KR20130129211A - 에나민의 제조 방법 - Google Patents

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다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
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Abstract

본원에 개시된 발명은 에나민의 제조 방법 분야에 관한 것이다.
<반응식 1>

(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 추가적인 정보는 본원에 개시됨)

Description

에나민의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF ENAMINES}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2010년 12월 3일자 출원된 미국 가출원 제61/419,277호를 우선권 주장한다. 본 가출원은 그 전체 내용이 여기 본 출원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 발명은 에나민의 제조 방법 분야에 관한 것이다.
에나민은 매우 유용한 분자이다. 이들은 예를 들어, 친전자성 치환 및 부가, 산화 및 환원 및 고리화 첨가와 같은 다양한 반응에 사용되고 있다 (문헌[J. Kang, Y. R. Cho, and J. H. Lee, Bull . Korean Chem Soc . Vol . 13, No .2, 1992]).
초기 에나민의 제조 방법은 2차 아민과 알데히드 및 케톤의 축합을 수반한다 (문헌[C. Mannich and H. Davidsen, Ber., 69, 2106 (1936)]). 매니히와 데이비센(Mannich and Davidsen)은 2차 아민과 알데히드의 축합 반응이 탄산칼륨 (K2CO3)의 존재하에 0℃ 근처의 온도에서 수행될 수 있다는 것을 발견하였지만, 2차 아민과 케톤의 축합 반응에는 산화칼슘 (CaO) 및 승온이 필요하였다. 이후, 허와 헤일(Herr and Heyl)은 이러한 유형의 축합 반응이 벤젠과의 공비 증류 동안에 물 (H2O)을 제거함으로써 개선될 수 있다는 것을 발견하였다 (문헌[M.E. Herr and F. W. Heyl, J. Am . Chem . Soc ., 74, 3627 (1952); F. W. Heyl and M.E. Herr, J. Am . Chem. Soc ., 75, 1918 (1953); M.E. Herr and F. W. Heyl, J. Am . Chem . Soc ., 75, 5927 (1953); F. W. Heyl and M.E. Herr, J. Am . Chem . Soc ., 77, 488 (1955)]). 이들 간행물로부터 다수의 변형법이 개시되어 있다. 통상, 이들 변형법은 K2CO3, CaO, p-톨루엔술폰산 (TsOH), 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (BF3-OEt2), 아세트산 (AcOH), 황산마그네슘 (MgSO4), 수소화칼슘 (CaH2), 사염화티타늄 (TiCl4), 및 분자체와 같은 탈수 제제를 사용하는 것을 기반으로 한다 (상기 문헌[J. Kang] 참조). 다른 변형법들은 축합 반응 동안에 물을 화학적으로 다른 것으로 변환시키는 것을 다룬다 (상기 문헌[J. Kang] 참조). 대다수의 에나민 제조 방법에 관한 광범위한 개요는 문헌[ENAMINES, Synthesis, Structure, and Reactions, 2nd Edition, Edited by A. G. Cook, Chap. 2, (1988)]에서 논의된다. 에나민의 제조 방법의 구체예는 이하에서 찾을 수 있다:
미국 특허 제3,074,940호 (특정 알데히드가 물과 공비혼합물을 형성하여 특정 에나민 축합 반응 동안에 형성된 반응수를 제거하기 위해 사용될 수 있다는 것을 개시함);
미국 특허 제3,530,120호 (불활성 분위기에서 특정 아르신 분자와 함께 특정 에나민 축합 반응을 수행하는 것을 개시함);
미국 특허 제5,247,091호 (수성 매체 중에서 특정 에나민 축합 반응을 수행하는 것을 개시함);
문헌[S. Kaiser, S. P. Smidt, and A. Pfaltz, Angew . Int . Ed. 2006, 45, 5194-5197] - 지원 정보 제10면 내지 제11면 참조; 및
WO 2009/007460 A2, 제13면, 실시예 1.a. 참조
1-(3-메틸티오부트-1-에닐)피롤리딘과 같은 에나민은 특정 신규 살충제의 제조를 위한 유용한 중간체이다 (예를 들어, 미국 특허 공보 제2005/0228027호 및 제2007/0203191호 참조). 현재 알려져 있는 이러한 티오에나민을 제조하기 위한 방법은, 이러한 에나민의 제조에 있어 다양한 이유로 인해 불충분하다 -- 티오에나민의 열적 열화를 방지하는 데 문제점이 존재하며, 효과적인 건조제인 탄산칼륨을 사용하지만, 실험실-스케일보다 더 큰 제조에서는 이러한 건조제를 여과하는 데 문제가 있다. 따라서, 이들 유형의 축합 반응 동안에 고형 건조제를 사용하지 않고 물을 제거하거나, 또는 이러한 에나민의 열적 열화를 촉진하는 온도 조건을 사용하지 않는 방법이 필요하다.
일반적으로, 본원에 개시된 방법은 반응식 1로서 예시될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00001
일반적으로, 본 발명은
(A) 반응 구역에서 제1 혼합물과 제2 혼합물을 접촉시키는 단계
[(1) 상기 제1 혼합물이 하기 화학식을 갖는 아민을 포함하고,
Figure pct00002
화학식 중, R4 및 R5가 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알콕시알킬, C7-C12 아릴알킬, C2-C8 알킬아미노알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 N과 함께 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고,
(2) 상기 제2 혼합물이 비극성 고비점 용매 및 하기 화학식을 갖는 카르보닐 (즉, 알데히드 또는 케톤)을 포함하고,
Figure pct00003
(a) 화학식 중, R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알콕시알킬, C7-C12 아릴알킬, C2-C8 알킬아미노알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 S-R6(이때 각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알콕시알킬, C7-C12 아릴알킬, C2-C8 알킬아미노알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택됨)으로 치환되고,
(b) 화학식 중, R3이 H, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알콕시알킬, C7-C12 아릴알킬, C2-C8 알킬아미노알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택됨];
(B) 상기 반응 구역에서 상기 아민 및 상기 카르보닐을 반응시켜 에나민 및 H2O를 생성하며, 상기 반응은
(1) 약 100 파스칼 (Pa) 내지 약 120,000 Pa의 압력 및
(2) 상기 반응 동안에 상기 에나민의 열 분해 온도의 대략 미만, 바람직하게는 미만의 온도
를 포함하는 증류 조건하에서 수행되는 단계; 및
(C) 상기 반응 구역으로부터 상기 비극성 고비점 용매 및 H2O를 포함하는 기체 상을 제거하며,
(상기 반응 구역에 첨가되는 제1 혼합물의 양):(상기 반응 구역으로부터 제거되는 기체 상의 양)의 비율이
약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 1부) 내지 약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 20부)인 단계
를 포함하는 방법이다.
일반적으로, 상기 접촉은 임의의 방식으로 행해질 수 있지만, 상기 반응 구역에서 상기 제1 혼합물이 상기 제2 혼합물과 접촉하는 경우에 상기 접촉은 상기 제2 혼합물의 표면 또는 표면 아래에서 일어나도록 하는 것이 바람직하다.
이 방법에서 상기 아민 및 상기 카르보닐이 대략 등몰량으로 사용될 수 있지만, 어느 한쪽이 과량으로 채용될 수 있다. 카르보닐에 대한 아민의 몰비는 약 0.9 내지 약 1.2이지만, 예를 들어 몰비가 1 초과 약 1.1 미만과 같이 카르보닐에 대한 아민의 몰비가 약간 과잉인 것이 바람직하다.
반응은 비극성 고비점 용매 예컨대 탄화수소 용매, 가장 바람직하게는 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 용매의 존재하에 수행된다. 현재, 톨루엔이 바람직한 용매이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 반응은, 반응하지 않은 상기 카르보닐의 대부분 (전부는 아니지만)을 상기 기체 상에서가 아니라 바람직하게는 상기 제2 혼합물에서 유지하는 온도를 포함하는 증류 조건하에서 수행된다. 아민과 반응할 수 있고 물-알데히드 공비혼합물을 형성하지 않도록 제2 혼합물 중에서 카르보닐을 유지하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 부티르알데히드가 사용되는 경우, 바람직한 온도 범위는 대략 1 대기압에서 약 60℃ 내지 약 80℃일 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 반응은 약 1000 Pa 내지 약 60,000 Pa의 압력 및 약 10℃ 내지 약 80℃의 온도를 포함하는 증류 조건하에서 수행된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 반응은 약 2500 Pa 내지 약 30,000 Pa의 압력 및 약 20℃ 내지 약 70℃의 온도를 포함하는 증류 조건하에서 수행된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 반응은 약 5000 Pa 내지 약 15,000 Pa의 압력 및 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도를 포함하는 증류 조건하에서 수행된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 1-(3-메틸술파닐-부트-1-에닐)-피롤리딘을 생성하는 경우 상기 반응 동안에 1-(3-메틸술파닐-부트-1-에닐)-피롤리딘의 열 분해 온도보다 대략 미만인 온도가 바람직하다.
이러한 방법에서는 축합 반응은 원하는 만큼의 물을 제거할 수 있도록 공비 조건하에서 수행되는 것이 바람직하다. 또한 물을 제거하기 위해 건조제가 사용되지 않으면 바람직하다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬이며, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 S-R6(이때 각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬로부터 선택됨)으로 치환된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R3은 H이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 N과 함께 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 제1 혼합물은 피롤리딘을 포함하고 상기 제2 혼합물은 3-메틸술파닐-부티르알데히드를 포함한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 에나민은 1-(3-메틸술파닐-부트-1-에닐)-피롤리딘이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 제1 혼합물 및 제2 혼합물은 이들이 첨가될 때 반응 구역에서 동시에 접촉될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서,
(상기 반응 구역에 첨가되는 제1 혼합물의 양):(상기 반응 구역으로부터 제거되는 기체 상의 양)의 비율이
약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 2부) 내지 약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 15부)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서,
(상기 반응 구역에 첨가되는 제1 혼합물의 양):(상기 반응 구역으로부터 제거되는 기체 상의 양)의 비율이 약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 3부) 내지 약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 10부)이다.
실시예
실시예는 예시를 목적으로 하는 것이며 본원에 개시된 발명을 이들 실시예에 개시된 실시양태들로만 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
1. 크로톤알데히드로부터 3- 메틸티오부탄알 (1)의 제조
Figure pct00004
자기 교반기, 온도 프로브, 추가 깔때기, 증류 헤드가 장착되고, 질소로 채워지며, 표백 스크러버에 통기되는 3 리터(L)의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 100 mL 이어서 빙초산 84 g (1.39 mol) 이어서 크로톤알데히드 61 g (0.86 mol)을 충전하였다. 아세트산 및 크로톤알데히드의 첨가 동안에 용매 세정액으로서 다른 톨루엔 100 mL를 사용하였다. 반응 혼합물을 빙수 조 중에서 냉각시킨 후에, 12.7중량％의 소듐 메틸 머캅타이드 수용액 500 g (0.906 mol)을 추가 깔때기를 통해 67분(min)에 걸쳐 첨가하였다. 내부 반응 온도가 머캅타이드 용액의 첨가 동안에 2℃에서 13℃로 상승하고, pH 시험편을 사용하여 반응 pH를 시험한 바, 대략 ~7이었다. 빙수 조를 제거하고, 반응물을 10시간(h) 동안 50℃로 가열하였다. 이때, 가스 크로마토그래피 (GC) 분석은 크로톤알데히드 출발 물질의 경우 약 ~0.8％ (상대 면적)를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 2-L의 분별 깔때기로 옮기고 혼합물을 다른 톨루엔 400 mL로 희석시켰다. 저부의 수성 층을 드레인하여 폐기하였다. 나머지 유기 층을 담수 300 mL로 세정하였다. 저부의 수성 세정액 층을 폐기하고, 나머지 유기 층을 다시 반응 용기로 복귀시켰다. 이어서 반응 혼합물을 19℃ 내지 22℃의 온도 범위 및 ~5300 Pa Hg의 진공에서 약 40분 동안 공비적으로 건조시켰다. 수집된 증류물은 주로 톨루엔 및 약 0.2％의 3-메틸티오부탄알을 함유하였다. 증류를 완료한 후에, 포트 내의 나머지 반응 저류물을 단리하여 밝은 황색 용액으로서 톨루엔 중 3-메틸티오부탄알 536 g을 수득하였다. 상기 혼합물의 (내부 표준으로서 디프로필 프탈레이트를 사용한) GC 분석 결과는 톨루엔 중 17.6중량％의 3-메틸티오부탄알 (1) 용액 및 93％의 포트내(in-pot) 수율을 나타내었다.
2. 크로톤알데히드로부터 3- 메틸티오부탄알 (1)의 제조
Figure pct00005
500 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 99％의 크로톤알데히드 25.00 g (0.35 mol), 이어서 빙초산 28.03 g (0.47 mol), 및 최종적으로 톨루엔 57.26 g (0.62 mol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 자기식으로 교반하고 빙수 조 중에서 냉각시켰다. 내부 반응 온도가 2℃에 이르면, 21중량％의 소듐 메틸머캅타이드 수용액 143.79 g (0.431 mol)을 추가 깔때기를 통해 56분에 걸쳐 연속적으로 첨가하고, 상기 첨가 시간 동안 내부 반응 온도가 2℃에서 10℃로 상승하였다. 시험편 종이를 사용하여 pH를 측정한 바, 약 7.0이었다. 빙수 조를 제거하고, 반응물을 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 반응 혼합물이 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물 상이 분리되었다. 저부 수성 상 (147.95 g)을 폐기 스트림으로 폐기하였다. 상부 유기 상 (97.6 g)을 단리하였다. 상기 혼합물의 (내부 표준으로서 디프로필 프탈레이트를 사용한) GC 분석 결과는 톨루엔 중 37.5중량％의 3-메틸티오부탄알 (1) 용액 및 88％의 포트내 수율을 나타내었다.
3. 1-(3- 메틸술파닐부트 -1- 에닐 ) 피롤리딘 (2)의 제조
Figure pct00006
분별 증류 헤드가 장착된 500 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 (실시예 2로부터) 톨루엔 중 37.5중량％의 3-메틸티오부탄알 용액 96.55 g (0.31 mol) 이어서 새로운 톨루엔 추가로 276 g (3.0 mol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하고, 시스템을 ~9300 내지 10,6000 Pa의 감압하에서 전체 환류하였다. 혼합물을 전체 환류에서 45분 동안 교반한 후에, 포트 온도가 약 39℃인 채로 오버헤드에서 22.0분 동안 증류물 15.5 g을 수집하였다. 포트 온도가 약 46℃인 채로 12분에 걸쳐 추가 증류물 16.5 g을 수집하였다. 제2 분획을 수집한 후에, 피롤리딘 21.8 g (0.31 mol)을 반응 혼합물에 55.0분에 걸쳐 연속적으로 표면하면(subsurface) 첨가하였다. 피롤리딘 첨가 동안에, 이하의 증류 범위가 관찰되었다:
포트 온도: 35 내지 47℃
오버헤드 온도 30 내지 47℃
압력 약 9300 내지 10,600 Pa
피롤리딘 첨가 종료시, 표면하면 라인을 톨루엔 약 0.86 g으로 세정하였다. 오버헤드에서 저비점 물질을 제거하면서 추가 47분 동안 증류를 계속하였다. 시스템을 질소로 퍼징하여 진공을 제거한 후에, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 총 증류물 146.21 g을 수집하였다. 총 증류 저류물 186.82 g을 수집하고 생성물 수율을 분석하였다. 이 생성물 혼합물의 (내부 표준으로서 벤질 아세테이트 및 용매로서 CDCl3를 사용한) 1H NMR 분광 분석 결과 톨루엔 중 24.6중량％의 1-(3-메틸술파닐부트-1-에닐)피롤리딘 (2) 용액 및 87％의 포트내 수율을 나타내었다.
4. 1-(3- 메틸술파닐부트 -1- 에닐 ) 피롤리딘 (2)의 제조
Figure pct00007
분별 증류 헤드가 장착된 700 mL의 3-목 자켓형 반응기에 톨루엔 중 22.7중량％의 3-메틸티오부탄알 용액 17.00 g (0.326 mol) 이어서 새로운 톨루엔 추가 284 g (9.44 mol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, ~10,6000 Pa의 감압하에 두고, 이후 피롤리딘 24.63 g (0.343 mol)을 반응 혼합물에 15.0분에 걸쳐 연속적으로 표면하면 첨가하였다. 피롤리딘 첨가 동안에, 이하의 증류 범위가 관찰되었다:
포트 온도: 41 내지 45℃
오버헤드 온도 38 내지 40℃
압력 약 10,600 Pa
피롤리딘 첨가 종료시, 표면하면 라인을 톨루엔 약 0.86 g으로 세정하였다. 오버헤드에서 저비점 물질을 제거하면서 추가 28분 동안 증류를 계속하였다. 시스템을 질소로 퍼징하여 진공을 제거한 후에, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 총 증류물 248.25 g을 수집하였다. 총 증류 저류물 192.70 g을 수집하고 생성물 수율을 분석하였다. 이 생성물 혼합물의 (내부 표준으로서 벤질 아세테이트 및 용매로서 CDCl3를 사용한) 1H NMR 분광 분석 결과 톨루엔 중 19.3중량％의 1-(3-메틸술파닐부트-1-에닐)피롤리딘 (2) 용액 및 86％의 포트내 수율을 나타내었다.

Claims (18)

  1. (A) 반응 구역에서 제1 혼합물과 제2 혼합물을 접촉시키는 단계
    [(1) 상기 제1 혼합물이 하기 화학식을 갖는 아민을 포함하고,
    Figure pct00008

    화학식 중, R4 및 R5가 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알콕시알킬, C7-C12 아릴알킬, C2-C8 알킬아미노알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 N과 함께 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고,
    (2) 상기 제2 혼합물이 비극성 고비점 용매 및 하기 화학식을 갖는 카르보닐 (즉, 알데히드 또는 케톤)을 포함하고,
    Figure pct00009

    (a) 화학식 중, R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알콕시알킬, C7-C12 아릴알킬, C2-C8 알킬아미노알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 S-R6(이때 각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알콕시알킬, C7-C12 아릴알킬, C2-C8 알킬아미노알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택됨)으로 치환되고,
    (b) 화학식 중, R3이 H, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알콕시알킬, C7-C12 아릴알킬, C2-C8 알킬아미노알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택됨];
    (B) 상기 반응 구역에서 상기 아민 및 상기 카르보닐을 반응시켜 에나민 및 H2O를 생성하며, 상기 반응은
    (1) 약 100 파스칼 (Pa) 내지 약 120,000 Pa의 압력 및
    (2) 상기 반응 동안에 상기 에나민의 열 분해 온도의 대략 미만, 바람직하게는 미만의 온도
    를 포함하는 증류 조건하에서 수행되는 단계; 및
    (C) 상기 반응 구역으로부터 상기 비극성 고비점 용매 및 H2O를 포함하는 기체 상을 제거하며,
    (상기 반응 구역에 첨가되는 제1 혼합물의 양):(상기 반응 구역으로부터 제거되는 기체 상의 양)의 비율이
    약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 1부) 내지 약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 20부)인 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응 구역에서 상기 제1 혼합물이 상기 제2 혼합물과 접촉하는 것은 상기 제2 혼합물의 표면 또는 표면 아래에서 일어나도록 접촉하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응 동안에 사용되는 카르보닐에 대한 아민의 몰비가 1 초과 약 1.1 미만인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 비극성 고비점 용매가 톨루엔인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 반응이, 반응하지 않은 상기 카르보닐의 대부분 (전부는 아니지만)을 상기 기체 상에서가 아니라 상기 제2 혼합물에서 유지하는 온도를 포함하는 증류 조건하에서 수행되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 반응이 약 1000 Pa 내지 약 60,000 Pa의 압력 및 약 10℃ 내지 약 80℃의 온도를 포함하는 증류 조건하에서 수행되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 반응이 약 2500 Pa 내지 약 30,000 Pa의 압력 및 약 20℃ 내지 약 70℃의 온도를 포함하는 증류 조건하에서 수행되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 반응이 약 5000 Pa 내지 약 15,000 Pa의 압력 및 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도를 포함하는 증류 조건하에서 수행되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 반응이 공비 조건하에서 수행되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬이며, 이들 각각은 독립적으로 1개 이상의 S-R6(이때 각각의 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬로부터 선택됨)으로 치환되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, R3은 H인 방법.
  12. 제1항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, R4 및 R5는 N과 함께 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 나타내는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 제1 혼합물이 피롤리딘을 포함하고 상기 제2 혼합물이 3-메틸술파닐-부티르알데히드를 포함하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 에나민이 1-(3-메틸술파닐-부트-1-에닐)-피롤리딘인 방법.
  16. 제1항에 있어서, (상기 반응 구역에 첨가되는 제1 혼합물의 양):(상기 반응 구역으로부터 제거되는 기체 상의 양)의 비율이
    약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 2부) 내지 약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 15부)인 방법.
  17. 제1항에 있어서, (상기 반응 구역에 첨가되는 제1 혼합물의 양):(상기 반응 구역으로부터 제거되는 기체 상의 양)의 비율이
    약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 3부) 내지 약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 10부)인 방법.
  18. (A) 반응 구역에서 제1 혼합물과 제2 혼합물을 접촉시키는 단계
    [(1) 상기 제1 혼합물이 피롤리딘을 포함하고,
    (2) 상기 제2 혼합물이 3-메틸술파닐-부티르알데히드 및 톨루엔을 포함함];
    (B) 상기 반응 구역에서 상기 피롤리딘 및 상기 3-메틸술파닐-부티르알데히드를 반응시켜 1-(3-메틸술파닐-부트-1-에닐)-피롤리딘 및 H2O를 생성하며,
    상기 반응이
    (1) 약 5000 Pa 내지 약 15000 Pa의 압력 및
    (2) 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도
    를 포함하는 증류 조건하에서 수행되는 단계; 및
    (C) 톨루엔 및 H2O를 포함하며 본질적으로 3-메틸술파닐-부티르알데히드를 포함하지 않는 기체 상을 제거하며,
    (상기 반응 구역에 첨가되는 제1 혼합물의 양):(상기 반응 구역으로부터 제거되는 기체 상의 양)의 비율이
    약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 3부) 내지 약 (첨가된 제1 혼합물 1부):(제거된 기체 상 10부)인 단계
    를 포함하는 방법.
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