CN102040566B - 氨基噻唑衍生物的制备中间体 - Google Patents

氨基噻唑衍生物的制备中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN102040566B
CN102040566B CN2010105710297A CN201010571029A CN102040566B CN 102040566 B CN102040566 B CN 102040566B CN 2010105710297 A CN2010105710297 A CN 2010105710297A CN 201010571029 A CN201010571029 A CN 201010571029A CN 102040566 B CN102040566 B CN 102040566B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
reaction
methoxyl group
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2010105710297A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102040566A (zh
Inventor
长泽正明
浅见一保
中尾龙
田中伸幸
间良幸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeria Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN102040566A publication Critical patent/CN102040566A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102040566B publication Critical patent/CN102040566B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供2-甲氧基的选择性脱甲基化方法。利用下述反应的化合物(7)的制备方法。

Description

氨基噻唑衍生物的制备中间体
本发明专利申请是国际申请号为PCT/JP2005/015259，国际申请日为2005年8月23日，进入中国国家阶段的申请号为200580028537.8，名称为“氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体”的发明专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及存在于芳香族羧酸的邻位(2位)的甲氧基的选择性脱甲基化的方法及利用该方法的氨基噻唑衍生物的制备方法。 
背景技术
2-氨基噻唑类通过酰胺键与2-羟基苯甲酸类结合而获得的化合物具有很好的消化道运动改善作用，已知其作为上腹部不适、恶心、呕吐、胸闷、食欲不振、腹胀感、逆流性食道炎等的预防治疗药有用(专利文献1～3)。其中，下式(7a) 
Figure BSA00000372201400011
表示的化合物具有很好的消化运动改善作用且安全性高，作为上述各种消化道运动障碍的预防治疗药特别有用。 
作为上述2-羟基苯甲酰胺衍生物的制备方法，日本专利1中采用了使吡啶盐酸盐等脱甲基化试剂与2-羟基苯甲酰胺衍生物反应形成2-羟基苯甲酰胺衍生物的方法。但是，该脱甲氧基化反应会产生许多副反应，很难选择性地仅将2位的甲氧基脱甲基化，用于工业领域会出现问题。 
另一方面，专利文献2及3中记载了使2-甲氧基苯甲酰胺衍生物与仲胺或叔胺等胺类反应，选择性地将2位的甲氧基脱甲基化的技术方案。但是，该化合物的2位的甲氧基的脱甲基化反应的收率为64.6～86％左右，还未达到工业 生产所要求的水平。 
专利文献1：WO 96/36619 
专利文献2：WO 98/58918 
专利文献3：日本专利特开2000-239224号公报 
发明的揭示 
本发明的目的是找到芳香族羧酸的2-甲氧基的选择性脱甲基化方法，提供经由该方法工业制备作为医药品有用的氨基噻唑衍生物的方法。 
因此，本发明者对2位具有甲氧基的芳香族羧酸的2-甲氧基选择性脱甲基化方法进行了各种探讨后发现，组合使用特定的路易斯酸和特定的溶剂时，即使是3、4、5位等存在甲氧基的情况，也能够选择性地仅将2-甲氧基脱甲基化。此外，发现在实施2-羟基芳香族羧酸类与2-氨基噻唑类的酰胺化反应时，如果采用使2-羟基芳香族羧酸苯酯类与2-氨基噻唑类反应的方法，则能够以极高的收率完成反应。 
本发明的方法可以下述反应式表示。 
Figure BSA00000372201400021
式中，环A表示苯环或6元芳杂环，R1表示氢原子、低级烷基、卤素原子、硝基、氨基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基，R2、R3及R4中的至少1个为低级烷氧基、低级烷氧基甲氧基、芳烷氧基或芳烷氧基甲氧基，优选甲氧基，其余的基团表示氢原子、低级烷基、卤素原子、硝基、氨基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基，R5表示氢原子或吸电子性基团，R6表示烷基。 
即，本发明提供式(2)表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，在酯系、酮系或酰胺系溶剂中，使选自BF3、TiCl4及AlCl3的路易斯酸与式(1)的化合物反应(采用BF3时，使碱金属溴化物或碱金属碘化物共存)。 
