CN102056914A - 用于制备3，4-二氢-2h-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-醇-1，1-二氧化物衍生物和中间体的方法 - Google Patents

用于制备3，4-二氢-2h-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-醇-1，1-二氧化物衍生物和中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于通过中间体2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-酮-1，1-二氧化物制备布林佐胺或(4R)-4-(乙基氨基)-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物的方法。本发明的另外的目的是上述提到的中间体和合成的其它中间体。

Description

用于制备3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻嗪-4-醇-1，1-二氧化物衍生物和中间体的方法
发明领域
本发明涉及用于通过中间体2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-酮-1，1-二氧化物制备布林佐胺或(4R)-4-(乙基氨基)-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物的方法。本发明的另外的目的是上述中间体和其它的合成中间体。
背景技术
布林佐胺是碳酸酐酶II抑制剂，用于减轻眼内压和青光眼。它作为1％的眼用混悬液以Azopt的名称由Alcon出售。
EP 527801要求保护布林佐胺并描述了从3-乙酰基噻吩开始分14步制备其的方法(方案1)。其是典型的不适用于工业应用的药物化学的合成，其未描述具体的制备，因为布林佐胺不在该发明优选的化合物之列。
方案1
Figure BPA00001276029100021
该合成不是非常有效，因为要求改变4位上的官能团的氧化状态三次；实际上这是：首先用硼氢化钠还原为α-溴醇(步骤(5))，然后用剧毒试剂重铬酸钠氧化(步骤(11))。该顺序是实现环化(6)所需的，这仅带来了在酮上的降解产物，并且就分离产物的质量和产率而言，这需要复杂且不是非常有效的工艺规程。在存在昂贵的对映选择性还原剂(+)-β-二异松蒎基氯硼烷的情况下，以5∶1的化学计量过量，发生第二还原(12)，这需要工业规模下不易实现的反应条件(在-22℃下反应3天，困难的整理和色谱法)来分离产物。
由该专利能够推定有可能通过手性酸如昂贵的拆分剂二对甲苯酰-D-酒石酸的盐的选择性结晶来固定立体中心，伴随着损失至少一半的物质。
EP 617038描述了一种从3-乙酰基-2，5-二氯噻吩开始用于制备布林佐胺及其同系物的方法(方案2)。
方案2
Figure BPA00001276029100031
用(+)-β-二异松蒎基氯硼烷的还原(6)和环化(7)产生旋光性醇(4S)-6-氯-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-醇-1，1-二氧化物。在该合成中过早形成富集对映异构体中的一种的产物，结果在随后的步骤中有外消旋化的风险，同时如果对更高极的中间体进行还原，将更有效。使用对映选择性的还原剂(6)以及醇的环化(7)的缺点与方案1中所述的方法相同。另一个缺点是为了避免羟基基团(oxydrilic group)的反应，用1-溴-3-甲氧基丙烷进行低温且长反应时间的部分烷基化(8)。
通过用昂贵的原料正丁基锂金属化，然后与亚硫酐及羟氨基-O-磺酸反应，在6位引入磺酰胺。应当使用大量过量(2，3个当量)的碱，因为羟基基团与第一当量反应。在这种情况下，不冒着物质外消旋化的风险，如方案1所述的保护羟基基团是不可能的。
最后，将仲醇转变成胺是困难的并且需要用原乙酸三甲酯保护伯磺酰胺(10)、用对甲苯磺酰氯活化羟基基团(11)以及最后用乙胺取代甲苯磺酰基(12)，同时用过量的乙胺氨解磺酰胺的保护。
在Alcon的研发实验室撰写的Org.Process Res.Dev.3，1999，114中描述了该合成。因此有理由相信该合成被Alcon用于工业规模。总之，由于获得的产物纯度低(97％)，需要若干结晶化以得到具有可接受的医药等级的产物。
US 5470973描述了一种方案1中合成的变化形式，包括选择性地制备syntone(4S)-6-氯-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-醇-1，1-二氧化物，以及在6位没有氯的其它同系物或者3-甲氧基丙基链(方案3)。
方案3
Figure BPA00001276029100041
为了引入手性中心，首先用重铬酸盐进行氧化(8)，然后用(S)-四氢-1-甲基-3，3-联苯-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]噁唑硼烷进行立体选择性还原(9)。在第一合成路线的描述中已经提出了需要首先氧化然后还原；低的对映体过量(92％)是另一个缺点。因此显然需要能够解决上述技术问题的用于制备布林佐胺的替代方法。
发明简述
