JP5569570B2 - アミノチアゾール誘導体の製造中間体 - Google Patents

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Description

本発明は、芳香族カルボン酸のオルト位（２位）に存在するメトキシ基の選択的脱メチル化方法、及びこの方法を経由するアミノチアゾール誘導体の製造法に関する。
２−アミノチアゾール類に２−ヒドロキシ安息香酸類がアミド結合した化合物は、優れた消化管運動改善作用を有し、上腹部不定愁訴、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹部膨満感、逆流性食道炎等の予防治療薬として有用であることが知られている（特許文献１〜３）。このうち、特に下記式（７ａ）
Figure 0005569570
で表される化合物は、優れた消化運動改善作用を有するとともに安全性も高く、上記各種消化管運動障害の予防治療薬として有用である。
これらの２−ヒドロキシ安息香酸アミド誘導体の製造法としては、特許文献１においては、２−メトキシ安息香酸アミド誘導体にピリジン塩酸塩等の脱メチル化試薬を反応させて２−ヒドロキシ安息香酸アミド誘導体とする方法が採用されている。しかしながら、この脱メチル化反応では、多くの副反応が生じ、選択的に２位のメトキシ基のみを選択的に脱メチル化することは困難であり、工業的に採用するには問題があった。
一方、特許文献２及び３には、２−メトキシ安息香酸アミド誘導体に２級アミンや３級アミン等のアミン類を反応させれば選択的に２位のメトキシ基が選択的に脱メチル化することが記載されている。しかしながら、この化合物における２位のメトキシ基の脱メチル化反応の収率は６４．６〜８６％程度であり、未だ工業的方法としては満足できるレベルではなかった。
ＷＯ９６／３６６１９ ＷＯ９８／５８９１８ 特開２０００−２３９２２４号公報
本発明の目的は、芳香族カルボン酸の２−メトキシ基の選択的脱メチル化方法を見出し、この方法を経由して医薬として有用なアミノチアゾール誘導体の工業的な製造法を提供することにある。
そこで本発明者は、２位にメトキシ基を有する芳香族カルボン酸の２−メトキシ基選択的脱メチル化法について種々検討した結果、特定のルイス酸と特定の溶媒とを組み合せた場合に３，４，５位等にメトキシ基が存在した場合であっても２−メトキシ基のみが選択的に脱メチル化できることを見出した。さらに、２−ヒドロキシ芳香族カルボン酸類と２−アミノチアゾール類とのアミド化反応を行うにあたり、２−ヒドロキシ芳香族カルボン酸フェニルエステル類に２−アミノチアゾール類を反応させる手段を採用すれば、極めて高収率で進行することを見出した。
本発明方法は、次の反応式で表すことができる。
Figure 0005569570
（式中、環Ａはベンゼン環又は６員の芳香族複素環を示し；Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうち少なくとも１個は低級アルコキシ基、低級アルコキシルメトキシ基、アラアルコキシ基又はアラアルコキシルメトキシ基、好ましくはメトキシ基であり、残余は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ5は水素原子又は電子吸引性基を示し；Ｒ6はアルキル基を示す）
すなわち、本発明は式（１）の化合物に、エステル系、ケトン系又はアミド系溶媒中、ＢＦ3、ＴｉＣｌ4及びＡｌＣｌ3から選ばれるルイス酸を反応させる（ただし、ＢＦ3の場合は、アルカリ金属臭化物又はアルカリ金属ヨウ化物を共存させる）ことを特徴とする式（２）の化合物の製造法を提供する。
また、本発明は、式（２）の化合物にフェノール誘導体又はトリフェニルホスファイト誘導体を反応させることを特徴とする式（３）の化合物の製造法を提供する。
また、本発明は式（３）の化合物と式（４）の化合物を、１５０℃以上に加熱するか、又はホウ酸エステルの存在下に反応させることを特徴とする式（５）の化合物の製造法を提供する。
また、本発明は式（５）で表される化合物とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミンとをトルエン中で反応させることを特徴とする式（７）で表される化合物の製造法を提供する。
また本発明方法を示す上記反応式中、式（３）で表される化合物は新規化合物であり、本発明方法における中間体として極めて重要である。
さらに、式（５）で表される化合物のうち、Ｒ6がメチル基である化合物（５ａ）
Figure 0005569570
（式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ）
は新規化合物であり、この化合物もまた本発明方法の中間体として有用である。
さらにまた、下記式（７ａ）
Figure 0005569570
で表される化合物を塩酸塩とした後にイソプロパノール水溶液から再結晶させれば式（７ｃ）
Figure 0005569570
で表される化合物が安定して効率良く得られることもまた見出した。
本発明方法によれば、式（３）で表されるフェニルエステル類を中間体として用いることにより、消化管運動改善薬として有用な式（７）で表される化合物が高収率かつ高純度で得られる。
前記反応式中、環Ａはベンゼン環又は６員の芳香族複素環を示す。６員の芳香族複素環としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１又は２個を含むものが好ましく、具体的にはピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、オキサゾリン環、チアゾリン環等が挙げられるが、ピリジン環が好ましい。これらの芳香族複素環は、例えば式（１）ではカルボキシル基のオルト位にメトキシ基を有するため、カルボキシル基又はカルボニル基のオルト位は炭素原子で構成される。従って、カルボキシル基又はカルボニル基の位置を１位とすると、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−ピリジル基、６−ピリジル基、３，５−ピリミジニル基、４，６−ピリミジニル基等が挙げられる。これらのうち、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−ピリジル基、６−ピリジル基が好ましい。特に好ましい環Ａはベンゼン環である。
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4中少なくとも１個は低級アルコキシ基、低級アルコキシルメトキシ基、アラアルコキシ基又はアラアルコキシルメトキシ基（好ましくはメトキシ基）である。本発明においては、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの１〜３個が低級アルコキシ基、低級アルコキシルメトキシ基、アラアルコキシ基又はアラアルコキシルメトキシ基（好ましくはメトキシ基）であっても、カルボキシル基の２位のメトキシ基のみが選択的に脱メチル化される。
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4で示される低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、メチレンジオキシ基等が挙げられ、低級アルコキシルメトキシ基としてはメトキシルメトキシ基、エトキシルメトキシ基等が挙げられる。またアラアルコキシ基としてはベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、トリチルオキシ基が挙げられ、アラアルコキシルメトキシ基としてはベンジルオキシルメトキシ基、メトキシベンジルオキシルメトキシ基等が挙げられる。
Ｒ1〜Ｒ4で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうち塩素原子、フッ素原子、臭素原子が好ましい。モノ低級アルキルアミノ基としては、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。ジ低級アルキルアミノ基としては、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ1〜Ｒ4としては、Ｒ1が水素原子で、Ｒ2〜Ｒ4の少なくとも１個が低級アルコキシ基であり、Ｒ2〜Ｒ4のうちの残余が低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基である場合が好ましい。また、Ｒ1及びＲ4が水素原子でＲ2及びＲ3が低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基である場合がより好ましい。さらには、Ｒ1〜Ｒ4としては、Ｒ1及びＲ4が水素原子でＲ2及びＲ3が低級アルコキシ基である場合、特にＲ1及びＲ4が水素原子でＲ2及びＲ3がメトキシ基である場合が好ましい。
Ｒ5で示される電子吸引性基としては、ハロゲン（例えばフッ素）原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、シアノ基、アセチル基、スルホン酸基、アルキルスルホン酸基等が挙げられる。このうちニトロ基が特に好ましい。
Ｒ6で示されるアルキル基としては、炭素数１〜８のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。
以下、反応工程毎に説明する。
式（１）の化合物に、エステル系、ケトン系又はアミド系溶媒中で、ＢＦ3、ＴｉＣｌ4及びＡｌＣｌ3から選ばれるルイス酸を反応させる（ただし、ＢＦ3の場合は、アルカリ金属臭化物又はアルカリ金属ヨウ化物を共存させる）ことにより、２位のメトシキ基のみが選択的に脱メチル化され、式（２）の化合物が高収率で得られる。
ＢＦ3、ＴｉＣｌ4及びＡｌＣｌ3は、溶媒和物や水和物の形態であってもよく、より好ましくはＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＴｉＣｌ4、ＡｌＣｌ3、ＡｌＣｌ3・６Ｈ2Ｏが用いられる。これらのルイス酸は、式（１）の化合物に対し、１．１〜４倍モル、特に１．１〜３倍モル用いるのが、反応の選択性及び反応効率の両立の点で好ましい。ＢＦ3を用いる場合には、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＢｒ、ＫＩ等を共存させることにより、２位のメトキシ基の選択的脱メチル化反応が進行する。これらのルイス酸以外のルイス酸、例えばＳｎ系、Ｍｇ系、Ｚｎ系やＴｉ（ＯｉＰｒ）4等では、脱メチル化反応を起こさない。前記アルカリ金属塩はルイス酸と同モル使用するのが好ましい。
反応溶媒は、エステル系、ケトン系又はアミド系溶媒である。トルエン等の炭化水素系溶媒を用いた場合には、２位のメトキシ基以外のメトキシ基も脱メチル化されてしまい、式（２）の化合物が選択的に得られない。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等が挙げられるが、酢酸エチルが好ましい。ケトン系溶媒としては、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等が挙げられる。アミド系溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられ、このうちジメチルホルムアミドが好ましい。なお、これらの溶媒に加えて、トルエン系の他の溶媒を用いてもよい。
反応は、５０〜１５０℃、０．５〜５時間、特に６０〜８０℃、１〜３時間行うのが好ましい。
本発明によれば、２位のメトキシ基のみが選択的に脱メチル化され、式（２）の化合物が９０％以上の高収率で得られる。
式（２）の化合物にフェノール誘導体又はトリフェニルホスファイト誘導体を反応させることにより式（３）の化合物が得られる。フェニル化剤としてフェノール誘導体を用いる場合には、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の存在下に行うのが好ましい。一方、トリフェニルホスファイト誘導体をフェニル化剤とする場合には、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の存在下に行うのが好ましい。フェノール誘導体としては、フェノール、パラニトロフェノール等が挙げられる。トリフェニルホスファイト誘導体としては、トリフェニルホスファイト、トリ−パラニトロフェニルホスファイト等が挙げられ、トリフェニルホスファイトが好ましい。
フェニル化反応は、トルエン、キシレン、テトラリン等の炭化水素系溶媒中、室温〜１５０℃、１〜２４時間、特に９０〜１２０℃、２〜５時間行うのが好ましい。
式（３）の化合物と式（４）の化合物を、１５０℃以上に加熱するか、又はホウ酸エステルの存在下に反応させることにより、式（５）の化合物が極めて高収率で得られる。
式（３）の化合物と式（４）の化合物を１５０℃以上に加熱して反応させる場合の溶媒としてはテトラリン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドが好ましい。反応温度が１５０℃未満では、反応時間が長くなる。１５０℃以上、特に１５０〜１８０℃が好ましい。反応時間は、２〜５時間で終了する。この方法は、反応温度が高いにもかかわらず、副反応が生じないため、高純度の式（４）の化合物が高収率で得られる。
ホウ酸エステルとしては、ホウ酸トリフェニルが好ましい。ホウ酸トリフェニルを用いた場合には、副反応がほとんど生じないため、高純度の式（４）の化合物が高収率で得られる。反応溶媒は、トルエン、キシレンが好ましい。反応は８０〜１２０℃が好ましく、この条件で１〜５時間で終了する。
式（５）の化合物とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン（６）をトルエン中で反応させることにより、式（７）の化合物が得られる。
この反応は、トルエン中で行うことにより、反応液の着色がほとんどおこらない。その結果、得られる式（７）の化合物が着色せず、後処理が簡便となる。溶媒として、キシレンやテトラリンを用いると反応液が黄褐色になる傾向にある。この反応は５０〜１５０℃、１〜２４時間、特に９０〜１２０℃、５〜１０時間行うのが好ましい。
次に、式（７ａ）の化合物から式（７ｃ）の化合物の製法について説明する。式（７ａ）の化合物は、種々の酸付加塩の形態で存在し得るが塩酸塩が好ましい。さらに、当該塩酸塩は、無水物、１水和物、３水和物が存在するが、その内、３水和物は、保存安定性が特に優れている。式（７ａ）の化合物をイソプロパノール水溶液から再結晶すると、３水和物（７ｃ）が安定して、効率良く得られる。用いるイソプロパノール水溶液としては１０〜９０％が好ましい。イソプロパノール水溶液を用いて得られた式（７ｃ）の化合物は、湿度の変化、室温での取り扱い並びに製剤化に対して安定であり、医薬品原料として有用である。
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸（２ａ）の合成
（１）アルゴン気流下、酢酸エチル１０ｇに２，４，５−トリメトキシ安息香酸（１ａ）２．０ｇ、ＮａＢｒ １．４５ｇを懸濁させ、２５℃でＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ ４．０ｇを滴下後、４０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を氷冷し、１０℃で水１０ｍＬを滴下、次いで２５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液７．５ｇを滴下した。さらに、水１０ｍＬを加え、攪拌後、不溶無機物をろ去した。分取した水層に、３５％塩酸３．９４ｇを滴下し、１０分間攪拌した。析出結晶をろ取、水洗した。６０℃で減圧乾燥を行い、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸（２ａ）１．７ｇを収率９１％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），１１．１５−１１．３０（ｂｓ，１Ｈ），１３．４５−１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
（２）アルゴン気流下、化合物（１ａ）１０ｇを酢酸エチル３０ｍＬに懸濁させ、氷冷下１０−１５℃でＴｉＣｌ4 ６．２ｍＬを滴下した。反応液を加熱還流させ、５時間攪拌した。反応液を冷却し、２４℃で３５％塩酸４．９ｇを滴下後、水３０ｍＬを加え、５５℃で１時間加熱攪拌した。析出結晶をろ取、水洗し、１２．４５ｇの化合物（２ａ）の湿結晶を得た。得られた湿結晶の半量（６．２３ｇ）を水１５ｍＬに懸濁させ、１８℃で２５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液３．５２ｇを滴下した後、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル２０ｍＬを加え、分液操作を行い、分取した水層に３５％塩酸２．１９ｇを滴下した。析出結晶をろ取、水洗した。６０℃で減圧乾燥を行い、化合物（２ａ）４．１３ｇを収率８８％で得た。
（３）アルゴン気流下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１１ｍＬに化合物（１ａ）２．１２ｇ、ＡｌＣｌ3・６Ｈ2Ｏ ４．８２ｇ、ＮａＢｒ ２．０６ｇを懸濁させ、１００℃で５時間加熱攪拌した。反応液を放冷し、３５％塩酸１０．４ｇを滴下し、次いで水１１ｍＬを加え、７０℃で１時間加熱攪拌した。析出結晶をろ取、水洗した。６０℃で減圧乾燥を行い、化合物（２ａ）１．４５ｇを収率７３％で得た。
（４）アルゴン気流下、トルエン２０ｇにＡｌＣｌ３ ６．２８ｇを懸濁させ、２６℃でＤＭＦ ２０ｇを滴下した後、化合物（１ａ）１０．０ｇを加え、８５℃で１．５時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、３５％塩酸５．８９ｇを滴下し、次いで水１７．０ｇを加え、７５℃で１時間加熱攪拌した。析出結晶をろ取、水洗した。６０℃で減圧乾燥を行い、化合物（２ａ）９．０ｇを収率９６％で得た。
比較例１
（１）アルゴン気流下、酢酸エチル１ｍＬに化合物（１ａ）２００ｍｇ、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ ３８７μＬを添加後、２５℃で５時間攪拌した。しかし、この条件では反応は進行しなかった。また、溶媒としてアセトニトリル、５０℃、５時間の条件にしてもまったく反応は進行しなかった。従って、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを用いた場合には、ＮａＢｒなどの試薬が必要であることが判明した。
（２）アルゴン気流下、化合物（１ａ）５００ｍｇをトルエン５．０ｇに懸濁させ、２２℃でＴｉＣｌ4 １．２７ｇを滴下した。反応液を７０〜７５℃で１時間加熱攪拌した。
この反応では、２−位のメトキシ基以外のメトキシ基も脱メチル化されてしまい、選択的に目的を得ることはできなかった。
（３）アルゴン気流下、２，４，５−トリメトキシ安息香酸５００ｍｇをトルエン１０ｍＬに懸濁させ、室温攪拌下でＡｌＣｌ3 １．２６ｇを添加した。反応液を９０〜９８℃で２時間加熱攪拌した。
この反応では、２−位のメトキシ基以外のメトキシ基も脱メチル化されてしまい、選択的に目的を得ることはできなかった。
上記（２）及び（３）より、２−位のメトキシ基の選択的脱メチル化には、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＴｉＣｌ3又はＡｌＣｌ3とエステル系、ケトン系又はアミド系溶媒との組み合せが重要であることが判明した。
実施例２
２−ヒドロキシ−４，５−ジメトシキ安息香酸フェニル（３ａ）の合成
（１）キシレン１０ｇに化合物（２ａ）１．０ｇ、フェノール５２２ｍｇを懸濁させ、ＳＯＣｌ2 ４６０μＬを滴下し、３時間加熱還流した後、ＳＯＣｌ2 １８４μＬを追加し、さらに１時間加熱還流をした。反応溶媒を留去し、残渣にメタノールを加え、攪拌した。析出結晶をろ取し、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸フェニル（３ａ）８８０ｍｇを収率６４％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）
（２）アルゴン気流下、トルエン１．５ｇにＰ（ＯＰｈ）3 ２．３５ｇ、化合物（２ａ）１．５ｇ、及びＨ2ＳＯ4 ４０．３μＬを混合し、反応液を加熱還流させ、２．５時間攪拌した。反応液を放冷し、メタノール５ｇを加え、３０分間攪拌、次いで水２．５ｇを加え、３０分間攪拌した。析出結晶をろ取、減圧乾燥させ、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸フェニル（３ａ）２．０ｇを収率９６％で得た。
実施例３
２−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５ａ）の合成
（１）アルゴン気流下、トルエン２５ｇに２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸フェニル（３ａ）５．０ｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（４ａ）３．７５ｇ（ＰｈＯ）3Ｂ ５．４９ｇを懸濁させ、１００℃で３時間加熱攪拌した。７０℃でメタノール２５ｇを滴下した後に、１時間加熱還流した。放冷し３０℃以下で１時間攪拌後、析出結晶をろ取した。６０℃で減圧乾燥を行い、標記化合物（５ａ）を１メタノール和物として６．４９ｇを収率９６％で得た。標記化合物（５ａ）の１メタノール和物のＨＰＬＣによる純度は９９．７８％であり、極めて高純度であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０５〜４．１５（ｂｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）
更に１００℃で減圧乾燥を行い、標記化合物（５ａ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）
（２）アルゴン気流下、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸フェニル（３ａ）５００ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（４ａ）４３３ｍｇをテトラリン５００ｍｇに懸濁させ、１７５℃で３時間攪拌した。冷却後、メタノールを加え１時間攪拌した。析出結晶をろ取し、６０℃で減圧乾燥を行い、標記化合物（５ａ）の１メタノール和物６２０ｍｇを収率９２％で得た。
実施例４
２−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５ａ）の合成
（１）アルゴン気流下、キシレン２．５ｇに２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸フェニル（３ａ）５００ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（４ａ）２８８ｍｇ、（ＭｅＯ）3Ｂ ２０４μＬを懸濁させ、３時間加熱還流した（１４０℃）。反応液を放冷し、メタノール５ｇを滴下した後に、１時間加熱還流した。氷冷し、１時間攪拌後、析出結晶をろ取した。８０℃で１時間減圧乾燥を行い、標記化合物（５ａ）の１メタノール和物５０５ｍｇを収率８０％で得た。
（２）（ＭｅＯ）3Ｂの代わりに（ＰｈＯ）3Ｂを用い溶媒としてキシレン（１４０℃）又はテトラリン（１７５℃）を用いて、（１）と同様に反応を行った結果、それぞれ収率８５％、６７％で標記化合物（５ａ）の１メタノール和物が得られた。
（１）及び（２）より（ＰｈＯ）３Ｂの存在下、８０〜１２０℃で反応を行うのが好ましいことがわかる。
比較例３
アルゴン気流下、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸フェニル（３ａ）２５０ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（４ａ）１４４ｍｇをキシレン２５０ｍｇに懸濁させ、７時間加熱還流（１４０℃）した。反応は完結しなかった。冷却後、メタノールを加え１時間攪拌した。析出結晶をろ取し、６０℃で減圧乾燥を行い、実施例４と同様の化合物（５ａ）１７０ｍｇを収率５５％で得た。
比較例３及び実施例３（３）より、化合物（３ａ）と化合物（４ａ）の加熱による反応は１５０℃以上が好ましいことがわかる。
実施例５
２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸４−ニトロフェニルエステル（３ａ）の合成
アルゴン気流下、トルエン５．０ｇにトリス（４−ニトロフェニル）フォスファイト２．２ｇ、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸１．０ｇおよびＨ2ＳＯ4１１μｌを混合し、反応液を加熱還流させ、２時間攪拌した。反応液を放冷し、４０℃でメタノール５ｍＬを加え、３０分間攪拌後、析出結晶をろ取、減圧乾燥させ、標記化合物（３ａ）を収率６０％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）
実施例６
２−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５ａ）の合成
アルゴン気流下、キシレン１ｍＬに２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸−４−ニトロフェニルエステル２００ｍｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル１１９ｍｇを懸濁させ、１３０℃で１２時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、メタノール１ｍＬを加え、１時間加熱還流した。放冷し３０℃以下で析出結晶をろ取、減圧乾燥を行い、標記化合物（５ａ）１８０ｍｇを収率８０％で得た。
実施例７
Ｎ−〔２−（ジイソプロピルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７ａ）の合成
トルエン３０ｍＬに実施例４で得た化合物（５ａ）１０．８１ｇを懸濁させ、アルゴン気流下、７０℃でジイソプロピルエチレンジアミン（６）を滴下した後、１００℃で５時間加熱攪拌した。反応液を放冷し、７５℃で１０％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、抽出操作を行った。この操作をもう一度繰り返した。水層を除いた後、トルエンを減圧留去し、残渣を８０％（ｖ／ｖ）２−プロパノール水３８ｍＬで希釈した。３５％塩酸９．２２ｇを滴下し、化合物（７ａ）塩酸塩を析出させた。析出結晶をろ取、２−プロパノールで洗浄後、５０℃で減圧乾燥を行い、化合物（７ａ）の塩酸塩１４．４５ｇを収率９７％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），１２．０５−１２．１５（ｂｓ，１Ｈ）
比較例５
反応溶媒としてキシレン又はテトラリンを用いる以外は実施例７と同様にして反応を行った。その結果、トルエンを用いた場合は反応液が無色又は淡黄色であったが、キシレンやテトラリンでは黄褐色に着色する傾向があった。
実施例８
化合物（７ｃ）の合成
２０％ ２−プロパノール水８ｍＬに化合物（７ａ）２．０ｇを懸濁させ、加熱攪拌を行い、完全に溶解させた。攪拌を継続しながら放冷し、内温２０℃で析出した結晶をろ取、２０％ ２−プロパノール水で洗浄した。５０℃で減圧乾燥を行い、化合物（７ｃ）１．８ｇを収率９０％で得た。
得られた結晶（ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ）は、カールフィッシャー法を用いた水分測定において、理論値９．９８％に対し測定値９．９９〜１０．０６％と３水和物を示唆するものである。湿度の変化、ならびに室温での取り扱いに対してその品質が変化せず安定であった。

Claims (1)

  1. 式（５ａ）
    Figure 0005569570
     （式中、環Ａは、ベンゼン環を示し；Ｒ1は水素原子を示し；Ｒ 2 及びＲ 3 はメトキシ基を示し、Ｒ 4 は水素原子を示す）
    で表される化合物。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0920590D0 (en) * 2009-11-25 2010-01-06 Univ Leicester New ionic liquids
ES2679280T3 (es) * 2010-12-07 2018-08-23 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Método para la producción de ácido 2-bromo-4,5-dialcoxi benzoico
CN103387561B (zh) * 2012-05-10 2015-08-19 常州市第四制药厂有限公司 6,7-二甲氧基-苯并[d][1,3]二噁烯-2,4-二酮及其制备方法
CN103387552B (zh) * 2012-05-10 2016-06-08 常州市第四制药厂有限公司 制备盐酸阿考替胺的方法
CN103387494B (zh) * 2012-05-10 2016-08-03 上海医药工业研究院 制备2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法
CN104447612A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途
CN103508893A (zh) * 2013-10-09 2014-01-15 江苏弘和药物研发有限公司 一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法
CN103896873B (zh) * 2013-10-23 2015-11-25 山东诚创医药技术开发有限公司 一种盐酸阿考替胺的精制方法
CN104592147A (zh) * 2013-10-30 2015-05-06 江苏豪森药业股份有限公司 盐酸阿考替胺中间体的制备方法
CN103665023B (zh) * 2013-12-23 2017-05-24 华润赛科药业有限责任公司 一种盐酸阿考替胺的合成方法
CN103980226A (zh) * 2014-05-10 2014-08-13 杭州新博思生物医药有限公司 盐酸阿考替胺水合物晶型及其制备方法
CN104003958A (zh) * 2014-05-30 2014-08-27 杭州新博思生物医药有限公司 新的盐酸阿考替胺水合物晶型及其制备方法
CN105237493A (zh) * 2014-07-07 2016-01-13 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 阿考替胺盐酸盐水合物的ｉ晶型及其制备方法和用途
CN105315225A (zh) * 2014-07-07 2016-02-10 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 阿考替胺的酸加成盐及其制备方法
CN105439977A (zh) * 2014-09-26 2016-03-30 广州朗圣药业有限公司 一种阿考替胺及其盐酸盐的制备方法
CN105481791B (zh) * 2015-12-09 2017-10-24 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用
CN105924406B (zh) * 2016-05-04 2018-04-10 河北国龙制药有限公司 一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法
CN106316979B (zh) * 2016-08-22 2018-11-27 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸阿考替胺的制备方法
KR102364626B1 (ko) 2017-04-04 2022-02-17 엘지전자 주식회사 가습기
KR102453655B1 (ko) * 2017-10-25 2022-10-12 (주)헥사파마텍 아코티아미드의 개선된 제조방법
CN108358867A (zh) * 2018-05-05 2018-08-03 邳州易萨新型材料有限公司 一种盐酸阿考替胺的合成方法
CN109776447B (zh) * 2019-02-28 2021-03-02 常州市阳光药业有限公司 盐酸阿考替胺工业化生产方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1423161U (ja)
GB1423161A (en) * 1972-01-26 1976-01-28 Yorkshire Chemicals Ltd Carrier for dyeing polypropylene
AU573053B2 (en) * 1984-12-07 1988-05-26 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Sulfonated triazine as photostabilisers on fibres and leather
JPH03204839A (ja) * 1989-06-27 1991-09-06 Daiei Kako Kk １，４―ジヒドロキシ―２―ナフトエ酸アリールエステルの製造方法
US5162570A (en) * 1989-06-27 1992-11-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate
JP3204839B2 (ja) 1994-05-11 2001-09-04 東日本旅客鉄道株式会社 架線走行装置
US5981557A (en) * 1995-05-18 1999-11-09 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Aminothiazole derivative, medicament containing the same, and intermediate for preparation of said compound
PT994108E (pt) 1997-06-24 2003-09-30 Zeria Pharm Co Ltd Processo de producao de derivados de 2-hidroxibenzamida
JP4427850B2 (ja) 1998-12-18 2010-03-10 ゼリア新薬工業株式会社 サリチル酸誘導体の製造法
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