此外，本发明提供式(3)表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，使苯酚衍生物或磷酸三苯酯衍生物与式(2)的化合物反应。 
此外，本发明提供式(5)表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，将式(3)的化合物和式(4)的化合物加热至150℃以上进行反应或在硼酸酯的存在下使反应进行。 
此外，本发明提供式(7)表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，使式(5)表示的化合物和N，N-二异丙基乙二胺在甲苯中反应。
此外，表示本发明的方法的上述反应式中，式(3)表示的化合物为新化合物，作为本发明的方法中的中间体非常重要。 
式(5)表示的化合物中，R6为甲基的化合物(5a)是新化合物，该化合物作为本发明的方法的中间体也非常有用。 
Figure BSA00000372201400031
式中，环A、R1～R4如前所述。 
另外，下式(7a) 
Figure BSA00000372201400032
表示的化合物形成为盐酸盐后，如果用异丙醇水溶液进行重结晶，则可稳定且有效地获得式(7c) 
Figure BSA00000372201400041
表示的化合物。 
利用本发明的方法，采用式(3)表示的苯酯类作为中间体，可以高收率且高纯度获得作为消化道运动改善药物有用的式(7)表示的化合物。 
实施发明的最佳方式 
前述反应式中，环A表示苯环或6元芳杂环。作为6元芳杂环，优选含有1或2个选自氮原子、氧原子及硫原子的原子的芳杂环，具体可例举吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、 
Figure BSA00000372201400042
唑啉环、噻唑啉环等，优选吡啶环。这些芳杂环，例如式(1)中的羧基的邻位具有甲氧基，所以羧基或羰基的邻位由碳原子构成。因此，如果将羧基或羰基的位置定为1位，则可例举3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3，5-嘧啶基、4，6-嘧啶基等。其中，优选3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基。特好的环A为苯环。 
R2、R3及R4中的至少1个为低级烷氧基、低级烷氧基甲氧基、芳烷氧基或芳烷氧基甲氧基(优选甲氧基)。本发明中，即使R2、R3及R4中的1～3个为低级烷氧基、低级烷氧基甲氧基、芳烷氧基或芳烷氧基甲氧基(优选甲氧基)，也只有羧基的2位的甲氧基选择性地被脱甲基化。 
作为以R2、R3及R4表示的低级烷氧基，可例举甲氧基、乙氧基、亚甲二氧基等，作为低级烷氧基甲氧基，可例举甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基等。此外，作为芳烷氧基，可例举苯甲氧基、甲氧基苯甲氧基、甲苯氧基，作为芳烷氧基甲氧基，可例举苯甲氧基甲氧基、甲氧基苯甲氧基甲氧基等。 
作为以R1～R4表示的低级烷基，可例举碳原子数1～6的烷基，例如可例举甲基、乙基、异丙基、正丁基等。作为卤素原子，可例举氯原子、氟原子、溴原子、碘原子，其中，优选氯原子、氟原子、溴原子。作为一低级烷基氨基，可例举一C1-6烷基氨基，例如可例举甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。作 为二低级烷基氨基，可例举二C1-6烷基氨基，例如可例举二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基等。 
作为R1～R4，优选的是R1为氢原子，R2～R4的至少1个为低级烷氧基，R2～R4中的其余的基团为低级烷氧基、低级烷基、卤素原子、硝基、氨基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基的情况。更好的是R1及R4为氢原子，R2及R3为低级烷氧基、低级烷基、卤素原子、硝基、氨基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基的情况。作为R1～R4，R1及R4为氢原子、R2及R3为低级烷氧基时，特好的是R1及R4为氢原子、R2及R3为甲氧基的情况。 
作为R5表示的吸电子性基团，可例举卤素(例如氟)原子、硝基、三氟甲基、三氯甲基、氰基、乙酰基、磺酸基、磺酸烷酯基等。其中特好为硝基。 
作为R6表示的烷基，可例举碳原子数1～8的烷基，例如可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-乙基己基等。 
以下对每个反应工序进行说明。 
通过在酯系、酮系或酰胺系溶剂中，使式(1)的化合物与选自BF3、TiCl4及AlCl3的路易斯酸反应(采用BF3时，使碱金属溴化物或碱金属碘化物共存)，仅2位的甲氧基被选择性地脱甲基化，可以高收率获得式(2)的化合物。 
BF3、TiCl4及AlCl3可以是溶剂合物或水合物的形态，更好的是采用BF3·Et2O、TiCl4、AlCl3、AlCl3·6H2O。从反应的选择性及反应效率平衡的角度看，相对于式(1)的化合物，这些路易斯酸的用量为1.1～4倍摩尔，特好为1.1～3倍摩尔。采用BF3的情况下，通过使NaBr、NaI、KBr、KI等共存，实施2位的甲氧基的选择性的脱甲基化反应。这些路易斯酸以外的路易斯酸，例如Sn系、Mg系、Zn系或Ti(OiPr)4等不会引发脱甲基化反应。前述碱金属盐的用量最好与路易斯酸等摩尔。 
