NO338845B1 - Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av aminotiazolderivater - Google Patents

Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av aminotiazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO338845B1
NO338845B1 NO20151744A NO20151744A NO338845B1 NO 338845 B1 NO338845 B1 NO 338845B1 NO 20151744 A NO20151744 A NO 20151744A NO 20151744 A NO20151744 A NO 20151744A NO 338845 B1 NO338845 B1 NO 338845B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
formula
reaction
followed
Prior art date
Application number
NO20151744A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20151744L (no
Inventor
Masaaki Nagasawa
Kazuyasu Asami
Ryu Nakano
Nobuyuki Tanaka
Yoshiyuki Aida
Original Assignee
Zeria Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20151744L publication Critical patent/NO20151744L/no
Application filed by Zeria Pharm Co Ltd filed Critical Zeria Pharm Co Ltd
Publication of NO338845B1 publication Critical patent/NO338845B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Teknisk område
[0001] Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en forbindelse som mellomprodukt for å produsere et aminotiazolderivat.
Kjent teknikk
[0002]
Det er kjent at forbindelser hvor 2-hydroksybensosyrer er amid-bundet til 2-aminotiazoler har en utmerket gastroprokinetisk effekt og at de er anvendelige som profylaktiske og terapeutiske midler for ubestemte mageplager, kvalme, oppkast, halsbrann, anoreksi, underlivsoppsvulming, gastroøsofagealt tilbakeløp og lignende (patentdokumenter 1 til 3). Blant disse forbindelser har særlig forbindelsen representert ved formel (7a) nedenfor:
[0003]
[0004]
en høy sikkerhet så vel som en utmerket gastroprokinetisk effekt og er anvendelig som et profylaktisk og terapeutisk middel for de forskjellige gastroprokinetiske lidelser beskrevet ovenfor.
[0005] For å produsere disse 2-hydroksybensosyreamidderivater tar patent-dokument 1 i bruk en metode som involverer omsetning av et 2-metoksybenso-syreamidderivat med et demetyleringsreagens, så som pyridin-hydroklorid, for å fremstille et 2-hydroksybensosyrederivat. Demetoksyleringsreaksjonen er imidlertid problematisk å tilpasse for industriell bruk fordi reaksjonen gir mange bireaksjoner, hvilket gjør det vanskelig å selektivt demetylere en metoksygruppe selektivt i 2-stilling på amidderivatet.
[0006] På den annen side beskriver patentdokumentene 2 og 3 at reaksjoner av 2-metoksybensosyreamidderivater med aminer, så som sekundær og tertiære aminer, selektivt demetylerer metoksygrupper i 2-stilling. Utbyttene i demetyleringsreaksjoner av metoksygrupper i 2-stilling på forbindelsene er imidlertid i området 64,6 til 86%, og har enda ikke nådd et tilfredsstillende nivå med tanke på en industriell metode.
[Patent dokument 1]: W096/36619
[Patent dokument 2]: W098/58918
[Patent dokument 3]: Japansk Patent ålment tilgjengelig nr. 2000-239224
Beskrivelse av oppfinnelsen
Problemer som skal løses av oppfinnelsen
[0007] Et formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe en industriell metode for å produsere et aminotiazolderivat, anvendelig som en medisin.
Fremgangsmåter for å løse problemene
[0008]
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en anvendelse som definert i krav 1.
Som et resultat av forskjellige undersøkelser av metoder for selektiv demetylering av 2-metoksygruppen hos aromatiske karboksylsyrer med en metoksygruppe i 2-stilling, har foreliggende oppfinner funnet at kombinasjonen av en spesiell Lewis-syre og et spesielt løsningsmiddel tillater selektiv demetylering av kun 2-metoksygruppen hos den aromatiske karboksylsyren, til og med når andre metoksygrupper er til stede i 3-, 4- og 5-stilling hos forbindelsen. Denne oppfinner har videre funnet at når amideringsreaksjonen av en 2-hydroksy aromatisk karboksylsyre med et 2-aminotiazol blir utført, hvor fremgangsmåten involverer å reagere en fenylester av den 2-hydroksy aromatiske karboksylsyren med 2-aminotiazolet, forløper reaksjonen med et ekstremt høyt utbytte.
[0009]
Metoden kan illustreres ved følgende reaksjonsformel.
[0010]
[0011]
(hvor ring A representerer en bensenring eller en 6-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe; R<1>representerer et hydrogenatom, en C1-6alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono- C1-6alkylaminogruppe eller en di- C1-6alkylaminogruppe; minst én av R<2>, R<3>og R<4>representerer en C1-6alkoksygruppe, en C1-6alkoksylmetoksygruppe, en aralkoksygruppe eller en
aralkoksylmetoksygruppe, fortrinnsvis en metoksygruppe og resten representerer hver for seg et hydrogenatom, en C1-6alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono- C1-6alkylaminogruppe eller en di- C1-6alkylaminogruppe; R<5>representerer et hydrogenatom eller en elektrontiltrekkende gruppe; og R<6>representerer en metylgruppe.)
[0012] Foreliggende produksjonsmetode for en forbindelse med formel (2), omfattende omsetning av en forbindelse med formel (1) med en Lewis-syre valgt fra gruppen bestående av BF3, TiCU og AlCb i esteriske, ketoniske eller amidiske løsningsmidler, med det forbehold at et alkalimetallbromid eller et alkalimetalljodid er samtidig tilstede med BF3er beskrevet.
En produksjonsmetode for en forbindelse med formel (3), omfattende omsetning av en forbindelse med formel (2) med et fenolderivat eller et trifenylfosfittderivat er beskrevet.
I tillegg er en produksjonsmetode for en forbindelse med formel (5), omfattende omsetning av en forbindelse med formel (3) med en forbindelse med formel (4) under oppvarmning ved 150°C eller høyere eller i nærvær av en borsyreester beskrevet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en produksjonsmetode for en forbindelse representert ved formel (7), omfattende omsetning av en forbindelse representert ved formel (5) med N,N-diisopropyletylendiamin i nærvær av toluen.
[0013]
I reaksjonsformelen ovenfor av forbindelsene representert ved formel (5), er en forbindelse hvor R<6>er en metylgruppe, representert ved formel (5a):
[0015]
[0016]
(hvor ring A og R<1>, R<2>, R<3>og R<4>de samme som definert ovenfor) en ny forbindelse og forbindelsen er anvendt som et mellomprodukt ved metoden ifølge oppfinnelsen.
[0017]
Det er også funnet at forbindelsen representert ved formel (7a):
[0018]
[0019]
blir omdannet til hydrokloridet derav, fulgt av omkrystallisering fra en vandig isopropanolløsning for å gi forbindelsen representert ved formel (7c):
[0020]
[0021]
stabilt og effektivt.
Virkning ifølge oppfinnelsen
[0022] Ifølge foreliggende oppfinnelse blir en forbindelse representert ved formel (5a), anvendt som et mellomprodukt for å gi en forbindelse representert ved formel (7), som er anvendelig som et gastroprokinetisk middel, i et høyt utbytte og renhet.
Beste metode for å utføre oppfinnelsen
[0023] I reaksjonsformelen ovenfor, representerer ring A en bensenring eller en 6-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe. Den 6-leddede aromatiske heterosykliske gruppen inneholder fortrinnsvis ett eller to atomer valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom, og spesifikke eksempler omfatter en pyridinring, en pyrimidinring, en pyrazinring, en oksazolinring og en tiazolinring; en pyridinring er foretrukket. Siden disse heterosykliske gruppene haren metoksygruppe i orto-stilling i forhold til karboksylgruppen, foreksempel som i formelen (1) hvor orto-stillingen i forhold til karboksylgruppen eller karbonylgruppe omfatter et karbonatom. Når stillingen av karboksylgruppen eller karbonylgruppen er definert som 1-stillingen, inkluderer således spesifikke eksempler på den heterosykliske gruppen en 3-pyridylgruppe, en 4-pyridylgruppe, en 5-pyridylgruppe, en 6-pyridylgruppe, en 3,5-pyrimidinylgruppe og en 4,6-pyrimidinylgruppe. Blant disse grupper er en 3-pyridylgruppe, en 4-pyridylgruppe, en 5-pyridylgruppe eller en 6-pyridylgruppe foretrukket. Ring A er helst spesielt en bensenring.
[0024]
Selv når når én til tre av R<2>, R<3>og R<4>hver er en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksylmetoksygruppe, en aralkoksygruppe eller en
aralkoksylmetoksygruppe (fortrinnsvis en metoksygruppe), blir ifølge foreliggende oppfinnelse kun metoksygruppen i 2-stilling i forhold til karboksylgruppen selektivt demetylert.
[0026] Eksempler på de C1-6alkylgruppene omfatter C1-6alkylgrupper, så som for eksempel en metylgruppe, en etylgruppe, en isopropylgruppe og en n-butylgruppe. Eksempler på halogenatomet omfatter et kloratom, et fluoratom, et bromatom og et jodatom; blant disse atomer er et kloratom, et fluoratom eller et bromatom foretrukket. Eksempler på mono- C1-6alkylaminogruppene omfatter mono-Ci-6alkylaminogrupper, så som for eksempel en metylaminogruppe, en etylaminogruppe og en isopropylaminogruppe. Eksempler på di- C1-6alkylaminogrupper omfatter di-Ci-6alkylaminogrupper, så som for eksempel en dimetylaminogruppe, en dietylaminogruppe og en diisopropylaminogruppe.
[0028] Eksempler på de elektrontiltrekkende gruppene representert ved R<5>omfatter halogenatomer (for eksempel et fluoratom), en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe, en triklormetylgruppe, en cyanogruppe, en acetylgruppe, en sulfonsyregruppe og alkylsulfonsyregrupper. Blant disse grupper er en nitrogruppe spesielt foretrukket.
[0030]
Hver av reaksjonsprosessene er beskrevet nedenfor.
En forbindelse med formel (1) blir omsatt med en Lewis-syre valgt fra BF3, TiCU og AlCb i esteriske, ketoniske eller amidiske løsningsmidler, med det forbehold at et alkalimetall bromid eller et alkalimetall jodid er samtidig tilstede i tilfellet for BF3, for selektivt å demetylere kun metoksygruppen i 2-stilling for å gi en forbindelse med formel (2) i et høyt utbytte.
[0031] BF3, TiCU og AlCb kan være i form av et solvat eller et hydrat; og BF3-Et20, TiCU, AlCb og AICI3-6H20 blir fortrinnsvis anvendt. Disse Lewis-syrer er hver fortrinnsvis anvendt i en mengde på 1,1- til 4-ganger mol i forhold til forbindelse med formel (I), spesielt 1,1- til 3-ganger mol i forhold til forbindelse med formel (1) gir god balanse mellom reaksjonsselektivitet og effektivitet. Når BF3blir anvendt er NaBr, Nal, KBr, Kl eller lignende tilstede i omsetningen for å oppnå selektiv demetylering av metoksygruppen i 2-stilling. Lewis-syrer forskjellig fra disse Lewis-syrer, så som for eksempel Sn, Mg og Zn Lewis-syrer og Ti(OiPr)4, forårsaker ikke demetyleringsreaksjon. Det ovenfor beskrevne alkalimetallsalt blir fortrinnsvis anvendt i en ekvimolar mengde i forhold til Lewis-syren.
[0032] Reaksjonsløsningsmidlet er et esterisk, ketonisk eller amidisk løsnings-middel. Anvendelse av en hydrokarbonisk løsningsmiddel så som toluen gir ikke selektivt en forbindelse med formel (2) fordi det også demetylerer en annen metoksygruppe enn metoksigruppen i 2-stilling. Eksempler på esteriske løsningsmidler omfatter etylacetat, metylacetat, butylacetat og isobutylacetat; etylacetat er foretrukket. Eksempler på ketoniske løsningsmiddel omfatter aceton, 2-butanon, sykloheksanon og syklopentanon. Eksempler på amidiske løsningsmiddler omfatter dimetylformamid og dimetylacetamid; dimetylformamid er foretrukket. I dette henseende kan i tillegg til disse løsningsmidlene også andre tolueniske løsningsmidler anvendes.
[0033] Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved 50 til 150°C i 0,5 til 5 timer, spesielt ved 60 til 80°C i 1 til 3 timer.
[0034] Kun metoksygruppen i 2-stilling selektivt demetylert for å gi en forbindelse med formel (2) i høyt utbytte på 90% eller mer.
[0035] En forbindelse med formel (2) blir omsatt med et fenolderivat eller et trifenylfosfittderivat for å gi en forbindelse med formel (3). Når fenolderivatet blir anvendt som et fenyleringsmiddel, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av tionylklorid, fosforoksyklorid eller lignende. Når trifenylfosfittderivatet blir anvendt som et fenyleringsmiddel, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av svovelsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre. Eksempler på fenolderivater omfatter fenol og para-nitrofenol. Eksempler på trifenylfosfittderivater omfatter trifenylfosfitt og tri-para-nitrofenylfosfitt; trifenylfosfitt er foretrukket.
[0036] Fenyleringsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i et hydrokarbonisk løsnings-middel så som toluen, xylen og tetralin ved romtemperatur til 150°C i 1 til 24 timer, spesielt ved 90 til 120°C i 2 til 5 timer.
[0037] En forbindelse med formel (3) blir omsatt med en forbindelse med formel (4) under oppvarmning ved 150°C eller høyere, eller i nærvær av en borsyreester for å gi en forbindelse med formel (5) i et ekstremt høyt utbytte.
[0038] Når en forbindelse med formel (3) blir omsatt med en forbindelse med formel (4) under oppvarming ved 150°C eller høyere, er løsningsmidlet fortrinnsvis tetralin, xylen, dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid. En reaksjonstemperatur lavere enn 150°C forlenger reaksjonstiden. Foretrukket reaksjonstemperatur er 150°C eller høyere, spesielt 150 til 180°C. Reaksjonen avsluttes etter 2 til 5 timer. Denne metoden tillater at en forbindelse med formel (4) oppnås med høy renhet og utbytte fordi den forårsaker ingen bireaksjoner, til tross for høy reaksjonstemperatur.
[0039] Borsyreesteren er fortrinnsvis trifenylborat. Anvendelse av trifenylborat tillater at en forbindelse med formel (4) kan oppnås med høy renhet og i høyt utbytte fordi det forårsaker lite sidereaksjoner. Reaksjonsløsningsmidlet er fortrinnsvis toluen eller xylen. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved 80 til 120°C og avsluttes etter 1 til 5 timer under disse betingelser.
[0040] En forbindelse med formel (5) blir omsatt med N,N-diisopropyletylendiamin (6) i nærvær av toluen for å gi en forbindelse med formel (7).
[0041] Denne reaksjonen blir utført i toluen for å forårsake lite farge på reaksjonsløsningen. Som et resultat av dette blir ikke oppnådd forbindelse med formel (7) farget, og dette forenkler etterbehandlingen av den. Anvendelse av xylen eller tetralin som løsningsmiddel pleier å gjøre reaksjonsløsningen brunaktig gul. Denne reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved 50 til 150°C i 1 til 24 timer, spesielt ved 90 til 120°C i 5 til 10 timer.
[0042] En produksjonsmetode for forbindelsen med formel (7c) fra forbindelsen med formel (7a) blir heretter beskrevet. Forbindelsen med formel (7a) kan være til stede i form av forskjellige syreaddisjonssalter; hydrokloridet derav er imidlertid foretrukket. Hydrokloridet er tilstede i form av et anhydrid, et monohydrat eller et trihydrat; blant disse er trihydratet derav utmerket, spesielt for lagringsstabilitet. Forbindelse med formel (7a) blir omkrystallisert fra en vandig isopropanolløsning for å stabilt og effektiv gi trihydratet derav (7c). Den vandige isopropanolløsningen anvendt har en konsentrasjon på fortrinnsvis 10 til 90%. Forbindelse med formel (7c) oppnådd ved anvendelse av den vandige isopropanolløsningen er stabil mot fuktighetsendringer, håndtering ved romtemperatur og formulering, og er anvendelig som et farmasøytisk råmateriale.
Eksempler
[0043] Foreliggende oppfinnelse er så beskrevet mer detaljert med referanse til eksempler.
[0044]
Referanseeksempel 1
Syntese av 2-hydroksy-4,5-dimetoksybensosyre (2a)
(1) 2,0 g 2,4,5-trimetoksybensosyre (1a) og 1,45 g NaBr ble suspendert i 10 g etylacetet under en strøm av argon, og deretter ble 4,0 g BF3 EbO tilsatt dråpevis ved 25°C og blandingen ble varmeomrørt ved 40°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is, og 10 ml vann ble deretter tilsatt dråpevis ved 10°C, fulgt av dråpevis tilsetning av 7,5 g vandig 25% (vekt/vekt)
natriumhydroksid løsning. Videre ble 10 ml vann tilsatt før omrøring og avfiltrering av et uløselig uorganisk materiale. Til den separerte vandige fasen ble 3,94 g 35% saltsyre tilsatt dråpevis etterfulgt av omrøring i 10 minutter. Den utfellte krystall ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. Den resulterende krystall ble deretter tørket under redusert trykk ved 60°C for å gi 1,7 g 2-hydroksy-4,5-dimetoksybensosyre (2a) i et utbytte på 91%.
<1>H-NMR(DMSO-d6,6):3,71(s,3H),3,81(s,3H),6,56(s,1H),7,17(s,1H),11,15-11,30(bs, 1 H),13,45-13,70(bs, 1H)
[0045] (2) 10 g av forbindelsen (1a) ble suspendert i 30 ml etylacetat under en strøm av argon og deretter ble 6,2 ml TiCU tilsatt dråpevis ved 10 til 15°C under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks og omrørt i 5 timer. Denne reaksjonsblandingen ble avkjølt og 4,9 g 35% saltsyre ble deretter tilsatt dråpevis ved 24°C før tilsetning av 30 ml vann, fulgt av varmeomrøring ved 55°C i én time. Den utfellte krystall ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann for å gi 12,45 g forbindelse (2a) i form av en våt krystall. En del (6,23 g) av den resulterende våte krystall ble suspendert i 15 ml vann som deretter ble dråpevis tilsatt 3,52 g av en vandig 25% (vekt/vekt) natriumhydroksid løsning ved 18°C, fulgt av varmeomrøring ved 60°C i én time. Til reaksjonsblandingen ble 20 ml etylacetat tilsatt, som deretter gjenomgikk en væskesepareringsoperasjon, fulgt av dråpevis tilsetning av 2,19 g 35% saltsyre til den separerte vandige fasen. Den utfellte krystall ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. De resulterende krystaller ble tørket under redusert trykk ved 60°C for å gi 4,13 g forbindelse (2a) i et utbytte på 88%.
[0046] (3) 2,12 g forbindelse (1a), 4,82 g AICI3-6H20 og 2,06 g NaBr ble suspendert i 11 ml dimetylformamid (DMF) under en strøm av argon, og ble deretter varmeomrørt ved 100°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling, og 10,4 g 35% saltsyre ble deretter tilsatt dråpevis før tilsetning av 11 ml vann, fulgt av varmeomrøring ved 70°C i én time. De utfellte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. De resulterende krystaller ble tørket under redusert trykk ved 60°C for å gi 1,45 g forbindelse (2a) i et utbytte på 73%.
[0047]
(4) 6,28 g AICI3ble suspendert i 20 g toluen under en strøm av argon, og 20 g DMF ble deretter tilsatt dråpevis ved 26°C før tilsetning av 10,0 g forbindelse (1 a), fulgt av varmeomrøring ved 85°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 5,89 g 35% saltsyre ble deretter tilsatt dråpevis før tilsetning av 17,0 g vann, fulgt av varmeomrøring ved 75°C i én time. De utfellte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. De resulterende krystaller ble tørket under redusert trykk ved 60°C for å gi 9,0 g forbindelse (2a) i et utbytte på 96%.
[0048]
Sammenligningseksempel 1
(1) Til 1 ml etylacetat ble 200 mg forbindelse (1a) og 387 \ iL av BF3-EbO tilsatt under en strøm av argon, og ble deretter omrørt ved 25°C i 5 timer. Reaksjonen forløp imidlertid ikke under disse betingelsene. Reaksjonen forløp heller ikke i det hele tatt ved betingelser på 50°C i 5 timer ved anvendelse av acetonitril som løsningsmiddel. Således er det funnet at anvendelse av BF3-Et20 krever et reagens så som NaBr.
[0049] (2) I 5,0 g toluen ble 500 mg forbindelse (1a) suspendert under en strøm av argon, og 1,27 g TiCU ble deretter tilsatt dråpevis ved 22°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 til 75°C i én time. Denne reaksjonen demetylerer også metoksygrupper forskjellige fra metoksygruppen i 2-stilling, og tillater således ikke at den ønskede forbindelse oppnås selektivt.
[0050] (3) 110 ml toluen ble 500 mg 2,4,5-trimetoksybensosyre suspendert under en strøm av argon, og 1,26 g AlCb ble deretter tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 til 98°C i 2 timer. Denne reaksjonen demetylerer også metoksygrupper forskjellige fra metoksygruppen i 2-stilling, og tillater således ikke at den ønskede forbindelse oppnås selektivt. Fra sammenlikningseksemplene (2) og (3) ovenfor, er det funnet at kombinasjonen av BF3-Et20, TiCU eller AlCb og et esterisk, ketonisk eller amidisk løsningsmiddel er viktig for selektivt demetylering av metoksygruppen i 2-stilling.
[0051]
Referanseeksempel 2
Syntese avfenyl 2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoat (3a)
(1) 110 g xylen ble 1,0 g forbindelse (2a) og 522 mg fenol suspendert, og til dette ble 460 \ iL av SOCI2deretter tilsatt dråpevis før oppvarmning med tilbakeløp i 3 timer, fulgt av ytterligere tilsetning av 184nl_ of SOCI2og i tillegg oppvarmning med tilbakeløp i én time. Reaksjonsløsningsmidlet ble destillert av, fulgt av tilsetning av metanol til inndampningsresten før omrøring. Den utfellte krystall ble samlet opp ved filtrering for å gi 880 mg fenyl
2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoat (3a) i et ubytte på 64%.
<1>H-NMR(DMSO-d6,6):3,77(s,3H),3,86(s,3H),6,66(s,1H),7,29-7,35(m,3H),7,40(s,1H ),7,46-7,50(m,2H),10,29(s,1H)
[0052] (2) I 1,5 g toluen ble 2,35 g P(OPh)3, 1,5 g forbindelse (2a) og 40,3 H2SO4blandet under en strøm av argon, fulgt av oppvarmning av reaksjonsblandingen med tilbakeløp før omrøring i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling og 5 g metanol ble deretter tilsatt før omrøring i 30 minutter, fulgt av tilsetning av 2,5 g vann og omrøring i 30 minutter. De utfellte krystaller ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk for å gi 2,0 g fenyl 2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoat (3a) i et utbytte på 96%.
[0053]
Eksempel 3
Syntese av
2-[(2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboksylsyre-metylester
(5a)
(1) I 25 g toluen ble 5,0 g fenyl 2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoat (3a), 3,75 g metyl 2-amino-1,3-tiazol-4-karboksylat (4a) og 5,49 g (PhO)3B suspendert under en strøm av argon, og ble deretter omrørt ved 100°C i 3 timer. 25 g metanol ble deretter tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 70°C, fulgt av oppvarmning med tilbakeløp i én time. Reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling før omrøring ved 30°C eller lavere i én time, fulgt av oppsamling av de utfellte krystaller ved filtrering. Krystallene ble tørket under redusert trykk ved 60°C for å gi 6,49 g av monometanolatet av tittelforbindelsen (5a) i et utbytte på 96%. Monometanolatet av tittelforbindelsen (5a) hadde en ekstremt høy renhet på 99,78%, bestemt ved
HPLC.
<1>H-NMR(DMSO-d6,5):3,19(s,3H),3,79(s,3H),3,83(s,3H),3,84(s,3H),4,05-4,15(bs,1 H),6,61(s,1H),7,63(s,1H),8,13(s,1H),11,77(s,1H),12,40(s,1H)
Tørkingen under redusert trykk ble utført videre ved 100°C for å gi tittelforbindelsen (5a).
<1>H-NMR(DMSO-d6,6):3,79(s,3H),3,83(s,3H),3,84(s,3H),6,61(s,1H),7,63(s,1H),8,13 (s, 1H), 11,77(s, 1H), 12,40(s, 1H)
[0054] (2) I 500 mg tetralin ble 500 mg fenyl 2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoat (3a) og 433 mg metyl 2-amino-1,3-tiazol-4-karboksylat (4a) suspendert under en strøm av argon, og blandingen ble omrørt ved 175°C i 3 timer. Etter avkjøling ble metanol tilsatt dertil, fulgt av omrøring i én time. De utfellte krystaller ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk ved 60°C for å gi 620 mg av monometanolatet av tittelforbindelsen (5a) i et utbytte på 92%.
[0055]
Eksempel 4
Syntese av
2-[(2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboksylsyre-metylester
(5a)
(1) I 2,5 g xylen ble 500 mg fenyl 2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoat (3a), 288 mg metyl 2-amino-1,3-tiazol-4-karboksylat (4a) og 204 of (MeO)3B suspendert under en strøm av argon, som deretter ble oppvarmet til tilbakeløp (ved 140°C) i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling og 5 g metanol ble deretter tilsatt dråpevis, fulgt av oppvarmning til tilbakeløp i én time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is og deretter omrørt i én time, fulgt av oppsamling av den utfellte krystall ved filtrering. Krystallen ble tørket under redusert trykk ved 80°C i én time for å gi 505 mg monometanolatet av tittelforbindelsen (5a) i et utbytte på 80%.
[0056] (2) Reaksjonen ble utført som beskrevet i (1), ved anvendelse av xylen (140°C) eller tetralin (175°C) som et løsningsmiddel og ved anvendelse av (PhO)3B istedenfor (MeO)3B, for å gi monometanolatet av tittelforbindelsen (5a) i utbytter på henholdsvis 85% eller 67%.
[0057] Resultatene av (1) og (2) viser at reaksjonen helst blir utført ved 80 til 120°C, i nærvær av (PhO)3B.
[0058]
Sammenligningseksempel 3
I 250 mg xylen ble 250 mg fenyl 2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoat (3a) og 144 mg metyl 2-amino-1,3-tiazol-4-karboksylat (4a) suspendert under en strøm av argon, og ble deretter oppvarmet med tilbakeløp (ved 140°C) i 7 timer. Reaksjonen ble ikke fullført. Etter avkjøling ble metanol tilsatt, fulgt av omrøring i én time. De utfellte krystaller ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk ved 60°C for å gi 170 mg samme forbindelse (5a) som den i Eksempel 4 i et utbytte på 55%.
Resultatene av Sammenligningseksempel 3 og Eksempel 3(3) viser at reaksjonen av forbindelse (3a) og forbindelse (4a) ved oppvarmning helst blir utført ved 150°C eller høyere.
[0059]
Referanseeksempel 5
Syntese av 2-hydroksy-4,5-dimetoksybensosyre 4-nitrofenylester (3a)
I 5,0 g toluen ble 2,2 g tris(4-nitrofenyl)fosfitt, 1,0 g
2-hydroksy-4,5-dimetoksybensosyre og 11 jxl of H2SO4blandet under en strøm av argon, fulgt av oppvarmning av reaksjonsblandingen til tilbakeløp før omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling og 5 ml metanol ble deretter tilsatt ved 40°C før omrøring i 30 minutter, fulgt av oppsamling de utfellte krystaller ved filtrering, fulgt av tørking under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (3a) i et utbytte på 60%.
<1>H-NMR(CDCl3,6):3,91(s,3H),3,96(s,3H),6,55(s,1H),7,37(s,1H),7,42(d,2H,J=9,0Hz ),8,35(d,2H, J=9,0Hz), 10,26(s, 1H)
[0060]
Eksempel 6
Syntese av
2-[(2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboksylsyre-metylester
(5a)
II ml xylen ble 200 mg 2-hydroksy-4,5-dimetoksybensosyre 4-nitrofenylester og 119 mg 2-amino-1,3-tiazol-4-karboksylsyre-metylester suspendert under en strøm av argon, og ble deretter ble omrørt ved 130°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling og 1 ml metanol ble deretter tilsatt, fulgt av oppvarmning med tilbakeløp i én time. Den resulterende reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling, fulgt av oppsamling av de utfellte krystaller ved filtrering ved 30°C, eller lavere, før tørking under redusert trykk for å gi 180 mg av tittelforbindelsen (5a) i et utbytte på 80%.
[0061]
Eksempel 7
Syntese av
N-[2-(diisopropylamino)etyl]-2-[(2-hydroksy-4,5-dimetoksybensoyl)amino]-1,3-tiazo l-4-karboksamid (forbindelse 7a)
I 30 ml toluen ble 10,81 g forbindelse (5a), oppnådd i Eksempel 4, suspendert og diisopropyletylendiamin (6) ble deretter tilsatt dråpevis ved 70°C under en strøm av argon, fulgt av varmeomrøring ved 100°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling og 20 ml av en vandig 10% (vekt/vekt) natriumklorid løsning ble deretter tilsatt ved 75°C for å utføre en ekstraksjons-operasjon. Denne operasjonen ble gjentatt én gang til. Etter fjerning av den vandige fasen ble toluen fjernet under redusert trykk, fulgt av fortynning av inndampningsresten med 38 ml 80% vandig (volum/volum) 2-propanol. Dertil ble 9,22 g 35% saltsyre dråpevis tilsatt for å felle ut hydrokloridet av forbindelse (7a). De utfellte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med 2-propanol og deretter tørket under redusert trykk ved 50°C for å gi 14,45 g av hydrokloridet av forbindelse (7a) i et utbytte på 97%.
<1>H-NMR(DMSO-d6,5):1,32(d,6H,J=6,4Hz),1,35(d,6H,J=6,4Hz),3,16-3,19(m,2H),3,5 9-3,67(m,4H),3,78(s,3H),3,82(s,3H),6,89(s,1H),7,50(s,1H),7,91(s,1H),8,74(t,1H,J= 5,9Hz),9,70(s,1H),11,80(s,1H),12,05-12,15(bs,1H)
[0062]
Sammenligningseksempel 5
Reaksjonen ble utført på samme måte som den i Eksempel 7 bortsett fra anvendelse av xylen eller tetralin som løsningsmiddel. Som et resultat av dette pleide reaksjonsvæsken å bli farget brunaktig gul ved anvendelse av xylen eller tetralin, selv om anvendelse av toluen gjorde væsken fargeløs eller blekgul.
[0063]
Referanseeksempel 8
Syntese av forbindelse (7)
I 8 ml 20% vandig 2-propanolløsning ble 2,0 g forbindelse (7a) suspendert og deretter varmeomrørt til fullstendig oppløsning. Den resulterende løsningen fikk stå til avkjøling under kontinuerlig omrøring hvor krystallene feilte ut ved en intern temperatur på 20°C og ble samlet opp ved filtering og vasket med 20% vandig 2-propanolløsning. Krystallene ble tørket under redusert trykk ved 50°C for å gi 1,8 g forbindelse (7c) i et utbytte på 90%.
Ved måling av vanninnholdet ved anvendelse av Karl Fischer metoden, ble de resulterende krystaller (HCI-3H20) funnet å ha en verdi på 9,99 til 10,06%, sammenlignet med en teoretisk verdi of 9,98%, hvilket indikerer at det er et trihydrat. Forbindelsen var stabil uten å vise noe som helst forandring i kvaliteten på grunn av temperaturforandring og håndtering ved romtemperatur.

Claims (2)

1. Anvendelse av en forbindelse representert ved formel (5a):
som et mellomprodukt for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (7),
(hvor ring A representerer en benzenring eller en 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe; R<1>representerer et hydrogenatom, en C1-6alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono-Ci-6alkylaminogruppe eller en di-Ci-6alkylaminogruppe; og minst én av R<2>, R3 og R<4>representerer en metoksygruppe og resten representerer hver et hydrogenatom, en C1-6alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono-Ci-6alkylaminogruppe eller en di-Ci-6alkylaminogruppe).
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor R<1>er et hydrogenatom; R2 og R<3>er hver en metoksygruppe; og R4 er et hydrogenatom.
NO20151744A 2004-08-23 2015-12-17 Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av aminotiazolderivater NO338845B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004242759 2004-08-23
PCT/JP2005/015259 WO2006022252A1 (ja) 2004-08-23 2005-08-23 アミノチアゾール誘導体の製造法及び製造中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20151744L NO20151744L (no) 2007-02-23
NO338845B1 true NO338845B1 (no) 2016-10-24

Family

ID=35967464

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070636A NO338558B1 (no) 2004-08-23 2007-02-02 Metode for fremstilling av aminotiazolderivater
NO20151744A NO338845B1 (no) 2004-08-23 2015-12-17 Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av aminotiazolderivater
NO20151742A NO338843B1 (no) 2004-08-23 2015-12-17 Metoder for fremstilling av aminotiazolderivater
NO20151743A NO338844B1 (no) 2004-08-23 2015-12-17 Mellomprodukt

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070636A NO338558B1 (no) 2004-08-23 2007-02-02 Metode for fremstilling av aminotiazolderivater

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20151742A NO338843B1 (no) 2004-08-23 2015-12-17 Metoder for fremstilling av aminotiazolderivater
NO20151743A NO338844B1 (no) 2004-08-23 2015-12-17 Mellomprodukt

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9000163B2 (no)
EP (4) EP2275415B1 (no)
JP (4) JP4844395B2 (no)
KR (4) KR101273795B1 (no)
CN (4) CN102030654B (no)
AT (1) ATE515490T1 (no)
AU (1) AU2005275820B2 (no)
CA (4) CA2838135C (no)
CY (4) CY1112018T1 (no)
DK (4) DK2269997T3 (no)
ES (4) ES2544977T3 (no)
HU (1) HUE027855T2 (no)
NO (4) NO338558B1 (no)
PL (4) PL1792888T3 (no)
PT (4) PT2269997E (no)
SI (4) SI2269997T1 (no)
WO (1) WO2006022252A1 (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0920590D0 (en) * 2009-11-25 2010-01-06 Univ Leicester New ionic liquids
ES2679280T3 (es) * 2010-12-07 2018-08-23 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Método para la producción de ácido 2-bromo-4,5-dialcoxi benzoico
CN103387561B (zh) * 2012-05-10 2015-08-19 常州市第四制药厂有限公司 6,7-二甲氧基-苯并[d][1,3]二噁烯-2,4-二酮及其制备方法
CN103387552B (zh) * 2012-05-10 2016-06-08 常州市第四制药厂有限公司 制备盐酸阿考替胺的方法
CN103387494B (zh) * 2012-05-10 2016-08-03 上海医药工业研究院 制备2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法
CN104447612A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途
CN103508893A (zh) * 2013-10-09 2014-01-15 江苏弘和药物研发有限公司 一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法
CN103896873B (zh) * 2013-10-23 2015-11-25 山东诚创医药技术开发有限公司 一种盐酸阿考替胺的精制方法
CN104592147A (zh) * 2013-10-30 2015-05-06 江苏豪森药业股份有限公司 盐酸阿考替胺中间体的制备方法
CN103665023B (zh) * 2013-12-23 2017-05-24 华润赛科药业有限责任公司 一种盐酸阿考替胺的合成方法
CN103980226A (zh) * 2014-05-10 2014-08-13 杭州新博思生物医药有限公司 盐酸阿考替胺水合物晶型及其制备方法
CN104003958A (zh) * 2014-05-30 2014-08-27 杭州新博思生物医药有限公司 新的盐酸阿考替胺水合物晶型及其制备方法
CN105237493A (zh) * 2014-07-07 2016-01-13 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 阿考替胺盐酸盐水合物的ｉ晶型及其制备方法和用途
CN105315225A (zh) * 2014-07-07 2016-02-10 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 阿考替胺的酸加成盐及其制备方法
CN105439977A (zh) * 2014-09-26 2016-03-30 广州朗圣药业有限公司 一种阿考替胺及其盐酸盐的制备方法
CN105481791B (zh) * 2015-12-09 2017-10-24 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用
CN105924406B (zh) * 2016-05-04 2018-04-10 河北国龙制药有限公司 一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法
CN106316979B (zh) * 2016-08-22 2018-11-27 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸阿考替胺的制备方法
KR102364626B1 (ko) 2017-04-04 2022-02-17 엘지전자 주식회사 가습기
KR102453655B1 (ko) * 2017-10-25 2022-10-12 (주)헥사파마텍 아코티아미드의 개선된 제조방법
CN108358867A (zh) * 2018-05-05 2018-08-03 邳州易萨新型材料有限公司 一种盐酸阿考替胺的合成方法
CN109776447B (zh) * 2019-02-28 2021-03-02 常州市阳光药业有限公司 盐酸阿考替胺工业化生产方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981557A (en) * 1995-05-18 1999-11-09 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Aminothiazole derivative, medicament containing the same, and intermediate for preparation of said compound
EP0994108A1 (en) * 1997-06-24 2000-04-19 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-hydroxybenzamide derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1423161U (no)
GB1423161A (en) * 1972-01-26 1976-01-28 Yorkshire Chemicals Ltd Carrier for dyeing polypropylene
AU573053B2 (en) * 1984-12-07 1988-05-26 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Sulfonated triazine as photostabilisers on fibres and leather
JPH03204839A (ja) * 1989-06-27 1991-09-06 Daiei Kako Kk １，４―ジヒドロキシ―２―ナフトエ酸アリールエステルの製造方法
US5162570A (en) * 1989-06-27 1992-11-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate
JP3204839B2 (ja) 1994-05-11 2001-09-04 東日本旅客鉄道株式会社 架線走行装置
JP4427850B2 (ja) 1998-12-18 2010-03-10 ゼリア新薬工業株式会社 サリチル酸誘導体の製造法
WO2005081642A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Optical film, optical compensation sheet, polarizng plate, and liquid crystal display device

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981557A (en) * 1995-05-18 1999-11-09 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Aminothiazole derivative, medicament containing the same, and intermediate for preparation of said compound
EP0994108A1 (en) * 1997-06-24 2000-04-19 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-hydroxybenzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070045273A (ko) 2007-05-02
US20140058104A1 (en) 2014-02-27
JP2012236863A (ja) 2012-12-06
CN101006040A (zh) 2007-07-25
KR20120070623A (ko) 2012-06-29
EP2269975A2 (en) 2011-01-05
EP2269975A3 (en) 2011-02-16
HUE027855T2 (en) 2016-11-28
CN102030654A (zh) 2011-04-27
CA2838137C (en) 2016-02-09
AU2005275820B2 (en) 2011-08-18
PL2275415T3 (pl) 2014-04-30
PL1792888T3 (pl) 2011-11-30
EP1792888A1 (en) 2007-06-06
NO338844B1 (no) 2016-10-24
NO338843B1 (no) 2016-10-24
CN102030654B (zh) 2012-10-03
CA2838135A1 (en) 2006-03-02
JPWO2006022252A1 (ja) 2008-05-08
EP2269975B1 (en) 2015-07-29
EP2269997A3 (en) 2011-02-09
KR101246519B1 (ko) 2013-03-26
SI1792888T1 (sl) 2011-10-28
NO338558B1 (no) 2016-09-05
NO20070636L (no) 2007-02-23
DK1792888T3 (da) 2011-10-10
SI2269997T1 (sl) 2014-05-30
CY1116780T1 (el) 2017-03-15
SI2275415T1 (sl) 2014-02-28
CN101006040B (zh) 2011-07-27
PL2269975T3 (pl) 2016-01-29
ATE515490T1 (de) 2011-07-15
JP4844395B2 (ja) 2011-12-28
CA2838135C (en) 2016-01-19
CY1112018T1 (el) 2015-11-04
JP2012250993A (ja) 2012-12-20
NO20151742L (no) 2007-02-23
US8772528B2 (en) 2014-07-08
US9000163B2 (en) 2015-04-07
CN102040566A (zh) 2011-05-04
CA2838123A1 (en) 2006-03-02
PT2275415E (pt) 2013-12-23
US8841461B2 (en) 2014-09-23
EP2269997A2 (en) 2011-01-05
ES2544977T3 (es) 2015-09-07
CA2576469A1 (en) 2006-03-02
EP2275415B1 (en) 2013-11-27
JP5569569B2 (ja) 2014-08-13
CA2838137A1 (en) 2006-03-02
CN102040515B (zh) 2013-04-24
US20140058112A1 (en) 2014-02-27
EP2275415A2 (en) 2011-01-19
JP5500135B2 (ja) 2014-05-21
EP2275415A3 (en) 2011-02-16
CY1115103T1 (el) 2016-12-14
DK2275415T3 (da) 2014-01-20
US20140046088A1 (en) 2014-02-13
PT2269997E (pt) 2014-05-28
EP1792888B1 (en) 2011-07-06
PL2269997T3 (pl) 2014-07-31
JP5569570B2 (ja) 2014-08-13
AU2005275820A1 (en) 2006-03-02
SI2269975T1 (sl) 2015-10-30
DK2269975T3 (en) 2015-10-19
NO20151743L (no) 2007-02-23
PT1792888E (pt) 2011-08-23
ES2366037T3 (es) 2011-10-14
KR101246449B1 (ko) 2013-03-22
CA2576469C (en) 2014-04-22
KR101246405B1 (ko) 2013-03-22
DK2269997T3 (en) 2014-03-10
EP1792888A4 (en) 2008-02-13
NO20151744L (no) 2007-02-23
KR20120069783A (ko) 2012-06-28
PT2269975E (pt) 2015-09-24
KR20120069782A (ko) 2012-06-28
WO2006022252A1 (ja) 2006-03-02
ES2450999T3 (es) 2014-03-26
CN102040515A (zh) 2011-05-04
CY1114875T1 (el) 2016-12-14
ES2438140T3 (es) 2014-01-16
CA2838123C (en) 2015-05-19
CN102040566B (zh) 2013-01-16
JP2012006958A (ja) 2012-01-12
KR101273795B1 (ko) 2013-06-11
EP2269997B1 (en) 2014-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338845B1 (no) Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av aminotiazolderivater
AU2011244996B2 (en) Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate
US8586761B2 (en) Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate
AU2011244991B2 (en) Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate
AU2011244994B2 (en) Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate