JPWO2006022252A1 - アミノチアゾール誘導体の製造法及び製造中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
また、本発明は、式(2)の化合物にフェノール誘導体又はトリフェニルホスファイト誘導体を反応させることを特徴とする式(3)の化合物の製造法を提供する。
また、本発明は式(3)の化合物と式(4)の化合物を、150℃以上に加熱するか、又はホウ酸エステルの存在下に反応させることを特徴とする式(5)の化合物の製造法を提供する。
また、本発明は式(5)で表される化合物とN,N−ジイソプロピルエチレンジアミンとをトルエン中で反応させることを特徴とする式(7)で表される化合物の製造法を提供する。
は新規化合物であり、この化合物もまた本発明方法の中間体として有用である。
式(1)の化合物に、エステル系、ケトン系又はアミド系溶媒中で、BF3、TiCl4及びAlCl3から選ばれるルイス酸を反応させる(ただし、BF3の場合は、アルカリ金属臭化物又はアルカリ金属ヨウ化物を共存させる)ことにより、2位のメトシキ基のみが選択的に脱メチル化され、式(2)の化合物が高収率で得られる。
2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ安息香酸(2a)の合成
(1)アルゴン気流下、酢酸エチル10gに2,4,5−トリメトキシ安息香酸(1a)2.0g、NaBr 1.45gを懸濁させ、25℃でBF3・Et2O 4.0gを滴下後、40℃で3時間加熱攪拌した。反応液を氷冷し、10℃で水10mLを滴下、次いで25%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液7.5gを滴下した。さらに、水10mLを加え、攪拌後、不溶無機物をろ去した。分取した水層に、35%塩酸3.94gを滴下し、10分間攪拌した。析出結晶をろ取、水洗した。60℃で減圧乾燥を行い、2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ安息香酸(2a)1.7gを収率91%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.71(s,3H),3.81(s,3H),6.56(s,1H),7.17(s,1H),11.15−11.30(bs,1H),13.45−13.70(bs,1H)
(1)アルゴン気流下、酢酸エチル1mLに化合物(1a)200mg、BF3・Et2O 387μLを添加後、25℃で5時間攪拌した。しかし、この条件では反応は進行しなかった。また、溶媒としてアセトニトリル、50℃、5時間の条件にしてもまったく反応は進行しなかった。従って、BF3・Et2Oを用いた場合には、NaBrなどの試薬が必要であることが判明した。
この反応では、2−位のメトキシ基以外のメトキシ基も脱メチル化されてしまい、選択的に目的を得ることはできなかった。
この反応では、2−位のメトキシ基以外のメトキシ基も脱メチル化されてしまい、選択的に目的を得ることはできなかった。
上記(2)及び(3)より、2−位のメトキシ基の選択的脱メチル化には、BF3・Et2O、TiCl3又はAlCl3とエステル系、ケトン系又はアミド系溶媒との組み合せが重要であることが判明した。
2−ヒドロキシ−4,5−ジメトシキ安息香酸フェニル(3a)の合成
(1)キシレン10gに化合物(2a)1.0g、フェノール522mgを懸濁させ、SOCl2 460μLを滴下し、3時間加熱還流した後、SOCl2 184μLを追加し、さらに1時間加熱還流をした。反応溶媒を留去し、残渣にメタノールを加え、攪拌した。析出結晶をろ取し、2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ安息香酸フェニル(3a)880mgを収率64%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.77(s,3H),3.86(s,3H),6.66(s,1H),7.29−7.35(m,3H),7.40(s,1H),7.46−7.50(m,2H),10.29(s,1H)
2−〔(2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンゾイル)アミノ〕−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(5a)の合成
(1)アルゴン気流下、トルエン25gに2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ安息香酸フェニル(3a)5.0g、2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチル(4a)3.75g(PhO)3B 5.49gを懸濁させ、100℃で3時間加熱攪拌した。70℃でメタノール25gを滴下した後に、1時間加熱還流した。放冷し30℃以下で1時間攪拌後、析出結晶をろ取した。60℃で減圧乾燥を行い、標記化合物(5a)を1メタノール和物として6.49gを収率96%で得た。標記化合物(5a)の1メタノール和物のHPLCによる純度は99.78%であり、極めて高純度であった。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.19(s,3H),3.79(s,3H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),4.05〜4.15(bs,1H),6.61(s,1H),7.63(s,1H),8.13(s,1H),11.77(s,1H),12.40(s,1H)
更に100℃で減圧乾燥を行い、標記化合物(5a)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.79(s,3H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),6.61(s,1H),7.63(s,1H),8.13(s,1H),11.77(s,1H),12.40(s,1H)
2−〔(2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンゾイル)アミノ〕−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(5a)の合成
(1)アルゴン気流下、キシレン2.5gに2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ安息香酸フェニル(3a)500mg、2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチル(4a)288mg、(MeO)3B 204μLを懸濁させ、3時間加熱還流した(140℃)。反応液を放冷し、メタノール5gを滴下した後に、1時間加熱還流した。氷冷し、1時間攪拌後、析出結晶をろ取した。80℃で1時間減圧乾燥を行い、標記化合物(5a)の1メタノール和物505mgを収率80%で得た。
アルゴン気流下、2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ安息香酸フェニル(3a)250mg、2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチル(4a)144mgをキシレン250mgに懸濁させ、7時間加熱還流(140℃)した。反応は完結しなかった。冷却後、メタノールを加え1時間攪拌した。析出結晶をろ取し、60℃で減圧乾燥を行い、実施例4と同様の化合物(5a)170mgを収率55%で得た。
比較例3及び実施例3(3)より、化合物(3a)と化合物(4a)の加熱による反応は150℃以上が好ましいことがわかる。
2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ安息香酸4−ニトロフェニルエステル(3a)の合成
アルゴン気流下、トルエン5.0gにトリス(4−ニトロフェニル)フォスファイト2.2g、2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ安息香酸1.0gおよびH2SO411μlを混合し、反応液を加熱還流させ、2時間攪拌した。反応液を放冷し、40℃でメタノール5mLを加え、30分間攪拌後、析出結晶をろ取、減圧乾燥させ、標記化合物(3a)を収率60%で得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):3.91(s,3H),3.96(s,3H),6.55(s,1H),7.37(s,1H),7.42(d,2H,J=9.0Hz),8.35(d,2H,J=9.0Hz),10.26(s,1H)
2−〔(2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンゾイル)アミノ〕−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(5a)の合成
アルゴン気流下、キシレン1mLに2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ安息香酸−4−ニトロフェニルエステル200mg、2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル119mgを懸濁させ、130℃で12時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、メタノール1mLを加え、1時間加熱還流した。放冷し30℃以下で析出結晶をろ取、減圧乾燥を行い、標記化合物(5a)180mgを収率80%で得た。
N−〔2−(ジイソプロピルアミノ)エチル〕−2−〔(2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンゾイル)アミノ〕−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(化合物7a)の合成
トルエン30mLに実施例4で得た化合物(5a)10.81gを懸濁させ、アルゴン気流下、70℃でジイソプロピルエチレンジアミン(6)を滴下した後、100℃で5時間加熱攪拌した。反応液を放冷し、75℃で10%(w/w)塩化ナトリウム水溶液20mLを加え、抽出操作を行った。この操作をもう一度繰り返した。水層を除いた後、トルエンを減圧留去し、残渣を80%(v/v)2−プロパノール水38mLで希釈した。35%塩酸9.22gを滴下し、化合物(7a)塩酸塩を析出させた。析出結晶をろ取、2−プロパノールで洗浄後、50℃で減圧乾燥を行い、化合物(7a)の塩酸塩14.45gを収率97%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.32(d,6H,J=6.4Hz),1.35(d,6H,J=6.4Hz),3.16−3.19(m,2H),3.59−3.67(m,4H),3.78(s,3H),3.82(s,3H),6.89(s,1H),7.50(s,1H),7.91(s,1H),8.74(t,1H,J=5.9Hz),9.70(s,1H),11.80(s,1H),12.05−12.15(bs,1H)
反応溶媒としてキシレン又はテトラリンを用いる以外は実施例5と同様にして反応を行った。その結果、トルエンを用いた場合は反応液が無色又は淡黄色であったが、キシレンやテトラリンでは黄褐色に着色する傾向があった。
化合物(7c)の合成
20% 2−プロパノール水8mLに化合物(7a)2.0gを懸濁させ、加熱攪拌を行い、完全に溶解させた。攪拌を継続しながら放冷し、内温20℃で析出した結晶をろ取、20% 2−プロパノール水で洗浄した。50℃で減圧乾燥を行い、化合物(7c)1.8gを収率90%で得た。
得られた結晶(HCl・3H2O)は、カールフィッシャー法を用いた水分測定において、理論値9.98%に対し測定値9.99〜10.06%と3水和物を示唆するものである。湿度の変化、ならびに室温での取り扱いに対してその品質が変化せず安定であった。
Claims (14)
- 式(1)
(式中、環Aは、ベンゼン環又は6員の芳香族複素環を示し;R1は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し;R2、R3及びR4のうち少なくとも1個はメトキシ基であり、残余は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示す)
で表される化合物に、エステル系、ケトン系又はアミド系溶媒中、BF3、TiCl4及びAlCl3から選ばれるルイス酸を反応させる(ただし、BF3の場合は、アルカリ金属臭化物又はアルカリ金属ヨウ化物を共存させる)ことを特徴とする、式(2)
(式中、環A、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ)
で表される化合物の製造法。 - 式(2)
(式中、環Aは、ベンゼン環又は6員の芳香族複素環を示し;R1は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し;R2、R3及びR4うち少なくとも1個はメトキシ基であり、残余は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し;R5は水素原子又は電子吸引性基を示す)
で表される化合物にフェノール誘導体又はトリフェニルホスファイト誘導体を反応させることを特徴とする、式(3)
(式中、環A、R1、R2、R3、R4及びR5は前記と同じ)
で表される化合物の製造法。 - 酸の存在下トリフェニルホスファイト誘導体を反応させるものである請求項2記載の製造法。
- 式(3)
(式中、環Aは、ベンゼン環又は6員の芳香族複素環を示し;R1は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し;R2、R3及びR4のうち少なくとも1個はメトキシ基であり、残余は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し;R5は水素原子又は電子吸引性基を示す)
で表される化合物と式(4)
(式中、R6はアルキル基を示す)
で表される化合物を、150℃以上に加熱するか、又はホウ酸エステルの存在下に反応させることを特徴とする式(5)
(式中、環A、R1、R2、R3、R4及びR6は前記と同じ)
で表される化合物の製造法。 - R1が水素原子であり、R2及びR3がメトキシ基であり、R4が水素原子である請求項7記載の化合物。
- R1が水素原子であり、R2及びR3がメトキシ基であり、R4が水素原子である請求項9記載の化合物。
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