本发明描述了用于制备化合物2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-酮-1，1二氧化物的方法以及它们向布林佐胺的转变。本发明另外的目的是上述中间体，中间体3-[2-(卤甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]噻吩-2-磺酰胺-1′，1′-二氧化物和3-[2-(磺酰基甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]噻吩-2-磺酰胺-1′，1′-二氧化物以及中间体2′，3′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-1′，1′-二氧化物。
发明详述
意外地发现用于制备具有结构1的化合物的方法，
Figure BPA00001276029100051
其中，X可以是氢、卤素、硫醇、硫醚或磺酸的酰胺或卤化物，R可以是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基，所述方法包括以下步骤：
a)使式2的化合物与醇或二元醇反应以得到式3的缩酮，
Figure BPA00001276029100061
其中X和R具有与上述相同的含义，以及Z可以是卤素或磺酸酯，
Figure BPA00001276029100062
其中X、R和Z具有与所述相同的含义，以及R1是直链或支链烷基，或者芳基烷基，并且两个基团R1可以分离或者连接在一起以形成环，
b)使式3的化合物环化以形成式4的化合物
其中X、R和R1具有与上述相同的含义，
c)使式4的化合物水解。
X优选是氢、氯、溴、磺酰胺；
R优选是氢、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基或3-甲氧基丙基，优选3-甲氧基丙基；
X优选是氯或溴，更优选溴；
R1优选是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基，或由亚乙基、亚丙基、2，2-二甲基亚丙基形成的链，更优选亚乙基。
优选在高沸点溶剂例如甲苯或二甲苯中，在存在酸性催化剂的情况下，所述酸性催化剂优选选自对甲苯磺酸、硫酸和三氟化硼醚络合物，在适于通过蒸馏除去工艺过程中产生的水的温度下，用适当的醇或二醇进行酮2的保护a)。
优选在存在碱的情况下进行环化b)，以活化磺酰胺基团并中和反应期间产生的酸；该碱优选选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠，更优选碳酸钾。在优选选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它们与THF、甲苯及其它非极性的溶剂的混合物的溶剂中，更优选在二甲基亚砜中，优选在20℃至80℃之间的温度下，进行所述反应。所述反应在优选的条件下进行不到一小时。
优选用酸性催化剂，优选用盐酸、硫酸、氢溴酸，更优选用盐酸水溶液，在存在水和有机溶剂的情况下，所述有机溶剂优选选自甲苯、丙酮、乙醇、甲醇、THF，更优选甲苯，优选在0℃和80℃之间的温度下，使缩酮水解c)成羰基。在优选的条件下反应进行8小时。
在步骤a)、b)或c)中的一步之后，本发明包括或者在开环缩酮3上、在环化的缩酮4上或者在酮1上，将基团X转变成具有不同含义的基团X，和/或将基团R转变成具有不同含义的基团R的任选步骤。
当在式3或4的化合物中时，X是氢或氯，根据Organic Process Research & Development 1999，3，114-120或者J.Org.Chem.1997，62，9372-9375或者J.Org.Chem.1993，58，1672-1679或者J.Org.Chem.1991，56，763-769中所述，这能够有效地转变成磺酰胺或其合成前体之一。本发明的方法目的是有利的，因为它使得可以利用化学计量量的丁基锂插入磺酰胺官能团，而不使其与以缩酮形式保护的羰基基团反应。
当在式3或4的化合物中R是氢时，在与卤代烷、硫酸盐或磺酸盐的反应后，优选在与1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1-氯-3-甲氧基丙烷或1-溴-3-甲氧基丙烷反应之后，更优选与1-氯-3-甲氧基丙烷或1-溴-3-甲氧基丙烷的反应之后，这能够被转变为烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基。该步骤是有利的，因为它使得可在步骤b)的环化反应的相同条件下插入烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基基团，优选3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基或3-甲氧基丙基，更优选3-甲氧基丙基。
当在式3或4的化合物中R是3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基时，在存在强碱的情况下，这能够在与甲醇钠或甲醇钾或甲醇反应后被转变成3-甲氧基丙基。
本发明特别优选的实施方式是一种用于制备式5的2-(3-甲氧基丙基)-4-氧-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物的方法，
Figure BPA00001276029100081
其中X是氢、氯或磺酰胺，
所述方法包括以下步骤：
a)在存在酸的情况下，使式6的化合物与乙二醇反应以获得化合物7，
其中X是氢或氯，
Figure BPA00001276029100091