反应溶剂为酯系、酮系或酰胺系溶剂。采用甲苯等烃系溶剂时，2位的甲氧基以外的甲氧基也会被脱甲基化，无法选择性地获得式(2)的化合物。作为酯系溶剂，可例举乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等，优选乙酸乙酯。作为酮系溶剂，可例举丙酮、2-丁酮、环己酮、环戊酮等。作为酰胺系溶剂，可例举二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，其中优选二甲基甲酰胺。除了这些溶剂以外，也可采用甲苯系的其它溶剂。 
反应于50～150℃进行0.5～5小时，特好的是于60～80℃进行1～3小时。 
利用本发明，仅2位的甲氧基选择性地被脱甲基化，可以90％以上的高收率获得式(2)的化合物。 
通过使式(2)的化合物与苯酚衍生物或磷酸三苯酯衍生物反应可获得式(3)的化合物。作为苯基化试剂采用苯酚衍生物时，最好在亚硫酰氯、磷酰氯等存在下实施反应。另一方面，将磷酸三苯酯衍生物作为苯基化试剂时，最好在硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸等存在下实施反应。作为苯酚衍生物，可例举苯酚、对硝基苯酚等。作为磷酸三苯酯衍生物，可例举磷酸三苯酯、磷酸三对硝基苯酯等，优选磷酸三苯酯。 
苯基化反应在甲苯、二甲苯、四氢化萘等烃系溶剂中，于室温～150℃进行1～24小时，特好的是于90～120℃进行2～5小时的反应。 
通过将式(3)的化合物和式(4)的化合物加热至150℃以上进行反应或在硼酸酯存在下使它们反应，可以极高的收率获得式(5)的化合物。 
作为将式(3)的化合物和式(4)的化合物加热至150℃以上使反应进行时的溶剂，优选四氢化萘、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜。反应温度如果不足150℃，则反应时间延长。优选150℃以上，特好为150～180℃。反应时间以2～5小时为宜。尽管反应温度高，该方法也不会产生副反应，所以能够以高收率获得高纯度的式(4)的化合物。 
作为硼酸酯，优选硼酸三苯酯。采用硼酸三苯酯时，由于几乎不产生副反应，所以能够以高收率获得高纯度的式(4)的化合物。反应溶剂优选甲苯、二甲苯。反应温度优选80～120℃，在此条件下反应1～5小时结束。 
通过使式(5)的化合物与N，N-二异丙基乙二胺(6)在甲苯中反应，可获得式(7)的化合物。 
该反应在甲苯中进行，这样几乎不会发生反应液的着色。其结果是，所得式(7)的化合物未被着色，使后处理变得简单。作为溶剂如果使用二甲苯或四氢化萘，则反应液有变成黄褐色的倾向。该反应于50～150℃实施1～24小时，特好的是于90～120℃实施5～10小时。 
以下，对由式(7a)的化合物获得式(7c)的化合物的制法进行说明。式(7a)的化合物可以各种酸加成盐的形态存在，优选盐酸盐。该盐酸盐可以无水物、 1水合物、3水合物的形态存在，其中3水合物由于保存稳定性好，所以特别理想。如果用异丙醇水溶液对式(7a)的化合物进行重结晶，则可以良好的收率稳定地获得3水合物(7c)。作为所用的异丙醇水溶液，优选10～90％的水溶液。采用异丙醇水溶液而获得的式(7c)的化合物相对于湿度的变化、室温下的处理及制剂化都很稳定，可作为医药品原料使用。 
实施例
以下例举实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不仅限于此。 
实施例1 
2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸(2a)的合成 
(1)氩气流下，使2.0g的2，4，5-三甲氧基苯甲酸(1a)和1.45g的NaBr悬浮于10g乙酸乙酯，于25℃滴加4.0g的BF3·Et2O后，于40℃加热搅拌3小时。将反应液冰冷后，于10℃滴加10mL水，然后滴加7.5g的25％(w/w)氢氧化钠水溶液，再加水10mL，搅拌后滤去不溶无机物。在提取的水层中滴加3.94g的35％盐酸，搅拌10分钟。滤取析出的结晶，水洗。于60℃进行减压干燥，以91％的收率获得1.7g的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸(2a)。 
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.71(s，3H)，3.81(s，3H)，6.56(s，1H)，7.17(s，1H)，11.15-11.30(bs，1H)，13.45-13.70(bs，1H) 
(2)在氩气流下，使10g化合物(1a)悬浮于30mL乙酸乙酯，冰冷下于10～15℃滴加6.2mL的TiCl4。使反应液加热回流，搅拌5小时。冷却反应液，于24℃滴加4.9g的35％盐酸后加水30mL，于55℃加热搅拌1小时。滤取析出结晶，水洗，获得12.45g化合物(2a)的湿结晶。使半量(6.23g)的所得湿结晶悬浮于15mL水，于18℃滴加3.52g的25％(w/w)氢氧化钠水溶液后于60℃加热搅拌1小时。在反应液中加入20mL乙酸乙酯，进行分液操作，在提取的水层中滴加2.19g的35％盐酸。滤取析出结晶，水洗。于60℃进行减压干燥，以88％的收率获得4.13g化合物(2a)。 
(3)在氩气流下，使2.12g化合物(1a)、4.82g的AlCl3·6H2O和2.06g的NaBr悬浮于11mL二甲基甲酰胺(DMF)，于100℃加热搅拌5小时。将反应液放 冷后滴加10.4g的35％盐酸，加入11mL水，于70℃加热搅拌1小时。滤取析出结晶，水洗。于60℃减压干燥，以73％的收率获得1.45g化合物(2a)。 
(4)在氩气流下，使6.28g的AlCl3悬浮于20g甲苯，于26℃滴加20g的DMF后加入10.0g化合物(1a)，于85℃加热搅拌1.5小时。将反应液冷却后滴加5.89g的35％盐酸，再加入17.0g水，于75℃加热搅拌1小时。滤取析出结晶，水洗。于60℃减压干燥，以96％的收率获得9.0g化合物(2a)。 
比较例1 
(1)在氩气流下，于1mL乙酸乙酯中加入200mg化合物(1a)和387μL的BF3·Et2O后于25℃搅拌5小时。但是，在该条件下反应未进行。此外，在以乙腈为溶剂、50℃、5小时的条件下反应也完全未进行。因此，判定在使用了BF3·Et2O的情况下，还必须使用NaBr等试剂。 
(2)在氩气流下，使500mg化合物(1a)悬浮于5.0g甲苯，于22℃滴加1.27g的TiCl4。于70～75℃将反应液加热搅拌1小时。 
该反应中，2位的甲氧基以外的甲氧基也被脱甲基化，未选择性地实现目的。 
(3)在氩气流下，使500mg的2，4，5-三甲氧基苯甲酸悬浮于10mL甲苯，室温搅拌下添加1.26g的AlCl3。于90～98℃将反应液加热搅拌2小时。 
该反应中，2位的甲氧基以外的甲氧基也被脱甲基化，未选择性地实现目的。 
由上述(2)及(3)判定，BF3·Et2O、TiCl4或AlCl3和酯系、酮系或酰胺系溶剂的组合对于2位的甲氧基的选择性脱甲基化非常重要。 
实施例2 
2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯(3a)的合成 
(1)使1.0g化合物(2a)、522mg苯酚悬浮于10g二甲苯，滴加460μL的SOCl2，加热回流3小时后，追加184μL的SOCl2，再加热回流1小时。蒸除反应溶剂，在残渣中加入甲醇，搅拌。滤取析出结晶，以64％的收率获得880mg的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯(3a)。 
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.77(s，3H)，3.86(s，3H)，6.66(s，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.4 0(s，1H)，7.46-7.50(m，2H)，10.29(s，1H) 
(2)在氩气流下，在1.5g甲苯中混合2.35g的P(OPh)3、1.5g化合物(2a)和40.3μL的H2SO4，使反应液加热回流，搅拌2.5小时。将反应液放冷后加入5g甲醇，搅拌30分钟，再加入2.5g水，搅拌30分钟。滤取析出结晶，减压干燥，以96％的收率获得2.0g的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯(3a)。 
实施例3 
2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(5a)的合成 
(1)在氩气流下，使5.0g的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯(3a)、3.75g的2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(4a)和5.49g(PhO)3B悬浮于25g甲苯，于100℃加热搅拌3小时。于70℃滴加25g甲醇后加热回流1小时。放冷后于30℃以下搅拌1小时，滤取析出结晶。于60℃减压干燥，以96％的收率获得作为1甲醇化物的标题化合物(5a)6.49g。由HPLC测定的标题化合物(5a)的1甲醇化物的纯度为99.78％，纯度极高。 
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.19(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.05～4.15(bs，1H)，6.61(s，1H)，7.63(s，1H)，8.13(s，1H)，11.77(s，1H)，12.40(s，1H) 
然后，于100℃减压干燥，获得标题化合物(5a)。 
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，6.61(s，1H)，7.63(s，1H)，8.13(s，1H)，11.77(s，1H)，12.40(s，1H) 
(2)在氩气流下，使500mg的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯(3a)和433mg的2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(4a)悬浮于500mg四氢化萘，于175℃搅拌3小时。冷却后加入甲醇，搅拌1小时。滤取析出结晶，于60℃减压干燥，以92％的收率获得620mg标题化合物(5a)的1甲醇化物。 
实施例4 
2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(5a)的合 成 
(1)在氩气流下，使500mg的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯(3a)、288mg的2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(4a)和204μL的(MeO)3B悬浮于2.5g二甲苯，于140℃加热回流3小时。将反应液放冷后滴加5g甲醇，加热回流1小时。冰冷后，搅拌1小时，滤取析出结晶。于80℃减压干燥，以80％的收率获得标题化合物(5a)的1甲醇化物。 
(2)用(PhO)3B替代(MeO)3B，作为溶剂采用二甲苯(140℃)或四氢化萘(175℃)，其它操作与(1)相同进行反应，结果分别以85％和67％的收率获得标题化合物(5a)的1甲醇化物。 
由(1)和(2)可知，最好在(PhO)3B存在下于80～120℃进行反应。 
比较例3 
氩气流下，使250mg的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯(3a)、144mg的2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(4a)悬浮于250mg二甲苯，于140℃加热回流7小时。反应未完成。冷却后加入甲醇搅拌1小时。滤取析出结晶，于60℃减压干燥，以55％的收率获得170mg与实施例4同样的化合物(5a)。 
由比较例3和实施例3(3)可知，化合物(3a)和化合物(4a)的通过加热进行的反应最好在150℃以上的温度下实施。 
实施例5 
2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸4-硝基苯酯(3a)的合成 
氩气流下，在5.0g甲苯中混合2.2g的磷酸三(4-硝基苯基)酯、1.0g的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸及11μL的H2SO4，使反应液加热回流，搅拌2小时。将反应液放冷后于40℃加入5mL甲醇，搅拌30分钟后滤取析出结晶，减压干燥，以60％的收率获得标题化合物(3a)。 
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.91(s，3H)，3.96(s，3H)，6.55(s，1H)，7.37(s，1H)，7.42(d，2H，J＝9.0Hz)，8.35(d，2H，J＝9.0Hz)，10.26(s，1H) 
实施例6 
2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(5a)的合 成 
氩气流下，使200mg的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸4-硝基苯酯、119mg的2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于1mL二甲苯，于130℃加热搅拌12小时。将反应液放冷后加入1mL甲醇，加热回流1小时。放冷后于30℃以下滤取析出结晶，减压干燥，以80％的收率获得180mg标题化合物(5a)。 
实施例7 
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺(化合物7a)的合成 
使10.81g实施例4获得的化合物(5a)悬浮于30mL甲苯，氩气流下于70℃滴加二异丙基乙二胺(6)后，于100℃加热搅拌5小时。将反应液放冷，于75℃加入20mL的10％(w/w)氯化钠水溶液，进行萃取操作。将该操作重复1次。除去水层后减压蒸除甲苯，用80％(v/v)2-丙醇水溶液38mL稀释残渣。滴加9.22g的35％盐酸，使化合物(7a)盐酸盐析出。滤取析出结晶，用2-丙醇洗涤后于50℃减压干燥，以97％的收率获得化合物(7a)的盐酸盐14.45g。 
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(d，6H，J＝6.4Hz)，1.35(d，6H，J＝6.4Hz)，3.16-3.19(m，2H)，3.59-3.67(m，4H)，3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，6.89(s，1H)，7.50(s，1H)，7.91(s，1H)，8.74(t，1H，J＝5.9Hz)，9.70(s，1H)，11.80(s，1H)，12.05-12.15(bs，1H) 
比较例5 
除了作为反应溶剂使用二甲苯或四氢化萘以外，其它与实施例5同样进行反应。其结果是，采用甲苯时反应液为无色或淡黄色，使用二甲苯或四氢化萘时有着色为黄褐色的倾向。 
实施例8 
化合物(7c)的合成 
使2.0g化合物(7a)悬浮于20％的2-丙醇水溶液8mL，加热搅拌，使其完全溶解。继续搅拌的同时放冷，滤取内温20℃下析出的结晶，用20％的2-丙醇水溶液洗涤。于50℃减压干燥，以90％的收率获得化合物(7c)1.8g。 
在采用卡尔-菲舍尔法的水分测定中，相对于理论值9.98％，所得结晶(HCl·3H2O)的测定值为9.99～10.06％，说明其为3水合物。对于湿度的变化及室温下的处理，其品质都未发生变化，很稳定。 

Claims (1)

1.式(5a)
表示的化合物，式中，环A表示苯环，R1表示氢原子，R2和R3是甲氧基，R4是氢原子。
CN2010105710297A 2004-08-23 2005-08-23 氨基噻唑衍生物的制备中间体 Active CN102040566B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-242759 2004-08-23
JP2004242759 2004-08-23

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800285378A Division CN101006040B (zh) 2004-08-23 2005-08-23 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102040566A CN102040566A (zh) 2011-05-04
CN102040566B true CN102040566B (zh) 2013-01-16

Family

ID=35967464

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010105710460A Active CN102030654B (zh) 2004-08-23 2005-08-23 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体
CN2010105710691A Active CN102040515B (zh) 2004-08-23 2005-08-23 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体
CN2005800285378A Active CN101006040B (zh) 2004-08-23 2005-08-23 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体
CN2010105710297A Active CN102040566B (zh) 2004-08-23 2005-08-23 氨基噻唑衍生物的制备中间体

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010105710460A Active CN102030654B (zh) 2004-08-23 2005-08-23 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体
CN2010105710691A Active CN102040515B (zh) 2004-08-23 2005-08-23 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体
CN2005800285378A Active CN101006040B (zh) 2004-08-23 2005-08-23 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9000163B2 (zh)
EP (4) EP2275415B1 (zh)
JP (4) JP4844395B2 (zh)
KR (4) KR101273795B1 (zh)
CN (4) CN102030654B (zh)
AT (1) ATE515490T1 (zh)
AU (1) AU2005275820B2 (zh)
CA (4) CA2838135C (zh)
CY (4) CY1112018T1 (zh)
DK (4) DK2269997T3 (zh)
ES (4) ES2544977T3 (zh)
HU (1) HUE027855T2 (zh)
NO (4) NO338558B1 (zh)
PL (4) PL1792888T3 (zh)
PT (4) PT2269997E (zh)
SI (4) SI2269997T1 (zh)
WO (1) WO2006022252A1 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0920590D0 (en) * 2009-11-25 2010-01-06 Univ Leicester New ionic liquids
ES2679280T3 (es) * 2010-12-07 2018-08-23 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Método para la producción de ácido 2-bromo-4,5-dialcoxi benzoico
CN103387561B (zh) * 2012-05-10 2015-08-19 常州市第四制药厂有限公司 6,7-二甲氧基-苯并[d][1,3]二噁烯-2,4-二酮及其制备方法
CN103387552B (zh) * 2012-05-10 2016-06-08 常州市第四制药厂有限公司 制备盐酸阿考替胺的方法
CN103387494B (zh) * 2012-05-10 2016-08-03 上海医药工业研究院 制备2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法
CN104447612A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途
CN103508893A (zh) * 2013-10-09 2014-01-15 江苏弘和药物研发有限公司 一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法
CN103896873B (zh) * 2013-10-23 2015-11-25 山东诚创医药技术开发有限公司 一种盐酸阿考替胺的精制方法
CN104592147A (zh) * 2013-10-30 2015-05-06 江苏豪森药业股份有限公司 盐酸阿考替胺中间体的制备方法
CN103665023B (zh) * 2013-12-23 2017-05-24 华润赛科药业有限责任公司 一种盐酸阿考替胺的合成方法
CN103980226A (zh) * 2014-05-10 2014-08-13 杭州新博思生物医药有限公司 盐酸阿考替胺水合物晶型及其制备方法
CN104003958A (zh) * 2014-05-30 2014-08-27 杭州新博思生物医药有限公司 新的盐酸阿考替胺水合物晶型及其制备方法
CN105237493A (zh) * 2014-07-07 2016-01-13 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 阿考替胺盐酸盐水合物的ｉ晶型及其制备方法和用途
CN105315225A (zh) * 2014-07-07 2016-02-10 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 阿考替胺的酸加成盐及其制备方法
CN105439977A (zh) * 2014-09-26 2016-03-30 广州朗圣药业有限公司 一种阿考替胺及其盐酸盐的制备方法
CN105481791B (zh) * 2015-12-09 2017-10-24 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用
CN105924406B (zh) * 2016-05-04 2018-04-10 河北国龙制药有限公司 一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法
CN106316979B (zh) * 2016-08-22 2018-11-27 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸阿考替胺的制备方法
KR102364626B1 (ko) 2017-04-04 2022-02-17 엘지전자 주식회사 가습기
KR102453655B1 (ko) * 2017-10-25 2022-10-12 (주)헥사파마텍 아코티아미드의 개선된 제조방법
CN108358867A (zh) * 2018-05-05 2018-08-03 邳州易萨新型材料有限公司 一种盐酸阿考替胺的合成方法
CN109776447B (zh) * 2019-02-28 2021-03-02 常州市阳光药业有限公司 盐酸阿考替胺工业化生产方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1184471A (zh) * 1995-05-18 1998-06-10 泽里新药工业株式会社 氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体
US6197970B1 (en) * 1997-06-24 2001-03-06 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-hydroxybenzamide derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1423161U (zh)
GB1423161A (en) * 1972-01-26 1976-01-28 Yorkshire Chemicals Ltd Carrier for dyeing polypropylene
AU573053B2 (en) * 1984-12-07 1988-05-26 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Sulfonated triazine as photostabilisers on fibres and leather
JPH03204839A (ja) * 1989-06-27 1991-09-06 Daiei Kako Kk １，４―ジヒドロキシ―２―ナフトエ酸アリールエステルの製造方法
US5162570A (en) * 1989-06-27 1992-11-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate
JP3204839B2 (ja) 1994-05-11 2001-09-04 東日本旅客鉄道株式会社 架線走行装置
JP4427850B2 (ja) 1998-12-18 2010-03-10 ゼリア新薬工業株式会社 サリチル酸誘導体の製造法
WO2005081642A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Optical film, optical compensation sheet, polarizng plate, and liquid crystal display device

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1184471A (zh) * 1995-05-18 1998-06-10 泽里新药工业株式会社 氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体
US6197970B1 (en) * 1997-06-24 2001-03-06 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-hydroxybenzamide derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JP特开2000-239224A 2000.09.05

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070045273A (ko) 2007-05-02
US20140058104A1 (en) 2014-02-27
JP2012236863A (ja) 2012-12-06
CN101006040A (zh) 2007-07-25
KR20120070623A (ko) 2012-06-29
EP2269975A2 (en) 2011-01-05
EP2269975A3 (en) 2011-02-16
HUE027855T2 (en) 2016-11-28
CN102030654A (zh) 2011-04-27
CA2838137C (en) 2016-02-09
AU2005275820B2 (en) 2011-08-18
PL2275415T3 (pl) 2014-04-30
PL1792888T3 (pl) 2011-11-30
EP1792888A1 (en) 2007-06-06
NO338844B1 (no) 2016-10-24
NO338843B1 (no) 2016-10-24
CN102030654B (zh) 2012-10-03
CA2838135A1 (en) 2006-03-02
JPWO2006022252A1 (ja) 2008-05-08
EP2269975B1 (en) 2015-07-29
EP2269997A3 (en) 2011-02-09
KR101246519B1 (ko) 2013-03-26
SI1792888T1 (sl) 2011-10-28
NO338558B1 (no) 2016-09-05
NO20070636L (no) 2007-02-23
DK1792888T3 (da) 2011-10-10
SI2269997T1 (sl) 2014-05-30
CY1116780T1 (el) 2017-03-15
SI2275415T1 (sl) 2014-02-28
CN101006040B (zh) 2011-07-27
PL2269975T3 (pl) 2016-01-29
ATE515490T1 (de) 2011-07-15
JP4844395B2 (ja) 2011-12-28
CA2838135C (en) 2016-01-19
CY1112018T1 (el) 2015-11-04
JP2012250993A (ja) 2012-12-20
NO20151742L (no) 2007-02-23
US8772528B2 (en) 2014-07-08
US9000163B2 (en) 2015-04-07
CN102040566A (zh) 2011-05-04
CA2838123A1 (en) 2006-03-02
PT2275415E (pt) 2013-12-23
US8841461B2 (en) 2014-09-23
EP2269997A2 (en) 2011-01-05
ES2544977T3 (es) 2015-09-07
NO338845B1 (no) 2016-10-24
CA2576469A1 (en) 2006-03-02
EP2275415B1 (en) 2013-11-27
JP5569569B2 (ja) 2014-08-13
CA2838137A1 (en) 2006-03-02
CN102040515B (zh) 2013-04-24
US20140058112A1 (en) 2014-02-27
EP2275415A2 (en) 2011-01-19
JP5500135B2 (ja) 2014-05-21
EP2275415A3 (en) 2011-02-16
CY1115103T1 (el) 2016-12-14
DK2275415T3 (da) 2014-01-20
US20140046088A1 (en) 2014-02-13
PT2269997E (pt) 2014-05-28
EP1792888B1 (en) 2011-07-06
PL2269997T3 (pl) 2014-07-31
JP5569570B2 (ja) 2014-08-13
AU2005275820A1 (en) 2006-03-02
SI2269975T1 (sl) 2015-10-30
DK2269975T3 (en) 2015-10-19
NO20151743L (no) 2007-02-23
PT1792888E (pt) 2011-08-23
ES2366037T3 (es) 2011-10-14
KR101246449B1 (ko) 2013-03-22
CA2576469C (en) 2014-04-22
KR101246405B1 (ko) 2013-03-22
DK2269997T3 (en) 2014-03-10
EP1792888A4 (en) 2008-02-13
NO20151744L (no) 2007-02-23
KR20120069783A (ko) 2012-06-28
PT2269975E (pt) 2015-09-24
KR20120069782A (ko) 2012-06-28
WO2006022252A1 (ja) 2006-03-02
ES2450999T3 (es) 2014-03-26
CN102040515A (zh) 2011-05-04
CY1114875T1 (el) 2016-12-14
ES2438140T3 (es) 2014-01-16
CA2838123C (en) 2015-05-19
JP2012006958A (ja) 2012-01-12
KR101273795B1 (ko) 2013-06-11
EP2269997B1 (en) 2014-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102040566B (zh) 氨基噻唑衍生物的制备中间体
JP6289479B2 (ja) ２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド及び他のベンズアミド化合物の合成方法
KR930003072B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
JP4518065B2 (ja) 新規ジアルコキシアミドオキシム誘導体及びその製法
JPS597145A (ja) ４−（トリアルキルアンモニウム）−アセトアセトアリ−リドの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant