemplo, hidroxidos, carbonatos, fosfatos, alcoxidos o amidas de metales alcalinos y alcalinoterreos). Bases inorganicas espedficas son K2CO3, Na2CO3, NaOAc, KOAc, KHCO3 y K3PO4.
Una realizacion particular de la invencion abarca un metodo para preparar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H- imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol:
que comprende: combinar isoxazol-3-carbonitrilo con un disolvente y una primera base para proporcionar una primera mezcla de reaccion; combinar la primera mezcla de reaccion con fructosamina para proporcionar una segunda mezcla de reaccion; y aislar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol de la segunda mezcla de reaccion.
En un metodo espedfico, la segunda mezcla de reaccion comprende ademas una segunda base. En un metodo espedfico, el disolvente es metanol. En un metodo espedfico, la primera base es la misma que la segunda base. En un metodo espedfico, la primera base es metoxido. En un metodo espedfico, las bases primera y segunda son ambas metoxido.
Esta invencion abarca metodos para preparar formas cristalinas de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1Himidazol-5- il)butano-1,2,3,4-tetraol. En un metodo, se obtiene un hidrato cristalino de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H- imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol enfriando una disolucion que comprende (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H- imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol y agua para proporcionar un precipitado, y aislando el precipitado. En una realizacion, la disolucion esta a una temperatura de desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100, de aproximadamente 60 a aproximadamente 90 o de aproximadamente 70 a aproximadamente 80°C antes de enfriar. En una realizacion, la disolucion se enfna hasta una temperatura de menos de aproximadamente 25, 20 o 15°C. En un metodo particular, el precipitado aislado se lava con agua o un alcohol (por ejemplo, etanol).
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En un metodo, se obtiene (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol anhidro cristalino enfriando una disolucion que comprende (lR,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-lH-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol y un alcohol (por ejemplo, etanol) para proporcionar un precipitado, y aislando el precipitado. En una realizacion, la disolucion esta a una temperatura de desde aproximadamente 65 hasta aproximadamente 80, de aproximadamente 70 a aproximadamente 80 o de aproximadamente 75 a aproximadamente 80°C antes de enfriar. En una realizacion, la disolucion se enfria hasta una temperatura de menos de aproximadamente 25, 20 o 15°C. En un metodo particular, el precipitado aislado se lava con un alcohol (por ejemplo, etanol).
5. Ejemplos
Aspectos de esta invention pueden entenderse a partir de los siguientes ejemplos.
5.1. Preparation de cloruro de (1Z,2E)-N-hidroxi-2-(hidroxiimino)-acetimidoflo
En un matraz secado de tres bocas de 50 l equipado con un controlador de termometro, un agitador mecanico y un embudo de goteo protegido bajo nitrogeno se cargaron 6060 g (2,4X) de agua y 3151 g (1,26 X) de clorhidrato de hidroxilamina. Se agito la mezcla de reaction a 20-25°C durante 10-30 minutos hasta que se disolvieron los solidos. A la disolucion se le anadio gota a gota una disolucion transparente de 3134 g (1,25X) de carbonato de potasio y 28000 g (11,2X) de agua a lo largo de 30-50 minutos a 20-25°C seguido por 2500 g (1,0X) de hidrato de cloral en porciones a 20-28°C. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a 25-30°C durante 4-5 horas y se considero completa mediante HPLC. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0-5°C seguido por adicion de 9673 g (3,87X) de hidroxido de sodio al 25% durante 60-90 minutos a 0-5°C. Tras la adicion, se acidifico la mezcla con agitation con 12200 g (4,89X) de acido sulfurico al 25% a 0-5°C hasta pH = 3,0-3,5. Se extrajo la mezcla resultante dos veces con 2775 g (1,11X) de metil t-butil eter. Se seco la fase organica combinada con 1000 g (0,4X) de sulfato de sodio, se filtro y entonces se concentro a presion baja hasta un volumen de 1500 g (0,6X), que se diluyo mediante 2670 g (1,08X) de n-heptano y se concentro de nuevo hasta un volumen de 1500 g (0,6X). A la suspension resultante se le anadieron 2670 g (1,08X) de n-heptano y despues se enfrio hasta 0-5°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. Tras la filtration, se lavo la torta humeda dos veces con 250 g (0,1X) de n-heptano. Se seco la torta humeda a vado durante 48 h a 30-38°C para producir 737,0 g de solido blanquecino (ensayo del 98,3%, pureza del 99,2%, rendimiento del 40%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,44 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 8,27 (s, 1H); 13C-RMN (DMSO- d6, 100 MHz) 5 143,19, 137,83; analisis elemental: hallado: C, 19,54; N, 22,30; H, 2,64. Calculado para C2H3N2O2C C, 19,61; N, 22,87; H, 2,47.
5.2. Preparacion de 5-etoxi-4,5-dihidroisoxazol-3-carbonitrilo
En un matraz secado de tres bocas de 10 l equipado con un controlador de termometro, un agitador mecanico y un embudo de goteo protegido bajo nitrogeno se cargaron 6966,7 g (7,3 X) de tetrahidrofurano y 950,0 g (1,0X) del compuesto cloruro de (1Z,2E)-N-hidroxi-2-(hidroxiimino)acetimidoflo. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0-5°C seguido por adicion gota a gota de 1845,2 g (1,9X) cloruro de tionilo durante 60-90 minutos a 0-5°C. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a 10-15°C durante 6-7 horas y se considero completa mediante HPLC. Entonces se concentro la mezcla de reaccion a vado a 15-20°C hasta aproximadamente 1,0 l (1,0X) seguido por adicion de un total de 950 g (0,9X) de tetrahidrofurano y destilacion para eliminar cloruro de tionilo residual. Se anadio la mezcla resultante gota a gota a una disolucion de 2755 g (2,9X) de etoxieteno, 6764 g (7,12X) de tetrahidrofurano y 715,0 g (0,75X) de carbonato de sodio en 3200,0 g (3,4X) de agua durante 30-40 minutos a 0-5°C. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a 0-5°C durante 1-2 horas y se considero completa mediante HPLC. Se separo la mezcla resultante y se extrajo la fase acuosa con 1900 g (2,0 X) de metil t-butil eter, y entonces se seco la fase organica combinada con 380 g (0,4 X) de sulfato de sodio, se filtro y entonces se concentro para dar 549,7 g de aceite amarillo (ensayo del 60,3%, pureza del 97,0%, rendimiento del 30,5%). 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 5 5,76 (dd, J = 2,0 Hz, 4,8 Hz, 1H), 3,86-3,90 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,21 (dd, J = 6,8 Hz, 11,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 2,0 Hz, 16 Hz, 1H), 1,21 (T, J = 6,8 Hz, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
5.3. Preparacion de isoxazol-3-carbonitrilo
En un matraz secado de tres bocas de 10 l equipado con un controlador de termometro, un agitador mecanico y un embudo de goteo protegido bajo nitrogeno se cargaron 52000 g (18,6X) de diclorometano y 289,8 g (1,0 X, 449,3 g segun ensayo al 64,5% en peso, 289,8 g reales) de 5-etoxi-4,5-dihidroisoxazol-3-carbonitrilo. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0-5°C seguido por adicion gota a gota de 173,8 g (0,6X) de diazabiciclo[5.4.0]undeceno durante 2030 minutos a 0-5°C. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a 0-5°C durante 2-3 horas y se considero completa mediante HPLC. Se neutralizo la mezcla de agitacion con 1000,0 g (3,45X) de cloruro de hidrogeno 0,1 N a 0-5°C hasta pH 6,5-7,0. Se extrajo la mezcla resultante dos veces con 1170 g (4,0X) de metil t-butil eter. Tras la separacion, se seco la fase organica combinada con 116 g (0,4 X) de sulfato de sodio, se filtro y entonces se concentro a vado para dar el isoxazol-3-carbonitrilo en bruto (544,6 g segun ensayo al 21,99% en peso, 119,8 g reales, 62% de rendimiento). La destilacion posterior (40°C/5 mmHg) dio 97,3 g de aceite incoloro (pureza del 99%, rendimiento del 50%). 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 5 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) 5 160,92, 139,19, 109,95, 107,40; analisis elemental: hallado: C, 50,02; N, 27,74, H 2,18. Calculado para C4H2N2O: C, 51,07; N, 29,78; 2,14.
5.4. Preparacion de (1R.2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4-il)butano-1.2.3.4-tetraol
En un matraz secado de tres bocas de 10 l equipado con un controlador de termometro, un agitador mecanico y un embudo de goteo protegido bajo nitrogeno se cargaron 336,2 g (1,0 X) de isoxazol-3-carbonitrilo y 4125,0 g (12,3 X) de metanol. A la disolucion con agitacion se le anadieron 449,2 g (1,34 X) de metoxido de sodio en metanol (al 2530% en peso) durante 15 min. Se agito la mezcla a 20-25°C durante la noche. Se transfirio la disolucion anterior a una suspension de 880,68 g (2,62X) de sal de acido acetico de fructosamina en 4125 g (12,3X) de metanol durante 15 minutos y se agito la mezcla a 20-25°C durante 6 h. Entonces se anadieron otros 400,0 g (1,2 X) de metoxido de sodio en metanol (al 25-30% en peso) a la mezcla durante 10 minutos y se agito la mezcla durante 6 h adicionales y se considero completa mediante HPLC. Entonces se diluyo la mezcla de reaccion con 3362,3 g (10,0X) de agua y se concentro a presion para eliminar metanol, se filtro y se lavo la torta dos veces con 243,2 g (0,7X) de agua para producir 1140 g de solido blanquecino (pureza del 99,0%, ensayo del 60%).
5.5. Cristalizacion de hidrato de (1R.2S.3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4-il)butano-1.2.3.4-tetraol
Se disolvieron cinco gramos de la sal de diclorhidrato de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4-il)butano- 1,2,3,4-tetraol en 50 ml de agua para proporcionar una disolucion transparente. A esta disolucion se le anadio hidroxido de sodio 1 M hasta que el pH alcanzo aproximadamente 10 y los solidos precipitaron. Se filtraron los solidos y se recogieron para obtener 5,6 g de torta humeda de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4- il)butano-1,2,3,4-tetraol de como base libre.
A la torta humeda de antes se le anadieron 50 ml de agua (10X), y se calento la mezcla resultante hasta 70-75°C para proporcionar una disolucion tostada transparente. Tras el enfriamiento, los solidos empezaron a cristalizar de la disolucion. El enfriamiento adicional provoco que mas solidos cristalizaran hasta que la agitacion se volvio problematica. En este punto, se filtraron los solidos, se recogieron (2,36 g de base libre) y se secaron a vado durante la noche a 50°C. Tras el enfriamiento adicional, el filtrado produjo un segundo lote de cristales.
5.6. Cristalizacion de (1R.2S.3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4-il)butano-1.2.3.4-tetraol anhidro
Se calento hidrato de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4-il)butano-1,2,3,4-tetraol (726 g) en 7200,0 g (10,0X) de etanol durante 3-3,5 h a 75-80°C, y entonces se enfrio lentamente hasta 10-15°C y se agito durante 22,5 h a 10-15°C. Se filtraron los solidos, se lavaron con 726 g (1,0X) de etanol y se secaron a vado durante 20 h a 30-40°C para producir 663 g de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4-il)butano-1,2,3,4-tetraol anhidro como solido blanquecino. 1H-RMN (DMSO-da con una gota de DCl, 400 MHz) 5 8,71 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,89 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,53-3,69 (m, 3H), 3,49-3,52 (m, 1H); 13C-RMN (DMSO-da con una gota
de DCl, 100 MHz) 6 163,2, 149,6, 139,0, 133,0, 118,5, 104,8, 73,4, 71,4, 65,2, 63,8; analisis elemental: hallado: C, 44,50; N, 15,77; H ,5,39. Calculado para C10H13N3O5: C, 47,06; N, 16,46; H, 5,13.
Claims (12)
1.
5
10
15
2.
20
3.
4.
25
5.
30
6.
35
40 7.
8.
45
9.
50 10.
REIVINDICACIONES
Metodo para preparar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol:
que comprende:
agitar una primera mezcla compuesta por isoxazol-3-carbonitrilo, un disolvente y una primera base durante menos de 24 horas;
agitar una segunda mezcla formada combinando la primera mezcla de reaccion con sal de acido acetico de fructosamina durante menos de 24 horas; y
aislar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol de la segunda mezcla de reaccion.
Metodo segun la reivindicacion 1, en el que el disolvente es un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol).
Metodo segun la reivindicacion 1, en el que la base es un alcoxido de metal (por ejemplo, metoxido de sodio, etoxido de sodio, t-butoxido de potasio).
Metodo segun la reivindicacion 1, en el que la primera mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30, desde aproximadamente 15 hasta
aproximadamente 25, o desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25°C.
Metodo segun la reivindicacion 1, en el que la segunda mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30, desde aproximadamente 15 hasta
aproximadamente 25, o desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25°C.
Metodo segun la reivindicacion 1, en el que el isoxazol-3-carbonitrilo se prepara poniendo en contacto un compuesto de formula IV:
con una base en un disolvente durante un tiempo y a una temperatura suficientes para proporcionar isoxazol-3-carbonitrilo, en la que R4 es alquilo.
Metodo segun la reivindicacion 6, en el que la base es una base inorganica (por ejemplo, NaOH, K2CO3, NaH-MDS o KO‘Bu).
Metodo segun la reivindicacion 6, en el que la base es una base organica (por ejemplo, DBU en THF o DCM).
Metodo segun la reivindicacion 6, en el que el compuesto de formula IV se prepara poniendo en contacto cloruro hidroxicarbonocianidiirndico con alcoxieteno en un disolvente durante un tiempo y a una temperatura suficientes para proporcionar el compuesto de formula IV.
Metodo para preparar un hidrato cristalino de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano- 1,2,3,4-tetraol, que comprende:
10
15
20
25
30
35
a) preparar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imodazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol segun un
metodo segun la reivindicacion 1;
b) enfriar una disolucion que comprende (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-
1.2.3.4- tetraol y agua para proporcionar un precipitado; y
c) aislar el precipitado.
11. Metodo segun la reivindicacion 10, en el que la disolucion esta a una temperatura de desde 50 hasta 100, de 60 a 90, o de 70 a 80°C antes de enfriar; o en el que la disolucion se enfna hasta una temperatura de menos de 25, 20 o 15°C; o en el que el precipitado aislado se lava con agua o un alcohol (por ejemplo, etanol).
12. Metodo para preparar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol anhidro
cristalino, que comprende:
a) preparar (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imodazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol segun un
metodo segun la reivindicacion 1;
b) enfriar una disolucion que comprende (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-
1.2.3.4- tetraol y un alcohol para proporcionar un precipitado; y
c) aislar el precipitado.
13. Metodo segun la reivindicacion 12, en el que el alcohol es etanol; o en el que la disolucion esta a una temperatura de desde 65 hasta 80, de 70 a 80 o de 75 a 80°C antes de enfriar; o en el que la disolucion se enfna hasta una temperatura de menos de 25, 20 o 15°C; o en el que el precipitado aislado se lava con un alcohol (por ejemplo, etanol).
14. Compuesto de formula IV:
o una sal del mismo, en la que R4 es alquilo 15. Compuesto segun la reivindicacion 14, en el que R4 es etilo o butilo.
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