其中X是氢或氯，
b1)在存在碱的情况下，使式7的化合物环化以获得式8的化合物
Figure BPA00001276029100092
其中X是氢或氯；
b2)使式8的化合物与1-氯-3-甲氧基丙烷或1-溴-3-甲氧基丙烷反应以获得式9的化合物，
Figure BPA00001276029100093
其中X是氢或氯；
b3)任选将基团X转变成磺酰胺；
c)使式9的化合物水解，其中X是磺酰胺、氢或氯。
将基团X转变成磺酰胺的步骤b3)可以在式8的化合物上进行，式8的化合物中X是氢或氯，并优选在四氢呋喃中在-40℃下与丁基锂进行反应，随后在溶液中鼓泡亚硫酐直到获得酸性pH，除去溶剂并在存在乙酸钠的情况下在水中添加羟氨基-O-磺酸。
从式1的化合物开始，可以通过将羰基还原成醇，然后拆分对映异构体(参见EP 527801)，或者通过利用化学或酶催化对映选择性地将羰基还原成醇(参见EP 527801、EP 617038和US 5470973)，或者通过形成相应的酮亚胺并随后用非对映选择性的还原剂将其还原，随后将其拆分，或者通过化学或酶催化对映选择性地还原酮亚胺，而制备布林佐胺。这些反应能够提供基团X和R在不同基团中的转变，例如使它们受到保护或者将它们活化以进行上述的反应。
本发明另外的目的是一种用于制备布林佐胺的方法，该方法包括用于制备上述式1的化合物的方法以及一个或多下列反应：
i.将4位的羰基还原成醇；
ii.将4位的羰基立体选择性还原成醇；
iii.将在i和ii中获得的4位的醇转变成卤化物或磺酸酯；
iv.用胺优选乙胺取代在iii中获得的卤化物或磺酸酯；
v.使酮与胺优选乙胺反应，以在4位形成酮亚胺；
vi.将在v中获得的4位的酮亚胺还原成胺；
vii.立体选择性还原在4位的酮亚胺；
viii.将基团X转变成具有不同含义的基团X；
ix.将基团R转变成具有不同含义的基团R。
x.外消旋物的拆分。
本发明的另外的目的是选自式3化合物、式4化合物和式1化合物的化合物，
Figure BPA00001276029100101
其中，X是氢、卤素、硫醇、硫醚或磺酸的酰胺或卤化物，
R是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基；
Z是卤素或磺酸酯；
R1是直链或支链的烷基，或者芳基烷基，并且两个基团R1可以分离或者连接在一起以形成环；
Figure BPA00001276029100111
其中X、R和R1具有上述含义；
Figure BPA00001276029100112
其中X和R具有上述含义，条件是在式1的化合物中，当X是氢或氯时，R不是氢或3-甲氧基丙基，以及当X是磺酰胺时，R不是3-甲氧基丙基。这些化合物在用于制备布林佐胺的本发明方法中是有用的中间体。
最后本发明描述了用于制备布林佐胺以及式1的化合物的简单方法，所述方法具有下列优点：
1)羰基的保护a)活化了分子内的环化反应b)；
2)羰基的保护a)使得可进行基团X和R的转化(例如在X＝SO2NH2中变为X＝Cl或H)而不涉及第一官能团；
3)该方法使用便宜的原料，市场上可买到或者容易合成，
4)所有的反应具有高产率并且能够容易地转为工业规模。
在下面合成的优选实施例的描述中，将着重于本发明方法的其它特征和优点，其是象征性的且不限于这些。
实施例
通用步骤1：羰基基团的保护：
将式2的化合物悬浮在甲苯(10-20体积)和乙二醇(5-10当量)中；按催化量添加对甲苯磺酸。回流加热该混合物5-12小时共沸除去水，直到完成转化(HPLC)。在反应结束时在室温下冷却溶液。添加三乙胺和水(和二醇相比至少两倍)并分离相。用水洗涤有机相并在真空下浓缩以得到HPLC纯度超过95％以及产率80-95％的作为浅色固体的所需产物7。
实施例1：3-[2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]噻吩-2-磺酰胺7(X ＝氢)
Figure BPA00001276029100121
按照通用步骤1从3-(溴乙酰基)噻吩-2-磺酰胺开始制备希望的化合物，产率87％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.63(d，1H)，7.32(s，2H)，7.12(d，1H)，4.10(m，2H)，3.96(s，2H)，3.86(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝328。
实施例2：3-[2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺 7(X＝氯)
Figure BPA00001276029100122
按照通用步骤1从3-(溴乙酰基)5-氯噻吩-2-磺酰胺开始制备希望的化合物，产率93％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.55(s，2H)，7.14(s，1H)，4.09(m，2H)，3.94(s，2H)，3.88(m，2H)。
GC-MS：[M]+·＝363。
通用步骤2：分子内环化
将结构3的化合物溶于DMSO(5-10体积)中；添加碳酸钾(1.2-2.5当量)，并将该混合物加热到50-60℃一小时。在转化结束时，其用水和乙酸乙酯回收，并使水相酸化直到pH＝6-7。分离相并用水洗涤有机相。通过在真空下蒸馏溶剂而分离产物8，获得具有80-95％的HPLC纯度的固体，产率90-97％。
实施例3：2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻 嗪]-1′，1′-二氧化物8(X＝氢)
Figure BPA00001276029100131
按照通用步骤2从实施例1的3-[2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]噻吩-2-磺酰胺开始制备希望的化合物，产率90％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.69(t，1H)，7.89(d，1H)，7.18(d，1H)，4.17(m，2H)，4.06(m，2H)，3.54(d，2H)。
LC-MS：[M+H]+＝248。
实施例4：6′-氯-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2] 噻嗪]-1′，1′-二氧化物8(X＝氯)
按照通用步骤2从实施例2的3-[2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]-5-氯噻吩-磺酰胺开始制备希望的化合物，产率97％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.91(t，1H)，7.34(s，1H)，4.17(m，2H)，4.04(m，2H)，3.56(d，2H)。
LC-MS：[M+H]+＝282。
GC-MS：[M]+*＝281。
通用步骤3：环化，随后为磺酰胺的烷基化
将结构3的化合物溶于DMSO(5-10体积)中；添加碳酸钾(1.2-2.5当量)，并将该混合物加热到50-60℃一小时。当完成转化时，向悬浮液中添加1-氯-3-甲氧基丙烷(1.5-3当量)，并重新在60℃下加热该混合物2-8小时。
当完成转化时，用水和甲苯回收混合物。分离相并用水洗涤有机相。通过在真空下蒸馏溶剂分离产物9，获得HPLC测定值85-95％的固体，和产率90-99％。
实施例5：2′-(3-甲氧基丙基)-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻 吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-1′，1′-二氧化物9(X＝氢)
Figure BPA00001276029100141
按照通用步骤3从实施例1的3-[2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]噻吩-2-磺酰胺开始制备希望的化合物，产率90％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.94(d，1H)，7.22(d，1H)，4.17(m，2H)，4.07(m，2H)，3.81(s，2H)，3.4-3.3(m，4H)，3.21(s，3H)，1.81(m，2H)。
LC-MS：[M+H]+＝320。
实施例6：6′-氯-2′-(3-甲氧基丙基)-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环 -2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-1′，1′-二氧化物9(X＝氯)
Figure BPA00001276029100151
按照通用步骤3从实施例2的3-[2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺开始制备希望的化合物，产率99％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.40(s，1H)，4.19(m，2H)，4.06(m，2H)，3.83(s，2H)，3.4-3.3(m，4H)，3.20(s，3H)，1.81(m，2H)。
LC-MS：[M+H]+＝354。
通用步骤4：引入第二磺酰胺基团：
在氮气氛下将式4的化合物溶于四氢呋喃(10-20体积)，并在-40℃下冷却。滴加在庚烷溶液中的正丁基锂(1.2-3当量)，搅拌1小时。向保持在-40℃的该溶液中添加无水亚硫酐，直到用水淬灭的溶液样品具有pH＝4-5。搅拌该悬浮液，使温度缓慢升高，然后在真空下浓缩溶剂；将固体溶于水并用二氯甲烷洗涤该水相。将该水相添加到乙酸钠(6-8当量)和羟氨基-O-磺酸(2-4当量)的水溶液中，并在室温下搅拌2-8小时。当完成转变时，添加乙酸乙酯并分离相。用碳酸氢盐和水的溶液洗涤有机相。通过在真空下蒸馏溶剂使X＝磺酰胺的产物9分离，获得具有90-95％的HPLC测定值的固体，和产率75-90％。
实施例7：2′-(3-甲氧基丙基)-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩 并[3，2-e][1，2]噻嗪]-6′-磺酰胺-1′，1′-二氧化物9(X＝磺酰胺)
Figure BPA00001276029100152
按照通用步骤4从实施例5的2′-(3-甲氧基丙基)-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-1′，1′-二氧化物开始制备希望的化合物，产率76％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.05(s，2H)，7.59(s，1H)，4.16(m，2H)，4.07(m，2H)，3.87(s，2H)，3.4-3.3(m，4H)，3.21(s，3H)，1.81(m，2H)。
LC-MS：[M+H]+＝399。
实施例8：2′-(3-甲氧基丙基)-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩 并[3，2-e][1，2]噻嗪]-6′-磺酰胺-1′，1′-二氧化物9(X＝磺酰胺)
Figure BPA00001276029100161
按照通用步骤4从实施例6的6′-氯-2′-(3-甲氧基丙基)-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-1′，1′-二氧化物开始制备希望的化合物，产率89％。
通用步骤5：保护基团的水解
式5的化合物溶于甲苯(10-20体积)并添加2-12N的盐酸水溶液。在能够于20℃至80℃之间变化的温度下搅拌该混合物2到16个小时，直到完成水解。分离相并通过在真空下蒸馏有机溶剂分离产物1，获得HPLC测定值85-95％的固体，产率65-99％。
实施例9：2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-酮-1，1-二氧化物1 (X和R＝氢)
Figure BPA00001276029100162
按照通用步骤5从实施例3的2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-1′，1′-二氧化物开始制备希望的化合物，产率66％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.90(bt，1H)，7.98(d，1H)，7.46(d，1H)，4.23(d，2H)。
LC-MS：[M+H]+＝204。
实施例10：6-氯-2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-酮-1，1-二 氧化物1(X＝氯和R＝氢)
按照通用步骤5从实施例4的6′-氯-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-1′，1′-二氧化物开始制备希望的化合物，产率95％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.08(bs，1H)，7.56(s，1H)，4.26(d，2H)。
GC-MS：[M]+·＝237。
实施例11：2，3-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪 -4-酮-1，1-二氧化物5(X＝氢)
Figure BPA00001276029100172
按照通用步骤5从实施例5的2′-(3-甲氧基丙基)-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-1′，1′-二氧化物开始制备希望的化合物，产率97％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.05(d，1H)，7.49(m，1H)，4.58(s，2H)，3.3-3.1(m，7H)，1.73(m，2H)。
LC-MS：[M+H]+＝276。
实施例12：6-氯-2，3-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2- 噻嗪-4-酮-1，1-二氧化物5(X＝氯)
Figure BPA00001276029100181
按照通用步骤5从实施例6的6′-氯-2′-(3-甲氧基丙基)-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-1′，1′-二氧化物开始制备希望的化合物，产率99％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.59(s，1H)，4.50(s，2H)，3.3-3.2(m，4H)，3.18(s，3H)，1.74(m，2H)。
LC-MS：[M+H]+＝310。
实施例13：3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-4-氧-2H-噻吩并[3，2-e]-1， 2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物5(X＝磺酰胺)
Figure BPA00001276029100182
按照通用步骤5从实施例7或8的2′-(3-甲氧基丙基)-2′，3′-二氢螺环[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-6′-磺酰胺-1′，1′-二氧化物开始以定量性的产率制备希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.20(s，2H)，7.77(s，1H)，4.54(s，2H)，3.4-3.1(m，7H)，1.78(m，2H)。
LC-MS：[M+H]+＝355。

Claims (17)

1.一种用于制备式1的化合物的方法，
Figure FPA00001276029000011
其中X是氢、卤素、硫醇、硫醚或者磺酸的酰胺或磺酸的卤化物，
R是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基，
所述方法包括如下步骤：
a)使式2化合物与醇或二元醇反应产生式3的缩酮，
其中，X和R具有上述含义，以及Z是卤素或磺酸酯，
Figure FPA00001276029000013
其中，X、R和Z具有上述含义，以及R1是直链或支链烷基或者是芳基烷基，并且两个基团R1可以分离或者连接以形成环，
b)使式3的化合物环化以形成式4的化合物
Figure FPA00001276029000021
其中，X、R和R1具有上述含义，
c)使式4的化合物水解。
2.根据权利要求1的方法，其中X是氢、氯、溴、磺酰胺。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R是氢、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基或3-甲氧基丙基。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中Z是氯或溴。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中R1是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、或由亚乙基、亚丙基、2，2-二甲基亚丙基形成的链。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，所述方法包括在步骤a)、b)或c)中的任一步骤之后，将基团X转变成具有不同含义的基团X，和/或将基团R转变成具有不同含义的基团R的步骤。
7.根据权利要求6的方法，其中在式3或式4的化合物中，X是氢或氯，所述方法包括将基团X转变成磺酰胺或其合成前体。
8.根据权利要求6的方法，其中在式3或式4的化合物中，R是氢，所述方法包括通过与烷基卤化物、硫酸盐或磺酸盐的反应将基团R转变成烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基。
9.根据权利要求8的方法，其中所述烷基卤化物是1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1-氯-3-甲氧基丙烷或1-溴-3-甲氧基丙烷。
10.根据权利要求6的方法，其中在式3或式4的化合物中，R是3-氯丙基、3-溴丙基或3-碘丙基，所述方法包括通过与甲醇钠或甲醇钾的反应、或者在存在强碱的情况下与甲醇的反应，将基团R转变成3-甲氧基丙基。
11.根据权利要求6-9中任一项的方法，用于制备式5的2-(3-甲氧基丙基)-4-氧-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物，
Figure FPA00001276029000031
其中X是氢、氯或磺酰胺，
所述方法包括如下步骤：
a)在存在酸的情况下使式6的化合物与乙二醇反应，以获得化合物7，
Figure FPA00001276029000032
其中，X是氢或氯，
Figure FPA00001276029000041
其中X是氢或氯，
b1)在存在碱的情况下，使式7的化合物环化以形成式8的化合物，
Figure FPA00001276029000042
其中X是氢或氯；
b2)使式8的化合物与1-氯-3-甲氧基丙烷或1-溴-3-甲氧基丙烷反应，以形成式9的化合物：
Figure FPA00001276029000043
其中X是氢或氯；
b3)任选将基团X转变成磺酰胺基团；
c)使式9的化合物水解，其中X是磺酰胺、氢或氯。
12.一种用于制备布林佐胺的方法，包括权利要求1-11中任一项的方法以及一个或多个下列反应：
i.将4位的羰基还原成醇；
ii.将4位的羰基立体选择性还原成醇；
iii.将在i和ii中获得的4位的醇转变成卤化物或磺酸酯；
iv.用胺取代在iii中获得的卤化物或磺酸酯；
v.使酮与胺反应以在4位形成酮亚胺；
vi.将在v中获得的4位的酮亚胺还原成胺；
vii.立体选择性地还原4位的酮亚胺；
viii.将基团X转变成具有不同含义的基团X；
ix.将基团R转变成具有不同含义的基团R；
x.外消旋物的拆分。
13.选自式3化合物、式4化合物和式1化合物的化合物，
Figure FPA00001276029000051
其中X是氢、卤素、硫醇、硫醚或磺酸的酰胺或卤化物，
R是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基；
Z是卤素或磺酸酯；
R1是直链或支链烷基，或者芳基烷基，并且两个基团R1可以分离或者连接在一起以形成环；
Figure FPA00001276029000052
其中X、R和R1具有上述含义；
Figure FPA00001276029000061
其中X和R具有上述含义；
条件是在式1的化合物中，当X是氢或氯时，R不是氢或3-甲氧基丙基，以及当X是磺酰胺时，R不是3-甲氧基丙基。
14.根据权利要求13的化合物，其中X是氢、氯、溴、磺酰胺。
15.根据权利要求13或14的化合物，其中R是氢、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基或3-甲氧基丙基。
16.根据权利要求13-15中任一项的化合物，其中Z是氯或溴。
17.根据权利要求13-16中任一项的化合物，其中R1是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、或由亚乙基、亚丙基、2，2-二甲基亚丙基形成的链。
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