CN102014927A - 作为抗炎药的含硼的小分子 - Google Patents

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CN102014927A CN2009801162797A CN200980116279A CN102014927A CN 102014927 A CN102014927 A CN 102014927A CN 2009801162797 A CN2009801162797 A CN 2009801162797A CN 200980116279 A CN200980116279 A CN 200980116279A CN 102014927 A CN102014927 A CN 102014927A
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R·雅各布
陈代涛
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Abstract

公开了治疗抗炎病症的化合物和方法。

Description

作为抗炎药的含硼的小分子
相关申请的交叉参考
本申请要求2008年3月6日提交的美国临时专利申请第61/034,371号、2008年5月12日提交的美国临时专利申请第61/052,637号、2008年9月4日提交的美国临时专利申请第61/094,406号、2008年10月16日提交的美国临时专利申请第61/105,990号、2008年11月3日提交的美国临时专利申请第61/110,903号、2009年1月9日提交的美国临时专利申请第61/143,700号和2009年1月30日提交的美国临时专利申请第61/148,731号的权益，它们每篇为所有目的完整地引入本文作为参考。
发明背景
异常的炎症是广泛的人体疾病的主要因素。患有变性病症的人通常在其血液中展示出过量水平的促炎调节剂。一类这样的促炎调节剂是细胞因子，包括IL-1α、β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、TNF-α、LT、LIF、制癌蛋白和IFNc1α、β、γ。
直接由炎性细胞因子造成的常见医学问题的非限制性实例包括：关节炎，其中炎性细胞因子可以导致滑膜中的损害并且破坏关节软骨和骨；肾衰竭，其中炎性细胞因子限制循环和损害肾单位；狼疮，其中炎性细胞因子加剧免疫复合物沉积和损害；哮喘，其中炎性细胞因子阻塞气道；银屑病，其中炎性细胞因子诱导皮炎；胰腺炎，其中炎性细胞因子诱导胰腺细胞损伤；过敏症，其中炎性细胞因子诱导血管通透性和充血；纤维化，其中炎性细胞因子攻击受创伤的组织；手术并发症，其中炎性细胞因子阻止愈合；贫血，其中炎性细胞因子攻击红细胞生成素产生；和纤维肌痛，其中炎性细胞因子在纤维肌痛患者中升高。
与慢性炎症相关的其它疾病包括：癌症；心脏病发作，其中慢性炎症促成冠状动脉粥样硬化；阿尔茨海默病，其中慢性炎症破坏脑细胞；充血性心力衰竭，其中慢性炎症导致心肌萎缩；中风，其中慢性炎症促进血栓-栓塞情况；和主动脉瓣膜狭窄，其中慢性炎症损害心脏瓣膜。动脉硬化，骨质疏松症，帕金森病，感染，炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎以及多发性硬化(一种典型的自身免疫炎症-相关疾病)也涉及炎症(Bebo，B.F.，Jr.，J Neurosci Res，45：340-348，(1996)；Mennicken，F.，Trends Pharmacol Sci，20：73-78，(1999)；Watanabe，T，Int J Cardiol，66 Suppl 1：S45-53；discussion S55，(1998)；Sullivan，G.W.，J Leukoc Biol，67：591-602，(2000)；Franceschi，C.，Ann N Y Acad Sci，908：244-254，(2000)；Rogers，J，Ann N Y Acad Sci，924：132-135，(2000)；Li，Y.J.，Hum Mol Genet，12：3259-3267，(2003)；Maccarrone，M.，Curr Drug Targets Inflamm Allergy，1：53-63，(2002)；L i nds ber g，P.J.，Stroke，34：2518-2532，(2003)；DeGraba，T.J.，Adv Neurol，92：29-42，(2003)；Ito，H.，Curr Drug Targets Inflamm Allergy，2：125-130，(2003)；von der Thusen，J.H.，Pharmacol Rev，55：133-166，(2003)；Schmidt，M.I.，Clin Chem Lab Med，41：1120-1130，(2003)；Virdis，A.，Curr Opin Nephrol Hypertens，12：181-187，(2003)；Tracy，R.P.，Int J Clin Pract，Suppl 10-17，(2003)；Haugeberg，G.，Curr Opin Rheumatol，15：469-475，(2003)；Tanaka，Y.，J Bone Miner Metab，21：61-66，(2003)；Williams，J.D.，Clin Exp Dermatol，27：585-590，(2002))。在晚期阶段中的某些疾病可以威胁生命。可利用几种方法治疗这类炎性疾病；然而，正如缺乏功效和与之相关的药物相关副作用所证实的，结果一般不令人满意。
炎性肠病
炎性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，它们两者均为在世界上许多地区发生频率增加的特发性慢性疾病。在美国，每年有超过600,000人被感染。I BD可以涉及小肠、大肠或它们两者。CD可以涉及胃肠道的任何部分，但最频繁地涉及末端的小肠和结肠。它或者伤害直肠或者导致直肠周围伴引流的炎症或感染。UC通常导致大肠下部中(经常从直肠开始)的溃疡。IBD的患者具有缺陷性肠上皮屏障功能，这使得细菌能够定植于上皮。作为结果，细菌产物和促炎细胞因子(TNF-α，IL-1和IL-6)导致持续性炎症刺激。细菌抗原被粘膜树突细胞和巨噬细胞导入免疫系统。作为响应，肠吞噬细胞(主要是单核细胞和中性粒细胞)增殖并且增加促炎细胞因子的表达和分泌。症状可以不同，但可以包括腹泻、发热和疼痛。具有长时期的UC患者发生结肠癌的风险增加。目前没有令人满意的治疗方法，因为IBD的原因仍然不清楚，尽管已经提出了感染和免疫学机制。IBD治疗的目的在于控制炎性症状，通常使用皮质类固醇、氨基水杨酸盐和标准的免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤(6-巯嘌呤)、甲氨蝶呤和环孢素。在它们中，唯一缓解疾病的疗法是免疫抑制剂硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，它们均具有缓慢起效的作用和仅中等的功效。长期疗法可能导致肝损害(纤维化或肝硬化)和骨髓抑制。且患者也通常因这类治疗而转变为难治性的。其它治疗方案仅解决症状(Rutgeerts，P.A，J Gastroenterol Hepatol，17 Suppl：S176-185(2002)；Rutgeerts，P.，Aliment Pharmacol Ther，17：185-192(2003))。
银屑病
银屑病是最常见的免疫介导的慢性皮肤病之一，它以不同形式出现，并且严重性程度各不相同，在美国感染约2％的人群或超过450万人，其中150万人被视为具有中度到重度形式的该病。10-30％的银屑病患者还患有一种关节炎——银屑病关节炎，它损害关节周围的骨和结缔组织。银屑病以覆盖有白色鳞片状累积物的隆起的红色皮肤斑出现。它还可以具有突出状的(脓疱性银屑病)或烧灼的(红皮病型)外观。银屑病还可以导致强烈瘙痒和烧灼。患者在心理上和生理上均受到损害。目前可利用几种形式治疗银屑病，包括局部治疗，光疗法和全身施用。然而，它们一般被视为仅抑制疾病和缓解疾病；其中无一是治愈性的。此外，许多治疗从美容角度不理想，不便于长期应用或带有明显的毒性。
存在几种银屑病类型。斑块状银屑病(寻常性银屑病)是最常见的银屑病形式。它影响80-90％的银屑病患者。斑块状银屑病典型地以覆盖银白色鳞状皮肤的炎症皮肤的隆起区域出现。这些区域称作斑块。屈侧银屑病(皮褶牛皮癣)以皮肤的光滑的炎症斑出现。它出现在皮肤褶中，尤其是生殖器周围(大腿和腹股沟之间)、腋窝、超重胃的下面(血管翳)和乳房下面(乳房下褶皱)。摩擦和出汗会使其加重，且容易受到真菌感染。滴状银屑病的特征在于许多小的椭圆形(泪珠形)斑点。这些众多的银屑病斑点出现在身体的大面积上，例如躯干、四肢和头皮。滴状银屑病与链球菌所导致的喉部感染有关。脓疱性银屑病以填充有非传染性脓汁的隆起肿块(脓疱)出现。在脓疱下面和周围的皮肤是红色的和触痛的。脓疱性银屑病通常局限于手和脚(掌跖脓疱病)，或散布于随机出现于身体的任意部位的广泛分布的斑块。指甲银屑病造成指甲和趾甲外观的许多变化。这些变化包括甲板下变色、指甲的点蚀、指甲上有线穿过、指甲下的皮肤增厚和指甲的松动(甲剥离)和块状剥落。银屑病关节炎包含关节和结缔组织炎症。银屑病关节炎可以影响任意关节，但是最常见于手指和脚趾的关节。这可以导致手指和脚趾的腊肠形肿胀，称作指炎。银屑病关节炎也可以影响臀部、膝盖和脊柱(脊椎炎)。约10-15％的银屑病患者也患有银屑病关节炎。红皮性银屑病包括广泛分布于大部分身体表面的皮肤炎症和剥脱。它可能伴有严重的瘙痒、肿胀和疼痛。它经常是不稳定的斑块状银屑病恶化的结果，尤其是在突然停止全身疗法后。该形式的银屑病可以是致命的，因为极端的炎症和剥脱会破坏身体的调节温度的能力和皮肤的屏障功能。
在过去的二十年内，随着对银屑病生物学特性的理解不断增加，已经可以利用生物学疗法，其靶向导致该病的炎症特性的T淋巴细胞和细胞因子的活性。目前，为银屑病开的处方药包括最初用于类风湿性关节炎(RA)治疗的TNF-α抑制剂ENBREL
Figure BPA00001253087400051
(依那西普)、REMICADE
Figure BPA00001253087400052
(英夫利昔单抗)和HUMIRA
Figure BPA00001253087400053
(阿达木单抗)，和在2002年批准的来自Biogen的T-细胞抑制剂AMEVIVE
Figure BPA00001253087400054
(阿来法塞)和在2003年批准的来自Genentech/Xoma的RAPTIVA(依法珠单抗)(Weinberg，J.M.，J Drugs Dermatol，1：303-310，(2002))。AMEVIVE
Figure BPA00001253087400056
(阿来法塞)是一种免疫球蛋白融合蛋白，其由与人IgG(1)的铰链、C(H)2和C(H)3结构域融合的人LFA-3的第一胞外域组成。它通过NK细胞抑制T细胞增殖(Cooper，J.C.，Eur J Immunol，33：666-675，(2003))。RAPTIVA
Figure BPA00001253087400057
也称作抗-CD11a，是一种人源化单克隆抗体，其靶向T细胞粘着分子，即白细胞功能-相关抗原-1(LFA-1)。阻止LFA-1结合它的配体(ICAM-1，胞间粘着分子-1)，会抑制白细胞活化和迁移，导致淋巴细胞浸润减少，由此限制最终产生银屑病征兆和症状的后果串连(Cather，J.C.，Expert Opin Biol Ther，3：361-370，(2003))。然而，目前现有的TNF-α抑制剂的潜在副作用严重，包括淋巴瘤的发展(Brown，S.L.，Arthritis Rheum，46：3151-3158，(2002))、加剧的充血性心力衰竭，导致严重感染和脓毒病，和多发性硬化加剧和中枢神经系统问题(Weisman，M.H.，.J Rheumatol Suppl，65：33-38，(2002)；Antoni，C.，Clin Exp Rheumatol，20：S152-157，(2002))。尽管T-细胞抑制剂AMEVIVE/RAPTIVA
Figure BPA00001253087400059
的副作用在银屑病治疗中更可耐受，但是RAPTIVA
Figure BPA000012530874000510
是免疫抑制剂。免疫抑制剂具有增加感染风险、潜在复发、慢性感染或增加癌症发展风险的可能性。
尽管在过去二十年内对银屑病的生物学特性的理解有了许多进展，并且如上所述银屑病的非传统疗法是有效的，但是它所产生的大量痛苦仍然不足以得到解决。在1998年，国家银屑病基金会(National Psoriasis Foundation)对超过40,000位美国银屑病患者进行的调查表明，79％的年轻患者因其治疗无效感觉失败。在具有严重疾病的患者中，32％感觉其治疗不够积极(Mendonca，C.O.，Pharmacol Ther，99：133-147，(2003)；Schon，M.P.，J Invest Dermatol，112：405-410，(1999))。
类风湿性关节炎
类风湿性关节炎(RA)代表了棘手的炎性病症的另一个实例。它是一种普通的慢性炎症相关疾病，其特征在于关节和/或其它内脏器官的膜内层(滑膜)中的慢性炎症。炎性细胞也可以侵入和损害骨和软骨。涉及的关节可能失去其形状和排列，导致丧失运动能力。具有RA的患者在关节中存在疼痛、僵硬、温热、发红和肿胀，以及其它全身症状，如发热、疲劳和贫血。在美国，约1％的人群或210万人目前正受到侵害，其中女性(150万)多于男性(60万)。RA的病理学尚未得到完全理解，尽管已经将不适当的免疫反应串连推定为机制。常规治疗在RA中令人遗憾地无效(Bessis，N.，J Gene Med，4：581-591，(2002))(29)。该病对针对症状的药疗完全无反应，包括自二十世纪50年代以来使用的皮质类固醇和非类固醇抗炎药(NSAIDs)。此外，这些药疗具有严重性副作用的风险。缓解疾病的抗风湿药(DMARDs)诸如甲氨蝶呤(MTX)的治疗作用通常是不一致的和短效的。
细胞因子网络在介导RA中的炎症和关节破坏中的作用在近年来得到广泛研究。除TNF-α外，IL-1在RA的发病机制和临床表现中起中枢作用(54)。IL-1的促成炎症和关节腐蚀和抑制组织修复过程的能力，在体外系统和动物模型中已经明确确立，并且通过IL-1的阻断实现了RA患者中炎症症状的缓解(Bresnihan，B.，Arthritis Rheum，41：2196-2204，(1998))。IL-6是调节免疫应答、造血作用、急性期反应和炎症的多功能细胞因子。IL-6生产的失调涉及包括RA在内的几种疾病的病理学。通过使用RA等疾病的人源化抗-IL-6R抗体，已经实现阻断IL-6信号的治疗手段(Ito，H.，Curr Drug Targets Inflamm Allergy，2：125-130，(2003)；Ishihara，K Cytokine Growth Factor Rev，13：357-368，(2002))。IL-10是一种抗炎细胞因子。已经证实，在动物模型中表达IL-10可预防关节炎或改善该病(57，58)。尽管诸如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-10等细胞因子显然地具有独立作用，然而在介导RA中的某些病理生理学过程中起一致作用。本发明所述的能够调节这些不同细胞因子的分子类型的发现，将导致RA的治疗中的显著治疗进展。
基于对炎症过程中的细胞因子TNF-α和IL-1作用的理解，近期已经研发了一类新的用于治疗RA的生物学DMARDs(缓解疾病的抗风湿药)。FDA已经批准了几种这样的DMARDs，包括在1998年批准的来自Immunex/Amgen Inc.的ENBREL
Figure BPA00001253087400071
(依那西普)，来自Centocor/Johnson & Johnson的REMICADE(英夫利昔单抗)，在2002年批准的来自Abbott Laboratories Inc.的HUMIRA
Figure BPA00001253087400073
(阿达木单抗)，和在2001年批准的来自Amgen的KINERET
Figure BPA00001253087400074
(阿那白滞素)。ENBREL是一种可溶性TNF受体(TNFR)重组蛋白。REMICADE
Figure BPA00001253087400076
是一种人源化小鼠(嵌合)抗-TNF-α单克隆抗体。HUMIRA
Figure BPA00001253087400077
是一种使用噬菌体展示技术生成的全人抗-TNF单克隆抗体，产生具有人衍生的重链和轻链可变区和人IgG1:k恒定区的抗体。所有这3种基于蛋白的药物靶向并结合TNF-α，以阻断TNF-α的作用。KINERET
Figure BPA00001253087400078
是一种重组IL-1受体拮抗剂，其与天然人IL-1Ra类似，除了在其氨基末端添加了单个甲硫氨酸残基。通过竞争性抑制IL-1结合IL-1 I型受体(IL-1RI)和由此减少IL-1的促炎作用，KINERET会阻断IL-1的生物学活性。
多发性硬化
多发性硬化(MS)是在美国350,000-500,000人中诊断出的自身免疫疾病。炎症的多发区域和在脑和脊髓中的髓磷脂缺失，预示着该病。根据髓磷脂缺失的位置和程度，具有MS的患者表现出不同程度的神经损伤。有证据表明，在CNS自身免疫性炎症过程中趋化因子(IL-8家族成员)的表达受到诸如TNF等某些促炎细胞因子的调节(Glabinski，A.R.，Scand J Immunol，58：81-88，(2003))。诸如IL-1β、IL-6和IL-10等其它促-/抗-炎细胞因子的作用，也在EAE动物模型(Diab，A.，J Neuropathol Exp Neurol，56：641-650，(1997)；Samoilova，E.B.，J Immunol，161：6480-6486，(1998)；Robertson，J.，J Cell Biol，155：217-226，(2001))以及人(de Jong，B.A.，J Neuroimmunol，126：172-179，(2002))中得到证实。IL-1β存在于MS损害中。IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)适度节制实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的诱导。在具有高IL-1的个体中已经观察到MS风险增加(IL-1Ra产生比超过3，和超过IL-10产生比的高TNF(de Jong，B.A.，J Neuroimmunol，126：172-179，(2002))。MS的常见症状包括疲劳、虚弱、痉挛状态、平衡问题、膀胱和肠问题、麻木、视力丧失、颤动和抑郁。MS的现有治疗仅缓解症状或延迟残疾的进展，而几种新的MS疗法，包括干细胞移植和基因疗法，是保守性的(Fassas，A.，Blood Rev，17：233-240，(2003)；Furlan，R.，Curr Pharm Des，9：2002-2008，(2003))。尽管已经在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中证实抗-TNF抗体的保护作用，但是它们加剧MS患者中的该病，提示仅抑制TNF-α是不够的(Ghezzi，P.，Neuroimmunomodulation，9：178-182，(2001))。
神经变性病症
阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PK)是两种最常见的神经变性病症。AD严重侵害人的日常活动能力。它涉及控制思维、记忆和语言的脑部分。据估计，约400万美国人患有AD，他们通常超过60岁。
PK是在美国影响超过150万人的中枢神经系统渐进性病症。在临床上，该病的特征在于自发活动减少、步履艰难、姿势不稳、强直和颤动。PK因脑黑质中色素沉着神经元变性而导致多巴胺利用度减少所致。这些神经变性病症的原因尚不了解，且目前该病无法治愈。
因此，需要治疗上述和其它炎症相关疾病的新方案。尽管炎症相关疾病机制仍然不清楚，并且经常彼此互变，但是已经证实因细胞因子失调导致的免疫系统功能障碍在炎症开始和进展中起重要作用(Schon，M.P.，J Invest Dermatol，112：405-410，(1999)；Andreakos，E.T.，Cytokine Growth Factor Rev，13：299-313，(2002)；Na jarian，D.J.，J Am Acad Dermatol，48：805-821，(2003))。
放疗后相关炎症
与放射损伤相关的直肠和乙状结肠的炎性疾病是盆腔区域癌症的放疗的最常见并发症，所述癌症包括宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、膀胱癌和睾丸癌。放射性直肠乙状结肠炎是盆腔放射后结肠损害的最常见临床表现形式，发病率为5％-20％。患者一般表现出里急后重、出血、低容量腹泻和直肠痛的症状。罕见地，可能发展成相邻器官的低度阻塞或瘘道。
一般将细胞因子分成3类：促炎(IL-1α、β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、TNF-α、LT、LIF、制癌蛋白和IFNc1α、β、γ)；抗炎(IL-4、IL-10、IL-11、W-13和TGF-β)；和趋化因子(IL-8、Gro-α、MIP-1、MCP-1、ENA-78和RANTES)。
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)是介导与病原体和其它细胞应激相关的炎症反应的促炎细胞因子。认为诸如IL-1和TNF-α等细胞因子的超量生产，是许多炎性疾病进展的根源，包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、内毒素性休克、骨质疏松症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭和银屑病等(Dinarello，C.A.等人，Rev，Infect.Diseases 1984，6：51；Salituro等人，Curr.Med.Chem.1999，6：807-823；Henry等人，Drugs Fut.1999，24：1345-1354)。在这些病症中，可接受的潜在药物干预治疗方案是，减少促炎细胞因子，诸如TNF-α(也称作TNFa)和白细胞介素-1β(IL-1b)。
磷酸二酯酶4
环核苷酸特异性的磷酸二酯酶(PDE)代表催化不同的环核苷单磷酸酯(包括cAMP和cGMP)的水解的酶家族。这些环核苷酸在细胞中起第二信使的作用，并作为信使，携带来自细胞表面受体的神经冲动，所述细胞表面受体已经结合不同的激素和神经递质。PDE的作用是，通过降解这样的环单核苷酸，导致它们的信使作用的终止，调节细胞内的环核苷酸水平，并维持环核苷酸体内稳态。
根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性、它们对钙、钙调蛋白或cGMP的调节的敏感性和它们被不同化合物的选择性抑制，可以将PDE酶分成11个家族。例如，PDE 1受到Ca2+/钙调蛋白的刺激。PDE 2是cGMP-依赖性的，见于心脏和肾上腺。PDE 3是cGMP-依赖性的，该酶的抑制会产生增强收缩力的活性。PDE 4是cAMP特异性的，它的抑制会造成气道舒张、抗炎和抗抑郁活性。PDE 5似乎在调节血管平滑肌中的cGMP含量是重要的，因此PDE 5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDE具有不同的生化性质，可能对它们进行多种不同形式的调节。
PDE4的特征在于不同的动力学性质，包括对于cAMP的低米氏常数和对某些药物的敏感性。PDE4酶家族由4个基因组成，它们生成PDE4酶的4种同种型，命名为PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D[参见：Wang等人，Expression，Purification，and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320324(1997)]。另外，已经鉴别出每种PDE4同种型的不同拼接变体。
PDE4同工酶位于细胞的胞质中，与任何已知的膜结构无关。通过催化它水解成5′-单磷酸腺苷(AMP)，PDE4同工酶特异性地灭活cAMP。cAMP活性的调节在包括炎症和记忆在内的许多生物学过程中是重要的。PDE4同工酶的抑制剂，例如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840和艾利福，是有力的抗炎剂，因此可以用于治疗其中炎症成为问题的疾病，例如哮喘或关节炎。此外，咯利普兰会改善大鼠和小鼠在学习模型中的认知表现。
可以抑制上述生物学部分或治疗包含那些生物学部分疾病的化合物，将是本领域的重要进步。
发明内容
在第一个方面，本发明提供了本发明的化合物。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是如本文所述或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。
在第二个方面，本发明提供了具有根据下述通式的结构的化合物和其盐：
其中R*选自：H、负电荷和带正电荷的抗衡离子。X选自：CRa、CRb和N。Ra选自：CN、-C(O)NR1R2和-C(O)OR3。Rb和Rc独立地选自：H、OR4、NR4R5、SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)2NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、硝基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，其中每个R1、R2、R4和R5独立地选自：H、硝基、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。R3选自：H和取代的或未取代的烷基。条件是，R1和R2与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未取代的杂环烷基环。条件是，R4和R5与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未取代的杂环烷基环。条件是，Rb和Rc不都是H。条件是，Ra和Rb任选地连接，形成包含2个氧部分的5-8元环。
本发明还提供了药物制剂以及制备和使用本文所述化合物的方法。
附图简述
图1显示了本发明的示例性化合物。
图2显示了本发明的示例性化合物。
图3显示了本发明的示例性化合物。
图5显示了本发明的示例性化合物。
图6显示了本发明的示例性化合物。
图7显示了本发明的示例性化合物。
发明详述
I.定义和缩写
本文使用的单数形式“一个”和“该”包括复数所指，除非上下文另外清楚地说明。例如，提及的“活性剂”包括单一活性剂以及2种或多种不同的活性剂组合。应当理解，本教导不限于本文公开的具体剂型、载体等，因为它们可以变化。
本文使用的缩写一般具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
已经使用了下述缩写：aq.含水的；HATU-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；EDCI-N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸化物；m-CPBA-3-氯过氧苯甲酸；equiv-当量；DIAD-偶氮二甲酸二异丙酯；DMF-N，N-二甲基甲酰胺；DMSO-二甲基亚砜；AcOH-乙酸；NaCNBH3-氰基硼氢化钠；Rt-室温；THF-四氢呋喃；Boc2O-二碳酸二叔丁酯；MeOH-甲醇；EtOH-乙醇；TFA-三氟乙酸；DIPEA-N，N-二异丙基乙胺；PrOH-1-丙醇；i-PrOH-2-丙醇；mp-熔点；NMM-N-甲基吗啉；B2pin2-双戊酰二硼；O/N-过夜；BzOOH-过氧化苯甲酰；THP-四氢吡喃；Ac-乙酰基；PTSA-对甲苯磺酸；Pyr.-吡啶；Cbz-苄氧基羰基；MPM-对甲氧基苄基；DHP-二氢吡喃；CSA-樟脑磺酸；CTAB-溴化十六烷基三甲基铵；sat.-饱和的；Cy-环己基；Ph-苯基；Ar-芳基。
本文使用的“本发明化合物”是指本文讨论的化合物、这些化合物的盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂化物和水合物。
“抑制”和“阻断”在本文中可以互换使用，是指通过本发明的方法，部分地或完全地阻断促炎细胞因子的表达，这导致动物中细胞因子的量减少。
如果取代基由其从左到右书写的常规化学式指定，那么它们等同地包括化学上相同的取代基，它们可以从右到左书写结构产生，例如-CH2O-意在也描述-OCH2-。
本文使用的术语“多”是指至少2。例如，多价金属离子是具有至少2价的金属离子。
“部分”是指与另一部分连接的分子基团。
符号无论是作为键还是展示出与键垂直，均表示展示的部分与分子的其它部分连接的点。
除非另有说明，术语“烷基”自身或作为另一取代基的组成部分，是指直链或支链或环烃基或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，且可以包括具有指定碳原子数的二-和多价基团(即C1-C10是指1-10个碳)。在有些实施方案中，术语“烷基”是指直链或支链或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，且可以包括二-和多价基团。饱和烃基的实例包括、但不限于诸如下述的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括、但不限于：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。
术语“未取代的烷基”包括直链或支链饱和烃基。饱和烃基的实例包括、但不限于诸如下述的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基。
术语“亚烷基”自身或作为另一取代基的组成部分，是指从烷烃衍生的二价基团，实例是、但不限于-CH2CH2CH2CH2-，并且进一步包括那些在下文中描述为“杂亚烷基”的基团。一般而言，烷基(或亚烷基)具有1-24个碳原子，其中本发明优选那些具有10个或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常用含义使用，并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子剩余部分连接的那些烷基。
除非另有说明，术语“杂烷基”自身或与另一术语组合地，是指稳定的直链或支链或环烃基或其组合，其由所述量的碳原子和至少一个杂原子组成。在有些实施方案中，术语“杂烷基”自身或与另一术语组合地，是指稳定的直链或支链或其组合，其由所述量的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个示例性的实施方案中，杂原子可以选自B、O、N和S，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化，且氮杂原子可以任选被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烷基的任意内部位置，或在烷基与分子的剩余部分相连接的位置。实例包括、但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多2个杂原子可以是相邻的，诸如，例如是-CH2-NH-OCH3。类似地，术语“杂亚烷基”自身或作为另一取代基的组成部分，是指从杂烷基衍生的二价基团，实例是、但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。就杂亚烷基而言，杂原子还可以占据链末端的任一或两个位置(例如亚烷基氧、亚烷基二氧、亚烷氨基、亚烷基二氨基等)。此外，就亚烷基和杂亚烷基连接基而言，连接基的方向并不由连接基通式的书写方向来指示。例如，式-C(O)2R’-表示C(O)2R’-和R’C(O)2-。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”自身或与其它术语组合地，分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，就杂环烷基而言，杂原子可以占据杂环与分子剩余部分连接的位置。环烷基的实例包括、但不限于：环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括、但不限于：1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，术语“卤”或“卤素”自身或作为另一取代基的组成部分，是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”等术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括、但不限于：三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和芳族取代基、它可以是单环或多环(优选1-3个环)，它们彼此稠合或共价连接。术语“杂芳基”是指包含1-4个杂原子的芳基(或环)。在一个示例性的实施方案中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。杂芳基可以通过杂原子与分子的剩余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-苯硫基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹噁啉基、5-喹噁啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、二氧杂环戊硼烷、二氧杂环己硼烷和二氧杂环庚硼烷。上述芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基。
为简便起见，术语“芳基”在与其它术语联用时(例如芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基)包括这样的基团，其中芳基通过下一个部分结合到分子的剩余部分。因此，术语“芳基烷基”意在包括这样的基团，其中芳基连接烷基(例如苄基、1-(3-硝基苯基)乙基等)。诸如苄基或1-(3-硝基苯基)乙基等取代基也可以由“取代的烷基”表示，其中乙基被3-硝基苯基部分取代。术语“芳氧基”意在包括这样的基团，其中芳基连接氧原子。术语“芳氧基烷基”意在包括这样的基团，其中芳基连接氧原子，后者又连接烷基(例如，苯基氧甲基、3-(1-萘基氧)丙基等)。
为简便起见，术语“杂芳基”在与其它术语联用时(例如杂芳氧基、杂芳硫氧基、杂芳基烷基)包括这样的基团，其中杂芳基通过下一个部分结合到分子的剩余部分。因此，术语“杂芳基烷基”意在包括这样的基团，其中杂芳基连接烷基(例如吡啶基甲基等)。术语“杂芳氧基”意在包括这样的基团，其中杂芳基连接氧原子。术语“杂芳氧基烷基”意在包括这样的基团，其中芳基连接氧原子，后者又连接烷基(例如，2-吡啶基氧甲基等)。
每个上述的术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意在包括所示基团的取代和未被取代形式。在下文中提供了各类基团的优选取代基。
烷基和杂烷基的取代基(包括通常称作亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)通常称作“烷基取代基”，并且它们可以是选自、但不限于下述的多种基团中的一个或多个：-R’，-OR’，＝O，＝NR’，＝N-OR’，-NR’R”，-SR’，-卤素，-S iR’R”R”’，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO2R’，-CONR’R”，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR’-C(O)NR”R”’，-NR”C(O)2R’，-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””，-NR””-C(NR’R”)＝NR’”，-S(O)R’，-S(O)2R’，-S(O)2NR’R”，-NR”SO2R’，-CN，NO2，-N3，-CH(Ph)2，氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，其中数值范围从0到(2m’+1)，其中m’是这类基团中的碳原子总数。R’、R”、R”’、R””和R””’各自优选独立地指氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基例如被1-3个卤素取代的芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。例如，当本发明化合物包括一个以上R基团时，每个R基团独立地选自R’、R”、R”’、R””和R””’基团，此时这些基团中的一个以上存在。当R’和R”连接同一个氮原子时，它们可以与氮原子结合形成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”意在包括、但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中可以看出，本领域技术人员会理解，术语“烷基”意在包括这样的基团，其包括与非氢基团结合的碳原子，诸如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3，-C(O)CF3，-C(O)CH2OCH3等)。
与关于烷基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基通常称作“芳基取代基”。取代基选自，例如：-R’，-OR’，＝O，＝NR’，＝N-OR’，-NR’R”，-SR’，-卤素，-SiR’R”R”’，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO2R’，-CONR’R”，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR’-C(O)NR”R”’，-NR”C(O)2R’，-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””，-NR””-C(NR’R”)＝NR’”，-S(O)R’，-S(O)2R’，-S(O)2NR’R”，-NR”SO2R’，-CN，NO2，-N3，-CH(Ph)2，氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，其数值范围从0到芳族环系上的开放化合价总数；并且其中R’、R”、R”’、R””和R””’优选独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本发明化合物包括一个以上R基团时，每个R基团独立地选自R’、R”、R”’、R””和R””’基团，此时这些基团中的一个以上存在。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基取代，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR’-或单键，且q是0-3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地是-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2--S(O)2NR’-或单键，且r是1-4的整数。由此形成的新环的单键可以任选被双键替换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式(CRR’)s-X-(CR”R’”)d-的取代基取代，其中s和d独立地是0-3的整数，且X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R’”优选独立地选自氢或取代的或未取代的(C1-C6)烷基。
本文使用的“环”是指取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂芳基。环包括稠合环部分。环中的原子数一般由环成员数确定。例如，“5-至7-元环”是指在环排列中存在5-7个原子。除非另有说明，该环任选包括杂原子。因此，术语“5-至7-元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基。另一方面，术语“5-至7-元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”进一步包括含一个以上“环”的环系，其中每个“环”独立地如上定义。
本文使用的术语“杂原子”包括除碳(C)和氢(H)以外的原子。实例包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)。
符号“R”是表示取代基的一般缩写，所述的取代基选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基。
药物、制剂或渗透剂的“有效”量是指足以提供所需局部或全身作用的活性剂的量。“局部有效的”、“美容有效的”、“药学上有效的”或“治疗上有效的”量是指实现预期治疗效果所需的药物的量。
“局部有效的”是指这样的物质，当施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时，其在施用部位局部地或作为物质中的活性成分经皮通道的结果全身地产生所需药理学效果。
“美容有效的”是指这样的物质，当施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时，其在物质中的活性成分的施用部位局部地产生所需美容效果。
术语“药学上可接受的盐”或“其盐”意在包括由相对无毒性的酸或碱制备的本发明化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上发现的特定取代基。当本发明化合物包含相对酸性的官能团时，通过使这类化合物的中性形式接触足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)，可以获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能团时，通过使这类化合物的中性形式接触足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)，可以获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些和衍生自相对无毒性的有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸，所述的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括诸如精氨酸等氨基酸的盐和诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些具体化合物同时包含碱性和酸性官能团，其允许将化合物转化成碱或酸加成盐。
优选通过使盐接触碱或酸，并且按照常规方式分离母体化合物，使所述的化合物的中性形式再生。化合物的母体形式与各种盐形式的差别在于某些物理特性，诸如在极性溶剂中的溶解度。
除盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物前药或复合物在生理条件下容易发生化学改变，以提供本发明化合物。另外，通过在离体环境中的化学或生化方法，可以将前药转化成本发明化合物。
本发明的某些化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式(包括水化形式)存在。一般而言，溶剂化形式与未溶剂化形式等效，并且包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多晶形或无定形形式存在。一般而言，就本发明预期的应用而言，所有物理形式均等效，并且包括在本发明范围内。
本发明的某些化合物具有不对称的碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、几何异构体和各异构体包括在本发明范围内。本文使用的外消旋的、双部分消旋的和部分消旋的或光学纯的化合物的图形表示取自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。实心和空心的楔形用于表示立构中心的绝对构型，除非另有说明。除非另有说明，当本文所述的化合物含有烯族双键或其它几何不对称中心时，化合物意在包括E和Z几何异构体。同样，包括所有互变异构形式。
本发明化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。本发明预见到所有这样的化合物，包括顺式-和反式-异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和它们的其它混合物，例如对映体地或非对映体地富集的混合物，都落入本发明范围内。其它不对称的碳原子可以存在于诸如烷基等取代基中。所有这样的异构体以及它们的混合物，都包括在本发明中。
使用手性合成子或手性试剂，或使用常规技术拆分，可以制备旋光的(R)-和(S)-异构体和d和l异构体。例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化来制备，其中分离得到的非对映体混合物，并切割辅助基团，以提供纯的所需对映体。或者，当分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，可以用适当的旋光酸或碱制备非对映体的盐，然后通过本领域已知的分步结晶或色谱法，拆分这样制备的非对映体，随后回收纯的对映体。另外，经常使用色谱法，其采用手性固定相，并任选地与化学衍生作用(例如，从胺形成氨基甲酸酯)相组合，分离对映体和非对映体。
本发明化合物还可以包含非天然比例的原子同位素，其在构成这类化合物的一个或多个原子中。例如，可以使用放射性同位素放射标记化合物，诸如，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变化形式，无论是否是放射性的，均被包括在本发明范围内。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的介质”是指任意的制剂或载体介质，其提供有效量的本文定义的活性剂的适当递送，不干扰活性剂生物活性的有效性，并且对宿主或患者而言完全没有毒性。代表性的载体包括水、植物油和矿物油、乳剂基质、洗剂基质、软膏剂基质等。这些基质包括悬浮剂、增稠剂、渗透促进剂等。它们的制剂是化妆品和局部用药领域众所周知的。有关载体的其它信息可以在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams & Wilkins(2005)中找到，该文献通过参考引用并入本文。
“药学上可接受的局部用载体”和等效术语是指适合局部施用的如上文所述的药学上可接受的载体。能够悬浮或溶解活性剂并且在施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时具有无毒和无炎症特性的无活性液体或乳剂介质，是药学上可接受的局部用载体的实例。该术语具体地也意在包括批准用于局部用化妆品的载体物质。
术语“药学上可接受的添加剂”是指防腐剂、抗氧化剂、香料、乳化剂、染料和赋形剂，它们是药物制剂领域中已知或使用的，并且不会不适当地干扰活性剂的生物活性有效性，并且对宿主或患者而言充分无毒性。局部制剂用添加剂是本领域众所周知的，并且可以加入到局部用组合物中，只要它们是药学上可接受的，并且对上皮细胞或其功能无害。此外，它们不应造成组合物稳定性的降低。例如，惰性填充剂、抗刺激剂、增粘剂、赋形剂、香料、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、软化剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂、其它渗透促进剂和局部或透皮递送制剂的其它常用成分是本领域公知的。
术语“促进”、“穿透促进”或“渗透促进”涉及皮肤、指甲、毛发、爪或蹄对药物的渗透性增加，以便增加药物透过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的速率。例如，通过使用扩散池仪器测定药物通过动物或人皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的扩散速率，可以观察到通过使用这类促进剂实现的渗透促进。扩散池由Merritt等描述在Diffusion Apparatus for Skin Penetration，J of Controlled Release，1(1984)pp.161-162中。术语“渗透促进剂”或“穿透促进剂”是指试剂或试剂的混合物，其单独地或组合地，起增加皮肤、指甲、毛发或蹄对药物的渗透性的作用。
术语“赋形剂”通常已知是指载体、稀释剂和/或介质，其用于配制对于预期用途有效的药物组合物。
术语药物或药理学活性剂的“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的、但是足以提供预期效果的药物或试剂的量。在本公开内容的口服剂型中，组合中的一种活性剂的“有效量”是，当与组合中的其它活性剂组合使用时，有效地提供预期效应的活性剂的量。“有效的”量随受试者不同而异，这取决于个体的年龄和一般状况、具体的活性剂，在任意个例中，适当的“有效的”量可以由本领域普通技术人员使用常规实验法来确定。
短语“活性成分”、“治疗剂”、或“活性剂”是指可以有效地治疗目标障碍、疾病或病症的化学个体。
短语“药学上可接受的”是指这样的部分或化合物，其在医学判断的范围内，适合用于人，而不造成不希望的生物效应，例如异常毒性、刺激、变应性应答等。
短语“口服剂型”是指通过口腔施用给受试者的任意药物组合物，其中任选地与一种或多种其它药物一起，并行地组合施用一种或多种抗血小板剂和一种或多种酸抑制剂。示例性的口服剂型包括片剂、胶囊、薄膜、粉末、药囊、颗粒、溶液、固体、悬浮液，或为了共同给药而包裹在一起的超过一个不同的单元(例如，含有不同活性剂的颗粒、片剂和/或胶囊)，和本领域已知的其它制剂。口服剂型可以是1、2、3、4、5或6个单元。当口服剂型具有多个单元时，所有单元包含在单个包装(例如瓶子或其它包装形式，例如泡罩包装)中。当口服剂型是单个单元时，它可以在单个包装中，或不在单个包装中。在一个优选的实施方案中，口服剂型是1、2或3个单元。在一个特别优选的实施方案中，口服剂型是一个单元。
本文使用的短语“单元”是指要施用的离散对象的数目，其包含所述剂型。在有些实施方案中，剂型包括在一个胶囊中的本发明的化合物。这是单个单元。在有些实施方案中，剂型包含本发明的化合物作为治疗有效剂量的乳剂或软膏剂的组成部分。这也是单个单元。在有些实施方案中，剂型包含在一个胶囊中的本发明的化合物和另一种活性成分，或作为治疗有效剂量的乳剂或软膏剂或洗剂的组成部分。这是单个单元，无论胶囊的内部是否包含活性成分的多个离散颗粒。在有些实施方案中，剂型包含在一个胶囊中的本发明的化合物和在第二个胶囊中的活性成分。这是双单元剂型，例如双胶囊或片剂，且这样的单元包含在单个包装中。因而，术语‘单元’是指施用给动物的对象，不是指对象的内部组分。
本文定义的术语“前药”是母体药物分子的无生物活性的衍生物，其仅在体内化学地和/或酶促地转化成它的活性形式之后，才发挥它的药理学作用。前药包括那些用于防止与母体药物递送有关的问题。这可能是由于较差的物理化学性质，例如较差的化学稳定性或低水溶解度，也可能是由于较差的药物代谢动力学性质，例如较差的生物利用度或较差的半衰期。因而，前药的某些优点可以包括母体羧酸的提高的化学稳定性、吸收和/或PK性质。通过使给药频率(例如，每日一次)或途径(例如，口服)最小化，或改善味道或气味(如果口服给药)，或使疼痛最小化(如果肠胃外给药)，前药也可以用于制备更加“患者友好的”药物。
在有些实施方案中，前药实现活性药物的“缓慢释放”，从而以提高母体化合物的功效的方式，改变D-丝氨酸增加的时程。例如，延长D-丝氨酸水平增加的本发明化合物在动物认知模型(例如，根据上下文的恐惧条件反射或新物体识别)中表现出提高的功效。
在有些实施方案中，前药的化学稳定性比活性药物更高，从而与单独的药物相比，改善了母体药物的配制和递送。
本发明的羧酸类似物的前药可以包括多种酯。在一个示例性的实施方案中，本发明的药物组合物包括羧酸酯。在一个示例性的实施方案中，前药适合治疗/预防需要药物分子跨过血脑屏障的那些疾病和病症。在一个示例性的实施方案中，前药进入脑，它在那里转化成药物分子的活性形式。在一个实施方案中，在将前药局部适用于眼睛后，前药用于使活性药物分子到达眼睛内部。另外，在离体环境中，通过化学的或生化的方法，可以将前药转化成它的母体化合物。例如，当放在透皮的贴剂蓄池中时，前药可以被合适的酶和化学试剂缓慢地转化成它的母体化合物。
术语“底物”是指口服剂型中的药学上可接受的微粒，例如珠子、微粒、颗粒、团粒等。
本文使用的术语“基本上不含有”是指这样的组合物，其不含有物质或含有小于治疗有效量(对于该组合物预期的任意已知目的而言)的物质。
术语“局部给药”是指将药剂施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄表面，使得该试剂穿过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄外表面，并且进入下面的组织。局部给药包括将组合物施用于完整的皮肤、指甲、毛发、爪或蹄，或皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的破裂的、露肉的或开放的伤口。药剂的局部给药可以导致试剂的分布限于皮肤和周围组织，或在从治疗区域除去试剂时，可以导致试剂通过血流在全身分布。
术语“透皮递送”是指，因局部给药或组合物的其它施用，试剂穿过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的屏障的扩散。角质层起屏障作用，并且几乎没有药剂能够穿透完整皮肤。相反，表皮和真皮可透过许多溶质，由此更易于通过擦伤的或因剥离角质层而暴露真皮的皮肤、指甲、毛发、爪或蹄吸收药物。透皮递送包括，通过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄或粘膜的任何部分的注射或其它递送，和通过剩余部分的吸收或渗透。可以如下促进通过完整皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的吸收：将活性剂放入适当的药学上可接受的介质，此后施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄。被动局部给药可以包括，将活性剂与软化剂或渗透促进剂一起直接施用于治疗部位。本文使用的“透皮递送”意在包括通过或穿过外皮(即皮肤、指甲、毛发、爪或蹄)渗透的递送。
术语“底物”是指口服剂型中的药学上可接受的微粒，例如珠子、微粒、颗粒、团粒等。
本文使用的术语“基本上不含有”是指这样的组合物，其不含有物质或含有小于治疗有效量(对于该组合物预期的任意已知目的而言)的物质。
术语“微生物感染”是指传染因子对宿主组织的任意感染，所述传染因子包括、但不限于：病毒、细菌、分支杆菌、真菌和寄生虫(参见，例如，Harrison′s  Principles of Internal Medicine，pp.93-98(Wilson等人，编，12th ed.1991)；Williams等人，J,of Medicinal Chem.42：1481-1485(1999)，各自通过参考引用整体并入本文)。
本文使用的“生物介质”是指体外和体内生物环境。示例性的体外“生物介质”包括、但不限于，细胞培养物、组织培养物、匀浆、血浆和血液。体内应用通常在哺乳动物、优选人中进行。
本文定义的“人指甲单元”可以是甲板、甲床、甲床沟、侧甲褶和它们的组合。
术语“离去基团”是指在取代反应(例如亲核取代反应)中可以被另一种官能团或原子替换的官能团或原子。作为实例，代表性的离去基团包括三氟甲基磺酸酯、氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，例如甲磺酰酯、甲苯磺酰酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等；和酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
术语“氨基保护基”是指适合防止在氨基氮处发生不希望的反应的保护基。代表性的氨基保护基包括、但不限于，甲酰基；酰基，例如烷酰基，例如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基；烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，例如苯甲基(Bn)，三苯甲基(Tr)，和1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
术语“羟基保护基”是指适合防止在羟基处发生不希望的反应的保护基。代表性的羟基保护基包括、但不限于，烷基，例如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如烷酰基，例如乙酰基；芳基甲基，例如苯甲基(Bn)、对甲氧基苯甲基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
在本发明的某些情况下，硼能与氧、硫或氮形成配价键(或配位键)。配价键通常比共价键更弱。在硼原子共价结合至少一个氧、硫或氮且与此同时分别配价结合氧、硫或氮的情况下，硼和两个相同杂原子之间的配价键和共价键可以互换，或是共振杂化体的形式。关于在这些情况下电子共享的确切性质和范围，存在潜在的不确定性。提供的结构无意包括硼和它结合的原子之间的任意和所有可能的结合情形。这些键的非限制性实例如下：
Figure BPA00001253087400261
Figure BPA00001253087400271
本文使用的“盐抗衡离子”是指，当硼完全带负电荷或部分带负电荷时，与本发明的化合物结合的带正电荷的离子。盐抗衡离子的实例包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁和钠。
包含与碳和3个杂原子(例如在该部分所述的3个氧)结合硼的化合物，可以任选地含有完全带负电荷的硼或部分带负电荷的硼，这是由于硼和一个氧之间的配价键的性质。由于负电荷，带正电荷的抗衡离子可以结合该化合物，从而形成盐。带正电荷的抗衡离子的实例包括H+、H3O+、钙、钠、铵、钾。这些化合物的盐暗含在这些化合物的描述中。
本发明也包括这样的化合物，它们是聚合的或多价的物质，包括，例如，诸如用于本发明的化合物的二聚体、三聚体、四聚体和更高的同系物等物质，或其反应类似物。例如，在下述条件下，可以形成氧杂硼杂环戊二烯的二聚体：
Figure BPA00001253087400272
本发明也包括作为环硼酸酯的酸酐的化合物，通过使这些化合物处于脱水条件来合成。下面提供了这些酸酐的实例：
Figure BPA00001253087400281
也生产了本发明的化合物的三聚体。例如，非环状的硼酸酯的三聚体可以如下形成：
Figure BPA00001253087400282
通过在强酸中去除某些保护基，也生产本发明的化合物的聚合物。例如，非环状的硼酸酯的三聚体可以如下形成：
Figure BPA00001253087400291
在本发明中也可以使用这样的化合物，它们是多价的物质，包括，例如，诸如用于本发明的化合物的二聚体、三聚体、四聚体和更高的同系物等物质，或其反应类似物。多价的物质可以从本发明的单个物质或超过一个物质组合而成。例如，二聚体构建体可以是“同型二聚体”或“异型二聚体”。此外，在本发明的范围内包括这样的多价的构建体，其中本发明的化合物或其反应类似物连接寡聚体或多聚体框架(例如，聚赖氨酸、葡聚糖、羟乙基淀粉等)。所述框架优选是多功能的(即具有用于结合本发明使用的化合物的反应部位阵列)。此外，所述框架可以用本发明的单个物质或超过一个物质衍生化。
此外，本发明包括在本文包含的通式所述的基序内的化合物的应用，它们被官能化，以提供与没有类似地官能化的类似化合物相比具有增强的水溶性的化合物。因而，任意本文所述的取代基可以用具有具有增强的水溶性的类似基团替换。例如，在本发明的范围内，用二醇替换羟基，或用季胺、羟胺或类似的更高水溶性的基团替换胺。在一个优选的实施方案中，通过在编辑本文所述化合物的结构域的活性非必需的部位，用增加母体化合物的水溶性的部分取代，赋予额外的水溶性。增加有机化合物的水溶性的方法是本领域已知的。这样的方法包括、但不限于，使用永久带电荷的部分(例如，季铵)或在生理相关pH时带电荷的基团(例如羧酸、胺)，官能化有机核。其它方法包括，给有机核添加含有羟基或胺的基团，例如醇、多元醇、聚醚等。代表性的实例包括、但不限于，聚赖氨酸，聚乙烯亚胺，聚(乙二醇)和聚(丙二醇)。适用于这些化合物的官能化化学试剂和策略是本领域已知的。参见，例如，Dunn，R.L.，等人，Eds.POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS，ACS Symposium Series Vol.469，American Chemical Society，Washington，D.C.1991。
II.介绍
本发明具有多个方面。这些方面包括涉及下述内容的发明：化合物，药物制剂，治疗病症、增强效应、增加细胞因子和/或趋化因子的生成、减少细胞因子和/或趋化因子的生成、增加细胞因子和/或趋化因子的释放、减少细胞因子和/或趋化因子的释放、或抑制磷酸二酯酶的方法。
III.化合物
IIIa.
在第一个方面，本发明是本发明的化合物。在一个示例性的实施方案中，本发明是本文所述的化合物。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D228和D229。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自
在第二个方面，本发明提供了具有根据下述通式的结构的化合物：
其中R*选自：H，负电荷和带正电荷的抗衡离子。X选自：CRa，CRb和N。Ra选自：CN，-C(O)NR1R2和-C(O)OR3。Rb和Rc独立地选自：H、OR4、NR4R5、SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)2NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、硝基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，其中每个R1、R2、R4和R5独立地选自：H、硝基、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。R3选自：H和取代的或未取代的烷基。条件是，R1和R2与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未取代的杂环烷基环。条件是，R4和R5与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未取代的杂环烷基环。条件是，Rb和Rc不都是H。条件是，Ra和Rb任选地连接，形成包含2个氧部分的5-8元环。
在一个示例性的实施方案中，X是N。在一个示例性的实施方案中，X是CH。在一个示例性的实施方案中，X是CRb。
在一个示例性的实施方案中，R*是H。
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：F和Cl。在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个是取代的或未取代的烷基，它选自：未取代的烷基、羟基烷基、卤代烷基、三卤代烷基、取代的或未取代的氨基烷基、-CH2C(O)OR6、-CH2NHC(O)R6、-CH2NR6R7，其中每个R6和R7独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂芳基，条件是，R6和R7与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未取代的杂环烷基环。
在一个示例性的实施方案中，Rb是H。在一个示例性的实施方案中，Rc是H。在一个示例性的实施方案中，Rc是H，且Rb选自：卤素、未取代的烷基、卤素取代的烷基、未取代的烷氧基。在一个示例性的实施方案中，Rc是H，且Rb选自：甲基和乙基。在一个示例性的实施方案中，Rc是H，且Rb选自：未取代的C3烷基、未取代的C4烷基、未取代的C5烷基和未取代的C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是H，且Rc是三氟甲基。在一个示例性的实施方案中，Rc是H，且Rb选自：甲氧基、乙氧基、未取代的C3烷氧基、未取代的C4烷氧基、未取代的C5烷氧基和未取代的C6烷氧基。
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：-CH2C(O)OR6，-CH2NHC(O)R6，-CH2NR6R7，其中每个R6和R7独立地选自：H、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、-C(O)H，其中R6和R7与它们连接的氮一起任选地结合，形成选自下述的成员：4-甲基哌嗪基、哌啶基、吗啉代和吡咯烷基。
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个是甲基，三氟甲基，-CH2OH，-CH2N(CH3)2，
Figure BPA00001253087400321
Figure BPA00001253087400322
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4和-C(O)NR4R5，其中每个R4和R5独立地选自：H、甲基、乙基、甲氧基乙基、环丙基、-CH2C(O)OR8、-CH2C(O)NR8R9、2-(二甲氨基)乙基、2-吡啶基甲基、2-(4-氰基)吡啶基，条件是，R8和R9与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未取代的杂环烷基环。
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2OCH3，-OCH2C(O)OH，-OCH2C(O)OCH2CH3，-OCH2C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH3，-C(O)OH，-C(O)H，-OCH2C(O)N(CH2CH3)2，
Figure BPA00001253087400331
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：F，Cl，甲基，三氟甲基，-CH2OH，-CH2N(CH3)2，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2OCH3，-OCH2C(O)OH，-OCH2C(O)OCH2CH3，-OCH2C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH3，-C(O)OH，-C(O)H，-OCH2C(O)N(CH2CH3)2，
Figure BPA00001253087400332
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构
其中X、R*、Rb和Rc是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：卤素、卤代烷基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CH2C(O)OR4、-CH2NHC(O)R4和OR4，其中R4和R5独立地选自：H和取代的或未取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：F，Cl，甲基，三氟甲基，-CH2OH，-CH2N(CH3)2，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2OCH3，-OCH2C(O)OH，-OCH2C(O)OCH2CH3，-OCH2C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH3，-C(O)OH，-C(O)H，-OCH2C(O)N(CH2CH3)2，
Figure BPA00001253087400334
Figure BPA00001253087400341
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400342
其中X、R*、Rb和Rc是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：F，Cl，甲基，三氟甲基，-CH2OH，-CH2N(CH3)2，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2C(O)OH，-OCH2CH2OCH3，-OCH2C(O)OCH2CH3，-OCH2C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH3，-C(O)OH，-C(O)H，-OCH2C(O)N(CH2CH3)2，
Figure BPA00001253087400343
在一个示例性的实施方案中，Rc是H，且Rb选自：F，Cl，甲基，三氟甲基，-CH2OH，-CH2N(CH3)2，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2C(O)OH，-OCH2CH2OCH3，-OCH2C(O)OCH2CH3，-OCH2C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH3，-C(O)OH，-C(O)H，-OCH2C(O)N(CH2CH3)2，
Figure BPA00001253087400344
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
其中X是N或CH或CRb，Rb选自：卤素和取代的或未取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、OR4、NR4R5，其中R4和R5独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，条件是，R4和R5与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未取代的杂环烷基环，和其盐。在一个示例性的实施方案中，Rb选自：OR4和NR4R5，其中R4和R5独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，条件是，R4和R5与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未取代的杂环烷基环。
在一个示例性的实施方案中，Rb是烷基，其任选地被选自下述的成员取代：卤素、OR4a、C(O)OR4a、NR4aR4b、取代的或未取代的杂环烷基或未取代的杂芳基，其中R4a和R4b独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性的实施方案中，R4a是H或未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R4b是H或未取代的烷基或C(O)H。在一个示例性的实施方案中，Rb是氟。在一个示例性的实施方案中，Rb是氯。
在一个示例性的实施方案中，Rb是OH。在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是任选地被至少一个下述取代基取代的烷基：卤素，羟基，醚，羧基或酯部分。
在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是未取代的C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是未取代的C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是甲基或乙基或丙基或异丙基或异丁基。
在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是被至少一个卤素取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是被1或2或3个卤素取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)m1R31，其中m1是1或2或3或4或5或6，且R31是甲基部分，其中至少一个甲基氢被卤素取代。在一个示例性的实施方案中，所述卤素是氯。在一个示例性的实施方案中，所述卤素是氟。在一个示例性的实施方案中，R31是-CF3。在一个示例性的实施方案中，R31是CHF2。在一个示例性的实施方案中，m1是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，Rb是OCH2CF3。在一个示例性的实施方案中，Rb是OCH2CHF2。
在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)m1OC(O)R4d，其中m1是选自1或2或3或4或5或6的数字，且R4d是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，m1是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，m1是2。在一个示例性的实施方案中，R4d是未取代的C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R4d是未取代的C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R4d是甲基。在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)2OC(O)CH3。
在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)m1C(O)R4d，其中m1是选自1或2或3或4或5或6的数字，且R4d是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，m1是2或3或4。在一个示例性的实施方案中，m1是3。在一个示例性的实施方案中，R4d是未取代的C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R4d是未取代的C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R4d是甲基。在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)3C(O)CH3。
在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)m1C(O)OR4d，其中m1是选自1或2或3或4或5或6的数字，且R4d是H或未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是-OCH2C(O)OR4d，其中R4d是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，R4d是H或甲基或乙基或叔丁基。在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)C(O)OCH2CH3或O(CH2)C(O)OH或O(CH2)C(O)OC(CH3)3。
在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是被取代的或未取代的氨基取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是-O(CH2)m2C(O)NR4eR4f，其中m2是选自1或2或3或4或5或6的数字，且R4e和R4f独立地选自：H或未取代的烷基，或R4e和R4f与它们结合的氮一起任选地连接，形成取代的或未取代的4-8元环。
在一个示例性的实施方案中，Rb是-OCH2C(O)NR4eR4f，其中R4e和R4f是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，R4e和R4f是相同的，且是独立地选择的未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R4e和R4f是不同的，且是独立地选择的未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R4e是H。在一个示例性的实施方案中，R4f是H。在一个示例性的实施方案中，R4e和R4f是乙基。在一个示例性的实施方案中，R4e和R4f与它们结合的氮一起连接，形成哌嗪基，其未被取代，或在4-位氮上被未取代的烷基取代。在一个示例性的实施方案中，R4e和R4f与它们结合的氮一起连接，形成N-甲基哌嗪基。在一个示例性的实施方案中，R4e和R4f与它们结合的氮一起连接，形成哌啶基，其未被取代，或被未取代的烷基取代。在一个示例性的实施方案中，R4e和R4f与它们结合的氮一起连接，形成4-甲基哌啶基。在一个示例性的实施方案中，R4e和R4f与它们结合的氮一起连接，形成未取代的吗啉基。
在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是C1烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是被未取代的吡啶基取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是其中m3是1或2或3或4或5或6。在一个示例性的实施方案中，m3是1。
在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是取代的或未取代的环烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是未取代的环烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是环戊基。在一个示例性的实施方案中，R4是未取代的环己基。
在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是被未取代的烷氧基取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)m5OR30，其中m5是1或2或3或4或5或6，且R30是H或未取代的烷基或未取代的四氢吡喃。在一个示例性的实施方案中，R30是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，m5是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，m5是2。在一个示例性的实施方案中，R30是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R30是C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R30是H。在一个示例性的实施方案中，R30是甲基或异丙基。在一个示例性的实施方案中，R30是2-四氢吡喃。在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)2OC(CH3)2或O(CH2)2OH或O(CH2)2O-THP(四氢吡喃)。
在一个示例性的实施方案中，Rb是OR4，其中R4是被未取代的环烷基取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)m5OR30，其中m5是1或2或3或4或5或6，且R30是3-8元环烷基。在一个示例性的实施方案中，R30是3-6元环烷基。在一个示例性的实施方案中，R30选自：环丙基和环戊基。在一个示例性的实施方案中，m5是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，m5是1。
在一个示例性的实施方案中，Rb是C(O)R4，其中R4是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是C1烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是C(O)H。在一个示例性的实施方案中，Rb是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是C1烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是被卤素取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是被至少一个卤素取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是被至少一个氟取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是CF3。
在一个示例性的实施方案中，Rb是被羟基取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是(CH2)m4OH，其中m4是选自1或2或3或4或5或6的数字。在一个示例性的实施方案中，m4是1。
在一个示例性的实施方案中，Rb是被羧基或酯取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是(CH2)m1C(O)OR4a，其中m1是选自1或2或3或4或5或6的数字，且R4a是H或未取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，Rb是-CH2C(O)OR4a，其中R4a是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，R4a是H或甲基或乙基或叔丁基。
在一个示例性的实施方案中，Rb是被氨基取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是-(CH2)m7NR4aR4b，其中m7是选自1或2或3或4或5或6的数字，且R4a和R4b独立地选自：H和未取代的烷基和甲酰基，或R4a和R4b与它们结合的氮一起任选地连接，形成取代的或未取代的4-8元环。在一个示例性的实施方案中，R4b是如本文所述，R4a是H。在一个示例性的实施方案中，R4a是如本文所述，R4b是H。在一个示例性的实施方案中，R4b是如本文所述，R4a是甲基。在一个示例性的实施方案中，R4a是如本文所述，R4b是甲基。在一个示例性的实施方案中，m7是1。在一个示例性的实施方案中，R4a和R4b与它们结合的氮一起连接，形成哌嗪基，其未被取代，或在4-位氮上被未取代的烷基取代。在一个示例性的实施方案中，R4a和R4b与它们结合的氮一起连接，形成N-甲基哌嗪基。在一个示例性的实施方案中，R4a和R4b与它们结合的氮一起连接，形成哌啶基，其未被取代，或被未取代的烷基取代。在一个示例性的实施方案中，R4a和R4b与它们结合的氮一起连接，形成4-甲基哌啶基。在一个示例性的实施方案中，R4a和R4b与它们结合的氮一起连接，形成未取代的吗啉基。
在一个示例性的实施方案中，Rb是NH2。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4选自：H和未取代的烷基，且R5选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，R4是如本文所述，R5是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是H，R5是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是未取代的烷基，R5是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R5是如本文所述，R4是未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是未取代的C1或C2或C3烷基和R5是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是甲基，且R5是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是如本文所述，R5是未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R5选自：甲基和叔丁基，且R4是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是如本文所述，R5是烷基，其被选自下述的成员取代：OH、未取代的芳基烷氧基、未取代的烷氧基和未取代的芳基。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R5是(CH2)m8Ph。
在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R5是(CH2)m8OR26，其中m8是选自1或2或3或4或5或6的数字，且R26选自：H，未取代的或芳基取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，m8是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，m8是2。在一个示例性的实施方案中，R26是未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R26是甲基。在一个示例性的实施方案中，R26是苯甲基。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是如本文所述，R5是(CH2)m8O(CH2)m9Ph，其中m8和m9各自独立地选自：1或2或3或4或5或6。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是如本文所述，R5是(CH2)m8O(CH2)m9Ph，其中m8和m9各自独立地选自：1或2或3。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是如本文所述，R5是(CH2)m8O(CH2)Ph。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是如本文所述，R5是(CH2)2O(CH2)m9Ph。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R4是如本文所述，R5是(CH2)2O(CH2)Ph。
在一个示例性的实施方案中，Rb选自：NH(CH2)2OH，NH(CH2)2OCH3，NHCH3，NHC(CH3)3，NH(CH2)Ph，NH(CH2)2O(CH2)Ph。
在一个示例性的实施方案中，Rb选自：N(CH3)2，N(CH3)(CH2)2OH，N(CH3)(CH2)2OCH3，NHCH3，NHC(CH3)3，NH(CH2)Ph，NH(CH2)2O(CH2)Ph。
在一个示例性的实施方案中，Rb是-NR4R5，其中R4和R5与它们结合的氮一起连接，形成取代的或未取代的4-8元环。在一个示例性的实施方案中，形成环的唯一非碳原子是氮，R4和R5与其结合。在一个示例性的实施方案中，Rb是-NR4R5，其中R4和R5与它们结合的氮一起连接，形成选自下述的成员：取代的或未取代的吡咯烷基和取代的或未取代的哌啶基。在一个示例性的实施方案中，Rb是-NR4R5，其中R4和R5与它们结合的氮一起连接，形成选自下述的成员：未取代的吡咯烷基和未取代的哌啶基。在一个示例性的实施方案中，形成环的唯一非碳原子是氮。在一个示例性的实施方案中，所述环含有一个氮原子和一个氧原子。在一个示例性的实施方案中，所述环含有一个氮原子和一个氧原子。在一个示例性的实施方案中，Rb是-NR4R5，其中R4和R5与它们结合的氮一起连接，形成取代的或未取代的吗啉基。在一个示例性的实施方案中，Rb是-NR4R5，其中R4和R5与它们结合的氮一起连接，形成未取代的吗啉基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400411
和其盐，其中Rb是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
和其盐，其中Rb是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400413
和其盐，其中Rb是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400414
和其盐，其中Rb是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400415
和其盐，其中Rb是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400421
和其盐，其中Rb是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400422
和其盐，其中Rb是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400423
和其盐，其中Rb是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D46，D86，D99，D100，D107，D108，D114，D122，D125，D126，D127，D128，D131，D140和D141，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D95，D96，D97，D102，D110，D111，D113，D115，D121，D129，D130，D132，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D47，D109，D116，D118，D119，D120，D123，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D98，D101，D106，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D11，D12，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D124，D142，D143，D146，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D14，D15，D16，D17，D28，D29，D30，D31，D133，D134，D135，D144，D145，D147，和其盐。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400424
Figure BPA00001253087400431
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400442
其中R3、X、R*、Rb和Rc是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，R3是H。在一个示例性的实施方案中，R3是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R3是甲基。在一个示例性的实施方案中，R3是C2烷基。在一个示例性的实施方案中，R3是C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R3是C4烷基。在一个示例性的实施方案中，R3是C5烷基。在一个示例性的实施方案中，R3是C6烷基。
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：-C(O)NR4R5，-C(O)OR4，-CH2C(O)OR4，-CH2NHC(O)R4和OR4，其中每个R4和R5独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：F，Cl，甲基，三氟甲基，-CH2OH，-CH2N(CH3)2，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2C(O)OH，-OCH2C(O)OCH2CH3，-OCH2C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH3，-C(O)OH，-C(O)H，-OCH2C(O)N(CH2CH3)2，
Figure BPA00001253087400443
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400451
其中R3、X、R*、Rb和Rc是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，Rb和Rc中的至少一个选自：C(O)NH2，-OH，-OCH3，环丙基氧和4-氰基吡啶-2-基氧。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400452
其中R3、X、R*是如本文所述，Rb和Rc中的至少一个选自：F，Cl，甲基，三氟甲基，-CH2OH，-CH2N(CH3)2，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2C(O)OH，-OCH2C(O)OCH2CH3，-OCH2C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH3，-C(O)OH，-C(O)H，-OCH2C(O)N(CH2CH3)2，
Figure BPA00001253087400453
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400454
其中R3、X和R*是如本文所述，Rb和Rc中的至少一个选自：-C(O)NR4R5，-C(O)OR4，-CH2C(O)OR4，-CH2NHC(O)R4和OR4，其中每个R4和R5独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure BPA00001253087400461
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的通式
Figure BPA00001253087400462
其中R*是如本文所述。
IIIb.软药
软药(或预药)是治疗剂，其在发挥它们的治疗作用后，可预测地代谢成无活性的代谢物。因此，通过构建分子(除了活性以外)，在最希望的方式中将分子失活和去毒来得到它们。
在第三个方面，本发明提供了氧杂硼杂环戊二烯，其包含结合到它的5-位部分的酯。这些5-位氧杂硼杂环戊二烯酯在局部应用(例如皮肤或指甲)中是代谢稳定的，并发挥它们的治疗作用。5-位氧杂硼杂环戊二烯酯然后被酯酶水解。酯酶广义地分成胆碱酯酶(包括乙酰胆碱酯酶)、羧基酯酶和芳基酯酶。涉及的机理根据通式：
Figure BPA00001253087400471
高度可变的酯酶活性存在于多种器官、组织和体液中。水解后，5-位氧杂硼杂环戊二烯酯转化成5-位氧杂硼杂环戊二烯酸，它是很大程度上无活性且无毒的，如果任意药物穿透皮肤并到达体循环。该所谓的软药方案会提高5-位氧杂硼杂环戊二烯生物活性化合物的治疗指数。
在第三个方面，本发明提供了具有根据下述通式的结构的化合物：
Figure BPA00001253087400472
其中R*选自：H、负电荷和带正电荷的抗衡离子。R3和R4独立地选自：H、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。R9、R10、R11和R12独立地选自：H、OR20、NR20R21、SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR20R21、硝基、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。每个R20和R21独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。R3和R4与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。R9和R10与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。R10和R11与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。R11和R12与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。R20和R21与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。条件是，R10包含具有根据下述通式的结构的部分：
其中R22选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，条件是，所述化合物不是
Figure BPA00001253087400482
在一个示例性的实施方案中，条件是，所述化合物不是
Figure BPA00001253087400483
在一个示例性的实施方案中，R22是H。在一个示例性的实施方案中，R22选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性的实施方案中，R22选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，条件是，选自R10和R11的至少一个成员必须包含具有根据下述通式的结构的部分：
Figure BPA00001253087400484
在一个示例性的实施方案中，R22选自：取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的乙基、取代的或未取代的丙基、取代的或未取代的异丙基、取代的或未取代的丁基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400485
其中Y选自：S和O；A选自：取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；Ra、Rb和Rc独立地选自：H、OR20、NR20R21、SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR20R21、-C(O)R20、-C(O)NR20R21、-C(O)OR22、硝基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，其中每个R20和R21独立地选自：H、硝基、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，条件是，R20和R21与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未取代的杂环烷基环，条件是，选自Ra、Rb、Rc的至少一个成员包含-C(O)OR22。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400491
其中R*、Ra、Rb和Rc是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400492
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构
Figure BPA00001253087400502
其中X、R*、Rb和Rc是如本文所述，且其中Rh是卤素。在另一个示例性的实施方案中，Rh是氟。在另一个示例性的实施方案中，Rh是氯。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400503
其中X、R*、Rb，Rc和Rh是如本文所述。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400504
其中X、R*、Rb、Rc和Rh是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400505
Figure BPA00001253087400511
其中R*是如本文定义。
IIIc.
在第四个方面，本发明提供了具有根据下述通式的结构的化合物：
Figure BPA00001253087400512
其中R*选自：H、负电荷和带正电荷的抗衡离子，X是CH或N，且Rd是氨基取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CR10R11)nNR12R13，其中n选自1-10，R10、R11、R12和R13独立地选自：H、OR14、NR14R15、SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-S(O)2NR14R15、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15、硝基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，其中每个R14和R15独立地选自：H、硝基、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，R10和R11是H。在一个示例性的实施方案中，R12和R13是H。在一个示例性的实施方案中，n选自1-5。在另一个示例性的实施方案中，n选自1-3。在一个示例性的实施方案中，n是1。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHR13，其中n选自1-10，R13选自：H、OR14、NR14R15、SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-S(O)2NR14R15、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15，其中每个R14和R15独立地选自：H、硝基、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHR13，其中n选自1-10，R13是-S(O)2R14，其中R14选自：H、未取代的烷基和取代的或未取代的芳基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHR13，其中n选自1-10，R13是-S(O)2R14，其中R14是未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。在一个示例性的实施方案中，R14是未取代的C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R14是未取代的C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R14是C1烷基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHR13，其中n选自1-10，R13是-S(O)2R14，其中R14是取代的或未取代的芳基。在一个示例性的实施方案中，R14是取代的或未取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R14是未取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R14是被至少一个卤素和/或至少一个未取代的烷基取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400521
其中R14是氯或氟或未取代的C1或C2或C3或C4烷基。在一个示例性的实施方案中，R14是氯或甲基。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1。
在一个示例性的实施方案中，Rd具有选自下述的结构：
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNH2，其中n选自1-10。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3或4或5。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NH2。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHR13，其中n选自1-10，R13是未取代的环烷基。在一个示例性的实施方案中，R13是未取代的C3-C8环烷基。在一个示例性的实施方案中，R13是环戊基或环己基或环庚基。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1。在一个示例性的实施方案中，n是1和R13是环己基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHR13，其中n选自1-10，R13是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R13是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R13是C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHCH3。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHCH3。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNR13aR13，其中n选自1-10，R13和R13a各自独立地选自未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R13和R13a各自独立地选自未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R13和R13a各自独立地选自：C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R13和R13a各自独立地选自：C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NR13aR13，其中R13和R13a各自独立地选自：C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)N(CH3)2。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNH(CH2)n1R16，其中n选自1-10，n1选自1-10，R16是取代的或未取代的芳基。在一个示例性的实施方案中，n1是1或2或3或4或5。在一个示例性的实施方案中，n1是1。在一个示例性的实施方案中，R16是未取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R16是任选地被至少一个卤素取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R16是任选地被至少一个卤素取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R16是任选地被至少一个氯或氟或溴取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R16是邻-溴苯基或间-溴苯基或对-溴苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHCH2R16，其中R16是苯基或邻-溴苯基或间-溴苯基。
在一个示例性的实施方案中，R16是被硝基或氰基或未取代的烷氧基或未取代的烷基取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R16是邻-氰基苯基或间-氰基苯基或对-氰基苯基。在一个示例性的实施方案中，R16是邻-硝基苯基或间-硝基苯基或对-硝基苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHCH2R16，其中R16是邻-氰基苯基或间-氰基苯基或对-氰基苯基或邻-硝基苯基或间-硝基苯基或对-硝基苯基。
在一个示例性的实施方案中，R16是被未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R16是邻-甲基苯基或间-甲基苯基或对-甲基苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHCH2R16，其中R16是邻-甲基苯基或间-甲基苯基或对-甲基苯基。
在一个示例性的实施方案中，R16是被未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷氧基取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R16是邻-甲氧基苯基或间-甲氧基苯基或对-甲氧基苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHCH2R16，其中R16是邻-甲氧基苯基或间-甲氧基苯基或对-甲氧基苯基。
在一个示例性的实施方案中，R16是未取代的C3或C4或C5或C6或C7或C8环烷基。在一个示例性的实施方案中，R16是未取代的环己基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHCH2R16，其中R16是环己基。
在一个示例性的实施方案中，R16是未取代的杂芳基。在一个示例性的实施方案中，R16是未取代的吡咯。在一个示例性的实施方案中，R16是未取代的2-吡咯。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHCH2R16，其中R16是2-吡咯。
在一个示例性的实施方案中，R16是未取代的C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R16是未取代的C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHC(CH3)2。
在一个示例性的实施方案中，R16是被NHC(O)-R34取代的苯基，其中R34是未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R16是被NHC(O)CH3取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHCH2R16，其中R16是邻-(CH3C(O)NH-)苯基或间--(CH3C(O)NH-)苯基或对--(CH3C(O)NH-)苯基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)R14，其中n选自1-10，其中R14是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R14是未取代的C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R14是未取代的C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R14是甲基或乙基或异丙基或叔丁基或。在一个示例性的实施方案中，R14是C1烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH3或(CH2)NHC(O)CH2CH3或(CH2)NHC(O)CH(CH3)2或(CH2)NHC(O)C(CH3)3。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)R14，其中n选自1-10，其中R14是取代的或未取代的芳基。在一个示例性的实施方案中，R14是未取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R14是苯基，其被硝基或氰基或未取代的烷氧基或未取代的烷基取代。在一个示例性的实施方案中，R14是邻-氰基苯基或间-氰基苯基或对-氰基苯基。在一个示例性的实施方案中，R14是邻-硝基苯基或间-硝基苯基或对-硝基苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHC(O)R14，其中R14是邻-氰基苯基或间-氰基苯基或对-氰基苯基或邻-硝基苯基或间-硝基苯基或对-硝基苯基。
在一个示例性的实施方案中，R14是被未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R14是邻-甲基苯基或间-甲基苯基或对-甲基苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHC(O)R14，其中R14是邻-甲基苯基或间-甲基苯基或对-甲基苯基。
在一个示例性的实施方案中，R14是被未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷氧基取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R14是邻-甲氧基苯基或间-甲氧基苯基或对-甲氧基苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHC(O)R14，其中R14是邻-甲氧基苯基或间-甲氧基苯基或对-甲氧基苯基。
在一个示例性的实施方案中，R14是被卤素取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R14是氯或氟。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHC(O)R14，其中R14是邻-氟苯基或间-氟苯基或对-氟苯基。
在一个示例性的实施方案中，R14是被卤代烷基取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，所述卤素是氯或氟。在一个示例性的实施方案中，R14是被烷基取代的苯基，所述烷基被3个氟取代。在一个示例性的实施方案中，R14是被烷基取代的苯基，所述烷基被2个氟取代。在一个示例性的实施方案中，R14是邻(三氟甲基)苯基或间(三氟甲基)苯基或对(三氟甲基)苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是CH2NHC(O)R14，其中R14是R14是邻(三氟甲基)苯基或间(三氟甲基)苯基或对(三氟甲基)苯基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CR40R41)n9OC(O)R42，其中n选自1-10，其中R40是未取代的烷基，R41是未取代的烷基，R42是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R40或R41或R42各自独立地选自C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R40或R41或R42各自是甲基。在一个示例性的实施方案中，n9是1。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(C(CH3)(CH3))OC(O)R42，其中R42是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(C(CH3)(CH3))OC(O)CH3。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)R14，其中n是选自1-10的成员，其中R14是未取代的环烷基。在一个示例性的实施方案中，R14是未取代的C3或C4或C5或C6或C7或C8环烷基。在一个示例性的实施方案中，R14是未取代的环戊基或环己基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)R14，其中n选自1-10，其中R14是未取代的杂芳基。在一个示例性的实施方案中，R14是未取代的呋喃。在一个示例性的实施方案中，R14是未取代的2-呋喃。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)OR14，其中n选自1-10，其中R14是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R14是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R14是C4烷基。在一个示例性的实施方案中，R14选自：正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)OR14，其中R14是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)OC(CH3)3。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)NR43R44，其中n是选自1-10的整数，其中R43和R44独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的芳基。在一个示例性的实施方案中，R43和R44与它们结合的氮一起连接，形成3-8元环。在一个示例性的实施方案中，R43和R44与它们结合的氮一起连接，形成4-7元环。在一个示例性的实施方案中，R43和R44与它们结合的氮一起连接，形成5-6元环。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，Rd是
Figure BPA00001253087400571
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)NHR44，其中n是选自1-10的整数，其中R44是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的芳基。在一个示例性的实施方案中，R44是未取代的芳基。在一个示例性的实施方案中，R44是未取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，R44是芳基、被未取代的烷基取代。在一个示例性的实施方案中，R44是芳基，其被未取代的C1或C2或C3烷基取代。在一个示例性的实施方案中，R44是芳基，其被未取代的C4或C5或C6烷基取代。在一个示例性的实施方案中，R44是苯基，其被未取代的C1或C2或C3烷基取代。在一个示例性的实施方案中，R44是邻甲基苯基或间甲基苯基或对甲基苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)NHR44，其中R44是对甲基苯基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)NHR44，其中n是选自1-10的整数，其中R44是芳基，其被未取代的烷氨基取代。在一个示例性的实施方案中，R44是芳基，其被NR50R51取代，其中R50和R51各自独立地选自：H和未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R44是苯基，其被NR50R51取代，其中R50和R51各自独立地选自：C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R44是苯基，其被NR50R51取代，其中R50和R51各自独立地选自：C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R44是邻(NR50R51)苯基或间(NR50R51)苯基或对(NR50R51)苯基。在一个示例性的实施方案中，R50是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R51是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R50是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R44是苯基，其被N(CH3)2取代。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)NHR44，其中R44是对(N(CH3)2)苯基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CH2)n10NR43R44，其中n是选自1-10的整数，n10是选自1-10的整数，其中R43和R44独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的芳基。在一个示例性的实施方案中，R43和R44与它们结合的氮一起连接，形成3-8元环。在一个示例性的实施方案中，R43和R44与它们结合的氮一起连接，形成4-7元环。在一个示例性的实施方案中，R43和R44与它们结合的氮一起连接，形成5-6元环。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n10是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2NHC(O)(CH2)n10NR43R44。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)NHR44，其中n是选自1-10的整数，其中R44是芳基，其被卤素取代。在一个示例性的实施方案中，R44是苯基，其被卤素取代。在一个示例性的实施方案中，R44是邻(卤素)苯基或间(卤素)苯基或对(卤素)苯基。在一个示例性的实施方案中，R44是邻(氯)苯基或间(氯)苯基或对(氯)苯基。在一个示例性的实施方案中，R44是邻(氟)苯基或间(氟)苯基或对(氟)苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)NHR44，其中R44是对(氯)苯基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)NHR44，其中n是选自1-10的整数，其中R44是未取代的芳基。在一个示例性的实施方案中，R44是未取代的苯基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)NHR44，其中R44是未取代的苯基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)NHR44，其中n是选自1-10的整数，其中R44是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R44是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)NHR44，其中R44是C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)NHR44，其中R44是乙基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CR52R53)n11NR54R55，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，其中R52和R53独立地选自：H和烷基任选地被芳基取代，且其中R54和R55独立地选自：H、未取代的烷基和C(O)OR56，其中R56是未取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)n11NR54R55，其中n11是选自1-10的整数，且其中R54和R55独立地选自：H、未取代的烷基和C(O)OR56，其中R56是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NHR55，且其中R55是C(O)OR56，其中R56是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NHR55，且其中R55是C(O)OR56，其中R56是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NHR55，且其中R55是C(O)OR56，其中R56是C4或C5或C6烷基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55，且其中R54是未取代的烷基，且R55是C(O)OR56，其中R56是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55，且其中R54是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基，R55是C(O)OR56，其中R56是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55，且其中R54是C1烷基，R55是C(O)OR56，其中R56是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55，且其中R54是C1或C2或C3烷基，R55是C(O)OR56，其中R56是C3或C4或C5烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55，且其中R54是C1烷基，R55是C(O)OR56，其中R56是C4烷基。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CH2)n11NR54R55，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，且其中R54和R55独立地选自：H和未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CH2)n11NH2。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n11是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NH2。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CH2)n11NHR55，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，且其中R55是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NHR55，其中R55是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NHR55，其中R55是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NHR55，其中R55是C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NHCH3。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CH2)n11NR54R55，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，且其中R54和R55独立地选自未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R54和R55各自独立地选自：C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R54和R55各自独立地选自：C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55，其中R54和R55各自独立地选自：C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CH2)N(CH3)2。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NR54R55，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，其中R53是烷基，且其中R54和R55独立地选自：H、未取代的烷基和C(O)OR56，其中R56是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3，且n11是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1，且n11是1。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NH2，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，其中R53是烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(R53)(NH2)，其中R53是烷基。在一个示例性的实施方案中，R53是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R53是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(R53)(NH2)，其中R53是C1或C2或C3或C4烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(R53)(NH2)，其中R53是C4烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(CH3)(NH2)。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(NH2)(CH2CH(CH3)2)。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NR54R55，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，其中R53是被芳基取代的烷基，且其中R54和R55独立地选自未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3，且n11是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1，且n11是1。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NR54R55，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，其中R53是被芳基取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(R53)(NR54R55)，其中R53是被芳基取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R53是(CH2)n12-Ph，其中n12是选自1-10的整数。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3，n11是1或2或3，且n12是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1，n11是1，且n12是1。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(CH2-Ph)(NR54R55)，其中R54或R55是C1或C2或C3或C4烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH((CH2)n12-Ph)(N(CH3)2)。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(CH2-Ph)(N(CH3)2)。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)R58，其中n是选自1-10的整数，且R58选自：
Figure BPA00001253087400611
其中R59是H或未取代的烷基或C(O)OR56，其中R56是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)R58，其中R58是
Figure BPA00001253087400612
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)R58，其中R58是
Figure BPA00001253087400613
Figure BPA00001253087400614
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NHR55，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，其中R53是烷基，且其中R55是C(O)OR56，其中R56是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3，且n11是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1，且n11是1。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(R53)(NHC(O)OR56)，其中R53是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基和R56是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R53是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R56是C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(CH2CH(CH3)2)(NHC(O)OR56)。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(R53)(NHC(O)OC(CH3)3)。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(CH2CH(CH3)2)(NHC(O)OC(CH3)3)。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NH2，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，其中R53是未取代的烷基、任选地被芳基取代。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3，且n11是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1，且n11是1。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NH2，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，其中R53是(CH2)n12-Ph，其中n12是选自1-10的整数。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3，n11是1或2或3，且n12是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1，n11是1，且n12是1。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH[(CH2)-Ph])(NH2)。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NH(C(O)OR56)，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，其中R56是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基，且R53是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3，且n11是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1，且n11是1。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CHR53)NH(C(O)OR56)，其中R56是C4烷基，且R53是C1或C2或C3或C4烷基。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(CH3)(NH(C(O)OR56))。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(R53)(NH(C(O)OC(CH3)3))。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(CH3))NH(C(O)OC(CH3)3)。
在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NH(C(O)OR56)，其中n是选自1-10的整数，n11是选自1-10的整数，其中R56是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基，且R53是被芳基取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，n是1或2或3，且n11是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，n是1，且n11是1。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)(CHR53)NH(C(O)OR56)，其中R56是C4烷基，且R53是(CH2)n12-Ph，其中n12是选自1-10的整数。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH((CH2)-Ph)(NH(C(O)OR56))。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH(R53)(NH(C(O)OC(CH3)3))。在一个示例性的实施方案中，Rd是(CH2)NHC(O)CH((CH2)-Ph))(NH(C(O)OC(CH3)3))。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400631
其中Rd是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400632
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400633
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400634
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400641
其中R*是如本文定义。
IIId.
在第五个方面，本发明提供了具有根据下述通式的结构的化合物：
Figure BPA00001253087400642
其中Y选自：S和O；R*选自：H、负电荷和带正电荷的抗衡离子；Re选自：取代的或未取代的羟基烷基、-C(O)H和-C(O)NR20R21。每个R20和R21独立地选自：H、硝基、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。条件是，R20和R21与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未取代的杂环烷基环。
在一个示例性的实施方案中，化合物具有根据下述通式的结构：
其中Re是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
其中R*是如本文定义，且Re是取代的或未取代的羟基烷基。在一个示例性的实施方案中，Re是未取代的羟基烷基。在一个示例性的实施方案中，Re是未取代的C1-C6羟基烷基。在一个示例性的实施方案中，Re是未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6羟基烷基。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400652
其中R*是如本文定义，且Re是C(O)H。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BPA00001253087400653
其中R*是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
Figure BPA00001253087400654
其中R*是如本文定义，且条件是，R20和R21二者不都是选自取代的或未取代的烷基，且条件是，R20和R21与它们连接的原子一起，没有任选地结合形成取代的或未取代的吗啉代环。在一个示例性的实施方案中，条件是，R20和R21二者不都是选自未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，条件是，R20和R21二者不都是乙基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400655
其中R*是如本文定义，R20和R21独立地选自未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，条件是，每个R20和R21不是未取代的C4-C6烷基。在一个示例性的实施方案中，条件是，每个R20和R21不是未取代的C1-C3烷基。在一个示例性的实施方案中，条件是，R20和R21二者都不是甲基。在一个示例性的实施方案中，条件是，R20和R21二者都不是乙基。在一个示例性的实施方案中，条件是，R20和R21二者都不是正丙基。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是
Figure BPA00001253087400661
其中每个R20和R21是未取代的C4-C6烷基。在一个示例性的实施方案中，条件是，所述化合物不是
Figure BPA00001253087400662
其中每个R20和R21是未取代的C1-C3烷基。在一个示例性的实施方案中，条件是，所述化合物不是
其中R20和R21二者都是甲基。在一个示例性的实施方案中，条件是，所述化合物不是
Figure BPA00001253087400664
其中R20和R21二者都是乙基。在一个示例性的实施方案中，条件是，所述化合物不是
Figure BPA00001253087400665
其中R20和R21二者都是正丙基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400666
其中R*，R20和R21是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物是：
Figure BPA00001253087400667
其中R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是：
Figure BPA00001253087400671
其中R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是：
Figure BPA00001253087400672
其中R*是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物不具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400673
其中R*是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400674
其中R*是如本文定义，R20是NH2。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400675
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
其中R*是如本文定义，R20是四氢-呋喃-2-基甲基。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400677
其中R20是四氢-呋喃-2-基甲基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400678
其中R*是如本文定义，R20是-NC(O)OR56，其中R56是未取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，R56选自：C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400681
其中R20是NC(O)OR56。在一个示例性的实施方案中，R56是叔丁基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400682
其中R*是如本文定义，R61是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R61是C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400683
其中R61是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，R61是甲基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400684
其中R*是如本文定义，且Re是取代的或未取代的烷氧基。在一个示例性的实施方案中，Re是未取代的烷氧基。在一个示例性的实施方案中，Re是未取代的C1-C6烷氧基。在一个示例性的实施方案中，Re是未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷氧基。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BPA00001253087400685
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400691
其中R*是如本文定义，且Re是NO2。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BPA00001253087400692
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400693
其中R*是如本文定义，且Re是NH2。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
其中R*是如本文定义，且Re是R60S(O)2NH-，其中R60是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R60是甲基。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BPA00001253087400696
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087400697
其中R*是如本文定义，且Rf是取代的或未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rf是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Rf是未取代的C1-C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rf是未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，Rf是未取代的C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，Rf是甲基或乙基或异丙基。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BPA00001253087400701
其中R*是如本文定义。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400702
其中R*和Re是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400703
其中R*和Re是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，Re是-C(O)NR20R21，其中每个R20和R21选自：H、羟基烷基、取代的或未取代的氨基烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基，或R20和R21与它们结合的氮一起任选地连接，形成取代的或未取代的哌嗪基环。在一个示例性的实施方案中，R20是H。在一个示例性的实施方案中，R21选自：未取代的羟基烷基、取代的或未取代的氨基烷基、未取代的苯基烷基、N-取代的氨基烷基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是未取代的C1-C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R20和R21与它们结合的氮一起连接，形成未取代的哌嗪基环。在一个示例性的实施方案中，R20和R21与它们结合的氮一起连接，形成N-取代的哌嗪基环。在一个示例性的实施方案中，N-取代的哌嗪基环被未取代的C1-C6烷基和未取代的C1-C6烷基羰基取代。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21选自：邻-未取代的烷基苯甲基或间-未取代的烷基苯甲基或对-未取代的烷基苯甲基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是对甲基苯甲基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21选自：邻-烷氧基苯甲基或间-烷氧基苯甲基或对-烷氧基苯甲基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21选自：邻-甲氧基苯甲基或间-甲氧基苯甲基或对-甲氧基苯甲基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是对-甲氧基苯甲基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是苯基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是环烷基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是环丙基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是环丁基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是环戊基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是环己基。在一个示例性的实施方案中，R20是H，且R21是CH3。在一个示例性的实施方案中，R20是CH3，和R21是CH3。
在一个示例性的实施方案中，Re选自：
Figure BPA00001253087400711
在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：N-苯甲基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酰胺，
Figure BPA00001253087400712
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001253087400713
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001253087400714
[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001253087400721
1-{4-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure BPA00001253087400722
N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酰胺N，N-二乙基-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟酰胺
Figure BPA00001253087400724
N-乙基-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟酰胺
Figure BPA00001253087400725
5-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基氧)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BPA00001253087400726
6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟醛
Figure BPA00001253087400727
和(Z)-N-((6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙-2-胺氧化物
Figure BPA00001253087400728
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400729
其中X选自：N，CH或C(O)R22，R22选自：烷基、任选地被二烷氨基取代，且R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA000012530874007210
其中R22是未取代的烷基，且R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，R22是未取代的C1-C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R22是未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R22是未取代的C1烷基。在一个示例性的实施方案中，R22是未取代的C2烷基。在一个示例性的实施方案中，R22是未取代的C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R22是异丙基。在一个示例性的实施方案中，R22是二烷氨基烷基。在一个示例性的实施方案中，R22是二烷氨基乙基。在一个示例性的实施方案中，R22是二甲氨基烷基。在一个示例性的实施方案中，R22是二甲氨基乙基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400732
其中R23是卤素，且R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400733
其中R23是卤素，且R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，R23是氟或氯。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400734
其中R24是未取代的烷基或卤素取代的烷基，且R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400735
其中R24是未取代的烷基或卤素取代的烷基，且R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，R24是未取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R24是未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R24是卤素取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R24是氟取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R24是三氟甲基。在一个示例性的实施方案中，R24是甲基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物是
Figure BPA00001253087400741
其中R*是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物是
Figure BPA00001253087400742
其中R*是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400743
其中R28或R29独立地选自未取代的烷基，且R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有选自下述的结构：
Figure BPA00001253087400744
在一个示例性的实施方案中，R28是乙基。在一个示例性的实施方案中，R29是乙基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400745
其中R30是H和未取代的烷基，且R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400751
其中R30是未取代的烷基，且R*是如本文所述。在一个示例性的实施方案中，R30是甲基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
Figure BPA00001253087400752
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有在图1中列出的结构，或其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有在图2中列出的结构，或其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有图3在中列出的结构，或其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有在图4中列出的结构，或其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有在图5中列出的结构，或其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有在图6中列出的结构，或其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有在图7中列出的结构，或其盐。
在一个示例性的实施方案中，对于本文所述任意通式的化合物，R*是H。
在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的多价物质。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的二聚体。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的二聚体。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了化合物的二聚体，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的酸酐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的酸酐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了化合物的酸酐，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的三聚体。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的三聚体。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了化合物的三聚体，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其盐、水合物或溶剂化物，或它们的组合。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其盐。在一个示例性的实施方案中，所述盐是药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其水合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其溶剂化物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其前药。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的水合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的溶剂化物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的前药。
在一个示例性的实施方案中，烷基选自：直链烷基和支链烷基。在另一个示例性的实施方案中，杂烷基选自：直链杂烷基和支链杂烷基。
可用于本发明的方法中的其它化合物公开在2005年2月16日提交的美国临时专利申请60/654,060(代理卷号064507-5014PR)、2006年2月16日提交的美国专利申请号11/357,687(代理卷号064507-5014US)、2006年8月16日提交的美国专利申请号11/505,591(代理卷号064507-5014US 01)、2006年8月29日提交的美国临时专利申请60/823,888和2006年2月16日提交的60/774,532(代理卷号分别是064507-5016PR和064507-5016PR01)、2007年2月16日提交的美国专利申请号11/676,120(代理卷号064507-5016US)中，它们通过参考引用为所有目的整体并入本文。在这些专利申请中，也描述了生产本发明化合物的方法。
IIIe.制备化合物的方法
下述示例性的方案解释了制备本发明的含有硼的分子的方法。这些方法不限于生产所示的化合物，也可以用于制备多种分子，例如本文所述的化合物和复合物。通过在方案中没有明确解释、但是在本领域技术人员知识范围内的方法，也可以合成本发明的化合物。使用已知中间体的可容易得到的材料，可以制备化合物。
根据本文所述的策略，可以生产本发明的化合物。下述的策略A用于生产5-二取代的苯氧基(卤素取代的)苯并氧杂硼杂环戊二烯衍生物：
策略A：
步骤1：在酸催化剂存在下，用乙二醇将化合物1的甲酰基保护为乙烯缩醛。使用过量的乙二醇，通常是化合物1的约2至约10当量。关于酸催化剂，使用约1至约10mol％的诸如对甲苯磺酸或甲磺酸等磺酸、氯化氢、氯化氢等。关于溶剂，使用甲苯、苯、二甲苯。使用Dean-Stark头，在共沸条件下回流反应。反应通常在约1至约24小时内结束。根据化合物2的反应性，可能不需要该步骤。
步骤2：在碱存在下，偶联化合物2和3，生成4。关于碱，使用诸如碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠等碳酸盐、氢化钠、叔丁醇钾等。其量是约1至约5当量。有用的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，乙腈等。在约70至约150℃进行反应，并在约1至约24小时内结束。
步骤3：用酸处理化合物4，以水解缩醛。有用的酸包括氢氯酸，氢溴酸，对-甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸等，其量为约1至约50当量。有用的溶剂包括甲醇，乙醇，四氢呋喃，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等。在室温进行反应至回流。在约1至约24小时内结束反应。
步骤4：对化合物5进行Miyaura偶联，以引入硼原子。化合物5、6、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物和碳酸钾的混合物在溶剂中的混合物在约50℃搅拌至回流。溶剂选自1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，甲苯等。使用约1至约5mol％的钯催化剂，使用约2至约5当量的碱。在约1至约24小时内结束反应。
步骤5：在惰性溶剂中，用诸如硼氢化钠和氢化铝锂等还原剂处理化合物7。使用约0.5至约2当量的还原剂。惰性溶剂是甲醇，乙醇，四氢呋喃，醚等。在约0℃至室温进行反应，在约1至约12小时内结束。如下去除频哪醇：通过在萃取过程中用硼酸水溶液洗涤，用水处理粗产物，或通过纯化后的冷冻干燥。
有些2-烷氧基-6-氯烟腈(2a)如下制备：
Figure BPA00001253087400801
步骤6：在惰性溶剂中，使用草酰氯或亚硫酰氯，将2，6-二氯烟酸(8)转化成对应的酰基氯。关于溶剂，使用二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃。在约0℃进行反应至回流，在约1至约24小时内结束。可以加入小量的N，N-二甲基甲酰胺来加速反应。用氨水处理形成的酰基氯，生成化合物8。
步骤7：通过用对应的醇盐处理8，得到化合物10。关于醇盐，可以使用可商业得到的甲醇钠或乙醇钠。否则，由醇(ROH)和碱原位制备，例如钠，氢化钠，氢化钾，丁基锂等。关于溶剂，使用四氢呋喃，1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯等。约0℃至室温反应约1至约24小时。
步骤8：用三氯氧磷和吡啶处理化合物10，生成2a。使用约3至约6当量的三氯氧磷和吡啶。溶剂选自乙腈，四氢呋喃，甲苯等。在室温进行反应至回流，在约1至约24小时内结束。
有些2-烷氧基-6-氯烟腈(2a)和6-烷氧基-2-氯烟腈(2b)可选地如下制备：
Figure BPA00001253087400811
在上述关于步骤7的相同条件下，从2，6-二氯烟腈(11)得到化合物2a和2b。通过硅胶柱色谱法、制备薄层色谱法或高效液相色谱法，可以分离混合物。
有些2-氨基-6-氯烟腈衍生物(2c)和6-氨基-2-氯烟腈衍生物(2d)可选地如下制备：
Figure BPA00001253087400812
步骤9：在存在或不存在碱的条件下，用对应的胺处理11得到化合物2c和2d。使用约1至约10当量的胺。碱包括碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢化钠，氢化钾，丁基锂等。关于溶剂，使用四氢呋喃，1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯等。在约0℃进行反应至回流约1至约24小时。通过硅胶柱色谱法、制备薄层色谱法或高效液相色谱法，可以分离混合物。
化合物1a和1b如下制备。
Figure BPA00001253087400821
步骤10：(a)在二氯甲烷中用三溴化硼处理化合物12或13。使用约1至约3当量的三溴化硼。在约78℃至室温进行反应，在约1至约24小时内结束。(b)或者，在约30至约100℃，在乙酸中用48％氢溴酸处理化合物12或13约6至约72小时。
下述的策略B用于生产单-或二取代的5-苯氧基衍生物：
策略B：
Figure BPA00001253087400822
下述的策略C用于生产5-苯氧基衍生物：
策略C：
Figure BPA00001253087400823
试剂和条件：(a)乙二醇，p-TsOH，甲苯，回流，6h；(b)K2CO3，DMF，100C，过夜；(c)3M HCl，THF，回流，2h；(d)NaBH4，MeOH，室温，1h；(e)3，4-二氢-2H-吡喃，樟脑磺酸，CH2Cl2，室温，2h；(f)(i-PrO)3B，n-BuLi，THF，-78C至室温，3h；(g)6M HCl，THF，室温，3h；(h)6M NaOH，MeOH，1，4-二噁烷，回流，6天；(i)EDCI，HOBt，DMAP，DMF，室温，过夜。
如上所述，合成5-苯氧基苯并氧杂硼杂环戊二烯衍生物。通过亲核芳族取代反应，制备二芳基醚支架。将化合物2的甲酰基保护成缩醛，以避免2的自缩合。将4的甲酰基还原成醇，并保护成THP醚。在三异丙基硼酸酯存在下，通过与n-BuLi的卤素-金属交换引入硼原子，这称作原位淬灭方法(Li，W.，等人J.Org.Chem。2002，67，5394-5397)。在用HCl将THP基团去保护以后，得到的羟基甲基自发地环化，形成希望的氧杂硼杂环戊二烯。
下述的策略D用于生产羧基单取代的5-苯氧基衍生物：
策略D：
Figure BPA00001253087400831
试剂和条件：6M NaOH，MeOH，1，4-二噁烷，回流，6天。通过对应的氰基化合物的碱水解，得到羧基衍生物。
下述的策略E用于生产酰胺单取代的5-苯氧基衍生物：
策略E：
Figure BPA00001253087400832
试剂和条件：EDCI，HOBt，DMAP，DMF，室温，过夜。使用常规的EDC/HOBt条件，从羧基衍生物合成酰胺衍生物。
下述的策略F用于生产酯单取代的5-苯氧基衍生物：
策略F：
Figure BPA00001253087400841
步骤11：试剂和条件：(a)ROH，硫酸(1-10mol％)，回流1-24小时，或(b)RX(X＝Cl，Br，I)，碱(碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等)，溶剂(丙酮，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等)，0℃至回流，1-24小时。
以与制备化合物[I]类似的方式，如策略G所示，合成不同的4-氰基苯氧基衍生物。
策略G：
Figure BPA00001253087400842
试剂和条件：(a)乙二醇，p-TsOH，甲苯，回流，6h；(b)K2CO3，DMF，100C，过夜；(c)3M HCl，THF，回流，2h；(d)NaBH4，MeOH，室温，1h；(e)3，4-二氢-2H-吡喃，樟脑磺酸，CH2Cl2，室温，2h；(f)(i-PrO)3B，n-BuLi，THF，-78C至室温，3h。
氨基甲酰基取代的衍生物如下制备：
策略H：
Figure BPA00001253087400843
以与策略A类似的方式，从化合物19和3制备这些化合物。
氨基甲基取代的衍生物如下制备：
策略I
Figure BPA00001253087400851
通过氢化对应的氰基衍生物制备这些化合物。典型的条件是，使用炭载钯(5-10％)，在乙醇、甲醇、乙酸乙酯等中，在室温，回流，在约50psi的大气压强，约1至约72小时。或者，通过在醚或四氢呋喃中的氢化铝锂还原，在约0℃，回流约1至约24小时，制备这些化合物。
烷氨基甲基衍生物如下制备：
策略J
Figure BPA00001253087400852
通过常规的还原烷基化制备这些化合物。关于还原剂，通常使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠。关于溶剂，使用甲醇，乙醇，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。在约0至约50℃进行反应，在约1至约24小时内结束。
磺酰基氨基甲基衍生物如下制备：
策略K
Figure BPA00001253087400853
通过常规的磺酰基化，制备这些化合物。用1-10当量的磺酰氯处理胺。关于碱，使用三乙胺，二异丙基乙胺，DBU，吡啶，4-N，N-二甲氨基吡啶，氢化钠，丁基锂等。关于溶剂，使用二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等。在约0至约50℃进行反应，在约1至约24小时内结束。
烷酰基氨基甲基衍生物如下制备：
策略L
Figure BPA00001253087400854
使用酰基氯代替磺酰氯，以与策略K类似的方式，制备这些化合物。脲衍生物如下制备：
策略M
Figure BPA00001253087400861
通过用1-10当量的对应的异氰酸酯处理胺，制备这些化合物。关于溶剂，使用二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等。在约0至约80℃进行反应，在约1至约24小时内结束。
或者，脲衍生物如下制备：
策略N
Figure BPA00001253087400862
使用氨基甲酰氯代替磺酰氯，以与策略K类似的方式，制备这些化合物。
5-烷氧基衍生物如下制备：
策略P
通过使用约1至约10当量的烷基卤(RX)和碱的常规烷基化，从5-羟基衍生物制备这些化合物。关于碱，使用碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢化钠，叔丁醇钾等。关于溶剂，使用丙酮，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺等。在约0至约100℃进行反应，在约1至约24小时内结束。
5-烷酰基氧和5-芳酰基氧衍生物如下制备：
策略Q
Figure BPA00001253087400864
以与策略L类似的方式，制备这些化合物。
通过与本文所述类似的方法，可以将本发明的化合物转化成水合物和溶剂化物。
III.f)包含其它治疗剂的组合
本发明的化合物也可以与其它治疗剂组合使用。因而，在另一个方面，本发明提供了包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗剂的组合。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是本发明的化合物。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂包括硼原子。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂不含有硼原子。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是在部分III a)-e)中所述的化合物。
当本发明的化合物与对于相同疾病状态有活性的第二种治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员可以容易地确定适当的剂量。应当理解，用于治疗所需的本发明化合物的量会随待治疗的病症的性质、患者的年龄和状况而变化，并且最终由主治医师或兽医决定。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是抗炎剂。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是类固醇或环孢霉素或补骨脂素或UVA或类维生素A或甲氨蝶呤或维生素D3类似物。在一个示例性的实施方案中，所述类固醇是全身类固醇或局部用类固醇。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是局部用类固醇或抗组胺或神经钙蛋白抑制剂。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是CC-10004或AWD-12-281。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是皮质类固醇或NSAIDs。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是PDE4抑制剂。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是咯利普兰或罗氟司特。
这样的组合的单个组分可以在单元剂型中同时地或先后地施用。单元剂型可以是单个或多个单元剂型。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了在单个单元剂型中的组合。单个单元剂型的实例是胶囊，其中本发明的化合物和其它治疗剂都包含在同一个胶囊中。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了在两个单元剂型中的组合。两个单元剂型的实例是，含有本发明的化合物的第一个胶囊，和含有其它治疗剂的第二个胶囊。因而，术语‘单个单元’或‘两个单元’或‘多个单元’是指患者摄入的对象，而不是对象的内部组分。本领域技术人员会容易地理解已知治疗剂的适当剂量。
本文提及的组合可以以药物制剂形式方便地备用。因而，本发明的一个示例性的实施方案是这样的药物制剂，其包含a)本发明的化合物；b)其它治疗剂和c)药学上可接受的赋形剂。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是单元剂型。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是单个单元剂型。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是两个单元剂型。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是包含第一个单元剂型和第二个单元剂型的两个单元剂型，其中所述第一个单元剂型包括a)本发明的化合物和b)第一种药学上可接受的赋形剂；且第二个单元剂型包括c)其它治疗剂和d)第二种药学上可接受的赋形剂。
IV.方法
a)减少细胞因子和/或趋化因子的生产
在另一个方面，本发明提供了减少细胞因子和/或趋化因子的生产的方法，该方法包含：使细胞接触本发明的化合物，其中降低了细胞对细胞因子和/或趋化因子的生产。在另一个方面，本发明提供了减少细胞因子和/或趋化因子的生产的方法，该方法包含：使细胞接触本文所述化合物或其药学上可接受的盐，其中降低了细胞对细胞因子和/或趋化因子的生产。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述的化合物。在一个示例性的实施方案中，使细胞接触治疗有效量的化合物。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，C24，C25，C26，C27，C28，C29，C30，C31，C32，C33，C34，C35，C36，C37，C38，C39，C40，C41，C42，C43，C44，C45，C46，C47，C48，C49，C50，C51，C52，C53，C54，C55，C56，C57，C58，C59，C60，C61，C62，C63，C64，C65，C66，C67，C68，C69，C70，C71，C72，C73，C74，C75，C76，C77，C78，C79，C80，C81，C82，C83，C84，C85，C86，C87，C88，C89，C90，C91，C92，C93，C94，C95，C96，C97，C98，C99和C100。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C23或C24。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C25。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C26。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C37。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D46，D86，D99，D100，D107，D108，D114，D122，D125，D126，D127，D128，D131，D140和D141，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D95，D96，D97，D102，D110，D111，D113，D115，D121，D129，D130，D132，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D47，D109，D116，D118，D119，D120，D123，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D98，D101，D106，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D11，D12，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D124，D142，D143，D146，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D14，D15，D16，D17，D28，D29，D30，D31，D133，D134，D135，D144，D145，D147，和其盐。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少细胞因子的生产，所述细胞因子是TH1细胞因子。在一个示例性的实施方案中，所述TH1细胞因子选自：IFN-γ和IL-2。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少细胞因子的生产，所述细胞因子是TH2细胞因子。在一个示例性的实施方案中，所述TH2细胞因子选自：IL-4，IL-5和IL-10。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少细胞因子的生产，所述细胞因子选自：IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-3，IL-6，IL-7，IL-9，IL-12，IL-17，IL-18，IL-23，TNF-α，LT，LIF，制癌蛋白，IFN α，IFNβ和IFN-γ。在另一个示例性的实施方案中，所述细胞因子选自：IL-1β，IL-2，IL-3，IL-6，IL-7，IL-9，IL-12，IL-23，TNF-α，LT，LIF，制癌蛋白，和IFN-γ。在另一个示例性的实施方案中，所述细胞因子选自：IL-1β，IL-2，IL-23，TNF-α和IFN-γ。在另一个示例性的实施方案中，所述细胞因子是TNF-α。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少细胞因子的释放，所述细胞因子选自：IL-1β，IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，IL-23，TNF-α和IFN-γ。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少细胞因子的生产，所述细胞因子选自：IL-4，IL-10，IL-11，W-13和TGF-β。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少趋化因子的生产，所述趋化因子选自：IL-8，Gro-α，MIP-1，MCP-1，PGE2，ENA-78，和RANTES。在一个示例性的实施方案中，所述趋化因子选自：MCP-1和PGE2。
在一个示例性的实施方案中，对于本文所述的任意方法，本发明的化合物以下述量存在，该量使细胞因子和/或趋化因子的生产抑制了至少约5至约100％、或至少约30至约100％、40至约100％、或至少约50至约100％、或至少约60至约100％、或至少约70至约100％、或至少约80至约100％、或至少约90至约100％、或至少约30至约70％、或至少约40至约90％、或至少约45至约80％、或至少约55至约75％、或至少约75至约98％、或至少约55至约99％、或至少约5％至约20％或至少约10％至约25％。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物。
b)增加细胞因子和/或趋化因子的生产
在另一个方面，本发明提供了增加细胞因子和/或趋化因子的生产的方法，该方法包含：使细胞接触本发明的化合物，其中增加细胞对细胞因子和/或趋化因子的生产。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物。在一个示例性的实施方案中，使细胞接触治疗有效量的化合物。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，C24，C25，C26，C27，C28，C29，C30，C31，C32，C33，C34，C35，C36，C37，C38，C39，C40，C41，C42，C43，C44，C45，C46，C47，C48，C49，C50，C51，C52，C53，C54，C55，C56，C57，C58，C59，C60，C61，C62，C63，C64，C65，C66，C67，C68，C69，C70，C71，C72，C73，C74，C75，C76，C77，C78，C79，C80，C81，C82，C83，C84，C85，C86，C87，C88，C89，C90，C91，C92，C93，C94，C95，C96，C97，C98，C99和C100。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C23或C24。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C26。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于增加细胞因子的生产，所述细胞因子是TH1细胞因子。在一个示例性的实施方案中，所述TH1细胞因子选自：IFN-γ和IL-2。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于增加细胞因子的生产，所述细胞因子是TH2细胞因子。在一个示例性的实施方案中，所述TH2细胞因子选自：IL-4，IL-5和IL-10。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于增加细胞因子的生产，所述细胞因子选自：IL-4，IL-10，IL-11，W-13和TGF-β。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于增加趋化因子的生产，所述趋化因子选自：IL-8，Gro-α，MIP-1，MCP-1，PGE2，ENA-78，和RANTES。在一个示例性的实施方案中，所述趋化因子选自：MCP-1和PGE2。
在一个示例性的实施方案中，对于本文所述的任意方法，本发明的化合物以下述量存在，该量使细胞因子和/或趋化因子的生产增加了至少约5至约100％、或至少约30至约100％、40至约100％、或至少约50至约100％、或至少约60至约100％、或至少约70至约100％、或至少约80至约100％、或至少约90至约100％、或至少约30至约70％、或至少约40至约90％、或至少约45至约80％、或至少约55至约75％、或至少约75至约98％、或至少约55至约99％、或至少约5％至约20％或至少约10％至约25％。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物。
c)减少细胞因子和/或趋化因子的释放
在另一个方面，本发明提供了减少细胞因子和/或趋化因子的释放的方法，该方法包含：使细胞接触本发明的化合物，其中减少细胞对细胞因子和/或趋化因子的释放。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物是本文所述化合物。在一个示例性的实施方案中，使细胞接触治疗有效量的化合物。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，C24，C25，C26，C27，C28，C29，C30，C31，C32，C33，C34，C35，C36，C37，C38，C39，C40，C41，C42，C43，C44，C45，C46，C47，C48，C49，C50，C51，C52，C53，C54，C55，C56，C57，C58，C59，C60，C61，C62，C63，C64，C65，C66，C67，C68，C69，C70，C71，C72，C73，C74，C75，C76，C77，C78，C79，C80，C81，C82，C83，C84，C85，C86，C87，C88，C89，C90，C91，C92，C93，C94，C95，C96，C97，C98，C99和C100。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C23或C24。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C25。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C26。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C 37。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D46，D86，D99，D100，D107，D108，D114，D122，D125，D126，D127，D128，D131，D140和D141，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D95，D96，D97，D102，D110，D111，D113，D115，D121，D129，D130，D132，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D47，D109，D116，D118，D119，D120，D123，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D98，D101，D106，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D11，D12，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D124，D142，D143，D146，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D14，D15，D16，D17，D28，D29，D30，D31，D133，D134，D135，D144，D145，D147，和其盐。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少细胞因子的释放，所述细胞因子是TH1细胞因子。在一个示例性的实施方案中，所述TH1细胞因子选自：IFN-γ和IL-2。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少细胞因子的释放，所述细胞因子是TH2细胞因子。在一个示例性的实施方案中，所述TH2细胞因子选自：IL-4，IL-5和IL-10。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少细胞因子的释放，所述细胞因子选自：IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-3，IL-6，IL-7，IL-9，IL-12，IL-17，IL-18，IL-23，TNF-α，LT，LIF，制癌蛋白，IFNα，IFNβ和IFN-γ。在另一个示例性的实施方案中，所述细胞因子选自：IL-1β，IL-2，IL-3，IL-6，IL-7，IL-9，IL-12，IL-23，TNF-α，LT，LIF，制癌蛋白和IFN-γ。在另一个示例性的实施方案中，所述细胞因子选自：IL-1β，IL-2，IL-23，TNF-α和IFN-γ。在另一个示例性的实施方案中，所述细胞因子是TNF-α。在另一个示例性的实施方案中，所述细胞因子是IFN-γ。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少细胞因子的释放，所述细胞因子选自：IL-1β，IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，IL-23，TNF-α和IFN-γ。
在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物减少IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-23、TNF-α和IFN-γ的释放。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少细胞因子的释放，所述细胞因子选自：IL-4，IL-10，IL-11，W-13和TGF-β。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于减少趋化因子的释放，所述趋化因子选自：IL-8，Gro-α，MIP-1，MCP-1，PGE2，ENA-78，和RANTES。在一个示例性的实施方案中，所述趋化因子选自：MCP-1和PGE2。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17，且所述趋化因子选自：MCP-1和PGE2。
在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物减少TNF-α，IL-2，IFNγ，IL-5和IL-10的释放。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物不大量减少IL-1β，IL-6和IL-8的释放。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物不大量减少IL-1β的释放。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物不大量减少IL-4的释放。在一个示例性的实施方案中，所述化合物减少IL-12和IL-23的释放。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。
在一个示例性的实施方案中，对于本文所述的任意方法，本发明的化合物以下述量存在，该量使细胞因子和/或趋化因子的释放减少了至少约5至约100％、或至少约30至约100％、40至约100％、或至少约50至约100％、或至少约60至约100％、或至少约70至约100％、或至少约80至约100％、或至少约90至约100％、或至少约30至约70％、或至少约40至约90％、或至少约45至约80％、或至少约55至约75％、或至少约75至约98％、或至少约55至约99％、或至少约5％至约20％或至少约10％至约25％。在另一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。
d)增加细胞因子和/或趋化因子的释放
在另一个方面，本发明提供了增加细胞因子和/或趋化因子的生产的方法，该方法包含：使细胞接触本发明的化合物，其中增加细胞对细胞因子和/或趋化因子的释放。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物如本文所述。在一个示例性的实施方案中，使细胞接触治疗有效量的化合物。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，C24，C25，C26，C27，C28，C29，C30，C31，C32，C33，C34，C35，C36，C37，C38，C39，C40，C41，C42，C43，C44，C45，C46，C47，C48，C49，C50，C51，C52，C53，C54，C55，C56，C57，C58，C59，C60，C61，C62，C63，C64，C65，C66，C67，C68，C69，C70，C71，C72，C73，C74，C75，C76，C77，C78，C79，C80，C81，C82，C83，C84，C85，C86，C87，C88，C89，C90，C91，C92，C93，C94，C95和C96。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C23或C24。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C26。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于增加细胞因子的释放，所述细胞因子是TH1细胞因子。在一个示例性的实施方案中，所述TH1细胞因子选自：IFN-γ和IL-2。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于增加细胞因子的释放，所述细胞因子是TH2细胞因子。在一个示例性的实施方案中，所述TH2细胞因子选自：IL-4，IL-5和IL-10。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于增加细胞因子的释放，所述细胞因子选自：IL-4，IL-10，IL-11，W-13和TGF-β。
在一个示例性的实施方案中，所述方法用于增加趋化因子的释放，所述趋化因子选自：IL-8，Gro-α，MIP-1，MCP-1，PGE2，ENA-78，和RANTES。在一个示例性的实施方案中，所述趋化因子选自：MCP-1和PGE2。
在一个示例性的实施方案中，对于本文所述的任意方法，本发明的化合物以下述量存在，该量使细胞因子和/或趋化因子的释放增加了至少约5至约100％、或至少约30至约100％、40至约100％、或至少约50至约100％、或至少约60至约100％、或至少约70至约100％、或至少约80至约100％、或至少约90至约100％、或至少约30至约70％、或至少约40至约90％、或至少约45至约80％、或至少约55至约75％、或至少约75至约98％、或至少约55至约99％、或至少约5％至约20％或至少约10％至约25％。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。
e)抑制磷酸二酯酶
在另一个方面，本发明提供了抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触本发明的化合物，其中所述磷酸二酯酶被抑制。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物。在一个示例性的实施方案中，所述化合物的量是治疗有效量。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据下式：
其中B是硼。R1选自：负电荷、盐抗衡离子、H、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。M选自：氧，硫和NR2。R2选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。J选自：(CR3R4)n1和CR5。R3，R4和R5独立地选自：H、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。n1是选自0-2的整数。W选自：C＝O(羰基)，(CR6R7)m1和CR8。R6，R7和R8独立地选自：H、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。m1是选自0和1的整数。A选自：CR9和N。D选自：CR10和N。E选自：CR11和N。G选自：CR12和N。R9、R10、R11和R12独立地选自：H、OR*、NR*R**、SR*、-S(O)R*、-S(O)2R*、-S(O)2NR*R**、-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)NR*R**、硝基、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，其中每个R*和R**独立地选自：H、硝基、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。氮的组合(A+D+E+G)是选自0-3的整数。选自R3、R4和R5的一个成员和选自R6、R7和R8的一个成员与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。R3和R4与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。R6和R7与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。R9和R10与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。R10和R11与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。R11和R12与它们结合的原子一起任选地连接，形成4-7元环。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，C24，C25，C26，C27，C28，C29，C30，C31，C32，C33，C34，C35，C36，C37，C38，C39，C40，C41，C42，C43，C44，C45，C46，C47，C48，C49，C50，C51，C52，C53，C54，C55，C56，C57，C58，C59，C60，C61，C62，C63，C64，C65，C66，C67，C68，C69，C70，C71，C72，C73，C74，C75，C76，C77，C78，C79，C80，C81，C82，C83，C84，C85，C86，C87，C88，C89，C90，C91，C92，C93，C94，C95和C96，或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C23。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C24。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C25。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物是C26。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D46，D86，D99，D100，D107，D108，D114，D122，D125，D126，D127，D128，D131，D140和D141，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D95，D96，D97，D102，D110，D111，D113，D115，D121，D129，D130，D132，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D47，D109，D116，D118，D119，D120，D123，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D98，D101，D106，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D11，D12，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D124，D142，D143，D146，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D14，D15，D16，D17，D28，D29，D30，D31，D133，D134，D135，D144，D145，D147，和其盐。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：5-(4-氰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯；1，3-二氢-1-羟基-5-苯氧基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯5-(2-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯5-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯
Figure BPA00001253087401013
1，3-二氢-1-羟基-5-[4-(吗啉代羰基)苯氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯5-(3，4-二氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯1，3-二氢-1-羟基-5-(3-氰基苯氧基)-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯5-(4-羧基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯5-(5-氰基吡啶-2-基氧)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯
Figure BPA00001253087401023
5-(4-氰基苄氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯
Figure BPA00001253087401024
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸甲基酯
Figure BPA00001253087401025
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸甲基酯
Figure BPA00001253087401026
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸乙基酯
Figure BPA00001253087401027
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸丙基酯
Figure BPA00001253087401028
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸异丙基酯4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸2-二甲氨基-乙基酯
Figure BPA000012530874010210
N-苯甲基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酰胺
Figure BPA000012530874010211
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001253087401031
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001253087401032
[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BPA00001253087401033
1-{4-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure BPA00001253087401034
N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酰胺
Figure BPA00001253087401035
2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-嘧啶-5-羧酸甲基酯
Figure BPA00001253087401036
2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-噻唑-4-羧酸甲基酯
Figure BPA00001253087401037
2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-噻唑-5-羧酸甲基酯
Figure BPA00001253087401038
5-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-吡啶-2-羧酸乙基酯
Figure BPA00001253087401039
在一个示例性的实施方案中，所述磷酸二酯酶选自：PDE1，PDE2，PDE3，PDE4，PDE5，PDE6，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10和PDE11。在一个示例性的实施方案中，所述磷酸二酯酶是PDE4。在一个示例性的实施方案中，所述PDE4选自：PDE4A，PDE4B，PDE4C和PDE4D。在一个示例性的实施方案中，所述PDE4是PDE4B。在一个示例性的实施方案中，所述磷酸二酯酶是PDE7。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶4(PDE4)、但不显著抑制选自PDE1、PDE2、PDE3、PDE5和PDE6的至少一种PDE的方法，其包含使细胞接触本发明的化合物，从而提供所述的抑制。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。
在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触C17或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶4(PDE4)被抑制。在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶7(PDE 7)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触C17或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶7(PDE7)被抑制。在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触C27或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶4(PDE4)被抑制。在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶7(PDE7)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触C27或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶7(PDE7)被抑制。在一个示例性的实施方案中，所述化合物的量是治疗有效量。
在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触C23或C24或C25，或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶4(PDE4)被抑制。
在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触D46或D86或D99或D100或D107或D108或D114或D122或D125或D126或D127或D128或D131或D140和D141，或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶4(PDE4)被抑制。
在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触D95或D96或D97或D102或D110或D111或D113或D115或D121或D129或D130或D132，或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶4(PDE4)被抑制。
在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触D47或D109或D116或D118或D119或D120或D123，或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶4(PDE4)被抑制。
在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触D98或D101或D106，或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶4(PDE4)被抑制。
在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触D11或D12或D37或D38或D39或D40或D41或D42或D43或D124或D142或D143或D146，或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶4(PDE4)被抑制。
在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触D14或D15或D16或D17或D28或D29或D30或D31或D133或D134或D135或D144或D145或D147，或其药学上可接受的盐，其中所述磷酸二酯酶4(PDE4)被抑制。
在一个示例性的实施方案中，对于本文所述的任意方法，本发明的化合物或本文所示通式描述的化合物以下述量存在，该量使本文所述磷酸二酯酶抑制了至少约5至约100％、或至少约30至约100％、40至约100％、或至少约50至约100％、或至少约60至约100％、或至少约70至约100％、或至少约80至约100％、或至少约90至约100％、或至少约30至约70％、或至少约40至约90％、或至少约45至约80％、或至少约55至约75％、或至少约75至约98％、或至少约55至约99％、或至少约5％至约20％或至少约10％至约25％。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。
f)病症和效果
在另一个方面，本发明提供了在动物中治疗和/或预防病症、和/或增强效应的方法，该方法包含给动物施用有效量的本发明的化合物，从而治疗和/或预防所述病症。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物的药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述有效量是有效地治疗所述病症的量。在一个示例性的实施方案中，所述有效量是有效地预防所述病症的量。在一个示例性的实施方案中，所述动物不在其他方面需要本发明化合物的治疗。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在另一个方面，本发明提供了在需要该治疗的动物中治疗病症的方法，该方法包含给动物施用一定量的本发明的化合物，从而治疗所述病症。在另一个方面，本发明提供了在需要该治疗的动物中治疗病症的方法，该方法包含，给该动物施用治疗有效量的本发明的化合物，从而治疗所述病症。在另一个方面，本发明提供了预防动物的病症的方法，该方法包含给动物施用一定量的本发明的化合物，从而预防所述病症。在另一个方面，本发明提供了在动物中增强效应的方法，该方法包含给动物施用有效量的本发明的化合物，从而增强效应。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据标题为“抑制磷酸二酯酶”的部分中所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，C24，C25，C26，C27，C28，C29，C30，C31，C32，C33，C34，C35，C36，C37，C38，C39，C40，C41，C42，C43，C44，C45，C46，C47，C48，C49，C50，C51，C52，C53，C54，C55，C56，C57，C58，C59，C60，C61，C62，C63，C64，C65，C66，C67，C68，C69，C70，C71，C72，C73，C74，C75，C76，C77，C78，C79，C80，C81，C82，C83，C84，C85，C86，C87，C88，C89，C90，C91，C92，C93，C94，C95，C96，C97，C98，C99和C100。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D46，D86，D99，D100，D107，D108，D114，D122，D125，D126，D127，D128，D131，D140和D141，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D95，D96，D97，D102，D110，D111，D113，D115，D121，D129，D130，D132，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D47，D109，D116，D118，D119，D120，D123，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D98，D101，D106，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D11，D12，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D124，D142，D143，D146，和其盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D14，D15，D16，D17，D28，D29，D30，D31，D133，D134，D135，D144，D145，D147，和其盐。
在一个示例性的实施方案中，所述病症是疾病。在一个示例性的实施方案中，所述病症是炎症有关的病症。在一个示例性的实施方案中，所述病症包含细胞因子和/或趋化因子生产的增加。在一个示例性的实施方案中，所述病症包含细胞因子和/或趋化因子生产的减少。在一个示例性的实施方案中，所述病症包含细胞因子和/或趋化因子释放的增加。在一个示例性的实施方案中，所述病症包含细胞因子和/或趋化因子释放的减少。在一个示例性的实施方案中，所述病症包含磷酸二酯酶的抑制。在一个示例性的实施方案中，所述化合物的量足以治疗炎症相关疾病，其抑制促炎细胞因子表达或刺激抗炎细胞因子表达，但是该量不足以实质上抑制细胞周期蛋白依赖性的激酶。在一个示例性的实施方案中，所述病症由细胞因子介导。在一个示例性的实施方案中，所述病症由趋化因子介导。在一个示例性的实施方案中，所述病症由中性粒细胞介导。在一个示例性的实施方案中，所述病症由磷酸二酯酶介导。在一个示例性的实施方案中，所述病症由磷酸二酯酶-4介导。在一个示例性的实施方案中，所述病症由磷酸二酯酶-7介导。
在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：牙周炎，干眼病，类风湿性关节炎，骨关节炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎，银屑病关节炎，创伤性关节炎，风疹性关节炎，炎性肠病，多发性硬化，银屑病，移植物抗宿主病，系统性红斑狼疮，皮肤红斑狼疮，中毒性休克，肠易激综合征，肌肉变性，同种异体移植物排斥，胰腺炎，胰岛炎，肾小球肾炎，糖尿病性肾病，肾纤维化，慢性肾脏功能衰竭，痛风，麻风病，急性滑膜炎，赖特综合征，痛风性关节炎，贝切特病，脊柱炎，子宫内膜异位症，非关节炎症疾病，诸如椎间盘综合征疾患，滑囊炎，肌腱炎，腱鞘炎或纤维肌痛综合征；和急性或慢性痛，包括但不限于神经性疼痛，神经病，多发性神经病，糖尿病相关多发性神经病，创伤，偏头痛，紧张性和丛集性头痛，霍顿病，静脉曲张性溃疡，神经痛，肌骨骼疼痛，骨-创伤性疼痛，骨折，痛性营养障碍，脊柱关节炎，纤维肌痛，幻肢痛，背痛，脊椎痛，术后痛，脱垂性椎间盘-诱导的坐骨神经痛，癌症-相关疼痛，血管痛，内脏痛，分娩或HIV-相关疼痛。其它细胞因子介导的疾病为过敏症，代谢病，化疗/放疗相关并发症；I型糖尿病；II型糖尿病；肝病；胃肠道病症；眼科疾病；过敏性结膜炎；糖尿病性视网膜病；肖格伦综合征；葡萄膜炎；肺病，肾脏疾病；皮炎；HIV-相关恶病质；脑型疟疾；强直性脊柱炎；麻风病；贫血；纤维肌痛，肾衰竭，中风，慢性心脏衰弱，内毒素血症，再灌注损伤，缺血性再灌注，心肌缺血，再狭窄，血栓形成，血管发生，冠心病，冠状动脉疾病，急性冠脉综合征，高安动脉炎，心力衰竭，诸如心脏衰弱，主动脉瓣狭窄，心肌病，心肌炎，脉管炎，血管再狭窄，心瓣膜病或冠状动脉旁路；高胆甾醇血症，与血液凝固或纤维蛋白溶解相关的疾病或疾患，诸如，例如，急性静脉血栓形成，肺栓塞，妊娠过程中的血栓形成，出血性皮肤坏死，急性或慢性弥散性血管内凝血(DIC)，因手术导致的血块形成，长期卧床休息或长期固定，静脉血栓形成，暴发性脑膜炎球菌血症，急性血栓性中风，急性冠脉闭塞，急性外周动脉闭塞，块状肺栓塞，腋静脉血栓形成，块状髂股静脉血栓形成，闭塞动脉或静脉套管，心肌病，肝静脉闭塞疾病，低血压，心输出量减少，血管抵抗力减少，肺动脉高压，肺血管顺度下降，白细胞减少或血小板减少；或动脉粥样硬化。
在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：过敏性结膜炎，葡萄膜炎，青光眼，视神经炎，视网膜缺血，糖尿病性视网膜病，激光诱导的视力损害或手术或创伤-诱导的增生性玻璃体视网膜病变。
在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：过敏性鼻炎，哮喘，成人呼吸窘迫综合征，慢性肺炎，慢性阻塞性肺疾病，肺气肿，支气管炎，粘液分泌过多，硅肺病，SARS感染和呼吸道炎症。
在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：银屑病，湿疹，特应性皮炎，接触性皮炎，炎性秃发炎性脱发或痤疮。
在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：格-巴综合征，帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎性缩侧索硬化，多发性硬化和其它脱髓鞘疾病，病毒和细菌性脑膜炎，CNS创伤，脊髓损伤，癫痫，惊厥，橄榄体脑桥小脑萎缩，艾滋病痴呆综合征，MERRF和MELAS综合征，莱贝尔病，韦尼克脑病，雷特综合征，高半胱氨酸尿，高脯氨酸血症，高同种半胱氨酸血症，非酮性高甘氨酸血症，羟基丁酸氨基酸尿症，亚硫酸盐氧化酶缺乏，合并的系统性疾病，铅脑病，图雷特综合征，肝性脑病，药物成瘾，药物耐受，药物依赖，抑郁症，注意力缺陷障碍(ADD)，焦虑和神经分裂症，动脉瘤或癫痫症。
在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：骨质吸收病，骨硬化症，骨质疏松症或骨关节炎。
在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：糖尿病，全身性恶病质，感染或恶性肿瘤继发性恶病质，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发性恶病质，肥胖，厌食症或贪食症。在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：脓毒病，HIV，HCV，疟疾，感染性关节炎，利什曼病，莱姆病，癌症，包括但不限于乳腺癌，结肠癌，肺癌，前列腺癌，多发性骨髓瘤，急性髓性白血病，脊髓发育不良综合征，非何杰金淋巴瘤或滤泡淋巴瘤，卡斯尔曼病或抗药性。
在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：支气管哮喘，鼻炎，流感，中风，心肌梗死，热损伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，创伤继发性多器官损伤，急性肾小球肾炎，具有急性炎性成分的皮肤病，急性化脓性脑膜炎，血液透析，白细胞单采术，粒细胞输注相关综合征或坏死性小肠结肠炎。
在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：炎性肠病(IBD)，银屑病，类风湿性关节炎(RA)，多发性硬化(MS)，神经变性病症，心血管疾病(CVD)和动脉粥样硬化和代谢病(代谢综合征和糖尿病)以及感染-相关炎症。在一个示例性的实施方案中，所述病症是神经变性病症，它选自：阿尔茨海默病和帕金森病。在一个示例性的实施方案中，所述病症是炎性肠病，它选自：克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一个示例性的实施方案中，所述病症是胃肠道并发症。在一个示例性的实施方案中，所述病症是腹泻。在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：乳糜泻和非特异性结肠炎。在一个示例性的实施方案中，所述病症是肝病。在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：自身免疫性肝炎，丙型肝炎，原发性胆汁性肝硬变，原发性硬化性胆管炎，或暴发的肝衰竭。在一个示例性的实施方案中，所述病症是骨病。在一个示例性的实施方案中，所述病症是骨质疏松症。在一个示例性的实施方案中，所述病症是肺病。在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：过敏性鼻炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，慢性肉芽肿性炎症，囊性纤维化病和结节病。在一个示例性的实施方案中，所述病症是心血管疾病。在一个示例性的实施方案中，所述心血管疾病选自：动脉粥样硬化性心脏病，充血性心力衰竭和再狭窄。在一个示例性的实施方案中，所述病症是肾病。在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：肾小球肾炎和血管炎。在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：放疗后有关的疾病或动脉粥样硬化。在另一个实施方案中，所述病症是特应性皮炎。在另一个实施方案中，所述病症是光化性角化病。
在一个示例性的实施方案中，所述病症选自：银屑病，炎性关节炎，类风湿性关节炎，哮喘，慢性支气管炎，炎性肠病(IBD)，慢性阻塞性肺病(COPD)，特应性皮炎，荨麻疹，过敏性鼻炎，变应性结膜炎，春季结膜炎，结肠炎，嗜酸细胞性肉芽肿，感染性休克，心肌的再灌注损伤，脑的再灌注损伤，慢性肾小球肾炎，内毒素性休克，成年呼吸窘迫综合征，囊性纤维化病，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，角化病，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，热病，糖尿病，尘肺病，慢性呼吸道阻塞疾病，中毒性接触性湿疹，变应性接触性湿疹，特应性湿疹，面游风，单纯苔癣，晒斑，阴肛部瘙痒，斑秃，肥厚性瘢痕，盘状红斑狼疮，系统性红斑狼疮，滤泡脓皮病，大面积脓皮病，内源性痤疮，外源性痤疮，红斑痤疮，贝切特病，过敏性紫癜，肾炎，白血病，多发性硬化，胃肠疾病和自身免疫疾病。在一个示例性的实施方案中，所述结肠炎选自：溃疡性结肠炎，克罗恩结肠炎，改道性结肠炎，缺血性结肠炎，传染性结肠炎，暴发性结肠炎，化学性结肠炎，微观结肠炎，淋巴细胞结肠炎和非典型结肠炎。在一个示例性的实施方案中，所述结肠炎选自：溃疡性结肠炎和克罗恩结肠炎。在一个示例性的实施方案中，所述病症是晒斑。在一个示例性的实施方案中，所述病症是由晒斑造成的炎症。
在一个示例性的实施方案中，所述病症是银屑病。在一个示例性的实施方案中，银屑病选自：斑块状银屑病，屈侧银屑病(皮褶牛皮癣)，滴状银屑病，脓疱性银屑病，指甲银屑病，银屑病关节炎和红皮性银屑病。在一个示例性的实施方案中，所述银屑病选自：斑块状银屑病和指甲银屑病。在一个示例性的实施方案中，所述病症是银屑病，且所述化合物是C17。在一个示例性的实施方案中，所述病症是银屑病，且所述化合物是C27。在一个示例性的实施方案中，所述病症是斑块状银屑病或指甲银屑病，且所述化合物是C17。在一个示例性的实施方案中，所述病症是斑块状银屑病或指甲银屑病，且所述化合物是C27。
在一个示例性的实施方案中，所述障碍选自：认知损伤或减退和记忆缺陷。在一个示例性的实施方案中，所述记忆缺陷是由于痴呆。在一个示例性的实施方案中，所述患者遭受记忆缺陷，后者归因于：阿尔茨海默病，精神分裂症，帕金森病，亨廷顿氏舞蹈病，皮克氏病，克雅氏病，抑郁，老化，头创伤，中风，中枢神经系统缺氧，脑衰老，多发性硬化性痴呆，急性神经元疾病，年龄有关的认知减退，HIV或心血管疾病。
在一个示例性的实施方案中，所述PDE4抑制是增强效应，其中所述增强的效应是认知或记忆。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了刺激女性的卵泡生长的方法，其包含给女性施用包含本发明化合物的药剂，从而刺激女性的卵泡生长。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述女性正在接受排卵诱导。在一个示例性的实施方案中，所述女性正在接受控制性促超排卵。在一个示例性的实施方案中，与促卵泡激素(FSH)或具有FSH活性的试剂或刺激内源性FSH释放的试剂同时地、分开地或先后地施用所述药剂。
本发明也提供了治疗与细胞因子表达水平有关的炎症相关疾病的方法，其包含给需要该治疗的动物施用本发明的化合物。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了治疗或预防动物的炎症相关疾病的方法，该方法包含给该动物施用治疗有效量的本发明的化合物，其中所述化合物的量足以治疗炎症相关疾病，其抑制促炎细胞因子表达或刺激抗炎细胞因子表达，但是该量不足以实质上抑制细胞周期蛋白依赖性的激酶。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制能生产炎性细胞因子的细胞对炎性细胞因子的生产的方法，该方法包含使细胞接触治疗量的本发明的化合物，其中细胞对炎性细胞因子的生产受到抑制。在一个示例性的实施方案中，所述治疗量足以使炎性细胞因子蛋白的生产抑制约50％和约99％。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制动物的炎症应答的方法，该方法包含：使动物接触治疗量的本发明的化合物，其中所述炎症应答受到抑制。
在一个示例性的实施方案中，对于本文所述的任意方法，所述动物选自：人，牛，鹿，驯鹿，山羊，蜜蜂，猪，绵羊，马，母牛，公牛，狗，豚鼠，沙鼠，兔子，猫，骆驼，牦牛，象，驼鸟，水獭，鸡，鸭，鹅，珠鸡，鸽子，天鹅和火鸡。在另一个示例性的实施方案中，对于本文所述的任意方法，所述动物选自：人，牛，山羊，猪，绵羊，马，母牛，公牛，狗，豚鼠，沙鼠，兔子，猫，鸡和火鸡。在另一个示例性的实施方案中，对于本文所述的任意方法，所述动物是人。
在一个示例性的实施方案中，对于本文所述的任意方法，可以使用本发明的化合物和/或本文所述的药物制剂。
在另一个示例性的实施方案中，在本文所述的治疗/预防病症或增强效应的任意方法中，施用本发明的化合物的动物不在其他方面需要本发明化合物的治疗。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，C24，C25，C26，C27，C28，C29，C30，C31，C32，C33，C34，C35，C36，C37，C38，C39，C40，C41，C42，C43，C44，C45，C46，C47，C48，C49，C50，C51，C52，C53，C54，C55，C56，C57，C58，C59，C60，C61，C62，C63，C64，C65，C66，C67，C68，C69，C70，C71，C72，C73，C74，C75，C76，C77，C78，C79，C80，C81，C82，C83，C84，C85，C86，C87，C88，C89，C90，C91，C92，C93，C94，C95，C96，C97，C98，C99和C100。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是D1。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是D82。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是D226。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是D227。
在另一个示例性的实施方案中，所述方法包含通过将本发明的化合物施用给不在其他方面需要本发明化合物治疗的动物，治疗银屑病。
在另一个示例性的实施方案中，所述方法包含通过将本发明的化合物施用给不在其他方面需要本发明化合物治疗的动物，治疗特应性皮炎。
V.药物制剂
在另一个方面，本发明提供了药物制剂，其包含：(a)本发明的化合物和(b)药学上可接受的赋形剂。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，C24，C25，C26，C27，C28，C29，C30，C31，C32，C33，C34，C35，C36，C37，C38，C39，C40，C41，C42，C43，C44，C45，C46，C47，C48，C49，C50，C51，C52，C53，C54，C55，C56，C57，C58，C59，C60，C61，C62，C63，C64，C65，C66，C67，C68，C69，C70，C71，C72，C73，C74，C75，C76，C77，C78，C79，C80，C81，C82，C83，C84，C85，C86，C87，C88，C89，C90，C91，C92，C93，C94，C95，C96，C97，C98，C99和C100。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自：D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7，D8，D9，D10，D11，D12，D13，D14，D15，D16，D17，D18，D19，D20，D21，D22，D23，D24，D25，D26，D27，D28，D29，D30，D31，D32，D33，D34，D35，D36，D37，D38，D39，D40，D41，D42，D43，D44，D45，D46，D47，D48，D49，D50，D51，D52，D53，D54，D55，D56，D57，D58，D59，D60，D61，D62，D63，D64，D65，D66，D67，D68，D69，D70，D71，D72，D73，D74，D75，D76，D77，D78，D79，D80，D81，D82，D83，D84，D85，D86，D87，D88，D89，D90，D91，D92，D93，D94，D95，D96，D97，D98，D99，D100，D101，D102，D103，D104，D105，D106，D107，D108，D109，D110，D111，D112，D113，D114，D115，D116，D117，D118，D119，D120，D121，D122，D123，D124，D125，D126，D127，D128，D129，D130，D131，D132，D133，D134，D135，D136，D137，D138，D139，D140，D141，D142，D143，D144，D145，D146，D147，D148，D149，D150，D151，D152，D153，D154，D155，D156，D157，D158，D159，D160，D161，D162，D163，D164，D165，D166，D167，D168，D169，D170，D171，D172，D173，D174，D175，D176，D177，D178，D179，D180，D181，D182，D183，D184，D185，D186，D187，D188，D189，D190，D191，D192，D193，D194，D195，D196，D197，D198，D199，D200，D201，D202，D203，D204，D205，D206，D207，D208，D209，D210，D211，D212，D213，D214，D215，D216，D217，D218，D219，D220，D221，D222，D223，D224，D225，D226，D227，D228和D229。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。在一个示例性的实施方案中，所述制剂是单元剂型。在一个示例性的实施方案中，所述制剂选自：口服单元剂型和局部用单元剂型。在一个示例性的实施方案中，所述局部用单元剂型选自：洗剂，软膏剂和乳剂。在一个示例性的实施方案中，所述制剂用于局部使用。
在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物以约0.0001％至约60％(w/w)的量存在于药物制剂中。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.05％至约0.2％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.075％至约0.15％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.01％至约10％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.1％至约10％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.25％至约6％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.5％至约5％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.1％和约1.0％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.25％和约0.75％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.4％和约0.6％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约1.0％和约2.0％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约1.3％和约1.7％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约2.0％和约3.0％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约3.0％和约4.0％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约4.0％和约5.0％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约4.5％和约5.5％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约10％至约20％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约13％至约17％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约14％至约16％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量选自：约0.1％、0.3％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、5.0％、10％和15％(w/w)。
本发明的药物制剂可以采用适合于选择的给药途径的各种形式。本领域技术人员会认识到可以用于制备掺入本文所述化合物的无毒药物制剂的各种合成方法。本领域技术人员会认识到可以用于制备本发明化合物的溶剂化物的多种无毒的药学上可接受的溶剂，诸如水，乙醇、丙二醇、矿物油、植物油和二甲亚砜(DMSO)。
本发明的药物制剂可以口服地、局部地、经眼睛地、肠胃外地、通过吸入或喷雾或直肠地以剂型单位给药，所述剂型单位包含常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂和介质。进一步理解，最佳给药方法可以是方法的组合。特别优选以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆剂、锭剂、药片等形式口服给药。本文使用的术语肠胃外包括皮下注射、真皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊柱、鞘内注射等注射或输注技术。
包含本发明化合物的药物制剂优选是适合于口服应用的形式，例如，是片剂、药片、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。
按照本领域公知的制备药物制剂的任意方法，可以制备用于口服应用的药物制剂，并且这类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上美观和适口的制剂。片剂可以包含活性成分与适合制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是：例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；和增充剂和填充剂，例如微晶纤维素。可以不对片剂包衣，或可以通过公知技术给它们包衣，以便延缓在胃肠道中的崩解和吸收，且由此提供较长期限内的持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
也可以将口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合；或制成软胶囊，其中将活性成分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油等油介质混合。
含水混悬液包含活性物质与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；和分散或湿润剂，它们可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇类，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯类，诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖酐类的偏酯类，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯的缩合产物。含水混悬液也可以包含一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
通过将活性成分悬浮于诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油等植物油中或诸如液体石蜡等矿物油中，可以配制油混悬液。油混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(诸如上述那些)和矫味剂，以便提供适口的口服制剂。可以通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂，对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒，提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂以上述那些为典型。其它分散剂包括：亲水聚合物，电解质，吐温
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60或80，PEG，聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称作Plasdone
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)，和基于碳水化合物的分散剂，例如，羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC，HPC-SL和HPC-L)，羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100，HPMC K4M，HPMC K15M和HPMC K100M)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯，非结晶纤维素，硅酸镁铝，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物(Plasdone
Figure BPA00001253087401183
，例如，S-630)，4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作四丁酚醛)，泊洛沙姆(例如，普流罗尼F68
Figure BPA00001253087401184
，F88
Figure BPA00001253087401185
，和F108
Figure BPA00001253087401186
，它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙明(例如，特窗9080，也称作泊洛沙明9080，它是向乙烯双胺先后添加环氧丙烷和环氧乙烷衍生出的四功能嵌段共聚物(BASFCorporation，Parsippany，N.J.))。也可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物制剂也可以是水包油型乳剂和油包水型乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或其混合物。合适的软化剂可以是：天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然存在的磷脂类，例如大豆、卵磷脂和来源于脂肪酸和己糖醇的酯类或偏酯类；酸酐类，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述的偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述的乳剂也可以包含甜味剂和矫味剂。
使用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖，可以配制糖浆剂和酏剂。这类制剂也可以包含湿润剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。药物制剂可以是无菌注射用水或油混悬液形式。按照本领域公知的方式，使用上述那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，可以配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的介质和溶剂是水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用任意的温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，诸如油酸这类脂肪酸可以用于制备注射剂。
也可以以栓剂的形式施用药物制剂，例如用于药物的直肠给药。通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合，可以制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体，而在直肠温度下是液体，且由此在直肠中熔化而释放药物。这类物质是可可脂和聚乙二醇。
或者，可以肠胃外地施用在无菌介质中的药物制剂。根据所用的介质和浓度，可以将药物悬浮于或溶于该介质。有利的是，可以将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂这类佐剂溶于介质。
在有些实施方案中，所述药物制剂可以经眼睛施用。在有些实施方案中，所述眼科制剂含有液体介质。根据所用的介质和浓度，可以将化合物悬浮于或溶于该介质。然后可以以微滴的形式，将这样的眼科制剂施用于眼睛。合适的介质和任选的泪液替代组分是本领域已知的。
为了对非人的动物给药，可以将包含治疗化合物的组合物添加到动物饲料或饮用水中。此外，便利的是配制动物饲料和饮用水产品，使得动物在其饮食中服用适量的所述的化合物。进一步便利的是，将在组合物中的化合物作为预混合物提供给饲料或饮用水。也可以将该组合物作为人用食品或饮料补充剂来添加。
约5mg-约250mg/千克体重/天和更优选的约25mg-约150mg/千克体重/天的等级的剂量水平，可以用于治疗上述病症。与载体物质合并产生单一剂型的活性成分的用量，根据所治疗病症和特定给药方式而变。剂量单位形式一般包含约1mg-约500mg的活性成分。
给药频率也可以根据所用化合物和所治疗特定疾病而变。然而，对于大部分病症的治疗，优选每天4次或更低的给药方案。然而，可以理解，针对任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率、药物组合和进行疗法的特定疾病的严重性。
本发明优选的化合物具有所需的药理学特性，包括但不限于：口服生物利用度，低毒性，低血清蛋白结合，和所需的体外和体内半衰期。对于用于治疗CNS病症的化合物而言，透过血脑屏障是必不可少的，而用于治疗外周病症的化合物的低脑水平通常是优选的。
测定法可以用于预测这些所需的药理学特性。用于预测生物利用度的测定法包括，跨人肠细胞单层(包括Caco-2细胞单层)的转运。对培养的肝细胞的毒性，可以用于预测化合物毒性。根据静脉内接受化合物的实验室动物的脑水平，可以预测化合物在人体中对血脑屏障的透过。
从白蛋白结合测定法，可以预测血清蛋白结合。这类测定法描述在Oravcova等人的综述中(Journal of Chromatography B(1996)第677卷，第1-27页)。
化合物半衰期与化合物的给药频率成反比。根据如Kuhnz和Gieschen所述的微粒体半衰期测定法(Drug Metabolism andDisposition，(1998)第26卷，第1120-1127页)，可以预测化合物的体外半衰期。
治疗所用的组合物的量不仅随选择的特定化合物而变，而且随给药途径、治疗病症的性质以及患者年龄和情况而变，并且最终由主治医师或临床医师决定。
在一个示例性的实施方案中，本文所述的药物组合物包括其它活性成分。在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分是免疫抑制剂。在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分选自：皮质类固醇，氨基水杨酸盐，硫唑嘌呤(6-巯嘌呤)，甲氨蝶呤和环孢素，依那西普，英夫利昔单抗，阿达木单抗，阿来法塞，依法珠单抗和阿那白滞素。
在一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分选自：西洛他唑，咯利普兰，罗氟司特，吡拉米司特，CDP-840和艾利福。
在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分选自：倍他米松，他克莫司和吡美莫司。在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分选自：有活性的维生素D类似物和芳维A酸(一种芳族维A酸类似物)。在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分选自：卡泊三醇，例如Tazorac(他扎罗汀)。
V.a)局部用制剂
在一个优选的实施方案中，通过局部施用本文所述的化合物，可以应用本发明的方法。局部施用包括例如，透过粘膜的、透皮的、指甲的和透过指甲的给药途径。
本发明的组合物包含流体或半固体介质，它们可以包括但不限于：聚合物，增稠剂，缓冲剂，中和剂，螯合剂，防腐剂，表面活性剂或乳化剂，抗氧化剂，蜡或油，软化剂，防晒剂和溶剂，或混合溶剂系统。溶剂或混合溶剂系统对形成而言是重要的，因为它主要使药物溶解。尽管难以将较差的溶剂添加到制剂中，但是最佳溶剂或混合溶剂系统还是能够维持溶液中药物的临床相关水平。可以将用于主题发明的局部用组合物制成多种产品类型。它们包括但不限于：洗剂，乳剂，凝胶，棒，喷雾剂，软膏剂，糊剂，泡沫，摩丝，面罩，眼用软膏，滴眼剂或滴耳剂，孕服装，抹布，清洁剂，包括肥皂、身体洗涤物和洗发剂，和化妆产品，例如基底、腮红、唇膏和眼影膏，以及其它。这些产品类型可以包括几种类型的载体系统，包括但不限于颗粒、纳米粒和脂质体。如果需要，可以加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。用于配制和给药的技术，可以在上文的Remington：The Science and Practice of Pharmacy中找到。可以选择制剂，以便最大限度地递送至体内希望的靶部位。制剂也可以包括各种常规的着色剂、芳香剂、增稠剂、防腐剂、保湿剂、软化剂、湿润剂、增溶剂、分散剂、渗透促进剂、塑化剂、防腐剂、稳定剂、反乳化剂、润湿剂、防晒剂、乳化剂、增湿剂、收敛剂、除臭剂等，可以加入它们来提供其它益处，例如，提高局部用制剂的感觉和/或外观。
洗剂是要在无摩擦下施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄表面的制剂，一般为液体或半液体制剂，其中分散了固体细粉、蜡或液体。洗剂一般包含产生更好分散系的悬浮剂和用于使活性剂位于并保持接触皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基-纤维素钠等。
包含按照本发明递送的活性剂的乳剂为粘性液体或半固体，为水包油型或油包水型。乳剂基质是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相一般包含凡士林油或脂肪醇，诸如鲸蜡醇或十八烷醇；尽管不一定，但水相通常在体积上超过油相，并且一般包含保湿剂。如上文的Remington：The Science and Practice of Pharmacy中解释的，乳剂中的乳化剂一般为非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。
洗剂或乳剂可以包含相对较大的水相和相对较小的油相。此外，本发明的洗剂和乳剂可以在油相中包含活性化合物“全溶液”，使得活性化合物在室温基本上不结晶。在一个实施方案中，所述洗剂或乳剂可以包含两相系统，也就是说，在该系统中，活性化合物的一部分(约30至约75％，按重量计)是在油相溶液中，剩余部分是在水相悬浮液中。
凝胶剂也可以与本发明结合使用。正如局部用药物制剂领域技术人员可以理解的，凝胶为半固体。单相凝胶包含基本上均匀分布在载体液体中的有机大分子，所述载体液体一般为水，但也可以为溶剂或溶剂混合物。在不同的实施方案中，可以使用常规胶凝剂。在一个示例性的实施方案中，使用纤维素或它的衍生物。在一个示例性的实施方案中，使用羟丙基甲基纤维素，例如Methocel E4M。其它胶凝剂包括甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，纤维素醋酸酯，乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素，羟乙基纤维素和纤维素羧甲醚。基于纤维素的胶凝剂，尤其是羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，也可以用于有些实施方案中。在有些实施方案中，可以使用交联的丙烯酸类聚合物，包括羧乙烯聚合物。
在一个实施方案中，本发明的制剂的粘度足以形成结实的凝胶。在一个实施方案中，所述粘度是在25,000-300,000cps(厘泊)或75,000-200,000cps的范围内，这基于Brookfield(LV)分析。
为了容易制备，可以方便地制备第一种凝胶组合物，在本文中称作加速凝胶，其可以加入最终的局部施用组合物制剂的其它组分中。存在几种可能的加速凝胶制剂。例如，可以如下制备加速凝胶：通过混合卵磷脂有机凝胶(L.O.)(以卵磷脂和异丙基肉豆蔻酸酯的1∶1(m/m)混合物)和LID油(L.O.和多库酯钠的1∶1[m/m]混合物)，将其它多库酯钠粉末溶于该混合物中，然后加入尿素水溶液。
软膏剂是半固体制剂，一般基于凡士林油或其它石油衍生物。本领域普通技术人员可以理解，所用具体软膏剂基质是这样的基质，其为指定制剂选择的活性剂提供最佳递送，并且优选也提供其它所需特性，例如软化性等。与其它载体或介质相比，软膏剂基质应为惰性的、稳定的、无刺激的和非敏感的。如在Remington：The Science andPractice of Pharmacy，19th Ed.(Easton，Pa.：Mack Publishing Co.，1995)的第1399-1404页中所解释的，可以将软膏剂基质分成4类：油性基质；可乳化的基质；乳剂基质；和水溶性基质。油性软膏剂基质包括，例如，植物油、获自动物的脂肪和获自石油的半固体烃类。油性软膏剂基质的实例包括白色软膏剂USP，黄色软膏剂NF，油酸USP，橄榄油USP，石蜡USP，凡士林油NF，白色凡士林油USP，鲸蜡USP，合成的鲸蜡NF，淀粉甘油剂NF，白蜡USP和黄蜡USP。可乳化的软膏剂基质，也称作可吸收的软膏剂基质，几乎不含或不含水，并且包括例如，羟基硬脂精硫酸酯、无水羊毛脂和亲水性凡士林油。乳剂软膏剂基质是油包水型(W/O)乳剂或水包油型(O/W)乳剂，并且包括例如，鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯，羊毛脂和硬脂酸。由不同分子量的聚丙二醇类制备优选的水溶性软膏剂基质；此外，关于其它信息，可以参照上文的Remington：The Science and Practice of Pharmacy。
本发明的有用的制剂还包括喷雾剂和气雾剂。喷雾剂一般提供在水和/或醇溶液中的活性剂，可以使其在皮肤、指甲、毛发、爪或蹄上雾化，以便递送。这类喷雾剂包括为在递送后的给药部位上提供活性剂溶液浓缩物而配制的那些，例如喷雾剂溶液可以主要由醇或其它类挥发性液体组成，其中可以溶解有药物或活性剂。在递送至皮肤、指甲、毛发、爪或蹄后，载体蒸发，从而在给药部位留下浓缩的活性剂。气雾剂技术的实例公开在美国专利6,682,716；6,716,415；6,716,417；6,783,753；7,029,658和7,033,575。
局部用药物组合物也可以包含合适的固体或凝胶相载体。这类载体的实例包括但不限于：碳酸钙，磷酸钙，各种糖类，淀粉，纤维素衍生物，明胶和聚合物，诸如聚乙二醇。
局部用药物组合物也可以包含合适的乳化剂，即强化或有利于混合和悬浮水包油或油包水的试剂。本文使用的乳化剂可以由单一乳化剂组成，或可以为非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂，或两种或多种这类表面活性剂的混合物；本文优选使用非离子型或阴离子型乳化剂。这类表面活性剂描述在“McCutcheon’s Detergent and Emulsifiers”，North American Edition，1980 Annual中，由McCutcheon Division，MC Publishing Company，175 Rock Road，Glen Rock，N.J.07452，USA出版。
有用的离子型表面活性剂的实例包括：己酸钠，辛酸钠，癸酸钠，月桂酸钠，肉豆蔻酸钠，肉豆蔻醇钠，棕榈酸钠，棕榈油酸钠，油酸钠，蓖麻油酸钠，亚油酸钠，亚麻酸钠，硬脂酸钠，月桂基(十二烷基)硫酸钠，十四烷基硫酸钠，十二烷基肌氨酸钠，丁二酸二辛酯磺酸钠，胆酸钠，牛磺胆酸钠，甘氨胆酸钠，去氧胆酸钠，牛磺脱氧胆酸钠，甘氨脱氧胆酸钠，乌索脱氧胆酸钠，鹅去氧胆酸钠，牛磺鹅去氧胆酸钠，甘氨鹅脱氧胆酸钠，胆酸基肌氨酸钠，N-甲基牛磺胆酸钠，卵黄磷脂，氢化的大豆卵磷脂，二肉豆蔻酰基卵磷脂，卵磷脂，羟基化的卵磷脂，溶血磷脂胆碱，心磷脂，鞘磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸，二乙醇胺，磷脂，聚氧乙烯-10油烯基醚磷酸酯，脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或酸酐的的酯化产物，醚羧化物(通过脂肪醇乙氧基化物的末端OH基团的氧化)，琥珀酰基化的甘油一酯，硬脂酰富马酸钠，硬脂酰丙二醇氢琥珀酸酯，甘油一酯和甘油二酯的单/二乙酰基化的酒石酸酯，甘油一酯和甘油二酯的柠檬酸酯，脂肪酸的甘油基-乳酯，酰基乳酸酯，脂肪酸的乳酰酯，硬脂酰-2-乳酸钠，硬脂酰乳酸钠，海藻酸盐，丙二醇海藻酸酯，乙氧基化的烷基硫酸酯，烷基苯砜，α-烯烃磺酸酯，酰基羟乙基磺酸酯，酰基牛磺酸酯，烷基甘油醚磺酸酯，辛基磺基丁二酸钠，十一烷基烯胺-MEA-磺基丁二酸钠，十六烷基三铵溴化物，癸基三甲基铵溴化物，十六烷基三甲基铵溴化物，十二烷基铵氯化物，烷基苯甲基二甲基铵盐s，二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苯甲基铵盐，烷基吡啶盐，甜菜碱(三烷基甘氨酸)，月桂基甜菜碱(N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸)，和乙氧基化的胺(聚氧乙烯-15椰子胺)。为了简便，上面提供了典型的抗衡离子。然而，本领域技术人员会理解，可以使用任意的生物可接受的抗衡离子。例如，尽管将脂肪酸显示为钠盐，也可以使用其它阳离子抗衡离子，例如，碱金属阳离子或铵。本发明的制剂可以包含一种或多种上述的离子型表面活性剂。
本文优选使用高分子量醇，诸如十六硬脂酸酯、鲸蜡醇、十八烷醇、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯和油醇。其它实例是乙二醇二硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、丙二醇单硬脂酸酯、油酸山梨坦、硬脂山梨坦(SPAN 
60)、单月桂酸二甘醇酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、二油酸蔗糖酯、蔗糖硬脂酸酯(CRODESTA F-160)、聚氧乙烯月桂基醚(BRIJ 30)、聚氧乙烯(2)十八烷基醚(BRIJ 72)、聚氧乙烯(21)十八烷基醚(BRIJ 721)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧乙烯(20)单月桂山梨坦(吐温20，聚山梨酸酯20)、聚氧乙烯(20)单棕榈山梨坦(吐温40，聚山梨酸酯40)、聚氧乙烯(20)单硬脂山梨坦(吐温60，聚山梨酸酯60)、聚氧乙烯(20)单油酸山梨坦(吐温80，聚山梨酸酯80)、己糖醇酸酐偏长链脂肪酸酯的其它非离子型聚氧亚烷基衍生物和油酸钠。
在一个示例性的实施方案中，所述乳化剂是辛基十二烷醇。在一个示例性的实施方案中，使用黄胞胶或黄胞胶混合物。胆固醇和胆固醇衍生物也可以用于外用乳剂中，并促进w/o乳化。
尤其合适的非离子型乳化剂是对w/o系统而言具有约3-6的亲水亲油平衡值(HLB)和对o/w系统系统而言具有8-18的亲水亲油平衡值的那些，这通过Paul L.Lindner在“Emulsions and Emulsion”，Kenneth Lissant编辑，Dekker，New York，N.Y.，1974出版，第188-190页中所述的方法测定。本文更优选使用一种或多种非离子型表面活性剂，其产生具有约8至约18的HLB的系统。
这类非离子型乳化剂的实例包括但不限于“BRIJ 72”，它是具有4.9的HLB的聚氧乙烯(2)十八烷基醚的商品名；“BRIJ 721”，它是具有15.5的HLB的聚氧乙烯(21)十八烷基醚的商品名，“Brij 30”，它是具有9.7的HLB的聚氧乙烯月桂基醚的商品名；“Polawax”，它是具有8.0的HLB的乳化蜡的商品名；“Span 60”，它是具有4.7的HLB的单硬脂山梨坦的商品名；“Crodesta F-160”，它是具有14.5的HLB的蔗糖硬脂酸酯的商品名。所有这些材料均可购自Ruger Chemicals Inc.；Croda；ICI Americas，Inc.；Spectrum Chemicals和BASF。当本发明的局部用制剂包含至少一种乳化剂时，每种乳化剂的存在量为约0.5-约2.5w t％，优选0.5-2.0％，更优选1.0％或1.8％。优选地，乳化剂包含steareth 21(约1.8％)和steareth 2(约1.0％)的混合物。
局部用药物组合物也可以包含合适的软化剂。软化剂是用于防止或缓解干燥以及用于保护皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的物质。有用的软化剂包括但不限于：烃油，蜡，硅酮，鲸蜡醇，异丙基肉豆蔻酸酯，十八烷醇，油醇，羟基硬脂酸辛酯，甘油，其它脂肪醇包括具有最多达18个碳长度的短链或中链脂肪醇，中链或短链脂肪酸甘油三酯，诸如脂肪酸酯等酯，卵磷脂和有关的极性化合物例如磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酸，溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂等。其它合适的软化剂包括甘油三酯油，如植物油，例如麦胚、玉米、向日葵、乳油木、甜杏仁、夏威夷果、杏、大豆、棉籽、苜蓿、罂粟、太阳鱼、芝麻、黄瓜、油菜籽、鳄梨、榛子、葡萄籽、黑醋栗籽、月见草、小米、大麦、藜麦、橄榄、黑麦、红花、桐树、黄豆、棕榈、西番莲或麝香玫瑰油；羊脂酸/辛酸的甘油三酯，例如以商品名MIGLYOL
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(Condea Chemie，德国)和CRODAMOL(Croda，Inc.，Edison，N.J.)销售的那些；脂肪醇例如羊脂醇，月桂醇，肉豆蔻醇，鲸蜡醇和十八烷醇；和脂肪酯例如醋酸油酯，异三癸基苯甲酸酯，二异辛基癸二酸酯，异丙基肉豆蔻酸酯，鲸蜡基辛酸酯，异丙基棕榈酸酯，丁基硬脂酸酯，己基月桂酸酯，肉豆蔻基肉豆蔻酸酯，癸基油酸酯，己基癸基二甲基辛酸酯，鲸蜡基乳酸酯，肉豆蔻基乳酸酯，羊毛脂醋酸酯，异鲸蜡基硬脂酸酯，异鲸蜡基异硬脂酸酯，胆甾醇基12-羟基硬脂酸酯，二季戊四醇脂肪酸酯，和异硬脂酰基苹果酸酯。多种合适的软化剂是已知的，并且可以在本文中使用。参见例如，Sagarin，Cosmetics，Science andTechnology，2nd Edition，Vol.1，pp.32-43(1972)和Deckner等的1990年4月24日授权的美国专利号4,919,934，这两篇文献通过参考引用整体并入本文。这些物质可购自Ruger Chemical Co，(Irvington，NJ)。
当本发明的局部用制剂包含至少一种软化剂时，每种软化的存在量为约0.1-15％、优选0.1-约3.0、更优选0.5、1.0或2.5wt％。优选地，软化剂是鲸蜡醇、异丙基肉豆蔻酸酯和十八烷醇按照1/5/2之比的混合物。软化剂也可以为鲸蜡醇和十八烷醇按照1/2之比的混合物。
局部用药物组合物也可以包含合适的抗氧化剂，即已知抑制氧化的物质。适用于本发明的抗氧化剂包括但不限于：丁羟甲苯，抗坏血酸，抗坏血酸钠，抗坏血酸钙，棕榈酸抗坏血酸酯，丁基羟基茴香醚，2，4，5-三羟基丙基苯基酮，4-羟甲基-2，6-二-叔丁基苯酚，异抗坏血酸，愈创木脂，棓酸丙酯，硫代二丙酸，硫代二丙酸二月桂酯，叔丁基氢醌和生育酚类，诸如维生素E等，包括这些化合物的药学上可接受的盐和酯类。优选地，抗氧化剂是丁羟甲苯，丁基羟基茴香醚，没食子酸丙酯，抗坏血酸，其药学上可接受的盐或酯或其混合物。最优选地，抗氧化剂是丁羟甲苯。这些物质可购自Ruger Chemical Co，(Irvington，NJ)。可以掺入本发明的制剂中的抗氧化剂包括从植物提取物制备的天然抗氧化剂，例如来自芦荟、鳄梨、甘菊、紫锥花、银杏素、人参、绿茶、石南花、加州希蒙得木、薰衣草、柠檬草、甘草、锦葵、燕麦、薄荷、圣约翰草、柳树、冬绿树、小麦的提取物，野甘薯提取物，海生物提取物，和其混合物。
当本发明的局部用制剂包含至少一种抗氧化剂时，抗氧化剂的存在总量为约0.001-0.5wt％、优选0.05至约0.5wt％、更优选0.1％。
局部用药物组合物也可以包含合适的防腐剂。防腐剂是添加到药物制剂中起抗微生物剂作用的化合物。本领域已知的在肠胃外制剂中有效且可接受的防腐剂是苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、苯酚、间-甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和其它对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、邻-甲酚、对-甲酚、氯甲酚、硝酸苯汞、硫柳汞、苯甲酸及其各种混合物。参见，例如，Wallhausser，K.-H.，Develop.Biol.Standard，24：9-28(1974)(S.Krager，Basel)。优选地，所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯及其混合物。这些物质可购自Inolex Chemical Co(Philadelphia，PA)或Spectrum Chemicals。
当本发明的局部用制剂包含至少一种防腐剂时，防腐剂的存在总量为约0.01至约0.5wt％、优选约0.1-0.5％、更优选约0.03至约0.15。优选地，防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯之按照5/1之比的混合物。当醇用作防腐剂时，通常其量为15-20％。
局部用药物组合物也可以包含合适的螯合剂，以便与不能穿过脂双层的金属阳离子形成复合物。合适的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-双(β-氨乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)和8-氨基-2-[(2-氨基-5-甲基苯氧基)甲基]-6-甲氧基喹啉-N，N，N’，N’-四乙酸四钾盐(QUIN-2)。优选地，螯合剂为EDTA和柠檬酸。螯合剂可以包含上述物质的盐，例如依地酸二钠。这些物质可购自Spectrum Chemicals。
当本发明的局部用制剂包含至少一种螯合剂时，螯合剂的存在总量为约0.005％-2.0wt％，优选约0.05％-约0.5wt％，更优选约0.1wt％。
局部用药物组合物也可以包含合适的中和剂，其用于将制剂的pH调整至药学上可接受的范围内。中和剂的实例包括但不限于：三乙醇胺，氨丁三醇，氢氧化钠，氢氯酸，碳酸钠，柠檬酸，乙酸，和其对应的酸或碱。这类物质可购自Spectrum Chemicals(Gardena，CA)。
当本发明的局部用制剂包含至少一种中和剂时，中和剂的存在总量为约0.1wt-10wt％，优选0.1wt％-约5.0wt％，且更优选约1.0wt％。一般加入任意量的中和剂使制剂达到希望的pH。在一个实施方案中，所述pH是约6.0至约8.0。在一个实施方案中，所述pH是约3.0至约4.0。
局部用药物组合物也可以包含合适的增稠剂或增粘剂。这些成分是能够通过活性剂与聚合物的相互作用增加含聚合物的溶液的粘度的可扩散化合物。例如，聚羧乙烯ULTREZ 10、聚甲基异丁烯酸酯(PMMA)和烟雾硅胶可以用作增粘剂。这些物质可购自Noveon Chemicals，Cleveland，OH。增稠剂的其它实例包括甘油单酯和脂肪醇，具有约3至约16个碳原子的醇的脂肪酸酯。合适的甘油单酯的实例是单硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯。脂肪醇的实例是鲸蜡醇和硬脂醇。合适的酯的实例是肉豆蔻基硬脂酸酯和鲸蜡基硬脂酸酯。甘油单酯也起辅助乳化剂的作用。可以使用的其它软化剂或油性物质包括凡士林油、单油酸甘油酯，肉豆蔻醇和棕榈酸异丙酯。在一个实施方案中，所述增稠剂与乳化剂组合使用。
当本发明的局部用制剂包含至少一种增粘剂时，增粘剂的存在总量为约0.25％-约5.0wt％，优选约0.25％-约1.0wt％，且更优选约0.4％-约0.6wt％。
局部用药物组合物也可以包含崩解剂，包括：淀粉，例如，天然淀粉例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶凝淀粉例如National 1551或Amijele
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，或淀粉羟乙酸钠例如Promogel
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或Explotab
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；纤维素例如木材产品，微晶纤维素，例如Avicel
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、Avicel
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 PH101、Avicel
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 PH102、Avicel
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 PH105、Elcema
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 P100、Emcocel
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、Vivacel
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、Ming Tia和Solka-Floc
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，甲基纤维素，交联甲羧纤维素，或交联的纤维素，例如交联的羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol
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)、交联的羧甲基纤维素或交联的交联甲羧纤维素；交联的淀粉例如淀粉羟乙酸钠；交联的聚合物例如交联聚维酮；交联的聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐例如海藻酸或海藻酸盐例如海藻酸钠；粘土例如Veegum
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HV(硅酸镁铝)；树胶例如琼脂，瓜尔胶、豆角胶、刺梧桐树胶、果胶、或黄蓍树胶；淀粉羟乙酸钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂例如阳离子交换树脂；柑桔浆；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
局部用药物组合物也可以包含合适的指甲渗透促进剂。指甲渗透促进剂的实例包括硫醇化合物、亚硫酸盐和亚硫酸氢盐、角质层分离剂和表面活性剂。适用于本发明的指甲渗透促进剂更具体地描述在Malhotra等，J.Pharm.Sci.，91：2，312-323(2002)中，其通过参考引用整体并入本文。
局部用药物组合物也可以包含消泡剂、抗白剂，其增加乳剂或洗剂的美观，并在将乳剂或洗剂擦到皮肤上后，抑制白色肥皂般外观的形成。这样的材料的一个实例包括硅酮液。其它消泡剂包括二甲基硅油、聚乙二醇和倍半油酸山梨坦。
局部用药物组合物也可以包含后发泡剂。“后发泡”是指这样的凝胶，其随着从容器中挤出保持凝胶状，但是在分布于皮肤上以后起泡沫。后发泡剂包括具有4-6个碳原子的饱和脂族烃，例如丁烷、戊烷和己烷(尤其是异戊烷和异丁烯)。其它合适的后发泡剂包括部分地或完全地卤化的烃，例如三氯氟乙烷。也可以使用脂族和卤化烃抛射剂的混合物或后发泡剂。通常，合适的后发泡剂是在水中具有低溶解度的那些物质，例如在1个大气压和20℃下，在100g水中小于约20cc气体。
局部用药物组合物也可以包含一种或多种合适的溶剂。任意固体物质(溶质)溶于任意液体物质(溶剂)的能力，取决于溶质和溶剂的物理特性。当溶质和溶剂具有类似的物理特性时，溶质在溶剂中的溶解度最大。这就产生了传统的“相似相溶”的理解。溶剂的特征在于，一种极端作为非极性的亲脂油，而在另一种极端，作为极性的亲水溶剂。油性溶剂通过范德华相互作用溶解其它非极性物质，而水和其它亲水溶剂通过离子、偶极子或氢键相互作用溶解极性物质。沿着从最低极性(即烃类，诸如癸烷)到为水的最具极性溶剂，可以将所有溶剂列出。溶质在具有相同极性的溶剂中具有最大溶解度。因此，就在水中具有最低溶解度的药物而言，较低极性的溶剂会改善具有与溶质几乎相同的溶剂的溶解度，从而提供最大溶解度。大部分药物具有中间极性，由此在诸如丙二醇或乙醇这类极性明显低于水的溶剂中具有最大溶解度。如果药物在丙二醇中(例如8％(w/w))具有大于在水中(例如0.1％(w/w))的溶解度，那么与纯的丙二醇相比，将水加入丙二醇中会降低药物在溶剂混合物中的溶解度的最大量。与在优良溶剂中的最大溶解度相比，将较差溶剂加入优良溶剂中会降低该混合物的最大溶解度。
当将化合物掺入局部用制剂中时，活性成分在制剂中的浓度可能受到活性成分在选择的溶剂和/或载体中的溶解度的限制。非亲脂性药物一般在药学上可接受的溶剂和/或载体中展示出非常低的溶解度。例如，本发明的某些化合物在水中的溶解度低于0.00025％wt/wt。本发明中的相同化合物在丙二醇或肉豆蔻酸异丙酯中的溶解度可以低于约2％wt/wt。
增溶剂的实例包括聚乙氧基化的脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单-酯和二-酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、聚甘油化的脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯的混合物、单-和二甘油酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、山梨聚糖脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、离子型表面活性剂、生育酚酯和甾醇酯。在本发明的一个实施方案中，乙基己基羟基硬脂酸酯是用于溶解本文所述化合物的溶剂。在本发明的一个实施方案中，二甘醇一乙醚(DGME)为用于溶解本文所述的化合物的溶剂。在本发明的一个实施方案中，二乙烯二醇单乙醚(DGME)是用于溶解本文所述化合物的溶剂。认为可用于本发明制剂的本发明的化合物在DGME中具有约10％wt/wt-约25％wt/wt的溶解度。在另一个实施方案中，DGME水共溶剂系统用于溶解本文所述的化合物。在另一个实施方案中，DGME水共溶剂系统用于溶解本文所述的化合物。在加入水时，DGME的溶剂容量下降；然而，可以设计DGME/水共溶剂系统，以维持希望的约0.1％-约5％wt/wt的活性成分浓度。优选活性成分以约0.5％-约3％wt/wt且更优选约1％wt/wt存在于即用局部制剂中。因为DGME的挥发性低于水，所以局部用制剂在施用后会蒸发，活性剂变得更溶于乳剂。这种增加的溶解度会降低因药物沉淀在皮肤、指甲、毛发、爪或蹄表面上导致的生物利用度下降的可能性。
在一个实施方案中，所述介质是亲脂的。亲脂的物质包括：油性物质，例如凡士林油、用聚乙烯增稠的或凝胶化的矿物油，高分子量石蜡，用高分子量脂肪酸凝胶化的脂肪酸的单和二甘油酯，或羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯的聚酰胺复合物，或用高分子量脂肪酸凝胶化的异十八烷醇，和它们的混合物。
液体剂型，诸如适合于局部给药或适合于化妆用途的洗剂，可以包括合适的水或非水介质，其含有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、增稠剂、渗透促进剂等。固体剂型，诸如乳剂或糊剂等，可以包括例如任意下列组分：水、油、醇或油脂作为具有表面活性剂的基质；聚合物，诸如聚乙二醇；增稠剂；固体等。液体或固体制剂可以包括增强的递送技术，诸如脂质体、微粒体、微小海绵等。辅助化合物进入皮肤的脂质体制剂描述在美国专利5,169,637、5,000,958、5,049,388、4,975,282、5,194,266、5,023,087、5,688,525、5,874,104、5,409,704、5,552,155、5,356,633、5,032,582、4,994,213和PCT公开号WO 96/40061中。
另外，可以使用缓释系统递送化合物，诸如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。已经确立了各种缓释材料，并且为本领域技术人员众所周知。因而，通过，可以如下为局部施用配制至少2个不同的剂型，它们各自含有本发明的化合物：将这样的剂型包含在水包油乳剂或油包水乳剂中。在这样的制剂中，延迟释放剂型是在连续相中，延迟的缓释剂型是在间断相中。也可以以递送3个上述剂型的方式生产制剂。例如，可以提供水包油包水乳剂，油是连续相，其含有第三个延迟的缓释组分，分散在前述油中的水含有第一个延迟释放剂型，分散在前述水中的油含有第二个延迟释放剂型。
根据本发明实践的局部治疗方案包括，将所述组合物直接施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的施用部位，每日一次到几次。
本发明的制剂可以用于治疗、改善或预防与细菌感染、痤疮、炎症等相关的病症或症状。
在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包括单纯溶液。在一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液包括聚醚。在一个示例性的实施方案中，所述聚醚是聚乙二醇或聚丙二醇。在一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液包括醇。在一个示例性的实施方案中，所述醇是甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇。在一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液包括聚醚和醇。在另一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液包括聚丙二醇和乙醇。在另一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液选自：约10％聚丙二醇和约90％乙醇；约20％聚丙二醇和约80％乙醇；约30％聚丙二醇和约70％乙醇；约40％聚丙二醇和约60％乙醇；约50％聚丙二醇和约50％乙醇；约60％聚丙二醇和约40％乙醇；约70％聚丙二醇和约30％乙醇；约80％聚丙二醇和约20％乙醇；约90％聚丙二醇和约10％乙醇。
在一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液包括丙酮。在一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液包括丙酮和醇。在一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液包括丙酮和选自下述的成员：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇。在一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液包括丙酮、醇和聚醚。在另一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液包括丙酮、醇和选自下述的成员：聚乙二醇和聚丙二醇。在一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液包括丙酮和乙醇。在另一个示例性的实施方案中，所述单纯溶液选自：约10％丙酮和约90％乙醇；约20％丙酮和约80％乙醇；约30％丙酮和约70％乙醇；约40％丙酮和约60％乙醇；约50％丙酮和约50％乙醇；约60％丙酮和约40％乙醇；约70％丙酮和约30％乙醇；约80％丙酮和约20％乙醇；约90％丙酮和约10％乙醇。
在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是漆。
V.b)其它活性剂
下面是可以加入到本发明的局部用药物制剂中的化妆剂和药剂的实例。下列试剂为公知的化合物，并且易于商购。
抗炎药包括但不限于：没药醇，薄荷脑，氨苯砜，芦荟，氢化可的松等。
维生素包括但不限于：维生素B，维生素E，维生素A，维生素D等和维生素衍生物，诸如他扎罗汀，卡泊三烯，维甲酸，阿达帕林等。
抗老化剂包括但不限于：烟酰胺，视黄醇和类维生素A衍生物，AHA，抗坏血酸，硫辛酸，辅酶Q 10，β羟基酸，水杨酸，铜结合肽，二甲氨基乙基(DAEA)等。
防晒剂和或晒伤缓解剂包括但不限于：PABA，荷荷巴油，芦荟，二甲氨基苯甲酸戊酯，甲氧基肉桂酸酯，宝施棉HCl，利多卡因等。防晒鞣剂包括但不限于：二羟丙酮(DHA)。紫外线(UV)光阻断剂包括，例如，氨基苯甲酸，二苯甲酮，樟脑，肉桂酸盐，二苯甲酰基甲烷，水杨酸盐，金属氧化物，和其混合物。
银屑病治疗剂和/或痤疮治疗剂包括但不限于：水杨酸，过氧化苯甲酰，煤焦油，硫化硒，氧化锌，羟基吡啶硫酮(锌和/或钠)，他扎罗汀，卡泊三烯，维甲酸，阿达帕林等。
可有效地控制或改变角质化的活性剂包括但不限于：维甲酸，他扎罗汀和阿达帕林。
局部地施用包含本文所述化合物/活性剂和任选至少一种这些其它活性剂的组合物。在最初的施用中，这导致本发明化合物和任意其它活性剂对皮肤、指甲、毛发、爪或蹄起作用，并且治疗它们。或者，也可以通过透皮途径全身递送任意一种局部施用的活性剂。
在这类组合物中，其它化妆上或药学上有效的试剂，例如抗炎药、维生素、抗老化剂、防晒剂和/或痤疮治疗剂，通常为微量组分(约0.001％-约20wt％或优选约0.01％-约10wt％)，剩余组分是各种介质或载体和有助于形成所需剂型的加工助剂。
V.c)测试
用于本发明局部用制剂的优选化合物具有某些药理学特性。这类特性包括但不限于：低毒性，低血清蛋白结合和理想的体外和体内半衰期。测定法可以用于预测这些希望的药理学特性。用于预测生物利用度的测定法包括，跨人肠细胞单层(包括Caco-2细胞单层)的转运。从白蛋白结合测定法可以预测血清蛋白结合。这类测定法描述在Oravcova等人的综述(1996，J.Chromat.B677：1-27)中。化合物半衰期与化合物的给药频率成反比。从Kuhnz和Gleschen(Drug Metabolism and Disposition，(1998)，26卷，1120-1127页)所述的微粒体半衰期测定法，可以预测化合物的体外半衰期。
通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物操作，可以测定这类化合物的毒性和治疗功效，例如测定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性与疗效之间的剂量比是治疗指数，并且可以将其表示为LD50与ED50之比。优选表现出高治疗指数的化合物。获自这些细胞培养试验和动物研究的数据，可以用于配制应用于人的剂量范围。这类化合物的剂量优选在包括几乎没有或无毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内改变，这取决于所用的剂型和所用的给药途径。各临床医师根据患者的情况，可以选择确切的制剂、给药途径和剂量(参见，例如Fingl等人，1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，Ch.1，p.1)。
V.d)给药
就用于本发明方法的任意化合物而言，最初可以根据如本文披露的细胞培养测定法估计治疗有效剂量。例如，可以在动物模型中配制剂量，以便获得循环浓度范围，其包括如在细胞培养物中测定的EC50(50％增加的有效剂量)，即对细菌细胞生长实现半数最大抑制的测试化合物浓度。这类信息可以用于更精确地测定在人中有用的剂量。
一般而言，通过用于类似用途的任何可接受的制剂施用方式，以治疗上或美容上有效的量，施用通过本文所述方法和从中间体制备的化合物。然而，可以理解，用于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括：所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率、药物组合、进行治疗的特定疾病的严重性和开处方的临床医师的判断。可以每天1或2次或高达每天3或4次地施用药物。
可以分别调整剂量和间隔，以提供足以维持细菌细胞生长抑制作用的活性部分的血浆水平。常用的患者全身给药剂量范围是0.1-1000mg/天，优选1-500mg/天，更优选10-200mg/天，甚至更优选100-200mg/天。就患者体表面积而言，常用剂量范围是50-91mg/m2/天。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员所用的全范围内改变。一般而言，以重量百分比(wt％)计，制剂含有占总制剂的约0.01-10wt％的药物，平衡物是一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，所述化合物以约0.1-3.0wt％、更优选约1.0wt％的水平存在。
在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是软膏剂，且包含本发明的化合物。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是包含C17的软膏剂。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是包含C27的软膏剂。
在另一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包括C17和至少一种本文所述的表面活性剂。在另一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包括C27和至少一种本文所述的表面活性剂。在另一个示例性的实施方案中，所述制剂包含羟基硬脂酸酯。在另一个示例性的实施方案中，所述羟基硬脂酸酯选自：单硬脂酸甘油酯，乙基己基羟基硬脂酸酯和辛基羟基硬脂酸酯。
在另一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包括C17和醇。在另一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包括C27和醇。在另一个示例性的实施方案中，所述醇是长链醇或脂肪醇。在另一个示例性的实施方案中，所述醇选自：苯甲醇、辛基十二烷醇、十八烷醇、鲸蜡醇、油醇。在一个示例性的实施方案中，所述制剂包含选自苯甲醇、辛基的成员，且包含至少一种选自下述的化合物：烃油，蜡，硅酮，鲸蜡醇，异丙基肉豆蔻酸酯，十八烷醇，油醇，乙基己基羟基硬脂酸酯，辛基羟基硬脂酸酯，甘油，其它脂肪醇羟基硬脂酸酯。
在另一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含本发明的化合物和至少一种本文所述的软化剂。
在另一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包括本发明的化合物和凡士林油。
在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C17和凡士林油。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C27和凡士林油。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C17和选自：烃油，蜡，硅酮，鲸蜡醇，异丙基肉豆蔻酸酯，十八烷醇，油醇，乙基己基羟基硬脂酸酯，辛基羟基硬脂酸酯，甘油，其它脂肪醇羟基硬脂酸酯。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C27和选自：烃油，蜡，硅酮，鲸蜡醇，异丙基肉豆蔻酸酯，十八烷醇，油醇，乙基己基羟基硬脂酸酯，辛基羟基硬脂酸酯，甘油，其它脂肪醇羟基硬脂酸酯。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C17和乙基己基羟基硬脂酸酯和/或辛基羟基硬脂酸酯。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C27和乙基己基羟基硬脂酸酯和/或辛基羟基硬脂酸酯。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C17、凡士林油和选自：烃油，蜡，硅酮，鲸蜡醇，异丙基肉豆蔻酸酯，十八烷醇，油醇，乙基己基羟基硬脂酸酯，辛基羟基硬脂酸酯，甘油，其它脂肪醇羟基硬脂酸酯。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C27、凡士林油和选自：烃油，蜡，硅酮，鲸蜡醇，异丙基肉豆蔻酸酯，十八烷醇，油醇，乙基己基羟基硬脂酸酯，辛基羟基硬脂酸酯，甘油，其它脂肪醇羟基硬脂酸酯。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C17、凡士林油、油醇和乙基己基羟基硬脂酸酯。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C27、凡士林油、油醇和乙基己基羟基硬脂酸酯。
在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是乳剂，且包含本发明的化合物。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。
在另一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含本发明的化合物和防腐剂。在一个示例性的实施方案中，所述防腐剂选自：苯扎氯铵、苯乙铵、氯己定、苯酚、间-甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和其它对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、邻-甲酚、对-甲酚、氯甲酚、硫柳汞、苯甲酸及其各种混合物。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C17。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是C27。在一个示例性的实施方案中，所述防腐剂是对羟基苯甲酸酯。在一个示例性的实施方案中，所述防腐剂选自：对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
在另一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含本发明的化合物和螯合剂。在另一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C17和螯合剂。在另一个示例性的实施方案中，所述药物制剂包含C27和螯合剂。在一个示例性的实施方案中，所述螯合剂是乙二胺四乙酸钠。
下文总结了示例性的实施方案。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了具有根据下述通式的结构的化合物：
Figure BPA00001253087401381
其中Ra选自：CN，C(O)NR1R2，C(O)OR3；其中R3选自：H和取代的或未取代的烷基，X选自：N，CH和CRb，Rb选自：卤素和取代的或未取代的烷基，C(O)R4，C(O)OR4，OR4，NR4R5，其中R1，R2，R4和R5独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，条件是，R1和R2与它们连接的原子一起任选地结合，形成4-8元取代的或未取代的杂环烷基环；条件是，R4和R5与它们连接的原子一起任选地结合，形成4-8元取代的或未取代的杂环烷基环，
和其盐。
在一个示例性的实施方案中，根据上段，R3选自：H和未取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087401391
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure BPA00001253087401392
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure BPA00001253087401393
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure BPA00001253087401394
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087401396
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure BPA00001253087401401
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure BPA00001253087401402
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure BPA00001253087401403
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure BPA00001253087401404
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure BPA00001253087401405
所述化合物具有选自下述的通式：
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure BPA00001253087401411
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure BPA00001253087401412
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb选自：氟和氯。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb选自：OR4和NR4R5。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，且R4选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，且R4选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基和取代的或未取代的环烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，且R4是未取代的C1-C6烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，且R4是未取代的环烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，且R4是烷基，其被选自取代的或未取代的C1-C6烷氧基的成员所取代。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，且R4是被至少一个卤素取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，且R4是被至少一个氧部分取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，且R4选自：CH3，CH2CH3，(CH2)2CH3，CH(CH3)2，CH2CF3，CH2CHF2，CH2CH2(OH)，CH2CH2(OCH3)，CH2CH2(OC(CH3)2)，C(O)CH3，CH2CH2OC(O)CH3，CH2C(O)OCH2CH3，CH2C(O)OC(CH3)3，(CH2)3C(O)CH3，CH2C(O)OC(CH3)3，环戊基、环己基
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，其中R4是任选地被至少一个下述取代基取代的烷基：卤素，羟基，醚，羧基或酯部分。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，其中R4是未取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，其中R4是未取代的C1或C2或C3烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，其中R4是未取代的C4或C5或C6烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，其中R4是甲基或乙基或丙基或异丙基或异丁基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是O(CH2)m1OC(O)R4d，其中m1选自1或2或3或4或5或6，且R4d是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，m1是1或2或3。在一个示例性的实施方案中，m1是2。在一个示例性的实施方案中，R4d是未取代的C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R4d是未取代的C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R4d是甲基。在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)2OC(O)CH3。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是O(CH2)m1C(O)R4d，其中m1选自1或2或3或4或5或6，且R4d是未取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，m1是2或3或4。在一个示例性的实施方案中，m1是3。在一个示例性的实施方案中，R4d是未取代的C1或C2或C3烷基。在一个示例性的实施方案中，R4d是未取代的C4或C5或C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R4d是甲基。在一个示例性的实施方案中，Rb是O(CH2)3C(O)CH3。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是O(CH2)m1C(O)OR4d，其中m1选自1或2或3或4或5或6，且R4d是H或未取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是-OCH2C(O)OR4d，其中R4d是如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，R4d是H或甲基或乙基或叔丁基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是O(CH2)C(O)OCH2CH3或O(CH2)C(O)OH或O(CH2)C(O)OC(CH3)3。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，其中R4是被取代的或未取代的氨基取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是-O(CH2)m2C(O)NR4eR4f，其中m2选自1或2或3或4或5或6，且R4e和R4f独立地选自：H或未取代的烷基，或R4e和R4f与它们结合的氮一起任选地连接，形成取代的或未取代的4-8元环。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4，其中R4是取代的或未取代的环烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是OR4其中R4是未取代的环烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是O(CH2)m5OR30，其中m5是1或2或3或4或5或6，且R30是H或未取代的烷基或未取代的四氢吡喃。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，X是N。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，X是CH。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，X是CRb。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R4和R5独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R4是H或未取代的烷基；且R5是未取代的烷基或被选自下述的成员取代的烷基：羟基、苯基、未取代的烷氧基和被苯基取代的烷氧基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，R4选自：H或CH3。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自：取代的或未取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R5是烷基，其被选自OH、未取代的芳基烷氧基、未取代的烷氧基和未取代的芳基的成员所取代。在一个示例性的实施方案中，Rb是NR4R5，其中R5是(CH2)m8Ph。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R5是(CH2)m8OR26，其中m8选自1或2或3或4或5或6，且R26选自：H，未取代的或芳基取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R5是(CH2)m8O(CH2)m9Ph，其中m8和m9各自独立地选自：1或2或3。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R4是未取代的烷基；且R5是取代的或未取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R4是未取代的烷基；且R5是烷基，其被选自取代的或未取代的烷氧基和羟基的成员所取代。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R4是未取代的烷基；且R5是被未取代的烷氧基取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb选自：N(CH3)2，N(CH3)(CH2CH2(OCH3))，N(CH3)(CH2CH2OH)，NH2，NHCH3，NH(CH2CH2(OCH3))，NH(CH2CH2(OCH2Ph)，NH(CH2Ph)，NH(C(CH3)3)和NH(CH2CH2OH)。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R4和R5与它们连接的氮一起结合，形成4-8元取代的或未取代的杂环烷基环。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb是NR4R5，其中R4和R5与它们连接的氮一起结合，形成5-或6-元取代的或未取代的杂环烷基环。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，Rb选自：
Figure BPA00001253087401451
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了药物制剂，其包含：(a)根据上面任一段的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述制剂是单元剂型。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述制剂用于口服或局部施用。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了减少细胞因子或趋化因子的释放的方法，该方法包含：使细胞接触根据上面任一段的化合物或其药学上可接受的盐，其中减少了细胞对细胞因子或趋化因子的释放。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述细胞因子选自：IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-3，IL-6，IL-7，IL-9，IL-12，IL-17，IL-18，IL-23，TNF-α，LT，LIF，制癌蛋白，IFN α，IFN β和IFN-γ。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述细胞因子选自：IL-1β，IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，IL-23，TNF-α和IFN-γ。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述细胞因子选自：IL-2，IL-5，IL-10，IL-12，IL-23，TNF-α和IFN-γ。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述趋化因子选自：IL-8，Gro-α，MIP-1，MCP-1，PGE2，ENA-78和RANTES。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了治疗动物的病症的方法，该方法包含给该动物施用治疗有效量的根据上面任一段的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗所述病症。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述病症选自：关节炎，类风湿性关节炎，炎性肠病，银屑病，肺病，多发性硬化，神经变性病症，充血性心力衰竭，中风，主动脉瓣狭窄，肾衰竭，狼疮，胰腺炎，过敏症，纤维化，贫血，动脉粥样硬化，代谢病，骨病，心血管病，化疗/放疗相关并发症，I型糖尿病，II型糖尿病，肝病，胃肠道病症，眼科疾病，变应性结膜炎，糖尿病性视网膜病，肖格伦综合征，葡萄膜炎，肺病，肾病，皮炎，HIV-相关恶病质，脑型疟疾，强直性脊柱炎，麻风病，贫血和纤维肌痛。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述病症选自：银屑病，特应性皮炎，类风湿性关节炎，炎性肠病，哮喘和慢性阻塞性肺病。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述病症是银屑病，所述银屑病选自：斑块状银屑病，屈侧银屑病，滴状银屑病，脓疱性银屑病，指甲银屑病和红皮性银屑病。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述银屑病选自：斑块状银屑病和指甲银屑病。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述动物是人。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述动物需要治疗。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述动物是人。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述动物已经不再需要化合物治疗。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触根据上面任一段的化合物或其药学上可接受的盐，从而抑制磷酸二酯酶。
在一个示例性的实施方案中，根据上面的任一段，所述磷酸二酯酶选自：磷酸二酯酶4(PDE4)和磷酸二酯酶7(PDE7)。
通过下面的实施例进一步例证本发明。这些实施例无意界定或限制本发明的范围。
实施例
由Varian AS 300(300MHz)或AS400(400MHz)光谱仪记录质子NMR，将化学位移报告为来自四甲基硅烷的δ(ppm)低场。由Agilent 1200系列附加6120四极杆LC/MS、Micromass Quattro II或由Alliance 2795(LC)和Waters Micromass ZQ探测器组成的Waters MS，测定质谱图。质谱仪配有以正或负模式运行的电喷射离子源(ES)。
已经使用下述缩写：含水的是aq.；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐是HATU；N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸化物m-CPBA 3-氯过氧苯甲酸是EDCI；当量是eq.；偶氮二甲酸二异丙酯是DIAD；N，N-二甲基甲酰胺是DMF；二甲基亚砜是DMSO；乙酸是HOAc；氰基硼氢化钠是NaCNBH3；室温是r.t.；过夜是O/N；四氢呋喃是THF；二碳酸二叔丁酯是Boc2O；甲醇是MeOH；乙醇是EtOH；三氟乙酸是TFA；二异丙基乙胺是DIPEA；1-丙醇是PrOH；2-丙醇是iPrOH和熔点是mp。
使用的所有溶剂都可商业获得，不经进一步纯化地使用。通常在氮气惰性气氛下，使用无水溶剂进行反应。
手工地或使用ChemDraw，命名化合物，或使用它们的目录名称(如果可商业获得)。
在具有Waters 717 Plus自动采样器和Waters 2996光电二极管阵列探测器的Water 600控制器系统上，进行HPLC分析。使用的柱是ACEC18，5μm，4.6X150 mm。应用线性梯度，从95％A(A：0.1％H3PO4在水中)开始，在90％B(B：MeCN)结束，共6min，然后维持在90％B，直到10min标记。然后将柱重新平衡3min至95∶5，总运行时间20min。柱温度是在环境温度，流速为1.0mL/min。用二极管阵列探测器扫描200-400nm。
在来自Mancherey-Nagel的Alugram
Figure BPA00001253087401481
(硅胶60 F254)上进行薄层色谱法(TLC)，通常使用紫外线使斑点显影。在有些情况下，也可以使用其它显影方法。在这些情况下，用碘(通过将约1g I2加入10g硅胶并彻底混合来制备)、香草醛(通过将约1g香草醛溶于100mL 10％H2SO4中来制备)、水合茚三酮(可从Aldrich商业地获得)或魔术染料(通过在450mL水和50mL浓H2SO4中彻底混合25g(NH4)6Mo7O24·4H2O，5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6来制备)使TLC板显影，以观察化合物。按照与在Still，W.C.；Kahn，M.；和Mitra，M.Journal of Organic Chemistry，1978，43，2923 2925中公开的那些类似的技术，典型地使用来自Silicycle的40 63μm(230 400目)硅胶，进行快速色谱法。对于快速色谱法或薄层色谱法，使用的典型溶剂是氯仿/甲醇、二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。使用Biotage C18筒和水/甲醇梯度(通常从5％MeOH/H2O至90％MeOH/H2O洗脱)，在Biotage
Figure BPA00001253087401482
上进行反相柱色谱法。
在使用Waters 2487二极管阵列的Waters Prep LC 4000系统上，或在Waters LC Modulel plus上，进行制备色谱法。使用的柱是WatersXTerra Prep C18，5μm，30X100mm或Phenomenex Luna C18，5μm，21.6X250mm或Phenomenex Gemini C18，5μm，100X30mm。使用狭窄梯度(乙腈/水，水中含有0.1％三氟乙酸或0.1％乙酸)洗脱化合物，流速为约20mL/min，总运行时间为20 30min。
实施例1
从1制备3
1.1 羧酸的还原
0℃氮气下向1(23.3mmol)的无水THF(70mL)溶液中逐滴加入BH3的THF溶液(1.0M，55mL，55mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后，再用冰浴冷却该混合物，并且逐滴加入MeOH(20mL)，以分解过量的BH3。搅拌得到的混合物，直到不再释放出气泡，然后加入10％NaOH(10mL)。浓缩该混合物，将残余物与水(200mL)混合，用EtOAc萃取。通过硅胶快速柱色谱法，纯化来自旋转蒸发的残余物，得到20.7mmol 3。
1.2 结果
通过上述方法制备的结构3的示例性的化合物包括：1.2.a 2-溴-5- 氯苯甲醇；1.2.b 2-溴-5-甲氧基苯甲醇。
实施例2
从2制备3
2.1.醛的还原
向2(Z＝h，10.7mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(5.40mol)，将该混合物在室温搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到9.9mmol 3。
通过该方法制备的结构3的示例性的化合物包括：2.2.a 2-溴 -5-(4-氰基苯氧基)苯甲醇；2.2.b 2-溴-4-(4-氰基苯氧基)苯甲醇；2.2.c 5-(4-氰基苯氧基)1-茚醇；2.2.d 2-溴-5-(叔丁基二甲基硅氧基) 苯甲醇。
通过该方法可以生产的化合物的其它实例包括2-溴-4-(3-氰基苯氧基)苯甲醇；2-溴-4-(4-氯苯氧基)苯甲醇；2-溴-4-苯氧基苯甲醇；2-溴-5-(3，4-二氰基苯氧基)苯甲醇；2-(2-溴-5-氟苯基)乙醇；2-溴-5-氟苯甲醇；和1-溴-2-萘甲醇。
实施例3
从3制备4
3.1 保护性烷基化
将化合物3(20.7mmol)溶于CH2Cl2(150mL)中，用冰浴冷却至0℃。向在氮气下的该溶液中依次加入N，N-二-异丙基乙胺(5.4mL，31.02mmol，1.5eq)和氯甲基甲基醚(2mL，25.85mmol，1.25eq)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。通过硅胶快速柱色谱法纯化旋转蒸发后的残余物，得到17.6mmol 4。
3.2 结果
通过上述方法制备的结构4的示例性的化合物包括：3.2.a 2-溴 -5-氯-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；3.2.b 2-溴-5-氟-1-[1-(甲氧基甲氧 基)乙基]苯；3.2.c 2-溴-5-氟-1-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]苯；3.2.d 2- 溴-4，5-二氟-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；3.2.e 2-溴-5-氰基-1-(甲氧基 甲氧基甲基)苯；3.2.f 2-溴-5-甲氧基-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；3.2.g 1-苯甲基-1-(2-溴苯基)-1-(甲氧基甲氧基)乙烷；3.2.h 2-溴-6-氟 -1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；3.2.i 2-溴-4-(4-氰基苯氧基)-1-(甲氧基 甲氧基甲基)苯；3.2.j 2-溴-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(甲氧基甲氧 基甲基)苯；3.2.k 2-溴-5-(2-氰基苯氧基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；3.2.l 2-溴-5-苯氧基-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯。
通过该方法可以生产的化合物的其它实例包括2-溴-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-5-甲基-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-5-(甲氧基甲氧基甲基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-5-氟-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；1-溴-2-(甲氧基甲氧基甲基)萘；2-溴-4-氟-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-苯基-1-(2-溴苯基)-1-(甲氧基甲氧基)乙烷；2-溴-5-(4-氰基苯氧基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-4-(3-氰基苯氧基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-4-(4-氯苯氧基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-4-苯氧基-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯；2-溴-5-(3，4-二氰基苯氧基)-1-(甲氧基甲氧基甲基)苯。
实施例4
从4经过5制备I
4.1 金属化和硼基化
-78℃和氮气下，向4(17.3mmol)在无水THF(80mL)中的溶液中，逐滴加入叔BuLi或n-BuLi(11.7mL)，该溶液变成棕色。然后，一次性注射B(OMe)3(1.93mL，17.3mmol)，去除冷却浴。将该混合物在搅拌下逐步温热30分钟，然后在水浴中搅拌2小时。加入6N HCl(6mL)后，将混合物在室温搅拌过夜，通过TLC分析证实约50％发生水解。旋转蒸发该溶液，将残余物溶于MeOH(50mL)和6N HCl(4mL)中。将该溶液回流1小时，通过TLC分析证实水解完成。旋转蒸发，得到残余物，将其溶于EtOAc，用水洗涤，干燥，然后蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到具有80％纯度的固体。通过用己烷洗涤，进一步纯化该固体，得到7.2mmol的I。
4.2 结果
通过上述方法制备的结构I的示例性的化合物的分析数据包括：
4.2.a 5-氯-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C1)；4.2.b 1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C2)；4.2.c 5-氟-1，3- 二氢-1-羟基-3-甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C3)；4.2.d 6-氟-1- 羟基-1，2，3，4-四氢-2，1-苯并氧杂硼因(C4)；4.2.e 5，6-二氟-1，3-二 氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C5)；4.2.f 5-氰基-1，3-二氢 -1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C6)；4.2.g 1，3-二氢-1-羟基-5- 甲氧基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C7)；4.2.h 1，3-二氢-1-羟基-5- 甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C8)；4.2.i 1，3-二氢-1-羟基-5-羟甲 基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C9)；4.2.k 1，3-二氢-2-氧杂-1-环戊萘(C11)；4.2.l 7-羟基-2，1-氧杂环戊硼烷并[5，4-c]吡啶(C12)；4.2.m 1，3-二氢-6-氟-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C13)；4.2.n 3- 苯甲基-1，3-二氢-1-羟基-3-甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C14)；4.2.o 3-苯甲基-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C15)；4.2.p 1，3-二氢-4-氟-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C16)；4.2.q 5-(4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C17)；4.2.r 6-(4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂 环戊二烯(C18)；4.2.s 6-(3-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并 氧杂硼杂环戊二烯(C19)；4.2.t 6-(4-氯苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基 -2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C20)；4.2.u 6-苯氧基-1，3-二氢-1-羟基 -2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C21)；4.2.v 5-(4-氰基苄氧基)-1，3-二氢 -1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C22)；4.2.w 5-(2-氰基苯氧 基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C23)；4.2.x 5-苯氧 基-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C24)；4.2.y 5-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧 杂硼杂环戊二烯(C25)；4.2.z 1，3-二氢-1-羟基-5-[4-(吗啉代羰基)苯 氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C26)；4.2aa 5-(3，4-二氰基苯氧 基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C27)；4.2.ab 6-苯 硫基-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C28)；4.2.ac 6-(4-三氟甲氧基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二 烯(C29)；4.2.ad 5-(N-甲基-N-苯基磺酰基氨基)-1，3-二氢-1-羟基 -2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C30)；4.2.ae 6-(4-甲氧基苯氧基)-1，3- 二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C31)；4.2.af 6-(4-甲氧基苯 硫基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C32)；4.2.ag 6-(4-甲氧基苯基磺酰基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二 烯(C33)；4.2.ah 6-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1- 苯并氧杂硼杂环戊二烯(C34)；4.2.ai 5-三氟甲基-1，3-二氢-1-羟基 -2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C35)和4.2.aj 4-(4-氰基苯氧基)-1，3-二 氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C36)。
关于得到原料2的4-氟苄腈和取代的苯酚之间的偶联反应，参见Igarashi，S.等人Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2000)，48(11)，1689-1697。
7-(4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C100)
关于得到原料2的4-氟苄腈和取代的苯酚之间的偶联反应，参见Igarashi，S.等人Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2000)，48(11)，1689-1697。
4.2.ak 5-(3-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环 戊二烯(C37)
关于得到原料2的3-氟苄腈和取代的苯酚之间的偶联反应，参见Li，F.等人，Organic Letters(2003)，5(12)，2169-2171。
4.2.al 5-(4-羧基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C38)
向C17中获得的5-(4-氰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(430mg，1.71mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中，加入6mol/L氢氧化钠(2mL)，将该混合物回流3小时。加入盐酸(6mol/L，3mL)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物，随后与二异丙醚一起研磨，得到目标化合物(37mg，8％)。
4.2.am 1-羟基-5-[4-(四唑-1-基)苯氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊 二烯(C39)
将在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的5-(4-氰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(200mg，0.797mmol)、叠氮化钠(103mg，1.59mmol)和氯化铵(85mg，1.6mmol)的混合物在80C搅拌2天。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物，随后与乙酸乙酯一起研磨，得到目标化合物(55mg，23％)。
实施例5
从2经过6制备I
5.1催化硼基化，还原和环化
将在1，4-二噁烷(40mL)中的2(10.0mmol)、双戊酰二硼(2.79g，11.0mmol)、PdCl2(dppf)(250mg，3mol％)和乙酸钾(2.94g，30.0mmol)的混合物在80C搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将粗产物溶于四氢呋喃(80mL)，然后加入高碘酸钠(5.56g，26.0mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入2N HCl(10mL)，将该混合物在室温搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，用乙醚处理残余物而得到6.3mmol相应的硼酸。向得到的硼酸(0.595mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(11mg，0.30mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到0.217mmol I。
实施例6
从3制备I
6.1一锅法硼基化和环化
在-78C，在氮气下，在15分钟内向3(4.88mmol)和硼酸三异丙酯(1.35mL，5.86mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(在己烷中1.6mol/L；6.7mL，10.7mmol)，将该混合物搅拌2小时，同时升温至室温。用2N HCl使反应猝灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，并用戊烷处理，得到0.41mmol I。
实施例7
从3制备I
7.1一锅法硼基化和使用蒸馏的环化
向3(4.88mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，加入硼酸三异丙酯(2.2mL，9.8mmol)，将该混合物回流加热1小时。在减压下去除溶剂、生成的异丙醇和过量的硼酸三异丙酯。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)，并冷却至-78C。在10分钟内逐滴加入正丁基锂(3.2mL，5.1mmol)，将该混合物搅拌1小时，同时升温至室温。用2N HCl使反应猝灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到1.54mmol I。
实施例8
从7制备8
8.1溴化
向7(49.5mmol)在四氯化碳(200mL)中的溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(8.81g，49.5mmol)和N，N-偶氮异丁腈(414mg，5mol％)，将该混合物回流加热3h。加入水，用氯仿萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到粗的甲基-溴化中间体8。
实施例9
从8制备3
9.1羟基化
向粗的8(49.5mmol)中加入二甲基甲酰胺(150mL)和乙酸钠(20.5g，250mmol)，将该混合物在80℃搅拌过夜。加入水，用乙醚萃取该混合物。用水和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。向残余物中加入甲醇(150mL)和1N氢氧化钠(50mL)，将该混合物在室温搅拌1小时。在减压下浓缩该反应混合物至约1/3体积。加入水和盐酸，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，随后与二氯甲烷一起研磨，得到21.8mmol的3。
9.2结果
通过上述方法制备的结构3的示例性的化合物包括：9.2.a2-溴 -5-氰基苯甲醇。
通过该方法可以生产的化合物的其它实例包括2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苯甲醇。
实施例10
从2制备9
10.1反应
将在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的2(20.0mmol)、(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(8.49g，24.0mmol)和叔丁醇钾(2.83g，24.0mol)的混合物在室温搅拌过夜。用6N HCl使反应猝灭，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水(x 2)和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。向残余物中加入四氢呋喃(60mL)和6N HCl，将该混合物回流加热8小时。加入水，用乙醚萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到16.6mmol的9。
实施例11
步骤13的制备方法
11.1反应
在氮气氛下回流I在适当醇溶剂(R1-OH)中的溶液，然后蒸馏以去除醇，得到相应的酯。
实施例12
从Ia制备Ib
12.1反应
向Ia在甲苯中的溶液中，加入氨基醇，收集沉淀的固体，得到Ib。
12.2结果
在80℃，将(500mg，3.3mmol)溶于甲苯(37mL)，并加入乙醇胺(0.20mL，3.3mmol)。将该混合物冷却至室温，然后用冰浴冷却，过滤得到C 38，为白色粉末(600.5mg，94％)。
实施例13
5-(4-羧基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C38)
向C17中获得的5-(4-氰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(430mg，1.71mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入6mol/L氢氧化钠(2mL)，将该混合物回流3小时。加入盐酸(6mol/L，3mL)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物，随后与二异丙醚一起研磨，得到目标化合物(37mg，8％)。
实施例14
1-羟基-5-[4-(四唑-1-基)苯氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(C39)
将在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的5-(4-氰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(200mg，0.797mmol)、叠氮化钠(103mg，1.59mmol)和氯化铵(85mg，1.6mmol)的混合物在80C搅拌2天。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物，随后与乙酸乙酯一起研磨，得到目标化合物(55mg，23％)。
实施例15
4-(4-氰基苯氧基)苯基硼酸(C97)
Figure BPA00001253087401571
(a)(4-氰基苯基)(4-溴苯基)醚。在氮气下，将在DMF(100mL)中的4-氟苄腈(7.35g，60.68mmol)、4-溴苯酚(10g，57.8mmol)和碳酸钾(12g，1.5eq)的混合物在100℃搅拌16小时，然后过滤。在旋转蒸发后，将残余物溶于乙酸乙酯，用1N NaOH溶液洗涤，以去除未反应的苯酚。干燥该有机溶液，并使其通过短硅胶柱，以去除颜色和少量苯酚杂质。蒸发该溶液，得到(4-氰基苯基)(4-溴苯基)醚(13.82g，产率87.2％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，2H)，7.63(d，2H)，7.13(d，2H)和7.10(d，2H)ppm.
(b)4-(4-氰基苯氧基)苯基硼酸。将实施例2d中所述操作步骤用于合成4-(4-氰基苯氧基)苯基硼酸，使用(4-氰基苯基)(4-溴苯基)醚作为原料。获得标题化合物白色固体。M.p.194-198℃。MS：m/z＝239(M+)，240(M+1)(ESI+)和m/z＝238(M-1)(ESI-)。HPLC：在254nm是95.3％纯度，在220nm是92.1％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)：δ7.83-7.76(m，4H)，7.07(d，2H)和7.04(d，2H)ppm.
实施例16
3-(4-氰基苯氧基)苯基硼酸(C98)
通过遵循关于合成C21所述的操作，由使用3-溴苯酚和4-氟苄腈作为原料制备的(4-氰基苯基)(3-溴苯基)醚，制备标题化合物。获得产物，为白色固体。
实施例17
4-(4-氰基苯氧基)-2-甲基苯基硼酸(C99)
通过遵循关于合成C21所述的操作，由使用4-溴-3-甲基苯酚和4-氟苄腈作为原料制备的(4-氰基苯基)(4-溴-3-甲基苯基)醚，制备标题化合物。获得产物，为米色固体。
实施例18
环硼酸酯
通过本文所述方法，可以生产其它的化合物。通过选择合适的原料，诸如1或3，本文所述方法可以用于配制下列化合物。
提供了结构I的示例性的化合物：18a 乙基2-(1-羟基-1，3-二氢 苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)乙酸酯(C41)；18b 2-(1-羟基 -1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)乙酸(C42)；18c6-(噻吩-2-基硫)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C43)；18d6-(4-氟苯硫基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C44)；18e1-(3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)甲 基)苯基)戊-1-酮(C45)；18f 2-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼 杂环戊二烯-5-基氧)-1-(哌啶-1-基)乙酮(C46)；18g 2-(1-羟基-1，3- 二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪 -1-基)乙酮(C47)；18h 6-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯并[c][1，2]氧 杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C48)；18i 6-硝基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环 戊二烯-1(3H)-醇(C49)；18j 6-氨基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1(3H)-醇(C50)；18k 6-(二甲氨基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1(3H)-醇(C51)；18l N-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-6-基)苯甲酰胺(C52)；18m 6-(4-苯基哌嗪-1-基)苯并[c][1，2] 氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C53)；18n 6-(1H-吲哚-1-基)苯并 [c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C55)；18o 6-吗啉代苯并 [c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C56)；18p 6-(1-羟基-1，3-二氢 苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟腈(C57)；18q 5-氟-6-硝基 苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C58)；18r 5-溴-6-(羟甲 基) 苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C59)；18s 3，7-二氢-1，5- 二羟基-1H，3H-苯并[1，2-c:4，5-c′]二[1，2]氧杂硼杂环戊二烯(C60)；18t 1-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)-3-苯 基脲(C61)；18u N-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -6-基)苯磺酰胺(C62)；18v N-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼 杂环戊二烯-6-基)乙酰胺(C63)；18w 7-(羟甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼 杂环戊二烯-1(3H)-醇(C64)；18x 7-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-1(3H)-醇(C65)；18y 6-(3-(苯硫基)-1H-吲哚-1-基)苯并[c][1，2] 氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C66)；18z 3-(1-(1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)-1H-吲哚-3-基硫)丙腈(C67)；18aa6-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C68)；18ab 5，6-亚甲基二氧苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)- 醇.(C69)；18ac 6-氨基-5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)- 醇(C70)；18ad 6-(苯甲基氨基)-5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1(3H)-醇(C71)；18ae 6-(5-甲氧基-3-(苯硫基)-1H-吲哚-1-基)苯并 [c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C72)；18af 3-(1-(1-羟基-1，3- 二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫) 丙腈(C73)；18ag 4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -7-基氧)苄腈(C74)；18ah 6-(5-氯-1H-吲哚-1-基)苯并[c][1，2]氧杂 硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C75)；18ai 3-(5-氯-1-(1-羟基-1，3-二氢苯 并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)-1H-吲哚-3-基硫)丙腈(C76)；18aj 6-(苯甲基氨基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C77)；18ak 6-(二苯甲基氨基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)- 醇(C78)；18al 7-(4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环 戊二烯-1(3H)-醇(C79)；18am 6-(5-氯-3-(苯硫基)-1H-吲哚-1-基)苯 并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C80)；18an 6-(4-(嘧啶-2- 基)哌嗪-1-基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C82)；18ao7-(苄氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C83)；18ap4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基硫)吡啶盐酸 盐(C84)；18aq 6-(吡啶-2-基硫)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1(3H)-醇(C85)；18ar 7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)- 醇(C86)；18as 6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-1(3H)-醇(C87)；18a t 6-(4-氯苯硫基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-1(3H)-醇(C88)；18au 6-(4-氯苯基亚磺酰基)苯并[c][1，2]氧杂 硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C89)；18av 6-(4-氯苯基磺酰基)苯并[c][1，2] 氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C90)；18aw N-(1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(C91)；18ax 6-(4-(三氟甲基)苯硫基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)- 醇(C92)；18ay 6-(4-(三氟甲基)苯基亚磺酰基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂 环戊二烯-1(3H)-醇(C93)；18az 6-(4-(甲硫基)苯硫基)苯并[c][1，2] 氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C94)；18ba 6-(对甲苯硫基)苯并[c][1，2] 氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(C95)；18bb 3-((1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)甲基)苄腈(C96)。
实施例19
19a 5-(4-氰基苄氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊 二烯(D1)
将在二氯甲烷(300mL)中的4-溴-3-甲酰基苯酚(25.2g，125mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(21.4g，138mmol)和咪唑(9.63g，140mmol)的混合物在室温搅拌3小时。加入水，用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到粗的甲硅烷基醚(40.9g，定量)。在0℃，向粗的甲硅烷基醚(36.8g，117mmol)在甲醇(300mL)中的溶液中，逐份加入硼氢化钠(2.22g，58.4mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。缓慢地加入水，在减压下去除溶剂至约1/3体积。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到2-溴-5-叔丁基二甲基硅氧基苯甲醇(36.9g，定量)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.20(s，6H)，0.98(s，9H)，4.67(br s，1H)，6.65(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.98(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)。
向2-溴-5-叔丁基二甲基硅氧基苯甲醇(36.9g，116mmol)和二异丙基乙胺(26.0mL，150mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中，加入氯甲基甲基醚(11.0mL，145mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。加入水，用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(96∶4己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到1-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲氧基甲氧基甲基苯(39.3g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.19(s，6H)，0.98(s，9H)，3.43(s，3H)，4.59(s，2H)，4.75(s，2H)，6.64(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，6.98(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)。
向1-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲氧基甲氧基甲基苯(34.2g，94.8mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中，加入四丁基铵氟化物(1mol/L于四氢呋喃中，50mL)，将该混合物在室温搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-溴-3-(甲氧基甲氧基甲基)苯酚(25.9g，定量)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.44(s，3H)，4.61(s，2H)，4.77(s，2H)，6.66(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.00(d，J＝2.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)。
将在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的4-溴-3-(甲氧基甲氧基甲基)苯酚(2.47g，10.0mmol)、4-氰基苄基溴(1.88g，9.50mmol)和碳酸钾(1.66g，12.0mmol)的混合物在70℃搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到4-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基甲基)苯氧基甲基]苄腈(1.88g，95％)。
以与实施例4.2.q(C17)类似的方式，将上述化合物转化成目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.90(s，2H)，5.25(s，2H)，6.98(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，9.01(s，1H)。
19b 5-(3-氧-4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂 环戊二烯(D2)
Figure BPA00001253087401621
用Dean-Stark头，将在甲苯(450mL)中的2-溴-5-羟基苯甲醛(60.0g，299mmol)、乙二醇(56mL，1.00mol)和对甲苯磺酸(1.14g，5.98mmol)的混合物回流过夜。加入碳酸钾(3g)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚(66.1g，90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.9-4.1(m，4H)，5.81(s，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，9.81(br s，1H)。
将在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的2-氯-4-氟苄腈(4.43g，28.4mmol)、4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚(6.96g，28.4mmol)和碳酸钾(4.70g，34.1mmol)的混合物在100℃在氮气下搅拌过夜。将该混合物倒入乙酸乙酯/水。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到粗的4-(4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)-3-氯苄腈(10.8g)，它不经纯化地用于下一步骤。
将上面得到的化合物(10.8g)溶于四氢呋喃(40mL)，加入3M HCl(20mL)，将混合物回流2h。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-3-氯苄腈(9.76g，定量)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)6.94(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.06(d，J＝2.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.59(d，J＝2.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，10.2(s，1H)。
向4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-3-氯苄腈(9.25g，27.4mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中，在0℃逐份加入硼氢化钠(522mg，13.7mmol)，将该混合物在室温搅拌1h。去除溶剂至约一半体积，加入1M HCl，将该混合物倒入乙酸乙酯/水。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(8∶2至7∶3己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-(4-溴-3-(羟甲基)苯氧基)-3-氯苄腈(8.19g，3步，85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.87(br s，1H)，4.75(s，2H)，6.89(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，7.27(d，J＝2.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)。
向4-(4-溴-3-(羟甲基)苯氧基)-3-氯苄腈(4.08g，12mmol)在甲苯(160mL)中的溶液中，加入硼酸三异丙酯(4.15mL，18.0mmol)，通过Dean-Stark头，将溶剂蒸馏至约3mL的体积。加入四氢呋喃(3mL)，将混合物冷却至-78℃。然后，逐滴加入正丁基锂(1.6M在己烷中，7.5mL，12mmol)，使混合物升温至室温。用1M HCl猝灭反应，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(70∶30至55∶45己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，随后与异丙醚一起研磨，得到5-(3-氯-4-氰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(1.64g，39％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.97(s，2H)，7.08(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，9.25(s，1H)。
19c 5-(4-氰基-3-甲基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼 杂环戊二烯(D3)
Figure BPA00001253087401641
以与实施例19b(D2)类似的方式，从4-氟-2-甲基苄腈和4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.43(s，3H)，4.95(s，2H)，6.94(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.9，2.3Hz，1H)，7.08(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，9.21(s，1H)。
19d 5-(2-氯-4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂 环戊二烯(D4)
Figure BPA00001253087401642
以与实施例19b(D2)类似的方式，从3-氯-4-氟苄腈和4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.94(s，2H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(d，J＝0.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.7-7.9(m，2H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，9.23(s，1H)。
19e 5-(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧 杂硼杂环戊二烯(D5)
Figure BPA00001253087401643
以与实施例19b(D2)类似的方式，从4-氟-2-三氟甲基苄腈和4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.97(s，2H)，7.16(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，8.14(d，J＝8.5Hz，1H)，9.27(s，1H)。
19f 5-(4-氰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并 氧杂硼杂环戊二烯(D6)
Figure BPA00001253087401651
将在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯(4.48g，25.0mmol)、2-溴-5-羟基苯甲醛(5.03g，25.0mmol)和碳酸钾(4.14g，30.0mmol)的混合物在80℃搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(氯仿)纯化残余物，得到5-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-2-氰基苯甲酸甲酯(5.35g，71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.98(s，3H)，7.18-7.24(m，2H)，7.58(d，J＝2.9Hz，1H)，7.66(d，J＝2.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，10.3(s，1H)。
将在1，4-二噁烷(160mL)中的5-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-2-氰基苯甲酸甲酯(11.9g，33.1mmol)、双戊酰二硼(8.89g，35.0mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(678mg，0.828mmol)和醋酸钾(9.75g，99.0mmol)的混合物在氮气下80℃搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，在减压下去除溶剂。经硅胶柱(65∶35己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-氰基-5-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)苯甲酸甲酯(15.7g)。
在0℃，向2-氰基-5-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)苯甲酸甲酯(15.7g)在甲醇(150mL)中的溶液中，逐份加入硼氢化钠(646mg，17.0mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。用6M HCl酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(6∶4至4∶6己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，随后从甲醇/水重结晶，得到5-(4-氰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(6.34g，62％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.86(s，3H)，7.13(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.55(d，J＝2.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，9.25(s，1H)。
19g 5-(4-氨基甲酰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基 -2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D7)
Figure BPA00001253087401661
将在甲醇(150mL)中的5-(4-氰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(5.25g，17.0mmol)和1M NaOH(50mL)的混合物在室温搅拌1h。用6M HC l酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物，随后与二异丙醚一起研磨，得到5-(4-氨基甲酰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(1.09g，19％)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.70(s，3H)，4.94(s，2H)，7.0-7.1(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.40(br s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(br s，1H)，9.19(s，1H)。
19h 5-(3-羟基-4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼 杂环戊二烯(D8)
Figure BPA00001253087401662
将在甲醇(150mL)中的5-(4-氰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(5.25g，17.0mmol)和1M NaOH(50mL)的混合物在室温搅拌1h。用6M HCl酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯至3∶1氯仿/甲醇)纯化残余物，随后与乙酸乙酯一起研磨，得到5-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(810mg，16％)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.95(s，2H)，7.04-7.16(m，3H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，9.27(br s，1H)。
19i 5-(1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)异 二氢吲哚-1，3-二酮(D9)
Figure BPA00001253087401671
将在甲醇(15mL)中的5-(4-氨基甲酰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(560mg，1.71mmol)和1M NaOH(5mL)的混合物在室温搅拌10min。用6M HCl酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，将残余物与乙酸乙酯-起研磨，得到5-(1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)异二氢吲哚-1，3-二酮(380mg，75％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.96(s，2H)，7.11(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.25(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，9.23(s，1H)，11.3(br s，1H)。
19j 5-(4-氰基-3-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼 杂环戊二烯(D10)
Figure BPA00001253087401672
以与实施例19n(D14)类似的方式，从4-氟-3-羟基苄腈和4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.96(s，2H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，9.23(s，1H)，11.2(s，1H)。
19k 5-(4-氰基-3-乙酰氧基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧 杂硼杂环戊二烯(D11)
Figure BPA00001253087401681
将在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的5-(4-氰基-3-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(900mg，3.37mmol)、醋酐(1.7mL，18mmol)、三乙胺(1.4mL，10mL)的混合物在室温搅拌过夜。用1M HCl酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-(4-氰基-3-乙酰氧基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(818mg，79％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.31(s，3H)，4.96(s，2H)，7.04(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，9.25(s，1H)。
19l 5-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂 硼杂环戊二烯(D12)
在0℃氮气下，向5-(4-氰基-3-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(100mg，0.375mmol)和碘代甲烷(0.070mL.1.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入氢化钠(60％油分散系，45mg，1.1mmol)，将该混合物在室温搅拌2h。加入水和1M HCl，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，用己烷/二异丙醚处理残余物，得到5-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(92mg，87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.86(s，3H)，4.96(s，2H)，6.56(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，9.22(s，1H)。
19m 5-(3-氯-2-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂 环戊二烯(D13)
Figure BPA00001253087401691
以与实施例19b(D2)类似的方式，从2-氯-6-氟苄腈和4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.96(s，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(t，J＝8.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，9.25(s，1H)。
19n 5-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼 杂环戊二烯(D14)
Figure BPA00001253087401692
向4-氟-3-羟基苄腈(25.0g，182mmol)、二异丙基乙胺(47.7mL，273mmol)在二氯甲烷(530mL)中的溶液中，在0℃逐滴加入氯甲基甲基醚(16.6mL，219mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到4-氟-3-甲氧基甲氧基苄腈(33.0g，定量)，它不经纯化地用于下一步骤。
将在N，N-二甲基甲酰胺(370mL)中的4-氟-3-甲氧基甲氧基苄腈(33.0g，182mmol)、4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚(44.6g，182mmol)和碳酸钾(30.1g，218mmol)的混合物在100℃在氮气下搅拌过夜。将该混合物倒入乙酸乙酯/水。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，使残余物穿过硅胶短柱(3∶1己烷/乙酸乙酯)，随后与己烷/乙酸乙酯一起研磨，得到4-(4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)-3-甲氧基甲氧基苄腈(32.6g，44％)，
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.46(s，3H)，4.0-4.2(m，4H)，5.20(s，2H)，6.03(s，1H)，6.86(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)。
向4-(4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)-3-甲氧基甲氧基苄腈(32.2g，79.3mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中，加入3M HCl(100mL)，将该混合物回流2h。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-3-羟基苄腈(25.8g，定量)。
将在1，4-二噁烷(260mL)中的4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-3-羟基苄腈(20.5g，64.5mmol)、双戊酰二硼(17.2g，67.7mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.32g，1.61mmol)和醋酸钾(19.1g，194mmol)的混合物在氮气下在80℃搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，在减压下去除溶剂。经硅胶柱(乙酸乙酯)纯化，得到甲基4-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-3-羟基苄腈(25.1g)。
向甲基4-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-3-羟基苄腈(25.1g)在甲醇(300mL)中的溶液中，在0℃逐份加入硼氢化钠(2.45g，64.5mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。在减压下去除溶剂，至约1/3体积。用6M HCl酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(7∶3至6∶4己烷/丙酮)纯化残余物，随后从丙酮/水重结晶，并与乙酸乙酯一起研磨，得到5-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(10.9g，63％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.90(s，2H)，6.90-6.95(m，2H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，9.12(s，1H)，10.4(br  s，1H)。
19o 5-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂 硼杂环戊二烯(D15)
Figure BPA00001253087401711
以与实施例271(D12)类似的方式，从5-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D14)和碘代甲烷得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.80(s，3H)，4.90(s，2H)，6.90-6.96(m，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，9.13(s，1H)。
19p 5-[4-氰基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基 -2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D16)
Figure BPA00001253087401712
以与实施例191(D12)类似的方式，从5-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D14)和溴乙酸乙酯得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，4.91(s，4H)，6.94-6.99(m，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，9.14(s，1H)。
19q 5-[2-(羧甲氧基)-4-氰基苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并 氧杂硼杂环戊二烯(D17)
Figure BPA00001253087401713
将5-[4-氰基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D16)(216mg，0.612mmol)和1M NaOH(2mL在甲醇(8mL)中)的混合物在室温搅拌1h。用1M HCl酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，用己烷处理残余物，得到5-[2-(羧甲氧基)-4-氰基苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(82mg，41％)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.82(s，2H)，4.90(s，2H)，6.94-7.00(m，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，9.14(s，1H)，13.1(br s，1H)。
19r 5-(4-羧基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼 杂环戊二烯(D18)
Figure BPA00001253087401721
将在甲醇(60mL)和1，4-二噁烷(60mL)中的5-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D14)(4.00g，15.0mmol)和6M NaOH(30mL)的混合物回流5天。在冰浴上冷却混合物，用6M HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，从乙酸乙酯重结晶残余物，得到5-(4-羧基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(1.29g，30％)。滤液经硅胶柱(3∶7至2∶8己烷/乙酸乙酯)纯化，随后与乙酸乙酯一起研磨，得到另外1.00g(23％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.89(s，2H)，6.85(d，J＝1.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，9.08(s，1H)，9.98(s，1H)，12.8(br s，1H)。
19s 5-(4-乙氧基羰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并 氧杂硼杂环戊二烯(D19)
Figure BPA00001253087401722
将在乙醇(75mL)中的5-(4-羧基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(1.95g，6.82mmol)和硫酸(1.5mL)的混合物回流6h。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。经硅胶柱(6∶4至5∶5己烷/丙酮)纯化，然后经二异丙醚重结晶，得到5-(4-乙氧基羰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(1.65g，77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，4.27(q，J＝7.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，6.86(s，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，9.09(s，1H)，10.1(s，1H)。
19t 5-(4-乙氧基羰基-2-甲氧基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯 并氧杂硼杂环戊二烯(D20)
Figure BPA00001253087401731
以与实施例191(D12)类似的方式，从5-(4-乙氧基羰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D19)和碘代甲烷得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，4.89(s，3H)，6.86-6.94(m，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，9.11(s，1H)。
19u 5-[4-乙氧基羰基-2-(环戊氧基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基 -2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D21)
Figure BPA00001253087401732
以与实施例191(D12)类似的方式，从5-(4-乙氧基羰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D19)和环戊基碘得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.2-1.6(m，6H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.7-1.9(m，2H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，4.87(s，2H)，4.87(m，1H)，6.84(s，1H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，9.09(s，1H)。
19v 5-[4-乙氧基羰基-2-(4-氰基吡啶-2-基氧)苯氧基]-1，3-二氢 -1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D22)
将在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的5-(4-乙氧基羰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D19)(200mg，0.637mmol)、2-氯-5-吡啶-5-腈(106mg，0.764mmol)和碳酸钾(264mg，1.90mmol)的混合物在70℃在氮气下搅拌2h。将该混合物倒入乙酸乙酯/稀HCl。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱(6∶4己烷/丙酮)和制备TLC(5∶5己烷/丙酮)纯化残余物，得到5-[4-乙氧基羰基-2-(4-氰基吡啶-2-基氧)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(133mg，50％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.29(t，J＝7.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，4.88(s，2H)，6.91(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.90(m，2H)，8.28(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，8.62(d，J＝2.3Hz，1H)，9.16(s，1H)。
19w 5-(4-氰基-2-甲酰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂 硼杂环戊二烯(D23)
Figure BPA00001253087401742
向4-溴-3-甲酰基苯酚(20.1g，100mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中，在0℃逐份加入硼氢化钠(1.90g，50.0mmol)，将该混合物在室温搅拌1h。在减压下去除溶剂至一半体积，加入6M HCl(50mL)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到4-溴-3-羟甲基苯酚(19.4g，96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.39(d，J＝5.9Hz，2H)，5.35(t，J＝5.9Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，6.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，9.61(s，1H)。
将在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的4-氟-3-甲酰基苄腈(14.2g，96.0mmol)、4-溴-3-羟甲基苯酚(19.4g，96mmol)和碳酸钾(15.2g，110mmol)的混合物在70℃在氮气氛下搅拌2h。将该混合物倒入乙酸乙酯/水。用水(2次)和盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱(3∶1-7∶3 己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-[4-溴-3-(羟甲基)苯氧基]-3-甲酰基苄腈(26.0g，82％)。
将在二氯甲烷(300mL)中的4-[4-溴-3-(羟甲基)苯氧基]-3-甲酰基苄腈(25.5g，76.8mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(10.4mL，115mmol)和dl-10-樟脑磺酸(356mg，2mol％)的混合物室温搅拌2h。加入碳酸钠(3g)，将混合物倒入水/氯仿。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱(85∶15 己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-[4-溴-3-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯氧基]-3-甲酰基苄腈(28.0g，88％)。
将在1，4-二噁烷(270mL)中的4-[4-溴-3-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯氧基]-3-甲酰基苄腈(28.0g，67.3mmol)、双戊酰二硼(18.8g，74.0mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.37g，2.5mol％)和醋酸钾(19.8g，202mmol)的混合物在氮气氛下80℃搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，在减压下去除溶剂。将残余物溶于四氢呋喃(250mL)，加入6M HCl(30mL)，将该混合物在室温搅拌2h。将该混合物倒入乙酸乙酯/水。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱(5∶5至3∶7 己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，随后经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到5-(4-氰基-2-甲酰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(6.61g，35％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.98(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，8.24(d，J＝2.3Hz，1H)，9.27(s，1H)，10.4(s，1H)。
19x 5-[4-氰基-2-(羟甲基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧 杂硼杂环戊二烯(D24)
向5-(4-氰基-2-甲酰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(3.00g，10.8mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，在0℃逐份加入硼氢化钠(400mg，10.8mmol)，将该混合物在室温搅拌1h。在减压下去除溶剂至一半体积，加入1M HCl(50mL)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，用乙酸乙酯/己烷处理残余物，得到5-[4-氰基-2-(羟甲基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(1.83g，60％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，4.93(s，2H)，5.44(t，J＝5.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.71(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1H)，9.20(s，1H)。
19y 5-[4-氰基-2-(甲酰基氨基甲基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基 -2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D25)
向在实施例19w(D23)得到的4-[4-溴-3-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯氧基]-3-甲酰基苄腈(14.6g，34.9mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，在0℃逐份加入硼氢化钠(664mg g，17.5mmol)，将该混合物在室温搅拌1h。在减压下去除溶剂至一半体积，将该混合物倒入乙酸乙酯/水。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到4-[4-溴-3-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯氧基]-3-(羟甲基)苄腈(14.6g，100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.3-1.8(m，6H)，3.47(m，1H)，3.72(m，1H)，4.4-4.8(m，4H)，5.44(t，J＝5.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.17(d，J＝2.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H)。
向4-[4-溴-3-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯氧基]-3-(羟甲基)苄腈(12.1g，28.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，在0℃加入三乙胺(8.0mL，58mmol)和甲烷磺酰氯(2.5mL，32mmol)，将该混合物在室温搅拌1h。用水和盐水洗涤混合物，无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。向残余物于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中，加入二甲酰亚胺钠(3.29g，34.7mmol)，将混合物在50℃搅拌2h。将该混合物倒入乙酸乙酯/水。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂。向残余物于1，4-二噁烷(80mL)中的溶液中，加入3M NaOH(10mL)，将该混合物在室温搅拌1h。将该混合物倒入乙酸乙酯/水。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂。经硅胶柱(5∶5至4∶6己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-[4-溴-3-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯氧基]-3-(甲酰基氨基甲基)苄腈(8.77g，68％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.4-1.8(m，6H)，3.46(m，1H)，3.73(m，1H)，4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，4.47(d，J＝13.8Hz，1H)，4.67(d，J＝13.8Hz，1H)，4.72(brs，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.67(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.14(s，1H)，8.53(br t，1H)。
将在1，4-二噁烷(25mL)中的4-[4-溴-3-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯氧基]-3-(甲酰基氨基甲基)苄腈(1.44g，3.24mmol)、双戊酰二硼(905mg，3.56mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(87mg，3mol％)和醋酸钾(1.01g，10.3mmol)的混合物在氮气氛下在80℃搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，在减压下去除溶剂。使残余物穿过短硅胶柱(4∶6 己烷/乙酸乙酯)。将粗产物溶于四氢呋喃(20mL)中，加入6M HCl(2mL)，将混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入乙酸乙酯/水。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶柱(4∶6 己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，随后与水一起研磨，得到5-[4-氰基-2-(甲酰基氨基甲基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(685mg，68％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.40(d，J＝5.9Hz，1H)，4.95(s，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.72(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.53(br  t，1H)，9.21(s，1H)。
19z 5-(2-氨基甲基-4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧 杂硼杂环戊二烯盐酰盐(D26)
Figure BPA00001253087401781
向5-[4-氰基-2-(甲酰基氨基甲基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(250mg，0.812mmol)在乙醇(16mL)中的溶液中，加入6M HCl(4mL)，将该混合物回流2h。在减压下去除溶剂，用乙醚处理残余物，得到5-(2-氨基甲基-4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯盐酸盐(247mg，98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.14(br s，2H)，4.97(s，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.78-7.86(m，2H)，8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，854(br s，3H)，9.29(s ，1H)。
19aa 乙基2-乙氧基-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环 戊二烯-5-基氧)烟酰酯(D27)
Figure BPA00001253087401782
Figure BPA00001253087401791
在N2下，在回流温度，在96％H2SO4(1.7g)催化下，2，6-二氯烟酸(25.5g，0.1328mmol)在EtOH(200标准强度，200mL)中酯化40h，在常规的后处理后，得到希望的2，6-二氯烟酸乙酯，为灰色固体(24.89g，0.1131mmol，产率85.2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)和1.30(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.
如下用在CH2Cl2中的2，6-二氯烟酸乙酯(12.5g，56.8mmol)取代NaOEt(5.8g，1.5eq)(参考：US2005/0288299A1)：通过将碱性固体缓慢加入0℃的双-氯酯溶液，在冷却下搅拌3h，然后从0℃至室温过夜。加入更多的CH2Cl2和水，分离，干燥，并蒸发，得到液体(11.62g)，其过夜缓慢结晶。经干冰冷却的戊烷重结晶固体，得到希望的6-氯-2-乙氧基烟酸乙酯，为白色晶体(9.45g，41.15mmol，产率72.4％)。
熔点33-35℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)和1.27(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.
在N2下，在K2CO3(8.53g，1.5eq)存在下，使6-氯-2-乙氧基烟酸乙酯(9.45g，41.15mmol)与2-溴-5-羟基苯甲醛(8.27g，41.15mmol)在DMF(100mL)溶液中发生偶联反应，在100℃反应2h并在80℃过夜，过滤和蒸发后，得到粗残余物。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝7∶1，v/v)纯化残余物，并经己烷和戊烷重结晶，得到希望的6-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-2-乙氧基烟酸乙酯，为白色固体(8.35g，21.15mmol，产率51.4％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝3.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4&2.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，4.21(q，J＝7.5Hz，2H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)和1.14(t，J＝7.1Hz，3H)ppm.
在N2下，在80℃，用在DMF(100mL)中的双-频哪醇-二硼(6.5g，25.38mmol)、KOAc(6.2g，63.45mmol)和Pd(OAc)2(0.25g)对6-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-2-乙氧基烟酸乙酯(8.35g，21.15mmol)进行催化硼基化30min，通过TLC监视到产生单一组分，但是反应混合物在室温静置过夜后，另一种化合物显露出来。常规地后处理产生含有希望的2-乙氧基-6-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)烟酸乙酯的粗油(13.5g)，其用于下一反应。
在0℃，在EtOH(200proof，250mL)中用NaBH4(2.3g)还原含有2-乙氧基-6-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)烟酸乙酯的粗油(13.5g)30min，通过TLC监视结束。加入HCl(6N)，然后蒸发，溶于EtOAc中，用水洗涤，并通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝2∶1)纯化。1H NMR表明得到的油实际上是未环化的2-乙氧基-6-(3-(羟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)烟酸乙酯。
在EtOH和6N HCl中，迅速地环化上面得到的2-乙氧基-6-(3-(羟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂-环戊硼烷-2-基)苯氧基)烟酸乙酯，随后蒸发。向残余物加入水，然后在超声处理下缓慢加入丙酮，得到晶体，过滤，并用水和己烷洗涤。在高真空下干燥固体过夜，得到希望的标题化合物2-乙氧基-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟酸乙酯(2.287g，6.66mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.16(dd，J＝7.8&1.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.21(q，J＝7.5Hz，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)和1.16(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm和254nm都是100％。MS：m/z＝342(M-1，ESI-)。
19ab 2-(5-氰基-2-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)苯氧基)-N，N-二乙基乙酰胺(D28)
Figure BPA00001253087401811
将在DMF(20mL)中的5-[2-(羧甲氧基)-4-氰基苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D17)(1.00g，3.08mmol)、EDCI(1.77g，9.24mmol)、HOBT(1.25g，9.24mmol)、二乙胺(0.96mL，9.24mmol)和4-二甲氨基吡啶(75mg，0.62mmol)的混合物在室温搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(9∶1氯仿/甲醇)纯化残余物。将合并的级分置于减压下，以去除溶剂，然后用水和甲苯洗涤。再次在减压下去除溶剂。使用另一个硅胶色谱柱(5∶5丙酮∶己烷)。合并希望的级分，在减压下去除溶剂。使用己烷和二异丙醚，使残余物重结晶。得到纯的2-(5-氰基-2-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)苯氧基)-N，N-二乙基乙酰胺(0.662g，57％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.00(t，J＝6.75Hz，3H)，1.09(t，J＝7.03，3H)，3.2-3.3(m，4H)，4.9(d，J＝9.01Hz，1H)，6.9-7.0(m，2H)，71.-7.2(dd，J＝8.36，1.03Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.54(s，1H)，7.69(m，1H)，9.12(d，J＝1.17Hz，1H)。
19ac 4-(2-(5-氰基-2-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环 戊二烯-5-基氧)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪盐酸盐(D29)
Figure BPA00001253087401821
以与(D28)类似的方式，制备该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.73(s，3H)，2.9-3.1(m，4H)，3.3-3.5(m，2H)，3.8-3.9(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，4.90(s，2H)，5.02(d，J＝8.2Hz，2H)，6.96(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，9.15(s，1H)，10.91(s，1H)。
19ad 5-[4-氰基-2-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟 基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D30)
Figure BPA00001253087401822
以与实施例191(D12)类似的方式，从5-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D14)和溴乙酸叔丁酯得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.38(s，9H)，4.79(s，2H)，4.90(s，2H)，6.96(m，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝1.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，9.13(s，1H)。
19ae 2-((5-氰基-2-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-5-基氧)苯氧基)甲基)吡啶盐酰盐(D31)
Figure BPA00001253087401823
以与实施例191(D12)类似的方式，从5-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D14)和2-氯甲基吡啶盐酸盐得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.89(s，2H)，5.32(s，2H)，6.70(m，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.4-7.6(m，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，8.60(d，J＝5.0，1H)。
19af 4-(5-氰基-2-(1-羟基-1，3-二氢苯并[cJ[1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)苯甲基)吗啉盐酸盐(D32)
Figure BPA00001253087401831
将在甲醇(10mL)中的5-(4-氰基-2-甲酰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D23)(0.400g，1.43mmol)、吗啉(0.375mL，4.29mmol)和乙酸(0.246mL，4.29mmol)的混合物在氮气下室温搅拌5分钟。加入氰基硼氢化物(0.270g，4.29mmol)，将混合物在室温在氮气下搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(5∶5乙酸乙酯∶己烷至4∶1二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。合并希望的级分，在减压下去除溶剂。加入水和甲苯，在减压下去除，得到纯的4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-3-(吗啉代甲基)苄腈(0.399g，80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.35(m，4H)，3.53(m，6H)，4.93(s，2H)，7.00(m，3H)，7.73(dd，J＝8.07，2.50Hz，2H)，7.90(d，2.35Hz，1H)，9.18(s，1H)。
将4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-3-(吗啉代甲基)苄腈(0.391g，1.12mmol)、在二噁烷中的4MHCl(0.335mL，1.34mmol)、乙醚(10mL)和THF(3mL)的混合物在室温搅拌5分钟。过滤沉淀，并在减压下干燥。在THF中洗涤固体，再次过滤固体，并在减压下干燥，得到目标化合物(0.258g，60％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.2-3.3(m，3H)，3.7-4.0(m，5H)，4.47(s，2H)，4.98(s，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.8-7.9(m，2H)，8.28(s，1H)，9.29(br s，1H)，11.09(br s，1H)。
19ag 1-(5-氰基-2-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1，4-二铵(D33)
Figure BPA00001253087401841
以与实施例19af(D32)类似的方式，从5-(4-氰基-2-甲酰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D23)和1-甲基哌嗪得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.77(s，3H)，3.0-4.2(m，10H)，4.96(s，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.83(m，2H)，8.15(s，1H)，9.2(br s，1H)，11.1(br s，1H)，
19ah 1-(5-氰基-2-(1-羟基-1，3-二氢苯并[cJ[1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)苯基)-N，N-二甲基 甲铵(D34)
Figure BPA00001253087401842
以与实施例19af(D32)类似的方式，从5-(4-氰基-2-甲酰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D23)和二甲胺得到该化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.77(s，6H)，4.41(s，2H)，4.97(s，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.05，1.86Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.84(d，J＝8.2，1H)，7.88(d，J＝2.4，1H)，8.25(d，J＝2.1，1H)，9.32(br  s，1H)。
19ai 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-甲氧基-苯甲酰乙酯(D35)的合成：
Figure BPA00001253087401851
4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚(2)
向2-溴-5-羟基-苯甲醛化合物1(15.0g，74.62mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中，加入乙二醇(12.5mL，223.86mmol)和p-TSA(1.42g，7.46mmol)。在减压下去除溶剂，得到粗产物2(20.0g粗产物)，其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.20-4.01(m，4H)。
4-氟-2-羟基-苯甲酰乙基酯(4)
向4-氟-2-羟基苯甲酸化合物3(20.0g，128.11mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中，加入浓硫酸(10mL)。在120℃油浴中加热得到的混合物O/N。在减压下去除溶剂，得到粗产物，其经柱色谱法(硅胶，10％EtOAc在己烷中)纯化，得到标题化合物4(19.9g，85％)，为无色固体。1H NMR400MHz(CDCl3)δ：11.15(s，1H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，7.81(d，J＝6.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝10.1，2.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：185(M+1)+。
4-氟-2-甲氧基-苯甲酰乙基酯(5)
向化合物4(19.9g，0.109mol)在乙腈(200mL)中的溶液中，加入碳酸铯(42.0g，0.129mol)。在室温搅拌得到的混合物30min。然后加入甲基碘(13.5mL，0.218mol)。在室温搅拌得到的混合物O/N并经Celite
Figure BPA00001253087401861
过滤。在减压下去除溶剂，得到粗产物5(20.0g，93％)，其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：7.81-7.78(m，1H)，6.60-6.58(m，2H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z.199(M+1)+。
4-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲酸乙基酯(6)
向化合物2(9.27g，37.83mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中，加入碳酸钾(15.68g，113.48mmol)。在室温搅拌得到的混合物30mi n。然后加入化合物5(8.99g，45.39mmol)。在120℃加热得到的混合物O/N。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，用水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法(硅胶，10％E tOAc在己烷中)纯化，得到标题化合物6(5.6g，35％)，为淡黄色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.39(q，J＝7.4Hz，2H)，4.20-4.01(m，4H)，3.81(s，3H)，1.40(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：423(M+1)+，425(M+3)+。
4-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲酸乙基酯(7)
向0℃的化合物6(5.6g，13.23mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入2N HCl(50mL)。在室温搅拌得到的混合物O/N。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，并用水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法(硅胶，10％EtOAc在己烷中)纯化，得到标题化合物7(3.0g，60％)，为淡黄色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：10.35(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(d，J＝2.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：379(M+1)+，381(M+3)+。
4-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲氧基-苯甲酸乙基酯(8)
向化合物7(3.0g，7.91mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(2.41g，9.49mmol)、醋酸钾(2.33g，23.73mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(0.3g，0.40mmol)。使氮气穿过混合物10min，在80℃加热悬浮液1h。使混合物穿过Celite
Figure BPA00001253087401871
，并在减压下浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法(硅胶，10％EtOAc在己烷中)纯化，得到标题化合物8(3.22g，96％)，为无色油。1H NMR400MHz(CDCl3)δ：10.61(s，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35(d，J＝5.5Hz，2H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，1H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.42(s，12H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。
4-[3-羟甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲氧基-苯甲酸乙基酯(9)
在0℃，向化合物8(3.22g，7.55mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(0.373g，9.82mmol)。在室温搅拌得到的混合物30min。在减压下去除溶剂，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.42(s，12H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。
19ai 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-甲氧基-苯甲酸乙基酯(D35)
向化合物9(2.0g，4.67mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中，加入6N HCl(10mL)和苯基硼酸(2.85g，23.36mmol)。在室温搅拌得到的混合物O/N。在减压下去除溶剂，得到粗产物，其经反相制备HPLC纯化，其中使用CH3CN/H2O(含有0.1％乙酸)作为洗脱液，得到标题化合物(D35)(0.66g，39％)，冻干后为白色固体。Mp 64.9-65.2℃。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.20(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.16(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.80(8，1H)，6.60(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：329(M+1)+；HPLC纯度：99.46％(220nm)，100％(254nm)。
19aj 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-甲氧基-苯甲酸(D36)
Figure BPA00001253087401881
向化合物(D35)(0.1g，0.31mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，加入2N NaOH(1mL)。在室温搅拌得到的混合物O/N。在减压下去除溶剂，得到粗产物，将其溶于H2O(1mL)，使用1N HCl酸化。过滤得到的固体，并用乙醚(10mL)洗涤，得到标题化合物(D36)(78mg，86％)，为白色固体。Mp 109.6-110.1℃。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.20(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.15(d，J＝9.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.81(s，3H)；MS(ES)m/z：301(M+1)+；HPLC纯度：100％(220nm)，99.79％(254nm)。
19ak 2-环戊氧基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-5-基氧)-苄腈(D37)
Figure BPA00001253087401882
向2-羟基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苄腈(D10)(200mg，0.75mmol)在THF(50mL)和DMF(20mL)中的溶液中，逐份加入NaH(47mg，95％，1.87mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后缓慢加入环戊基碘(0.26mL，2.25mmol)。在室温搅拌反应物24小时。反应后，在真空下蒸发所有挥发性的组分。使用硅胶柱色谱法纯化残余物，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到36mg标题化合物，产率为12.6％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.23(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.10(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝2.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.95(t，J＝5.8Hz，1H)，1.95-1.55(m，8H)；MS(ES)m/z：336(M+H)+；HPLC纯度：99.15％(220nm)，99.62％(MaxPlot)。
19al[2-氰基-5-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)-苯氧基]-乙酰乙基酯(D38)
Figure BPA00001253087401891
向2-羟基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苄腈(D10)(300mg，1.12mmol)在THF(50mL)中的溶液中，逐份加入NaH(95mg，60％，2.36mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后缓慢加入溴乙酸乙酯(0.262mL，2.36mmol)。在70℃加热反应物过夜。将反应溶液冷却至室温后，过滤混合物。在真空下蒸发滤液。使用反相色谱法纯化残余物，从5％MeOH/H2O至90％MeOH/H2O洗脱，得到320mg标题化合物，产率是81％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.25(s 1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.97(s，2H)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H)，1.16(t，6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z.354(M+H)+；HPLC纯度：99.11％(220nm)，99.14％(254nm)。
19am[2-氰基-5-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)-苯氧基]-乙酰(D39)
Figure BPA00001253087401892
向[2-氰基-5-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯氧基]-乙酸乙基酯((D38)，90mg，0.25mmol)在THF(20mL)中的澄清溶液中，加入LiOH(15.3mg，0.76mmol)和水(5mL)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。然后，缓慢加入1N HCl至pH 2。在真空下蒸发混合物。用反相色谱法纯化残余物，从5％MeOH/H2O至90％MeOH/H2O洗脱，得到48mg标题化合物，产率是58％。1H NMR 400MHz(CD3OD)δ：7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.05(dd，J＝1.9，8.21Hz，1H)，6.66(d，J＝1.9Hz，1H)，6.63(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.78(s，2H)；MS(ES)m/z：326(M+H)+；HPLC纯度：96.33％(220nm)，96.44％(254nm)。
19an[2-氰基-5-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)-苯氧基]-乙酸叔丁基酯(D40)
Figure BPA00001253087401901
向2-羟基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苄腈(D10)(200mg，0.75mmol)在THF(50mL)中的溶液中，逐份加入NaH(43mg，95％，1.81mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后缓慢加入溴乙酸叔丁酯(0.25mL，1.65mmol)。在70℃加热反应物24小时。将反应溶液冷却至室温后，过滤混合物。在真空下蒸发滤液。使用反相色谱法纯化残余物，从5％MeOH/H2O至90％MeOH/H2O洗脱，得到36mg标题化合物，产率是12.6％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.26(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.09(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝2.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.86(s，2H)，1.37(s，9H)；MS(ES)m/z：380(M-H)-；HPLC纯度：99.11％(220nm)，98.48％(254nm)。
酰胺偶联的通用方法：
将HATU(353mg，0.93mmol)和二异丙基乙胺(0.32mL，1.86mmol)加入[2-氰基-5-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯氧基]-乙酸((D39)，150mg，0.46mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，室温搅拌1分钟。加入对应的胺(0.93mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。用蒸馏水(300mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(4×400mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗油。通过反相HPLC纯化所有粗油，其中使用0.1％AcOH(水溶液)和乙腈的双相溶剂系统进行梯度洗脱。合并从柱得到的纯级分，冻干得到良好纯度的终产物。
19ao 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-(2-吗啉-4-基-2-氧-乙氧基)-苄腈(D41)
Figure BPA00001253087401911
按照通用方法，使吗啉(80μL，0.93mmol)与[2-氰基-5-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯氧基]-乙酸((D39)，150mg，0.46mmol)偶联，得到含有(D41)的粗油。反相HPLC纯化后，经冻干法得到(D41)的白色固体(38mg，21％)。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ：9.32(br s，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(br s，1H)，7.15(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.90(d，J＝1.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.65-3.55(m，4H)，3.49-3.40(m，4H)；MS(ES)m/z：395(M+H)+；HPLC纯度96.02％(Maxplot)，97.64％(220nm)和97.18％(254nm)。
19ap 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄腈(D42)
Figure BPA00001253087401912
按照通用方法，使4-甲基哌啶(110μL，0.90mmol)与氰基-5-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯氧基]-乙酸((D39)，97mg，0.30mmol)偶联，得到含有(D42)的粗油。反相HPLC纯化后，经冻干法得到(D42)的白色固体(42mg，35％)。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ：9.25(br s，1H)，7.78(d，J＝7.0Hz，1H)，7.73(d，J＝7.0Hz，1H)，7.13(br s，1H)，7.08(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，6.74(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝7.5。2.0Hz，1H)，5.08(d，J＝10.0Hz，1H)，5.02(d，J＝10.0Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.22(br d，J＝10.5Hz，1H)，3.65(br d，J＝10.5Hz)，2.93(br t，J＝10.5Hz，1H)，2.52(br t，J＝10.5Hz，1H)，1.63-1.50(m，3H)，1.08-0.96(m，1H)，0.88(d，J＝7.0Hz，3H)，0.90-0.80(m，1H)；MS(ES)m/z：407(M+H)+；HPLC纯度99.51％(Maxp l o t)，99.12％(220nm)和98.77％(254nm)。
19aq 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄腈六氟磷酰盐(D43)
Figure BPA00001253087401921
按照通用方法，使4-甲基哌嗪(150μL，0.90mmol)与氰基-5-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯氧基]-乙酸((D39)，150mg，0.46mmol)偶联，得到含有(D43)的粗油。反相HPLC纯化后，经冻干法得到白色六氟磷酸盐(D43)(40mg，16％纯度)。1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ：9.65(br s，1H)，9.23(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.97(s，2H)，3.50-2.76(br m，5H)，3.35(br s，3H)，2.70(brs，3H)；19F NMR 376MHz(d6-DMSO)-70.6(d，J＝714Hz，6F)ppm；MS(ES)m/z：408(M+H)+；HPLC纯度94.56％(Maxplot)，95.06％(220nm)和95.77％(254nm)。
19ar 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-吡啶-2，3-二甲酸二甲基酯(D44)：
Figure BPA00001253087401931
1-氧-吡啶-2，3-二甲酸二甲基酯(17)
将在氯仿(50mL)中的吡啶-2，3-二甲酸二甲基酯(16，2.0g，10.24mmol)和间氯过苯甲酸(75％纯度，2.12g，12.28mmol)的混合物在室温搅拌16h。过滤分离的固体，用饱和的NaHCO3水溶液(2x 50mL)洗涤滤液，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物(2.3g，定量)，为黄色固体，其不经纯化用于下一步骤。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.65(d，J＝6.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.8，6.6Hz，1H)，3.91(s，6H)；MS(ES)m/z：212(M+1)+。
6-氯-吡啶-2，3-二甲酰二甲基酯(18)
将1-氧-吡啶-2，3-二甲酸二甲基酯(17，4.0g，18.94mmol)在磷酰氯(30mL)中的溶液在115℃加热3h。冷却后，用冰-水(50mL)和氯仿(3x 50mL)处理混合物，用饱和的NaHCO3水溶液(3x 50mL)碱化，并分离各层。氯仿层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物(4.0g)，为褐色油，其不经纯化用于下一步骤。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，3.85(s，6H)；MS(ES)m/z：230(M+1)+，232(M+3)+。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-吡啶-2，3-二甲酰二甲基酯(19)
向6-氯-吡啶-2，3-二甲酸二甲基酯(18，4.0g，17.42mmols)和2-溴-5-羟基-苯甲醛(3.5g，17.42mmol)在DMF(30mL)中的溶液中，加入碳酸铯(11.35g，34.84mmols)。将得到的混合物在80℃加热过夜。在减压下去除DMF，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x25mL)和盐水(50mL)溶液洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法(硅胶20％EtOAc在己烷中)纯化，得到标题化合物19(1.14g，15％)，为浅黄色油。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：10.18(s，1H)，8.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)；MS(ES)m/z：394(M+1)+，396(M+3)+。
6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-吡啶-2，3-二甲酸二甲基酯(20)
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-吡啶-2，3-二甲酸二甲基酯(19，1.14g，2.89mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的脱气溶液(通氮气30min)中，加入双戊酰二硼(1.10g，4.33mmol)、醋酸钾(0.85g，8.67mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(0.16g，0.23mmol)。再次脱气(通氮气10min)，将悬浮液在90℃加热过夜。使混合物穿过Celite
Figure BPA00001253087401941
，并在减压下浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法(硅胶，20％EtOAc在己烷中)纯化，得到标题化合物20(0.85g，70％)，为无色油。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：10.39(s，1H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，1.35(s，12H)。
19ar 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-吡啶-2，3-二甲酸二甲基酯(D44)
在0℃，向6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-吡啶-2，3-二甲酸二甲基酯(20，0.77g，1.74mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(0.08g，2.09mmol)。在0℃1h后，加入2M HCl，直到pH是2-3。在减压下去除溶剂，得到粗产物，其经反相制备HPLC纯化，其中使用CH3CN/H2O(使用中性条件)作为洗脱液，得到标题化合物(D44)(0.18g，30％)，冻干后为白色固体。Mp 67.5-69.2℃。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.24(s，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25 7.22(m，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)；MS(ES)m/z：344(M+1)+；HPLC纯度：99.42％(Maxplot)，99.03％(220nm)，99.95％(254nm)。
19as 3-氰基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-吡啶-2-甲酸乙基酯(D45)：
3-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸乙基酯(22)
向3-溴-6-氯邻吡啶甲酸(21，8.0g，33.83mmol)在甲苯(80mL)和乙醇(40mL)的混合物中的溶液中，加入硫酸(0.66mL，6.76mmols)。将反应混合物回流16h，然后使其冷却，并在CHCl3(200mL)和饱和的NaHCO3水溶液(250mL)之间分层。用CHCl3(2 x 100mL)萃取水层，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法(硅胶10％EtOAc在己烷中)纯化，得到标题化合物22(9.0g，定量)，为透明油。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(d，1H，J＝8.2Hz)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-溴-6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(23)
向3-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸乙基酯(22，8.0g，30.24mmol)和2-溴-5-羟基-苯甲醛(7.29g，36.29mmol)在DMF(100mL)中的溶液中，加入碳酸铯(22.6g，69.55mmol)。将得到的混合物在80℃加热过夜。在减压下去除DMF，用EtOAc(200mL)稀释残余物，用水(2x 50mL)和盐水(50mL)溶液洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法(硅胶20％EtOAc在己烷中)纯化，得到标题化合物23(4.0g，31％)，为透明油。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：10.18(s，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.51(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，7.26(d，J＝8.9Hz，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：430(M+1)+。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-3-氰基-吡啶-2-甲酰乙基酯(24)
在130℃，向3-溴-6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(23，1.8g，4.19mmol)在DMF(6mL)中的溶液中，逐份加入CuCN(0.75g，8.38mmol)，并加热4小时。将混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)。将该混合物搅拌10分钟，过滤，并用乙酸乙酯(2 x 50mL)洗涤。用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发。通过柱色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到化合物24(0.3g，19％)，为白色固体。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：10.20(s，1H)，8.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.59(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z/：377(M+1)+。
3-氰基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-吡啶-2-甲酸乙基酯(25)
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-3-氰基-吡啶-2-甲酸乙基酯(24，0.30g，0.79mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的脱气溶液(通氮气30min)中，加入双戊酰二硼(0.30g，1.19mmol)、醋酸钾(0.23g，2.39mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(0.03g，0.03mmol)。再次脱气(通氮气10min)，将悬浮液在80℃加热过夜。使混合物穿过Celite
Figure BPA00001253087401961
，并在减压下浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法(硅胶，25％EtOAc在己烷中)纯化，得到标题化合物25(0.11g，29％)，为无色油。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：10.38(s，1H)，8.51(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.51(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(s，12H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)。
19as 3-氰基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-吡啶-2-甲酸乙基酯(D45)
在0℃，向3-氰基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-吡啶-2-甲酸乙基酯(25，0.11g，0.23mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(0.01g，0.27mmol)。在0℃1h后，加入2M HCl，直到pH是2-3。在减压下去除溶剂，得到粗产物，其经反相制备HPLC纯化，其中使用CH3CN/H2O(0.1％AcOH)作为洗脱液，得到标题化合物(D45)(0.08g，20％)，冻干后为白色固体。Mp 204-206℃。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.26(s，1H)，8.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.99(s，2H)，4.32-4.23(m，2H)，1.39-1.20(m，3H)；MS(ES)m/z：325(M+1)+；HPLC纯度：96.01％(Maxp l ot)，98.13％(220nm)，97.47％(254nm)。
19at 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-甲氧基-烟腈(D46)和
19au 2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-6-甲氧基-烟腈(D47)
6-氯-2-甲氧基-烟腈和2-氯-6-甲氧基-烟腈(27和28)
在0℃，向2，6-二氯-烟腈(26，5.0g，28.90mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中，缓慢加入甲醇钠(25％甲醇溶液，6.24mL，28.90mmol)，并在室温搅拌16h。蒸馏出甲醇，用EtOAc(150mL)稀释残余物，用水(2 x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗的混合物，其经乙醚重结晶，得到化合物27和28的比例为1∶2的不可分离的混合物(4.8g，定量)，为白色固体。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.92(s，3H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-甲氧基-烟腈和2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-甲氧基-烟腈(29和30)
向在DMF(100mL)中的6-氯-2-甲氧基-烟腈和2-氯-6-甲氧基-烟腈(27和28，5.0g，29.65mmol)和2-溴-5-羟基-苯甲醛(5.96g，29.65mmol)的混合物中，加入碳酸钾(6.14g，44.47mmol)。将得到的混合物在80℃加热过夜。在减压下去除DMF，将残余物溶于EtOAc(150mL)，用水(2 x 50mL)和盐水(50mL)溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到褐色油，其经二乙基醚(50mL)重结晶，得到化合物29和30的比例为1∶2的不可分离的混合物(5.8g，60％)，为白色固体。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：10.17(s，2H)，8.28-8.23(m，2H)，7.87(dd，J＝8.5，2.7Hz，2H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.71(d，J＝3.1Hz，1H)，7.62-7.55(m，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H，)，3.71(s，3H)，3.61(s，3H)；MS(ES)m/z：335(M+1)+。
6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲氧基-烟腈和2-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-6-甲氧基-烟腈(31和32)
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-甲氧基-烟腈和2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-甲氧基-烟腈(29和30，4.80g，14.40mmol)在1，4-二噁烷(70mL)中的脱气溶液(通氮气30min)中，加入双戊酰二硼(5.48g，21.61mmol)、醋酸钾(4.24g，43.20mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(0.54g，0.72mmol)。再次脱气(通氮气10min)，将悬浮液在90℃加热过夜。使混合物穿过Celite，并在减压下浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法(硅胶，25％EtOAc在己烷中)纯化，得到比例为1∶1.5的标题化合物31和32(4.60g，85％)，为无色油。1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ：10.37(s，2H)，8.28-8.24(m，2H)，7.837.57(m，4H)，7.647.57(m，2H)，6.806.73(m，2H)，3.71(s，3H)，3.61(s，3H)，1.39(s，24H)。
19at 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-甲氧基-烟腈(D46)和
19au 2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-6-甲氧基-烟腈(D47)
在0℃，向6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲氧基-烟腈和2-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-6-甲氧基-烟腈(31和32，2.6g，6.83mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(0.31g，8.19mmol)，在该温度放置1h。加入2M HCl，直到pH达到2-3。在减压下去除溶剂，得到位置异构体的混合物，它们通过手性柱(Chiralcel_OJ_10um_4-6X250mm，用90己烷/5iPrOH/5EtOH洗脱)分离，得到标题化合物(D46)(1.70g，58％)和(D47)(0.40g，23％)，冻干后为白色固体。
19at 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-甲氧基-烟腈(D46)：
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.24(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.74(s，3H)；MS(ES)m/z：283(M+1)+；HPLC纯度：99.77％(Maxplot)，99.27％(220nm)，99.77％(254nm)。
19au 2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-6-甲氧基-烟腈(D47)：
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.24(s，1H)，8.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.25-7.23(m，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.63(s，3H)；MS(ES)m/z：283(M+1)+；HPLC纯度：100％(Maxplot)，98.76％(200nm)，99.59％(254nm)。
19av 5-氯-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)烟酸乙酯(D48)
Figure BPA00001253087402001
通过与下面关于D60所述类似的操作，制备标题化合物。
Mp 149-153℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，8.57(d，J＝1.8Hz，1H)，8.42(dd，J＝2.1&0.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，1H)，7.17(dd，J＝7.8&2.1Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)和1.30(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是95％，在254nm是95％。MS：m/z＝334(M+1，ESI+)和m/z＝332(M-1，ESI-)。
19aw 5-氯-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)烟酸(D49)
Figure BPA00001253087402011
在室温用在MeOH(50mL)中的1N NaOH(11mL)水解5-氯-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟酸乙酯(0.9g，2.7mmol)过夜，随后用6N HCl酸化，后处理，并经EtOAc和己烷重结晶，得到标题羧酸化合物的米色固体(0.76g，2.49mmol，产率92％)。
Mp 185-190℃(dec.)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.50(s，1H)，9.23(s，1H)，8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.8 & 1.5Hz，1H)和4.97(s，2H)ppm.纯度(HPLC)：在254nm是＞95％。MS：m/z＝306(M+1，ESI+)和m/z＝260(M-45，ESI-)。
19ax 5-(2-氟-4-甲氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环 戊二烯(D50)
Figure BPA00001253087402012
将4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚(7.1g，29mmol，1eq)、3，4-二氟苯甲酸甲酯(5g，29mmol，1eq)、碳酸钾(6g，43.5mmol，1.5eq)的混合物在DMF(29mL)中100℃搅拌过夜。TLC证实反应结束。冷却至室温后，过滤去除残余物。用EtOAc洗涤残余物。合并有机相，并通过旋转蒸发器进行浓缩。将残余物倒入EtOAc和水。分离有机层，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤，并浓缩，得到4-(4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟苯甲酸甲酯，为粗的浅褐色油，其不经纯化用于下一步骤。
向4-(4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟苯甲酸甲酯在30mL THF中的溶液中，加入20ml 3M HC l(用1∶1的6M HCl和水制备)，回流2小时。TLC证实没有SM(己烷∶EtOAc 7∶3)。将反应物冷却至室温。加入1N NaOH(60ml)，旋转蒸发以去除一半溶剂，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到浅褐色油。在周末静置，得到固化的固体。过滤，用己烷/EtOAc洗涤，以收集4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-3-氟苯甲酸甲酯，为米色粉末(10.2g，100％)
向4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(10g，28.3mmol)、KOAc(8.33g，84.9mmol)、双戊酰二硼(8.63g，34mmol)在无水1，4-二噁烷(120mL)中的溶液中，加入PdCl2(dppf)2(578mg；2.5mol％CAS#72287-26-4，Aldrich目录号379670)。用N2将反应混合物脱气，然后在磁力搅拌下在80℃加热。用TLC监视反应，过夜结束。将混合物冷却至室温，经Celite过滤，并用乙酸乙酯洗涤，然后蒸发。将残余物溶于最小量的EtOAc，并穿过非常短的、但是大的硅胶柱，用己烷∶EtOAc(3∶1，v/v)的混合溶剂洗脱，以去除深色，得到浅黄色油。再在硅胶上进行色谱法(己烷/EtOAc 7∶3)。第一部分是白色固体，NMR表明是双戊酰二硼(无芳族信号)。收集产物，并浓缩，得到3-氟-4-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)苯甲酸甲酯，为无色油(9.5g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝10.38(s，1H)，7.91(dd，J＝2.1，13.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝2.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)和1.32(s，12H)ppm.
向在N2下在0℃在冰浴中的3-氟-4-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)苯甲酸甲酯(5g，12.5mmol)在MeOH(125mL)中的溶液中，逐份加入NaBH4(709mg；18.75mmol)。在0℃至室温搅拌反应物。用TLC监视反应，过夜结束。将混合物冷却至室温。通过旋转蒸发器蒸发溶剂至一半体积。然后将混合物冷却至0℃，并通过加入水(12mL)、然后加入6N HCl(12mL)来猝灭。在室温搅拌30min，沉淀出白色固体。过滤。固体是胶状。将固体悬浮于水中，超声处理1小时。过滤，用更多水洗涤。过滤，干燥，得到目标化合物，为白色固体(2.1g，56％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝9.19(s，1H)，7.88(dd，J＝1.8，11.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，4.93(s，2H)和3.84(s，3H)
19ay 5-(2-氟-4-乙氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环 戊二烯(D51)
Figure BPA00001253087402031
以与实施例19ax(D50)类似的方式，从3，4-二氟苯甲酸乙酯和4-溴-3-甲酰基苯酚得到该化合物。
ESI-MS(m/z)315(M-H)
19az 5-(2，6-二氟-4-甲氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼 杂环戊二烯(D52)
Figure BPA00001253087402032
以与实施例19ax(D50)类似的方式，从3，4，5-三氟苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲酰基苯酚得到该化合物。
ESI-MS(m/z)319(M-H)-
19ba 5-(5-氯-2-氟-4-乙氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼 杂环戊二烯(D53)
Figure BPA00001253087402033
以与实施例19ax(D50)类似的方式，从2-氯-4，5-二氟苯甲酸乙基酯和4-溴-3-甲酰基苯酚得到该化合物。
ESI-MS(m/z)349(M-H)-
19bb 5-(4-乙氧基羰基-2-三氟甲基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂 硼杂环戊二烯(D54)
以与实施例19ax(D50)类似的方式，从4-氟-3-三氟甲基苯甲酸乙酯和4-溴-3-甲酰基苯酚得到该化合物。
ESI-MS(m/z)365(M-H)-
19bc 5-(2-氟-4-异丙基氧羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂 环戊二烯(D55)
Figure BPA00001253087402041
以与实施例19ax(D50)类似的方式，从3，4-二氟苯甲酸异丙酯和4-溴-3-甲酰基苯酚得到该化合物。
ESI-MS(m/z)329(M-H)-
19bd 5-(2，6-二氟-4-乙氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼 杂环戊二烯(D56)
以与实施例19ax(D50)类似的方式，从3，4，5-三氟苯甲酸乙酯和4-溴-3-甲酰基苯酚得到该化合物。
ESI-MS(m/z)333(M-H)-
19be 5-(3-氯-4-乙氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环 戊二烯(D57)
Figure BPA00001253087402043
以与实施例19ax(D50)类似的方式，从2-氯-4-氟苯甲酸乙酯和4-溴-3-甲酰基苯酚得到该化合物。
ESI-MS(m/z)331(M-H)-
19bf 5-(2-氯-5-氟-4-乙氧基羰基苯氧基)-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼 杂环戊二烯(D58)
以与实施例19ax(D50)类似的方式，从5-氯-2，4-二氟苯甲酸乙酯和4-溴-3-甲酰基苯酚得到该化合物。
ESI-MS(m/z)349(M-H)-
19bi(4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧) 苯基)甲铵氯化物(D59)
Figure BPA00001253087402051
通过与上述的制备它的位置异构体相同的操作，合成标题化合物。产率66.7％。
Mp.＞250℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.18(s，1H)，8.43(br.s，3H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98-6.94(m，2H)，4.91(s，2H)和3.99(br.q，J＝4.8Hz，2H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是92.2％，在254nm是94.9％。MS：m/z＝256(M+1，ESI+)和m/z＝255(M-，ESI-)。
19bj 6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧) 烟酸乙酯(D60)
Figure BPA00001253087402052
在氮气氛下，向在干燥的DMF(200mL)中的6-氯烟酸乙酯(18.6g，0.1mol)和2-溴-5-羟基苯甲醛(20.1g，0.1mol)的混合物中，加入K2CO3(20.8g，1.5eq)，将混合物在65-80℃搅拌30.5h。冷却至室温后，过滤混合物，蒸发，并抽真空过夜，得到褐色油(38.26g)，通过NMR证实，81.5％偶联转化成6-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)烟酸乙酯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，8.66-8.65(m，1H)，8.33(dd，J＝8.7&2.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝2.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4&2.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.7&0.6Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)和1.29(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.
向得到的油状中间体在1，4-二噁烷(450mL)中的溶液中，加入双-频哪醇-二硼(30.5g，0.12mol)、KOAc(29.5g，0.3mol)和PdCl2(dppf)2(1.95g，2.5％mol)，用N2将混合物脱气，并在搅拌下在80℃加热14h。过滤得到的深色混合物，并蒸发。将残余物溶于最小量的EtOAc，穿过短硅胶柱，用己烷∶EtOAc(2∶1)洗脱，以去除深色，得到褐色油(46.4g)，其主要含有6-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)烟酸乙酯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.39(s，1H)，8.67-8.65(m，1H)，8.35-8.31(m，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.8&2.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(s，12H)和1.29(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.
向0℃的频哪醇硼醛(46.4g)在EtOH(450mL，200proof)中的溶液中，逐份加入NaBH4(5g)，将混合物搅拌过夜，同时缓慢升高至室温。用冰浴将混合物再次冷却，加入水(50mL)，然后缓慢加入6N HCl(50mL)。搅拌30min后，蒸发混合物以去除EtOH，然后加入水(200mL)，用NaHCO3-饱和水溶液中和。用EtOAc萃取混合物，浓缩，并装载短且大的硅胶柱，用己烷∶EtOAc(2∶1，v/v)洗脱，以去除深色杂质。得到的油含有频哪醇杂质，其也使质子NMR光谱复杂化。将油溶于最小量丙酮，然后缓慢地加入水，同时进行超声处理，以沉淀固体产物。通过过滤收集固体，并用戊烷和己烷洗涤，在高真空下干燥过夜，得到6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟酸乙酯，为米色固体(17.84g)，59.6％总产率(3步)。
M.p.110-113℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.4&2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝1.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.8&2.1Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.30(q，J＝7.5Hz，2H)和1.29(t，J＝7.5Hz，3H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是95.3％，在254nm是95.4％。MS：m/z＝300(M+1，ESI+)和m/z＝298(M-1，ESI-)。
19bk 6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧) 烟酸(D61)
通过水解对应的羧酸乙基酯，制备标题双-酸化合物。将6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟酸乙酯(2.99g，10mmol)溶于新打开的THF(100mL)中，加入1N NaOH(38mL)。将混合物在N2下在室温搅拌过夜。然后，加入6N HCl(6.5mL)，旋转蒸发，以去除THF，过滤，并用水、然后用己烷洗涤。在高真空下干燥固体过夜，得到标题双-酸化合物(2.57g，9.48mmol，产率94.8％)，为浅褐色固体。
M.p.＞200℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.21(s，1H)，9.21(s，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.4&2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(d，J＝1.5Hz，1H)，7.14-7.11(m，2H)和4.97(s，2H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是97.2％，在254nm是97.8％。MS：m/z＝272(M+1，ESI+)和m/z＝270(M-1，ESI-)。
19bl N，N-二乙基-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-5-基氧)烟酰胺(D62)
Figure BPA00001253087402072
在N2下，向6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟酸(0.813g，3mmol)在无水DMF(70mL)中的溶液中，加入二乙胺(3.2mL，30mmol)和DIPEA(1.6mL，9mmol)。用冰浴冷却混合物，加入偶联剂PyCloP(Aldrich#26564，1.4g，3.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10min，在室温过夜，然后旋转蒸发。将残余物溶于EtOAc，并用水洗涤，蒸发，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到标题酰胺化合物，为白色固体(0.92g，2.82mmol，产率94％)。
Mp 85-95℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.15(dd，J＝2.4&0.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.7&2.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.1&0.6Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)和4.96(s，2H)，3.48-3.12(宽m，4H)和1.16-1.02(宽s，6H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是97.0％，在254nm是96.9％。MS：m/z＝327(M+1，ES I+)和m/z＝325(M-1，ESI-)。
19bm N-乙基-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)烟酰胺(D63)
Figure BPA00001253087402081
使用关于二乙基酰胺类似物所述的相同方法，从对应的羧酸合成标题化合物。产率78.3％。
Mp 100-120℃(附着水的)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.54(宽t，J＝5.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.4&2.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12-7.08(m，2H)，4.96(s，2H)，3.32-3.22(m，2H)和1.10(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是97.2％，在254nm是98.1％。MS：m/z＝299(M+1，ESI+)和m/z＝297(M-1，ESI-)。
19bn 5-(5-(羟甲基)吡啶-2-基氧)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1(3H)-醇(D64)
Figure BPA00001253087402082
在0℃至室温，用超氢化物(LiEt3BH，1M，在THF中，26.7mL)还原在THF(130mL)中的6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟酸乙酯(2g，6.68mmol)过夜，进行正常的后处理，得到标题醇，为白色固体(1.03g，产率60％)。
Mp 210-212℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8..08-8.07(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.05-7.01(m，2H)，5.28(宽s，1H)，4.94(s，2H)和4.46(s，2H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是96.5％，在254nm是98.3％。MS：m/z＝258(M+1，ESI+)和m/z＝256(M-1，ESI-)。
19bo 6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧) 烟酸甲基酯(D65)
Figure BPA00001253087402091
在N2下，将在MeOH(130mL)中的对应的羧酸(0.8g，2.95mmol)和96％H2SO4(1g)的混合物回流过夜。进行正常的后处理和硅胶快速柱色谱法，用己烷∶EtOAc(1∶1，v/v)洗脱，得到标题甲基酯化合物，为白色固体(0.127g，产率15.1％)。
Mp 156-158℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.68(dd，J＝2.4&0.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.7&2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝1.2Hz，1H)，7.17-7.11(m，2H)，4.97(s，2H)和3.84(s，3H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是98.0％，在254nm是100％。MS：m/z＝286(M+1，ESI+)和m/z＝284(M-1，ESI-)。
19bp 6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧) 烟酸正丙基酯(D66)
Figure BPA00001253087402092
在N2下，将在CH2Cl2(50mL)、THF(30mL)和DMF(40mL)的混合溶剂中的对应的羧酸(0.5g，1.84mmol)和偶联剂CDI(0.66g，4.06mmol，2.2eq)的混合物在室温搅拌过夜。然后，将无水n-PrOH(30mL)注射进混合物，并加入催化量的NaH(60％，10mg)。将混合物在N2下回流2h，然后蒸发。将残余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、然后用NaHCO3溶液(pH＝8)洗涤，干燥，并蒸发。将粘稠的固体溶于最小量丙酮，随后在超声处理下加入己烷，并冷却，得到标题正丙基酯产物，为灰白色固体(0.354g，1.13mmol，产率61.3％)。
Mp 89-94℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.69(d，J＝2.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.7&2.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.17-7.12(m，2H)，4.97(s，2H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，1.70(六重峰，J＝6.9Hz，2H)和0.94(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是98.3％，在254nm是98.3％。MS：m/z＝314(M+1，ESI+)和m/z＝312(M-1，ESI-)。
19bq 6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧) 烟酸异丙基酯(D67)
Figure BPA00001253087402101
通过改进上面关于正丙基酯所述的操作，将回流时间增加至4h，制备标题异丙基酯化合物。产率71.8％。
Mp 95-101℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.7&2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，5.12(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.97(s，2H)和1.30(d，J＝6.3Hz，6H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是98.2％，在254nm是96.6％。MS：m/z＝314(M+1，ESI+)和m/z＝312(M-1，ESI-)。
19br 6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧) 烟酸正丁基酯(D68)
Figure BPA00001253087402102
通过改进上面关于正丙基酯所述的操作，将回流时间增加至4h，制备标题正丁基酯化合物。产率68.5％。
Mp 75-80℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.68-8.67(m，1H)，8.32-8.29(dm，Jd＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.17-7.12(m，2H)，4.97(s，2H)，4.26(t，J＝6.3Hz，2H)，1.66(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.39(六重峰，J＝7.5Hz，2H)和0.90(t，J＝7.5Hz，3H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是100％，在254nm是100％。MS：m/z＝328(M+1，ESI+)。
19bs 6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧) 烟醛(D69)
Figure BPA00001253087402111
在100℃在N2下，在有K2CO3(8.5g，1.5eq)存在下，在DMF(100mL)中进行6-氯烟醛(5.4g，38.15mmol)和4-溴-3-(羟甲基)苯酚(8.15g，38.15mmol)的偶联反应2h，得到希望的6-(4-溴-3-(羟甲基)苯氧基)烟醛(8.03g，26.1mmol，产率68.3％)，硅胶柱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1，v/v)后，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(ddd，J＝8.7&2.4&0.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1&2.4Hz，1H)，5.54(t，J＝5.4Hz，1H)和4.50(d，J＝5.4Hz，2H)ppm.
在室温，在CH2Cl2(80mL)中，在(1S)-(+)-10-樟脑磺酸催化下，用3，4-二氢-2H-吡喃(2.2mL)对6-(4-溴-3-(羟甲基)苯氧基)烟醛(2.4g，7.78mmol)进行THP保护1h，得到希望的6-(4-溴-3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)苯氧基)烟醛，硅胶柱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1，v/v)后，为无色油(3.07g 7.8mmol，产率100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(ddd，J＝8.4&2.4&0.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.4&0.6Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4&3.0Hz，1H)，4.75-4.74(m，1H)，4.70(d，J＝13.5Hz，1H)，4.48(d，J＝13.5Hz，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)和1.80-1.40(m，6H)ppm.
在N2下，在80℃，在1，4-二噁烷(100mL)中，用双-频哪醇-二硼(3.05g，12mmol)、KOAc(2.3g，23.5mmol)和PdCl2(dppf)2(0.163g，2.5％mmol)对6-(4-溴-3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)苯氧基)烟醛(3.07g，7.83mmol)进行催化硼基化过夜，得到希望的6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)烟醛，硅胶柱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1，v/v)后，为油(3g，6.83mmol，产率87.2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.7&2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.21(m，2H)，7.10(dd，J＝8.4&2.4Hz，1H)，4.82(d，J＝12.9Hz，1H)，4.70-4.66(m，2H)，3.79-3.72(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)，1.75-1.43(m，6H)和1.29(s，12H)ppm.
在长周末期间，在N2下，在酸性EtOH水溶液中进行6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)烟醛(3g，6.83mmol)的水解和同时环化，生成希望的环硼酸6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟醛，在正常的后处理后，不经柱色谱法，为白色固体(1.12g，4.39mmol，产率64.3％)。
Mp 179-182℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，9.23(s，1H)，8.69(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(ddd，J＝8.4&2.4&0.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.21(m，2H)，7.15(dd，J＝8.1&1.2Hz，1H)和4.98(s，2H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是95％，在254nm是95％。MS：m/z ＝256(M+1，ESI+)和m/z＝254(M-1，ESI-)。
19bt (Z)-N-((6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙-2-胺氧化物(D70)
Figure BPA00001253087402121
在N2下，醛环硼酸6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟醛(0.18g，0.7mmol)与在EtOH(30mL)中的t-BuNHOHAcOH盐(0.25g，2eq)和硅胶(0.5g)在室温反应过夜，生成希望的标题硝酮基环硼酸化合物，过滤、蒸发并在超声处理下经EtOAc和己烷重结晶后，为白色固体(0.1985g，0.6085mmol，产率86.9％)。
Mp 156-164℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，9.02(d，J＝2.1Hz，1H)，8.90(dd，J＝8.7&2.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11-7.06(m，2H)，4.96(s，2H)和1.48(s，12H)ppm.纯度(HPLC)：在220nm是＞95％，在254nm是＞95％。MS：m/z＝327(M+1，ESI+)。
从羧酸形成酯的通用方法：
向4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸((C38)，800mg，2.96mmol)在适当醇(50mL)中的溶液中，加入4滴浓H2SO4。将得到的溶液加热至回流，直到结束。在真空下蒸发所有有机溶剂。将残余物溶于EtOAc(30mL)，并用饱和的NaHCO3(30mL)洗涤。然后，通过加入1M HCl，酸化混合物至pH 3。有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下蒸发。使用硅胶柱色谱法，纯化产物。
19bu 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲酸甲基酯(D71)
Figure BPA00001253087402131
使用与MeOH形成酯的通用方法，并通过硅胶纯化(用10％EtOAc/己烷洗脱)，得到630mg标题化合物，产率是75％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.22(s，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.10(m，4H)，4.97(s，2H)，3.83(s，3H)；MS(ES)m/z：285(M+H)+；HPLC纯度：96.21％(220nm)，96.22％(254nm)。
19bv 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲酸乙基酯(D72)
使用与EtOH形成酯的通用方法，并通过硅胶纯化(用10％EtOAc/己烷洗脱)，得到350mg标题化合物，产率是39％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.21(s 1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.107-7.03(m，4H)，4.96(s，2H)，4.30(q，J＝7.4Hz，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z.299(M+H)+；HPLC纯度：97.7％(220nm)，99.5％(254nm)。
19bw 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲酸丙基酯(D73)
Figure BPA00001253087402141
使用与PrOH形成酯的通用方法，并通过硅胶纯化(用10％EtOAc/己烷洗脱)，得到360mg标题化合物，产率是39％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.21(s，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.05(m，4H)，4.96(s，2H)，4.22(t，J＝6.7Hz，2H)，1.76-1.65(m，2H)，0.96(t，7.41Hz，3H)；MS(ES)m/z：313(M+H)+；HPLC纯度：96.5％(220nm)，97.6％(254nm)。
19bx 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲酸异丙基酯(D74)
Figure BPA00001253087402142
使用与iPrOH形成酯的通用方法，并通过硅胶纯化(用10％EtOAc/己烷洗脱)，得到550mg标题化合物，产率是60％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.22(s，1H)，7.98(d，2H)，7.78(d，1H)，7.13-7.05(m，4H)，5.16-5.08(m，1H)，4.96(s，2H)，1.33(d，6H)；MS(ES)m/z：313(M+H)+；HPLC纯度：97.39％(220nm)，98.23％(254nm)。
19by 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲酸2-二甲氨基-乙基酯(D75)
Figure BPA00001253087402143
向4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸((C38)，0.5g，1.75mmol)在DMF(20mL)中的澄清溶液中，加入N，N-二甲氨基乙醇(0.37mL，3.7mmol)和EDCI(0.71g，3.7mmol)。在室温搅拌反应物过夜。然后，在真空下蒸发DMF。经硅胶纯化残余物，用5％MeOH/DCM洗脱，得到0.35g标题化合物，产率是56％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：7.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15-7.07(m，4H)，4.95(s，2H)，4.33(t，J＝5.5Hz，2H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)，2.20(s，6H)；MS(ES)m/z：342(M+H)+；HPLC纯度：91.90％(220nm)，94.99％(254nm)。
酰胺类似物：
从羧酸形成酰胺的通用方法：
向4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸(C38，1g，3.70mmol)和胺(3.70mmol)的溶液中，加入在DMF(20mL)中的HATU(1.67g，4.44mmol)和DIPEA(1.55mL，8.88mmol)。在室温搅拌反应物过夜。蒸发所有有机溶剂。将残余物溶于EtOAc(50mL)，并用水(3 x 30mL)洗涤。在真空下蒸发有机层。
19bz N-苯甲基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)-苯甲酰胺(D76)
Figure BPA00001253087402151
使用与苄胺(0.396g，3.70mmol)形成酰胺的通用方法，并使用硅胶柱色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化，得到0.8g标题化合物，产率是60％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，9.00(t，1H)，7.97(d，2H)，7.78(d，1H)，7.40-7.23(m，4H)，7.12-7.02(m，4H)，4.97(s，2H)，4.48(d，2H)；MS(ES)m/z：360(M+H)+；HPLC纯度：96.5％(220nm)，99.4％(254nm)。
19ca 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(D77)
Figure BPA00001253087402152
使用与2-氨基乙醇(0.23g，3.70mmol)形成酰胺的通用方法，并使用反相色谱法纯化，从5％MeOH/H2O至90％MeOH/H2O洗脱，得到0.57g标题化合物，产率是49％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.16(s，1H)，8.38(t，J＝5.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.0Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(m，4H)，4.95(s，2H)，4.72(t，J＝5.5Hz，1H)，3.49(q，J＝6.2Hz，2H)；MS(ES)m/z：314(M+H)+；HPLC纯度：94.6％(220nm)，95.4％(254nm)。
19cb 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(D78)
Figure BPA00001253087402161
使用与2-氨基甲基吡啶(0.4g，3.70mmol)形成酰胺的通用方法，并使用反相色谱法纯化，从5％MeOH/H2O至90％MeOH/H2O洗脱，得到0.55g标题化合物，产率是41％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.20(s，1H)，9.10(t，J＝5.8Hz，1H)，8.51(d，J＝4.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79-7.73(m，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09-7.03(m，1H)，4.95(s，2H)，4.56(d，6.24Hz，2H)；MS(ES)m/z：361(M+H)+；HPLC纯度：98.4％(220nm)，99.5％(254nm)。
19cc [4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D79)
Figure BPA00001253087402162
使用与1-甲基哌嗪(0.41g，3.70mmol)形成酰胺的通用方法，并使用反相色谱法纯化，从5％MeOH/H2O至90％MeOH/H2O洗脱，得到0.23g标题化合物，产率是18％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.78(d，1H)，7.42(d，2H)，7.14-7.06(m，4H)，4.96(s，2H)，3.58(br，4H)，2.32(br，4H)，2.20(s，3H)；MS(ES)m/z：353(M+H)+；HPLC纯度：96.24％(220nm)，97.00％(254nm)。
19cd 1-{4-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙酮(D80)
使用与1-乙酰基哌嗪(0.474g，3.70mmol)形成酰胺的通用方法，并使用反相色谱法纯化，从5％MeOH/H2O至90％MeOH/H2O洗脱，得到0.98g标题化合物，产率是70％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.19(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.3Hz，2H)，7.12-7.02(m，4H)，4.96(s，2H)，2.02(s，3H)，3.46(br，8H)；MS(ES)m/z：381(M+H)+；HPLC纯度：97.17％(220nm)，99.67％(254nm)。
19ce N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧 杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酰胺(D81)
Figure BPA00001253087402172
使用与2-氨基-1-二甲氨基乙烷(0.4g，3.70mmol)形成酰胺的通用方法，并使用反相色谱法纯化，从5％MeOH/H2O至90％MeOH/H2O洗脱，得到0.55g标题化合物，产率是41％。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9.21(s，1H)，8.65(t，1H)，7.92(d，2H)，7.78(d，1H)，7.16(d，2H)，7.06-7.01(m，2H)，4.98(s，2H)，3.59(q，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.82(s，6H)；MS(ES)m/z：341(M+H)+；HPLC纯度：96.13％(220nm)，98.38％(254nm)。
19cj 6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧) 烟腈(D82)
在氮气氛下，向6-氯-烟腈(3.5g，25.0mmol，1.0eq.)、2-溴-5-羟基-苯甲醛(5.0g，25.0mmol，1.0eq.)在DMF(40.0mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.1g，30.0mmol，1.2eq.)。在80℃加热混合物过夜。冷却至室温后，将该混合物倒入EtOAc(30mL)和H2O(30mL)。分离各层，用EtOAc(3 x 20mL)萃取水相。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-烟腈，为白色固体。1H NMR(氯仿-d)δ：10.35(s，1H)，8.43(dd，J＝2.3，0.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.69-7.77(m，2H)，7.30(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)。得到的量5.92g，产率是78％。
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-烟腈(4.16g，13.7mmol，1.0eq.)在1，4-二噁烷(120mL)中的溶液中，加入双-频哪醇-二硼(3.83g，15.1mmol，1.1eq.)、KOAc(4.03g，41.1mmol，3.0eq.)和PdCl2(dppf)2(300mg，0.4mmol，0.03eq.)。用N2将混合物脱气，在80℃加热过夜。冷却至室温后，通过Celite薄层过滤混合物，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用EtOAc/庚烷(0∶100至70∶30)洗脱，得到6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈，为黄色固体。1H NMR(氯仿-d)δ：10.67-10.69(m，1H)，8.42-8.45(m，1H)，8.01-8.05(m，1H)，7.94-7.98(m，1H)，7.74-7.77(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，1.38-1.40(m，12H)。得到的量4.1g，产率是85.4％。
向0℃的6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(1.67g，4.8mmol，1.0eq.)在EtOH(30mL)中的悬浮液中，分成小份加入NaBH4(180.4mg，4.76mmol，1.0eq.)。在0℃搅拌混合物20分钟，温热至室温另外1h。冷却至0℃后，用H2O(1mL)小心地处理澄清溶液，随后缓慢加入HCl(10mL，3N)。使得到的黄色悬浮液逐渐温热至室温，并搅拌2h。然后用饱和的NaHCO3逐滴处理混合物，直到PH达到7。通过过滤收集沉淀，用H2O洗涤，得到6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈，为白色固体。LCMS(m/z)253(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：919(s，1H)，8.60-8.66(m，1H)，8.31(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.13(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，4.96(s，2H)。得到的量1.1g，产率是92.4％。
19ck 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲酸丁基酯(D83)
Figure BPA00001253087402191
使用于BuOH形成酯的通用方法，并通过硅胶纯化。
19cl 3-氟-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)苄腈(D84)
Figure BPA00001253087402192
以与实施例19b(D2)类似的方式，从3，4-二氟苄腈和4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚得到该化合物。
19cm 3-甲基-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)苄腈(D85)
Figure BPA00001253087402193
以与实施例19b(D2)类似的方式，从4-氟-3-甲基苄腈和4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚得到该化合物。
19cn 4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-(2-甲氧基乙氧基)-苄腈(D86)
以与实施例19at(D46)类似的方式，使用2-甲氧基乙醇和氢化钠代替甲醇钠制备该化合物。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ3.22(s，3H)，3.53(t，J＝4.7Hz，2H)，4.24(t，J＝4.7Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.6Hz，1H)，9.26(s，1H)。质谱[M+H+]＝327。
19co 5-(4-氟苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二 烯(D87)
Figure BPA00001253087402201
在Ar下，向A(7.22g)和K2CO3(17.8g)在DMF(200ml)中的溶液中，加入5-氟-2-硝基甲苯(10g)。将反应混合物在80℃搅拌过夜，并过滤，用乙醚萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物B(16g；99％)。LC-MS：248(M+H)+。
向B(16g)在EtOAc(200ml)中的溶液中，加入Pd/C(2g)。将反应混合物在室温在H2下搅拌过夜，并过滤，并蒸发溶剂，得到化合物C(13g；99％)。LC-MS：218(M+H)+。
Figure BPA00001253087402203
在-10℃，向CuBr2(16g)在MeCN(140ml)中的溶液中，加入t-BuONO(10ml)。0.5h后，向反应混合物中加入在MeCN(10ml)中的C(16g)。将反应混合物在-10℃搅拌过夜，并过滤，蒸发溶剂，通过色谱法纯化残余物，得到D(2.4g；15％)。GC-MS：281。
Figure BPA00001253087402204
向D(2.4g)和NBS(1.6g)在CCl4(25ml)中的溶液中，加入过氧化苯甲酰(200mg)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，过滤，并用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物E(2.7g；99％)
Figure BPA00001253087402211
向E(2.7g)在DMF(50ml)中的溶液中，加入NaOAc(4g)。将反应混合物在70℃搅拌5h，过滤，并用乙醚萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物F(2g；99％)。
Figure BPA00001253087402212
向F(2g)在THF(20ml)中的溶液中，加入NaOH/H2O(10％；20ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，加入HCl/H2O(4M)至约pH 7，用EtOAc萃取混合物。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到G(1.5g；88％)。LC-MS：297(M+H)+。
向G(1.5g)和DIPEA(0.97g)在DCM(20ml)中的溶液中，加入(氯甲氧基)乙烷(0.7g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到化合物H(1g；58％)。LC-MS：356(M+H)+。
Figure BPA00001253087402214
在Ar下，向H(1g)、KOAc(0.8g)和PdCl2(dppf)(0.12g)在二噁烷(5ml)中的溶液中，加入双戊酰二硼(1g)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，用水洗涤，用DCM萃取，并蒸发有机层。通过HPLC纯化残余物，得到化合物I(800mg；70％)。
Figure BPA00001253087402221
向I(800mg)在THF(20ml)中的溶液中，加入HCl/H2O(6M；20ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并用DCM萃取。干燥有机层，并蒸发。通过HPLC纯化残余物，得到希望的化合物(300mg；60％)。LC-MS：245(M+H)+。
19cp 5-(4-氯苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二 烯(D88)
Figure BPA00001253087402222
在Ar下，向A(18g)和K2CO3(36g)在DMF(200ml)中的溶液中，加入5-氟-2-硝基甲苯(20g)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，过滤，用水稀释，并用乙醚萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物B(36g；99％)。LC-MS：264(M+H)
Figure BPA00001253087402223
向B(36g)在HCl(150ml)中的溶液中，加入SnCl2(116g)。在室温搅拌反应混合物1h。过滤，用EtOAc萃取，并蒸发溶剂，得到化合物C(30g；97％)。LC-MS：234(M+H)+。
Figure BPA00001253087402224
在-10℃，向CuBr2(42g)在MeCN(500ml)中的溶液中，加入t-BuONO(22ml)。0.5h后，向反应混合物加入在MeCN(10ml)中的ANA-PO4209-3A-3(30g)。将反应混合物在-10℃搅拌过夜，过滤，并蒸发溶剂。通过色谱法纯化残余物，得到化合物ANA-PO4209-3A-4(8.4g；22％)。GC-MS：297。
Figure BPA00001253087402231
向D(8.4g)和NBS(5.5g)在CCl4(200ml)中的溶液中，加入过氧化苯甲酰(800mg)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，过滤，并用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物E(10g；99％)
Figure BPA00001253087402232
向E(10g)在DMF(250ml)中的溶液中，加入NaOAc(15g)。将反应混合物在70℃搅拌5h，过滤，用水稀释，并用醚萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物F(9.6g；99％)。
Figure BPA00001253087402233
向F(9.6g)在THF(50ml)中的溶液中，加入NaOH/H2O(10％；50ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，加入HCl/H2O(4M)至约pH7，整体用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物G(7.5g；89％)。LC-MS：313(M+H)+。
Figure BPA00001253087402234
向G(7.5g)和DIPEA(3.87g)在DCM(200ml)中的溶液中，加入(氯甲氧基)乙烷(2.9g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并蒸发，通过色谱法纯化，得到化合物H(9g；99％)。LC-MS：372(M+H)+。
Figure BPA00001253087402241
在Ar下，向H(9g)、KOAc(7g)和PdCl2(dppf)(0.98g)在二噁烷(100ml)中的溶液中，加入双戊酰二硼(9.1g)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，用水稀释，用DCM萃取，蒸发有机层，并通过HPLC纯化，得到化合物I(8g；80％)。
Figure BPA00001253087402242
向I(8g)在THF(80ml)中的溶液中，加入HCl/H2O(6M；80ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM萃取，并蒸发。通过HPLC纯化残余物，得到希望的化合物(2g；40％)。LC-MS：261(M+H)+。
19cq 5-(4-甲基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊 二烯(D89)
将化合物A(8g，58.8mmol)、化合物B(8g，39.8mmol)、Cu(OAc)2(8.4g，47.8mmol)和4A MS(11g)悬浮于干燥的DCM(100mL)中，加入Et3N(11.2mL)和吡啶(33.6mL)，在Ar下在室温搅拌反应物48h，过滤，并用1M HCl洗涤，合并有机层，并经MgSO4干燥。使用20∶1PE/EA，通过色谱法纯化粗产物，得到化合物C(4.2g，30％)。GC-MS 290(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.299(s，1H)，7.589(d，J＝8.8Hz，1H)，7.458(d，J＝2.8Hz，1H)，7.195(d，J＝8.0Hz，2H)，7.107(dd，J＝2.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.936(d，J＝8.4Hz，2H)，2.366(s，1H)。
Figure BPA00001253087402251
将在MeOH(50mL)中的化合物C(5g，17.2mmol)和NaBH4(320mg，8.6mmol)的混合物在环境温度搅拌1h，并蒸发。使用6∶1PE/EA，通过色谱法纯化残余物，得到化合物D(5g，100％)。GC-MS 292(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.465(d，J＝8.0Hz，1H)，7.272(d，J＝8.0Hz，2H)，7.171-7.133(m，1H)，6.931(d，J＝8.4Hz，2H)，6.811(d，J＝8.0Hz，1H)，4.701(s，2H)，2.351(s，3H)。
Figure BPA00001253087402252
将在DMF(20mL)中的化合物D(1.6g，5.5mmol)和NaH(217mg，9.0mmol)的混合物在0℃搅拌30min。加入EOM-Cl(800mg，8.5mmol)，将该混合物在环境温度搅拌1h，并蒸发。使用10∶1 PE/EA，通过色谱法纯化残余物，得到化合物E(1.6g，84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.470(d，J＝9.2Hz，1H)，7.168-7.146(m，3H)，6.929(d，J＝8.4Hz，2H)，6.811(d，J＝9.2Hz，1H)，4.803(s，2H)，4.636(s，2H)，3.661-3.645(m，2H)，2.352(s，3H)，1.255-1.220(m，3H)。
Figure BPA00001253087402253
将在1，4-二噁烷(20mL)中的化合物E(1.6g，4.6mmol)、双戊酰二硼(1.7g，7.1mmol)、PdCl2(dppf)(98mg)和KOAc(1.3g，13.2mmol)的混合物在80℃在Ar下搅拌过夜。蒸发溶剂。使用10∶1 PE/EA，通过色谱法纯化残余物，得到化合物F(1.6g，89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.778(d，J＝8.0Hz，1H)，7.159(d，J＝8.8Hz，2H)，6.942(d，J＝8.0Hz，2H)，6.856(m，1H)，4.854(s，2H)，4.797(s，2H)，3.659-3.606(m，2H)，2.349(s，3H)，1.333(s，12H)，1.240-1.206(m，3H)。
将化合物F(1.6g，4.0mmol)在6M HCl(8mL)和THF(8mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜，并蒸发。通过制备-HPLC纯化残余物，得到希望的化合物(600mg，63％)。LC-MS 241(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.684(d，J＝8.4Hz，1H)，7.197(d，J＝7.6Hz，2H)，7.007-6.956(m，3H)，6.875(s，1H)，5.026(s，2H)，2.368(s，3H)。
19cr 5-(4-三氟甲基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二 烯(D90)
Figure BPA00001253087402262
在Ar下，向A(10.1g，53.3mmol)、2-溴-5-羟基苯甲醛(6.7g，33.3mmol)、4A MS(25g)和Cu(OAc)2(7.84g，43.3mmol)在干燥的CH2Cl2(150ml)中的溶液中，加入吡啶(4.74g，59.9mmol)和Et3N(8.4ml，59.9mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，并过滤，用2N HCl洗涤，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 25/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到B(3.49g，30％)：1H NMR(CDCl3)δ7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝2.8Hz)，7.61-7.67(3H，m)，10.32(1H，s)。
Figure BPA00001253087402263
向B(3.49g，10.1mmol)在MeOH(40ml)中的溶液中，加入NaBH4(192mg，5.06mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌0.5h。蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 15/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到C(3.25g，93％)：1H NMR(CDCl3)δ1.79(1H，s)，4.73(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝2Hz)，7.53(1H，d，J＝9.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)。
Figure BPA00001253087402271
在Ar下，向C(3.7g，10.6mmol)在干燥的DMF(20ml)中的溶液中，加入NaH(462mg，10.6mmol，55％)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入(氯甲氧基)乙烷(1.3g，13.8mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1h，并用i-PrOH猝灭。在高真空下蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 100/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到D(3.1g，76％)：1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝6.8Hz)，3.61-3.66(2H，m)，4.64(2H，s)，4.80(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝9.2Hz)。
Figure BPA00001253087402272
将在1，4-二噁烷(40mL)中的D(3.1g，7.7mmol)、双戊酰二硼(5.87g，23.1mmol)、PdCl2(dppf)2(186mg，0.23mmol)和KOAc(2.26g，23.1mmol)的混合物在Ar下在80℃搅拌过夜。去除有机层。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到E(2.6g，75％)：1H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝6.8Hz)，1.33(12H，s)，3.59-3.64(2H，m)，4.79(2H，s)，4.86(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝2.8，7.6Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝1.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)。
将E(2.6g，5.75mmol)在6M HCl(26mL)和THE(26mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜。去除溶剂。通过制备HPLC纯化残余物，得到希望的化合物(370mg，22％)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(2H，s)，7.08(1H，m)，7.13(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(3H，m)，9.21(1H，s)。
19cs 5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼 杂环戊二烯-1(3H)-醇(D91)
Figure BPA00001253087402282
向2-溴-5-羟基苯甲醛(14g)和对甲苯磺酸(1.4g)在甲苯(400ml)中的溶液中，加入乙烷-1，2-二醇(6.5g)。在Dean-stark条件下加热反应混合物过夜，并冷却至室温。在减压下蒸发反应混合物，溶于DCM中，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物A(15g；88％)。LC-MS：246(M+H)+。
Figure BPA00001253087402283
在0℃，向1-甲基哌嗪(5.5g)在DCM(200ml)中的溶液中，加入Et3N(10.5g)。搅拌0.5h后，向反应混合物逐滴加入4-氟苯-1-磺酰化合物(10g)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌过夜，并用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物B(13g；97％)。LC-MS：259(M+H)+。
Figure BPA00001253087402284
在Ar下，向B(8g)和K2CO3(8.3g)在DMF(250ml)中的溶液中，加入A(8.3g)。将反应混合物在150℃搅拌3h，过滤，用乙醚稀释，并用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物C(14g；96％)。LC-MS：484(M+H)+。
向C(14g)在THF(100ml)中的溶液中，加入HCl(12M；100ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物D(12g；94％)。LC-MS：440(M+H)+。
Figure BPA00001253087402292
在Ar下，向D(12g)、KOAc(7.9g)和PdCl2(dppf)(1.1g)在二噁烷(80ml)中的溶液中，加入双戊酰二硼(10.4g)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，用水稀释，并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物E(5g；37％)
Figure BPA00001253087402293
向E(5g)在THF(40ml)中的溶液中，加入NaBH4(1g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，加入HCl/H2O(4M)，整体用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物F(800mg；16％)。LC-MS：489(M+H)+。
Figure BPA00001253087402294
向F(800mg)在THF(20ml)中的溶液中，加入HCl/H2O(6M；20ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并用DCM萃取。蒸发有机层，通过HPLC纯化残余物，得到希望的化合物(100mg；16％)。LC-MS：389(M+H)+。
19ct N，N-二乙基-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-5-基氧)苯磺酰胺(D92)
Figure BPA00001253087402301
向2-溴-5-羟基苯甲醛(5g)和甲苯磺酸(0.13g)在甲苯(200ml)中的溶液中，加入乙烷-1，2-二醇(3.8g)。在Dean-stark条件下加热反应混合物过夜，并冷却至室温。在减压下蒸发反应混合物，加入DCM，过滤混合物，并蒸发溶剂，得到化合物A(5g；83％)。LC-MS：246(M+H)+。
Figure BPA00001253087402302
在0℃，向二乙胺(1g)在DCM(50ml)中的溶液中，加入Et3N(2.8g)。搅拌0.5h后，向反应混合物逐滴加入4-氟苯-1-磺酰化合物(2.9g)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌过夜，并用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物B(2.5g；78％)。LC-MS：232(M+H)+。
Figure BPA00001253087402303
在Ar2下，向B(2.5g)和K2CO3(2.7g)在DMF(100ml)中的溶液中，加入A(2.5g)。将反应混合物在150℃搅拌3h，过滤，并用乙醚萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物C(5g；100％)。LC-MS：458(M+H)+。
Figure BPA00001253087402304
向C(5g)在THF(40ml)中的溶液中，加入HCl(12M；40ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物D(4.1g；100％)。LC-MS：414(M+H)+。
Figure BPA00001253087402311
在Ar下，向D(4.1g)、KOAc(2.9g)和PdCl2(dppf)(0.4g)在二噁烷(80ml)中的溶液中，加入双戊酰二硼(3.8g)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，用水稀释，并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物E(3g；66％)
Figure BPA00001253087402312
向E(3g)在THF(40ml)中的溶液中，加入NaBH4(1g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，加入HCl/H2O(4M)，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂，得到化合物F(1.3g；43％)。LC-MS：462(M+H)+。
Figure BPA00001253087402313
向F(1.3g)在THF(30ml)中的溶液中，加入HCl/H2O(6M；30ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM萃取，蒸发，并通过HPLC纯化，得到希望的化合物(300mg；30％)。LC-MS：362(M+H)+。
19cu 5-(4-甲氧基苯氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)- 醇(D93)
Figure BPA00001253087402314
B的制备
Figure BPA00001253087402321
将A(11g，5.97mol)、2-溴-5-羟基苯甲醛(9g，45mmol)、Cu(OAc)2(9.8g，54mmol)和4A MS(20g)悬浮于干燥的DCM(100mL)中，加入Et3N(12.6mL)和吡啶(37.8mL)，在Ar下在室温搅拌反应物48h。过滤混合物，并用1M HCl萃取。合并有机层，并经MgSO4干燥。使用20∶1PE/EA，通过色谱法纯化粗产物，得到化合物B(2.2g，15％)。GC-MS 308(M+H)+。
C的制备
Figure BPA00001253087402322
将在MeOH(3mL)中的B(80mg，0.26mmol)和NaBH4(5mg，0.13mmol)的混合物在环境温度搅拌1h。去除溶剂。使用6∶1 PE/EA，通过色谱法纯化残余物，得到C(70mg，88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.447(d，J＝8.4Hz，1H)，7.100(d，J＝2.1Hz，1H)，6.993(d，J＝9.2Hz，2H)，6.909(d，J＝9.2Hz，2H)，6.768(dd，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz，1H)，4.688(s，2H)，3.820(s，3H)。
D的制备
Figure BPA00001253087402323
将在DMF(20mL)中的C(1.45g，4.7mmol)和NaH(187mg，7.8mmol)的混合物在0℃搅拌30min。加入EOM-Cl(689mg，7.3mmol)，将该混合物在环境温度搅拌1h。去除溶剂。使用10∶1 PE/EA，通过色谱法纯化残余物，得到D(1.4g，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.449(d，J＝9.2Hz，1H)，7.128(d，J＝3.6Hz，1H)，6.987(d，J＝8.4Hz，2H)，6.904(d，J＝9.6Hz，1H)，6.747(dd，J＝3.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，
4.797(s，2H)，4.622(s，2H)，3.819(s，3H)，3.674-3.622(m，2H)，1.251-1.215(m，3H)。
E的制备
Figure BPA00001253087402331
将1，4-二噁烷(10mL)中的D(700mg，1.9mmo)、双戊酰二硼(741mg，3.0mmol)、PdCl2(dppf)(42mg)和KOAc(570mg，5.5mmol)的混合物在Ar下在80℃搅拌过夜。去除溶剂。使用10∶1 PE/EA，通过色谱法纯化残余物，得到E(700mg，89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.767(d，J＝8.4Hz，1H)，7.092(s，1H)，7.001(d，J＝8.8Hz，2H)，6.903(d，J＝9.2Hz，2H)，6.814(dd，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，4.840(s，2H)，4.795(s，2H)，3.659-3.606(m，2H)，3.819(s，3H)，3.659-3.607(m，2H)，1.330(s，12H)，1.242-1.207(m，3H)。
(D93)的制备
Figure BPA00001253087402332
将E(700mg，1.7mmol)在6M HCl(4mL)和THF(4mL)的混合物在环境温度搅拌过夜。去除溶剂。通过制备-HPLC纯化残余物，得到希望的化合物(300mg，69％)。LC-MS 257(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.665(d，J＝8.0Hz，1H)，7.026(d，J＝9.2Hz，2H)，6.976(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.926(d，J＝9.2Hz，2H)，6.826(d，J＝1.6Hz，1H)，5.014(s，2H)，3.823(s，3H)。
19cv 5-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1(3H)-醇(D94)
Figure BPA00001253087402333
B的制备
在Ar下，向A(14.6g，80.2mmol)，2-溴-5-羟基苯甲醛(10.08g，50.2mmol)、4A MS(30g)和Cu(OAc)2(10.88g，60.2mmol)在干燥的CH2Cl2(200ml)中的溶液中，加入吡啶(7.12g，90.2mmol)和Et3N(12.7ml，90.2mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，并过滤，用2N HCl洗涤，并用CH2Cl2萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 15/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到B(1.84g，11％)：1H NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，3.89(3H，s)，6.56-6.62(2H，m)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.43(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，d，J＝9.2Hz)，10.29(1H，s)。
化合物C的制备
Figure BPA00001253087402342
向B(2.16g，6.42mmol)在MeOH(150ml)中的溶液中，加入NaBH4(120mg，3.15mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌0.5h。蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 3/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到C(2.2g，99％)：1H NMR(CDCl3)δ1.57(1H，s)，3.83(3H，s)，3.87(3H，s)，4.69(2H，d，J＝6.0Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.62(1H，d，J＝2.4Hz)，6.76(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.82(1H，d，J＝9.2Hz)，7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)。
D的制备
Figure BPA00001253087402343
在Ar下，向C(2.2g，6.4mmol)在干燥的DMF(25ml)中的溶液中，加入NaH(279mg，6.4mmol，55％)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入(氯甲氧基)乙烷(782mg，8.32mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1h，并用i-PrOH猝灭。在高真空下蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 10/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到D(1.8g，71％)：1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝8.0Hz)，3.61-3.66(2H，m)，3.83(3H，s)，3.88(3H，s)，4.61(2H，s)，4.79(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，6.62(1H，d，J＝2.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，d，J＝2.4Hz)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)。
E的制备
Figure BPA00001253087402351
在Ar下，将在1，4-二噁烷(20mL)中的D(1.8g，4.53mmol)、双戊酰二硼(3.45g，13.6mmol)、PdCl2(dppf)2(109mg，0.13mmol)和KOAc(1.33g，13.6mmol)的混合物在80℃搅拌过夜。去除有机层。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 15/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到E(1.84g，82％)：1H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝6.8Hz)，1.32(12H，s)，3.60-3.65(2H，m)，3.81(3H，s)，3.88(3H，s)，4.79(2H，s)，4.83(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.64(1H，d，J＝2.8Hz)，6.80-6.83(2H，m)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)。
(D94)的制备
Figure BPA00001253087402352
将E(1.84g，4.14mmol)在6M HCl(40mL)和THF(60mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜。去除溶剂。通过制备HPLC纯化残余物，得到希望的化合物(615mg，52％)：1H NMR(DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，3.76(3H，s)，4.91(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，6.77(1H，d，J＝2.5Hz)，6.89(1H，s)，6.94(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，9.11(1H，s)。
19cw 2-二甲氨基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-5-基氧)-烟腈(D95)
Figure BPA00001253087402361
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-氯-烟腈(3)
将三乙胺(11.0mL，78.0mmol)加入在可密封的反应罐中的2-溴-5-羟基-苯甲醛(1)(7.84g，39.0mmol)和2，6-二氯-烟腈(2)(7.42g，42.9mmol)的溶液。用特氟隆帽密封反应罐，在70℃加热18小时。使反应物冷却至室温，并浓缩，得到橙色油(18.0g)。用CH2Cl2(200mL)稀释油，随后加入硅胶(70g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(70g，230-400目)，并用梯度5-40％EtOAc/己烷洗脱。分离得到比例为2∶1的6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-氯-烟腈(3)和2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4)的混合物(5.80g)，为澄清油，随后将其固化为白色固体。该混合物经进一步纯化继续使用。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-氯-烟腈(3)1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30ppm(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)。
2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4)1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝2.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.8，2.3Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-二甲氨基-烟腈(5)
将比例为2∶1的6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-氯-烟腈(3)和2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4)的混合物(2.47g，7.34mmol)溶于在可密封的反应罐中的1，2-二氯乙烷(40mL)。然后，加入二甲胺(18.3mL，36.7mmol)，并用特氟隆帽密封反应罐。在70℃加热反应物4小时[注：随时间形成白色沉淀]。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩，得到橙色固体，其含有比例为2∶1的6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-二甲氨基-烟腈(5)和2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-二甲氨基-烟腈(6)的混合物(2.80g)。用CH2Cl2(200mL)溶解固体，随后加入硅胶(50g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(100g，230-400目)，并用梯度5-10％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物(5)，为白色固体(1.10g，43％分离产率)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-二甲氨基-烟腈(5)1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.78(d，J＝2.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.24(d，J＝8.2Hz，1H)，3.11(s，6H)。
2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-二甲氨基-烟腈(6)1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.85(d，J＝2.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.19(d，J＝8.6Hz，1H)，2.95(s，6H)。
2-二甲氨基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(7)
在可密封的反应罐中，将在二甲基甲酰胺∶1，2-二甲氧基乙烷(20mL∶20mL)的混合物中的6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-二甲氨基-烟腈(5)(1.10g，3.18mmol)、双戊酰二硼(1.21g，4.77mmol)和醋酸钾(624mg，6.36mmol)在90℃加热5min。然后加入PdCl2(dppf)(233mg，0.32mmol)，更换特氟隆帽，在90℃加热反应物3小时。使反应物冷却至室温，然后用苯(600mL)稀释，并浓缩，得到黑色油(3.0g)。用CH2Cl2(300mL)稀释该油，随后加入硅胶(30g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(60g，230-400目)，并用梯度10-40％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物(7)，为油，其随后固化，得到白色固体(530mg，42％分离产率)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.61(s，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.20(d，J＝8.2Hz，1H)，3.08(s，6H)，1.28(s，12H)。
19cx 2-二甲氨基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-5-基氧)-烟腈(D95)
在室温，向2-二甲氨基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(7)(370mg，0.94mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加入NaBH4(26mg，0.66mmol)在无水甲醇(10mL)中的混合物。然后在10分钟的时间段内逐份加入更多的固体NaBH4(82mg，2.2mmol)。然后在室温搅拌反应混合物另外1h。通过加入冰醋酸(0.2mL)和蒸馏水(0.2mL)的溶液，使反应猝灭，随后搅拌10分钟。浓缩反应物，得到油(-550mg)。将油溶于乙酸/甲醇/CH2Cl2(1/2/100 v/v/v，100mL)的混合物，随后加入硅胶(5g，230-400目)，并浓缩至干燥，得到可自由流动的浸透的硅胶。将它装载硅胶柱(10g，230-400目)，并用乙酸/甲醇/CH2Cl2(1/2/100 v/v/v)洗脱。收集含有D95的级分，并浓缩，得到浅黄色油。如下冷冻干燥该油：首先用MeOH/CH2Cl2(1/1 v/v，15mL)稀释，随后加入去离子水(200mL)，在干冰丙酮浴中冷冻得到的白色悬浮液，并放在冰冻干燥器上过夜。得到D95的白色固体(70mg，25％分离产率)。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ9.23(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝0.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.8，0.5Hz，1H)，6.31(d，J＝8.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.14(s，6H)。质谱[M+H+]＝296.HPLC纯度95.04％(Maxplot)，94.63％(220nm)，92.41％(254nm)。
19cy 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(D96)
6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-烟酰胺(3)
向2，6-二氯-烟酰胺(1)(10g，52.9mmol)在乙腈(无水的，200mL)中的溶液中，加入(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(2)(18.8g，212mmol)。在60℃加热反应物1.5小时。缓慢加入5％NaOH溶液(1000mL)。然后用EtOAc(3 x 250mL)萃取溶液。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。通过硅胶色谱法进行纯化，用5％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到11.66g(91％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(br.s.，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.66(br.s.，1H)，3.66-3.51(m，4H)，3.32(s，3H)，2.93(s，3H)。
6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(4)
向6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-烟酰胺(3)(14g，58mmol)在乙腈(无水的，360mL)中的溶液中，加入吡啶(37.5mL，463.8mmol)和POCl3(21.2mL，232mmol)。在55℃加热反应物3小时。冷却至室温后，缓慢加入NaOH溶液(10％水溶液)直到pH 9。用EtOAc(3 x 200mL)萃取溶液。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。通过硅胶色谱法进行纯化，用5％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到11.6g(90％产率)希望的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，3.87(t，J＝5.3Hz，2H)，3.64(t，J＝5.3Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.36(s，3H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(6)
向6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(4)(11.6g，51.9mmol)在DMF(无水的，300mL)中的溶液中，加入2-溴-5-羟基-苯甲醛(10.4g，51.9mmol)和K2CO3(14.3g，103.8mmol)。在80℃加热反应物16小时。真空蒸发DMF。通过硅胶色谱法进行纯化，用5％-30％EtOAc梯度洗脱，得到15g(75％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.34(s，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.56(t，J＝5.5Hz，2H)，3.36(t，J＝5.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.24(s，3H)。
6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(7)
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(6)(15g，38.5mmol)在1，4-二噁烷(无水的，360mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(11.7g，46.2mmol)、PdCl2(dppf)(2.8g，3.85mmol)和KOAc(11.3g，115.3mmol)。在N2鼓泡下在室温搅拌该溶液30分钟。然后在100℃加热反应物3小时。反应后，过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用2.5％-20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到15g(89％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.64(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.35(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.25(d，J＝8.6Hz，1H)，3.56(t，J＝5.5Hz，2H)，3.36(t，J＝5.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.22(s，3H)，1.40(s，12H)
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(D96)
向6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(7)(15g，343mmol)在MeOH(无水的，300mL)中的澄清溶液中，缓慢加入NaBH4(7.83g，206mmol)。在室温搅拌反应物4小时，然后加入HCl溶液(1M，200mL)。在室温保持搅拌过夜。然后在真空下缓慢蒸发溶液。使用10％-100％MeOH/H2O梯度，通过反相Biotage进行纯化，得到3g(26％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.23(d，J＝8.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.78(s，1H)，3.56(t，J＝5.7Hz，2H)，3.36(t，J＝5.7Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.23(s，3H)；ES-MS：m/z340(M+H)+；HPLC：99.38％(220nm)，98.71％(MaxPlot)。
19cz 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-吡咯烷-1-基-烟腈(D97)
Figure BPA00001253087402421
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-氯-烟腈(3)
在密封的反应罐中，将在1，2-二氯乙烷(50mL)中的2，6-二氯烟腈(7.42g，42.9mmol)、2-溴-5-羟基苯甲醛(7.84g，39.0mmol)和三乙胺(7.89g，11.0mL，78.0mmol)加热至70℃18h。将反应物冷却至室温，并浓缩，得到比例为1.8∶1的6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-氯-烟腈(3)和2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4)的混合物(18g)。对3进行TLC，得到Rf＝0.4，对4进行TLC，得到Rf＝0.35，其中用25％EtOAc/己烷展开，用紫外灯呈现。如下通过干法柱色谱法分离混合物：用CH2Cl2(200mL)稀释该油，随后加入硅胶(70g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(70g，230-400目)，并用梯度5
40％EtOAc/己烷洗脱。收集3个主要级分：级分1含有比例为1∶1.5的3∶4(3.40g)，级分2含有比例为1.8∶1的3∶4(3.70g)，级分3含有比例为2.0∶1的3∶4(2.10g)。级分3是最富集希望的化合物3的级分，不经进一步纯化继续使用。
化合物3：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)。
化合物4：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝10.5Hz，1H)，7.73(d，J＝2.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-吡咯烷-1-基-烟腈(5)
在密封的反应罐中，将在1，2-二氯乙烷(30mL)中的比例为2.0∶1的6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-氯-烟腈(3)∶2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4)的混合物(1.14g，3.39mmol)和吡咯烷(723mg，0.85mL，10.2mmol)加热至80℃90min。将反应物冷却至室温，并浓缩，得到比例为2∶1的6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-吡咯烷-1-基-烟腈(5)和2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-吡咯烷-1-基-烟腈(6)的混合物(2.10g)。对6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-吡咯烷-1-基-烟腈(5)进行TLC，得到Rf＝0.6，对2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-吡咯烷-1-基-烟腈(6)进行TLC，得到Rf＝0.4，其中用25％EtOAc/己烷展开，并用紫外灯或磷钼酸的乙醇溶液呈现。如下通过干法柱色谱法分离混合物：用10％MeOH/CH2Cl2(100mL)稀释该油，随后加入硅胶(10g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(30g，230-400目)，并用10％EtOAc/己烷洗脱。混合物是可分离的，得到5(550mg，白色固体，43％产率)和6(120mg，白色固体，10％产率)。
化合物5：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.79(d，J＝3.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz.1H)，7.28(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，6.18(d，J＝8.2Hz，1H)，3.60-3.52(4H)，1.93 1.87(4H)。
化合物6：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.88(d，J＝2.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.33(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.05(d，J＝8.6Hz，1H)，3.403.20(4H)，2.13 1.81(4H)。
6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-吡咯烷-1-基-烟腈(7)
在密封的反应罐中，将在DMF(5mL)和1，2-二甲氧基乙烷(15mL)的混合物中的6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-吡咯烷-1-基-烟腈(5)(505mg，1.36mmol)、双戊酰二硼(689mg，2.71mmol)和KOAc(333mg，3.39mmol)加热至90℃5min。然后加入PdCl2(dppf)(99mg，0.13mmol)，将反应混合物在90℃剧烈搅拌3h。将反应物冷却至室温，并用苯(300mL)稀释，并浓缩，得到黑色固体，其含有产物7(1.70g)[注：加入苯后进行蒸发，以共沸去除DMF]。对7进行TLC，得到Rf＝0.4其中用25％EtOAc/己烷展开，并用紫外灯或磷钼酸的乙醇溶液呈现。如下通过干法柱色谱法分离粗的黑色固体：用10％MeOH/CH2Cl2(200mL)溶解固体，随后加入硅胶(10g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(30g，230-400目)，并用10％EtOAc/己烷洗脱。分离7，为白色固体(308mg，54％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.62(s，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.17(d，J＝8.2Hz，1H)，3.603.51(4H)，1.931.83(4H)，1.41(s，12H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-吡咯烷-1-基-烟腈(D97)
在室温，将NaBH4(35mg，0.93mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-吡咯烷-1-基-烟腈(7)(250mg，0.60mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液，并搅拌反应物5分钟。在25分钟内逐份加入更多的NaBH4固体(100mg，2.64mmol)，并在室温搅拌反应物另外60分钟。加入冰醋酸(0.2mL)在蒸馏水(0.2mL)中的溶液，并在室温搅拌反应物15分钟。浓缩反应混合物至干燥，并在高真空下干燥，得到450mg白色固体。如下通过干法柱色谱法分离白色固体：将固体溶于AcOH/MeOH/CH2Cl2(1∶1∶100，200mL)，随后加入硅胶(10g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(20g，230-400目)，并用AcOH/MeOH/CH2Cl2(1∶1∶100)洗脱。分离D97，为白色粘稠固体(110mg)。将该粘稠固体溶于30％MeOH/CH2Cl2(30mL)，随后加入蒸馏水(300mL)，并冷冻干燥，得到自由流动的白色固体D97(90mg，47％产率)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.19(s，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(br s，1H)，7.13(br d，J＝7.8Hz，1H)，6.22(d，J＝8.6Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.48 3.40(4H)，1.86 1.77(4H)；质谱(M+H)+＝322；HPLC纯度96.73％(Maxplot)，97.50％(220nm)，97.63％(254nm)。
19da 2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(D98)
4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚(2)
向2-溴-5-羟基-苯甲醛(1)(10g，49.8mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中，加入乙二醇(9.25g，149.3mmol)和催化量的p-TsOH(200mg)。连接Dean-Stark阱后，在136℃加热反应物3小时。将溶液冷却至室温后，用饱和的NaHCO3(200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发，得到11.6g(95％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09(d，J＝3.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18-4.04(m，4H)
6-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-氯-烟腈+2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4+5)
向2，6-二氯-烟腈(3)(7.06g，40.8mmol)在乙腈(无水的，300mL)中的溶液中，加入4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚(2)(10g，40.8mmol)和K2CO3(5.63g，40.8mmol)。在65℃加热反应物3小时。过滤溶液，并真空蒸发，得到15.6g产物混合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝3.1Hz，1H)，7.41(d，J＝3.1Hz，1H)，7.18-7.08(m，2H)，7.05(dd，J＝8.8，2.93Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.11(s，1H)，6.09(s，1H)，4.19 3.99(m，8H)。
2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(8)
向化合物混合物6-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-氯-烟腈和2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4+5，1g，2.6mmol)在乙腈(无水的，30mL)中的溶液中，加入2-甲氨基-乙醇(6，2.1mL，26mmol)。在8O℃加热反应物2小时。反应后，在真空下蒸发所有挥发性的组分。通过硅胶色谱法进行纯化，用10％-80％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物400mg，产率是36％。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝3.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.6Hz，3.1Hz，1H)，6.18(d，J＝8.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.20-4.02(m，4H)，3.55(t，J＝3.2Hz，2H)，3.42(t，J＝3.2Hz，2H)，3.02(s，3H)。
2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(9)
向2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(8)(400mg，0.95mmol)在THF(30mL)中的溶液中，加入HCl溶液(1M，10mL)。在室温搅拌反应物过夜。反应后，在真空下蒸发所有THF。用EtOAc(2 x 50mL)萃取水溶液。用水(3 x 50mL)洗涤有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下蒸发，得到希望的产物320mg(89％产率)，其不经进一步纯化地使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.35(s，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)，7.67(t，J＝9.2Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.24(d，J＝8.6Hz，1H)，3.70-3.62(m，2H)，3.56-3.49(m，2H)，3.04(s，3H)。
2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-烟腈：(10)
向2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(9)(400mg，1.06mmol)在THF(无水的，30mL)中的溶液中，加入TBDMS-Cl(193mg，1.28mmol)和Et3N(0.178mL，1.28mmol)。在室温搅拌该溶液2天。过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用2.5％-20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到420mg(81％产率)标题化合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.4(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.40-7.33(m，1H)，6.30(br s，1H)，3.62(br s，2H)，3.48(s，2H)，3.02(s，3H)，0.89(s，9H)，0.02(s，6H)。
6-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-2-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈：(11)
向2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-烟腈(10)(520mg，1.06mmol)在1，4-二噁烷(无水的，60mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(323mg，1.27mmol)、PdCl2(dppf)(78mg，0.106mmol)和KOAc(312mg，3.18mmol)。在N2鼓泡下在室温搅拌该溶液30分钟。然后在100℃加热反应物3小时。过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用2.5％-20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到485mg(85％产率)标题化合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.6(s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，6.20(br s，1H)，3.52(brs，2H)，3.39(s，2H)，2.98(s，3H)，1.37(s，12H)，0.79(s，9H)，-0.09(s，6H)。
2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈：(D98)
向6-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-2-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(11)(485mg，0.903mmol)在MeOH(无水的，100mL)中的澄清溶液中，缓慢加入NaBH4(101mg，2.65mmol)。在室温搅拌反应物4小时，然后加入HCl溶液(1M，60mL)。在室温保持搅拌过夜。然后在真空下缓慢蒸发溶液。使用10％-100％MeOH/H2O梯度，通过反相Biotage进行纯化，得到51mg(13.8％产率)希望的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(s，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.16(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，6.43(br.s.，1H)，4.98(s，2H)，3.90(br.s.，1H)，3.47(br.s.，2H)，3.39(s，2H，masked)，2.95(br.s.，3H)；HPLC：98.18％(220nm)，99.15％(254nm)，99.16(MaxPlot)。
19db 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-(2-羟基-乙氧基)-烟腈(D99)
Figure BPA00001253087402491
6-氯-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(2a)
向0℃的2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙醇(12.65mL，86.70mmol)在DMF(50mL)中的溶液中，逐份加入氢化钠(95％在矿物油中，2.19g，86.70mmol)。在室温1h后，0℃下将该混合物缓慢加入2，6-二氯-烟腈(10.0g，57.80mmol)在DMF(30mL)中的溶液。过夜后，在减压下去除DMF，用EtOAc(200mL)稀释得到的混合物，用水(2 x 25mL)和盐水(2 x 25mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到位置异构体的混合物2a和2b，为油，通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用2-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(4.0g，26％)，为透明油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89-7.75(m，1H)，7.08-6.96(m，1H)，4.74(br.s.，1H)，4.63(t，J＝4.9Hz，2H)，4.19-4.00(m，1H)，3.98-3.74(m，2H)，3.62-3.43(m，1H)，1.63-1.91(m，2H)，1.68-1.47(m，4H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(3)
向在DMF(25mL)中的6-氯-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(2.4g，8.48mmol)和2-溴-5-羟基-苯甲醛(1.87g，9.33mmol)的混合物中，加入碳酸钾(1.75g，12.69mmol)。将得到的混合物在80℃加热过夜。在减压下去除DMF，用EtOAc(200mL)稀释残余物，用水(20mL)和盐水(3 x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到白色固体。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用5-25％EtOAc/己烷作为梯度洗脱，得到标题化合物(2.7g，71％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.35(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，3.5Hz，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.28(t，J＝4.9Hz，2H)，3.97-3.80(m，2H)，3.72-3.60(m，1H)，3.55-3.42(m，1H)，1.84-1.64(m，2H)，1.61-1.49(m，4H)。
6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(4)
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(2.7g，6.03mmol)在1，4-二噁烷(25mL)中的脱气的溶液中，加入双戊酰二硼(1.76g，6.94mmol)、醋酸钾(1.77g，18.0mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(0.22g，0.30mmol)。用N2再次换气后，在80℃加热悬浮液3h。将混合物冷却至室温，并穿过Celite，用EtOAc(150mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)溶液洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用5-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，产生标题化合物(2.10g，72％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(s，1H)，8.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.29-4.10(m，2H)，3.85-3.60(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.46-3.36(m，1H)，1.75-1.48(m，2H)，1.50-1.33(m，4H)，1.33(s，12H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-(2-羟基-乙氧基)-烟腈(D99)
向0℃的6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(2.5g，5.15mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(0.38g，10.32mmol)。在室温1h后，在冰浴中冷却溶液，加入2M HCl直到pH达到3-4。在0℃搅拌得到的混合物2h，然后在室温搅拌30min。在减压下去除溶剂，通过反相制备HPLC进行纯化，使用CH3CN/H2O(0.1％AcOH)作为洗脱液，得到标题化合物D99(1.0g，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(s，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.82(t，1H)，4.12(t，J＝4.9Hz，2H)，3.73-3.50(m，2H)；MS(ES)m/z：313(M+1)+；HPLC纯度98.78％(Maxplot)，98.58％(220nm)。
19dc 2-环戊氧基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-5-基氧)-烟腈(D100)：
6-氯-2-环戊氧基-烟酰胺(2)
向0℃的环戊醇(1.42mL，15.70mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，逐份加入氢化钠(95％在矿物油中，0.39g，15.70mmol)，并在室温搅拌1h。将该混合物缓慢加入0℃的2，6-二氯-烟酰胺(2.0g，10.47mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除DMF，用EtOAc(100mL)稀释得到的混合物，用水(2 x 25mL)和盐水(2 x 25mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油，其经硅胶上的快速色谱法纯化，使用10-25％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到标题化合物(1.94g，51％)，为透明油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(br.s.，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(br.s.，1H)，5.70-5.57(m，1H)，2.25-1.95(m，2H)，1.90-1.66(m，6H)。
6-氯-2-环戊氧基-烟腈(3)
向6-氯-2-环戊氧基-烟酰胺(1.56g，6.48mmol)和吡啶(3.14mL，38.88mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中，在5min的时间段内加入磷酰氯(1.77mL，19.44mmol)。在55℃搅拌反应物1h。真空蒸发乙腈，然后在0℃用1N NaOH中和得到的残余物，直到pH达到-7。用EtOAc(100mL)萃取反应混合物。收集有机层，用EtOAc(3 x 50mL)进一步萃取水层。合并所有有机相，用盐水(2 x 25mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(1.63g，94％)，为黄色油，其不经进一步纯化继续使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，5.49-5.42(m，1H)，2.25-1.78(m，2H)，1.80-1.64(m，4H)，1.60(t，J＝6.8Hz，2H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-环戊氧基-烟腈(4)
向在DMF(10mL)中的6-氯-2-环戊氧基-烟腈(1.32g，5.92mmol)和2-溴-5-羟基-苯甲醛(1.43g，7.10mmol)的混合物中，加入碳酸钾(1.22g，8.88mmol)。将得到的混合物在69℃加热过夜。在减压下去除DMF，用EtOAc(100mL)稀释残余物，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到白色固体，其经硅胶上的快速色谱法纯化，使用10-25％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到标题化合物(2.30g，定量)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.60-7.46(m，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.95(br.s.，1H)，1.87-1.50(m，6H)，1.52-1.30(m，2H)。
2-环戊氧基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(5)
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-环戊氧基-烟腈(2.20g，5.68mmol)在1，4-二噁烷(25mL)中的脱气的溶液中，加入双戊酰二硼(1.73g，6.81mmol)、醋酸钾(1.67g，17.04mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(0.20g，0.28mmol)。再次脱气，在80℃加热悬浮液过夜。使混合物穿过Celite
Figure BPA00001253087402531
，用EtOAc(100mL)洗涤，用水(30mL)和盐水(30mL)溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，其经硅胶上的快速色谱法纯化，使用10-25％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到标题化合物(2.0g， 83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，4.96(br.s.，1H)，1.80 1.54(m，6H)，1.50-1.40(m，2H)，1.34(s，12H)。
2-环戊氧基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D100)
向0℃的2-环戊氧基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(2.0g，4.60mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(0.26g，6.90mmol)。在室温1h后，在0℃加入2M HCl，直到pH达到3-4。在0℃搅拌得到的混合物30min，然后超声处理，得到白色固体，将其过滤，并冻干，得到D100(0.85g，56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，4.97(br.s.，3H)，1.75-1.54(m，6H)，1.52-1.33(m，2H)；MS(ES)m/z：337(M+1)+；HPLC纯度99.36％(Maxplot)，99.35％(220nm)；C18H17BN2O4·0.25H2O的元素分析：计算值C＝63.46％，H＝5.18％，N＝8.22％；实测值C＝63.34％，H＝5.17％，N＝8.34％。
19dd 2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-6-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(D101)
Figure BPA00001253087402551
4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚(2)
向2-溴-5-羟基-苯甲醛(1)(10g，49.8mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中，加入乙二醇(9.25g，149.3mmol)和催化量的p-TsOH(200mg)。连接Dean-Stark阱后，在136℃加热反应物3小时。将溶液冷却至室温后，用饱和的NaHCO3(200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发，得到11.6g(95％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09(d，J＝3.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18-4.04(m，4H)
6-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-氯-烟腈+2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4+5)
向2，6-二氯-烟腈(3)(7.06g，40.8mmol)在乙腈(无水的，300mL)中的溶液中，加入4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚(2)(10g，40.8mmol)和K2CO3(5.63g，40.8mmol)。在65℃加热反应物3小时。过滤溶液，并真空蒸发，得到15.6g混合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝3.1Hz，1H)，7.41(d，J＝3.1Hz，1H)，7.18-7.08(m，2H)，7.05(dd，J＝8.8，2.93Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.11(s，1H)，6.09(s，1H)，4.19 3.99(m，8H)。
2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(8)
向化合物混合物6-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-氯-烟腈和2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4+5，2.5g，6.6mmol)在乙腈(无水的，50mL)中的溶液中，加入2-甲氧基-乙胺(5.7mL，66mmol)。在80℃加热反应物2小时。反应后，在真空下蒸发所有挥发性的组分。通过硅胶色谱法进行纯化，用10％-80％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到1.0g(36％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.58-7.47(m，2H)，7.41(d，J＝3.1Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.09-6.03(m，2H)，5.37(t，J＝5.1Hz，1H)，4.14-3.99(m，4H)，3.37(t，J＝5.1Hz，2H)，3.31-3.23(m，5H)。
2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(9)
向2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(8)(1.0g，2.38mmol)在THF(50mL)中的溶液中，加入HCl溶液(1M/H2O，20mL)。过夜后，在真空下蒸发THF。用EtOAc(2 x 50mL)萃取水溶液。用水(3 x 50mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。通过硅胶色谱法进行纯化，用25％-100％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到希望的产物780mg(87％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.34(s，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.13(d，J＝8.2Hz，1H)，5.24(br.s.，1H)，3.42(t，J＝4.9Hz，2H)，3.35-3.27(m，5H)。
2-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-6-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(10)
向2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(9)(780mg，2.0mmol)在1，4-二噁烷(无水的，100mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(630mg，2.5mmol)、PdCl2(dppf)(150mg，0.2mmol)和KOAc(610mg，6.2mmol)。在N2鼓泡下在室温搅拌该溶液30分钟。然后在100℃加热反应物3小时。冷却至室温后，过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用25％-100％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到440mg(50％产率)标题化合物产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.62(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.12(d，J＝8.6Hz，1H)，5.37(t，J＝4.9Hz，1H)，3.40(t，J＝4.9Hz，2H)，3.33-3.25(m，5H)，1.40(s，12H)。
2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-6-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(D101)
向2-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-6-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(10)(440mg，1.04mmol)在MeOH(无水的，100mL)中的澄清溶液中，缓慢加入NaBH4(120mg，3.12mmol)。在室温搅拌反应物4小时，然后加入HCl溶液(1M，50mL)。在室温保持搅拌过夜。然后在真空下缓慢浓缩溶液。通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(108mg，32％产率)，为白色冻干粉。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(br.s.，1H)，7.86(b r.s.，1H)，7.79-7.68(m，2H)，7.24(s，1H)，7.18-7.13(m，1H)，6.30(d，J＝8.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.20(d，J＝1.6Hz，2H)，3.17-3.06(m，5H)；ES-MS m/z ＝326(M+H)+；HPLC：99.39％(220nm)，99.24％(MaxPlot)。
19de 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-吗啉-4-基-烟腈(D102)
Figure BPA00001253087402581
6-氯-2-吗啉-4-基-烟酰胺(2)
关于2，6-二氯-烟酰胺(1)的制备，参考(D46)。在密封的反应罐中，将在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的2，6-二氯-烟酰胺(1)(1.85g，9.70mmol)和吗啉(1.69mL，19.4mmol)加热至50℃2.5h。然后将反应物冷却至室温，用0.1M NaOH(600mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并所有有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(2.49g)，为橙色油，其随后静置固化。化合物6-氯-2-吗啉-4-基-烟酰胺(2)不经进一步纯化继续使用。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ7.89(br s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(br s，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，3.67(br t，J＝4.7Hz，4H)，3.31(br t，J＝4.7Hz，4H)。
6-氯-2-吗啉-4-基-烟腈(3)
合成6-氯-2-吗啉-4-基-烟腈(3)的实验操作与在(D46)的合成中所述的操作相同。在乙腈(60mL)中使6-氯-2-吗啉-4-基-烟酰胺(2)(2.49g)与磷酰氯(2.7mL，29mmol)和吡啶(4.7mL，58mmol)反应，经后处理后得到粗的黑色油。如下通过干法柱色谱法分离黑色油：用CH2Cl2(300mL)稀释该油，随后加入硅胶(20g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(60g，230-400目)，并用10％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(1.97g，91％分离产率，经2步，相对于1.85g化合物1)。进行TLC，用50％EtOAc/己烷展开，用紫外灯呈现，得到Rf＝0.8；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，3.85-3.77(8H)。
6-(4’-溴-3’-甲酰基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-烟腈(5)
合成6-(4’-溴-3’-甲酰基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-烟腈(5)的实验操作与在D46的合成中所述的操作相同，例外是，在50℃加热反应物18h。在DMF(30mL)中使6-氯-2-吗啉-4-基-烟腈(3)(1.58g，7.06mmol)、2-溴-5-羟基-苯甲醛(4)(2.13g，10.6mmol)和K2CO3(1.95g，14.1mmol)反应，后处理后得到粗油。如下通过干法柱色谱法分离该油：用CH2Cl2(300mL)稀释该油，随后加入硅胶(40g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(80g，230-400目)，并用梯度10-20％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(1.69g，61％分离产率)。
进行TLC，用25％EtOAc/己烷展开，并用紫外灯和磷钼酸溶液呈现，得到Rf＝0.4；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝3.1，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.38(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71(br t，J＝4.3Hz，4H)，3.59(br t，J＝4.3Hz，4H)。
6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-吗啉-4-基-烟腈(6)
合成6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-吗啉-4-基-烟腈(6)的实验操作与在(D46)的合成中所述的操作相同。在二甲基甲酰胺(10mL)和1，2-二甲氧基乙烷(40mL)的溶剂混合物中，使5(1.69g，4.37mmol)、双戊酰二硼(3.32g，13.1mmol)和醋酸钾(1.28g，13.1mmol)反应，得到褐色油。如下通过干法柱色谱法分离该褐色油：用CH2Cl2(400mL)稀释该油，随后加入硅胶(40g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(80g，230-400目)，并用梯度10-20％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(1.24g，65％分离产率)。进行TLC，用25％EtOAc/己烷展开2次，用紫外灯呈现，得到Rf＝0.3；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.64(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(d，J＝2.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.39(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71(br t，J＝5.1Hz，4H)，3.59(br t，J＝5.1Hz，4H)，1.40(s，12H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-吗啉-4-基-烟腈(D102)
合成6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-吗啉-4-基-烟腈(D102)的实验操作与在(D46)的合成中所述的操作相同。使6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-吗啉-4-基-烟腈(6)(1.20g，2.76mmol)与NaBH4(417mg，11.0mmol)反应，后处理后得到含有D102的橙色油。如下通过干法柱色谱法分离该油：用30％MeOH/CH2Cl2(400mL)稀释该油，随后加入硅胶(40g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(120g，230-400目)，并用1∶1∶100 乙酸∶MeOH∶CH2Cl2洗脱。收集含有D102的级分，并浓缩，得到浅黄色油。如下冷冻干燥该油：首先用乙腈(40mL)稀释，随后加入去离子水(400mL)，在干冰丙酮浴中冷冻得到的白色悬浮液，并放在冰冻干燥器上过夜。得到D102的白色固体(740mg，HPLC测得94％纯度)。为了提高D102的纯度，按照与前次相同的条件，对它再次进行柱色谱法和冷冻干燥，得到D102，为白色固体(405mg，HPLC测得98％纯度，44％分离产率)。进行TLC，用1∶2∶100 乙酸∶MeOH∶CH2Cl2展开，用紫外灯呈现，得到Rf＝0.5；1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ9.23(s，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝1.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.46(d，J＝8.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.61(br t，J＝4.5Hz，4H)，3.49(br t，J＝4.5Hz，4H)；质谱[M+H]+＝338；HPLC纯度96.50％(Maxplot)，98.28％(220nm)，97.23(254nm)。
19df 5-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1(3H)-醇(D103)
B的制备
Figure BPA00001253087402611
在Ar下，向A(15.4g，77mmol)、2-溴-5-羟基苯甲醛(9.67g，48mmol)、4A MS(35g)和Cu(OAc)2(11.32g，62.6mmol)在干燥的CH2Cl2(250ml)中的溶液中，加入吡啶(6.84g，86.6mmol)和Et3N(12.2ml，86.6mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，并过滤，用2N HCl洗涤，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 10/1-4/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到B(2.9g，7.8％)：1H NMR(DMSO，500MHz)：δ10.17(1H，S)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，3.22(3H，s)。
C的制备
Figure BPA00001253087402612
向B(4.0g，11.3mmol)在MeOH(250ml)中的溶液中，加入NaBH4(214mg，5.65mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌0.5h。蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 2/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到C(3.25g，93％)：1H NMR(DMSO，500MHz)：δ3.20(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.5Hz)，5.55(1H，t，J＝5.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝3.0，8.5Hz)，7.20(2H，m)，7.24(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.93(2H，m)。
D的制备
在Ar下，向C(400mg，1.12mmol)在干燥的DMF(6ml)中的溶液中，加入NaH(49mg，1.12mmol，55％)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入(氯甲氧基)乙烷(137mg，1.46mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1h，并用i-PrOH猝灭。在高真空下蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 5/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到D(350mg，75％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，m)，3.05(3H，s)，3.64(2H，m)，4.65(2H，s)，4.80(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，7.08(2H，m)，7.25(1H，d，J＝3.2Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，m)。
E的制备
Figure BPA00001253087402622
在Ar下，将在1，4-二噁烷(5mL)中的D(340mg，0.82mmol)、双戊酰二硼(625mg，2.46mmol)、PdCl2(dppf)2(19.8mg，0.0246mmol)和KOAc(241mg，2.46mmol)的混合物在80℃搅拌过夜。去除有机层。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 5/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到E(360mg，95％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.20(3H，t，J＝4.5Hz)，1.32(12H，s)，3.05(3H，s)，3.63(2H，m)，4.80(2H，s)，4.87(2H，s)，6.96(1H，dd，J＝2.5，10Hz)，7.09(2H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.86(3H，m)。
(D103)的制备
Figure BPA00001253087402631
将E(300mg，0.66mmol)在6N HCl(6mL)和THF(9mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜。去除溶剂。通过制备HPLC纯化残余物，得到希望的化合物(100mg，50％)：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ3.20(3H，s)，4.97(2H，s)，7.11(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝1.5Hz)，7.21(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(2H，m)，9.23(1H，s)。
19dg 5-(4-(异丙基磺酰基)苯氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1(3H)-醇(D104)
B的制备
Figure BPA00001253087402632
在Ar下，向A(15.0g，65.8mmol)、2-溴-5-羟基苯甲醛(8.26g，41.1mmol)、4A MS(35g)和Cu(OAc)2(9.68g，53.4mmol)在干燥的CH2Cl2(250ml)中的溶液中，加入吡啶(5.85g，74mmol)和Et3N(10.4ml，74mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，并过滤，用2N HCl洗涤，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 10/1-5/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到B(2.2g，14％)：1H NMR(DMSO，500MHz)：δ10.33(1H，S)，7.86(1H，m)，7.85(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，d，J＝3.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝3.0，8.5Hz)，7.11(1H，m)，7.09(1H，m)，3.19(1H，m)，1.32(3H，s)，1.31(3H，s)。
C的制备
Figure BPA00001253087402633
向B(2.9g，7.6mmol)在MeOH(150ml)中的溶液中，加入NaBH4(144mg，3.8mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌0.5h。蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 3/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到C(2.6g，89％)：1H NMR(DMSO，500MHz)：δ1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，3.36(1H，m)，4.50(2H，d，J＝5.0Hz)，5.57(1H，t，J＝6.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝3.5，8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，d，J＝3.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)。
D的制备
在Ar下，向C(2.7g，7.0mmol)在干燥的DMF(50ml)中的溶液中，加入NaH(305mg，7.0mmol，55％)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入(氯甲氧基)乙烷(861mg，9.1mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1h，并用i-PrOH猝灭。在高真空下蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 5/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到D(2.5g，81％)。
E的制备
Figure BPA00001253087402642
将在1，4-二噁烷(50mL)中的D(2.5g，5.64mmol)、双戊酰二硼(4.3g，16.9mmol)、PdCl2(dppf)2(184mg，0.226mmol)和KOAc(1.65g，16.9mmol)的混合物在Ar下在80℃搅拌过夜。去除有机层。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 5/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到E(2.7g，99％)。
D104的制备化合物
Figure BPA00001253087402651
将E(2.7g，5.6mmol)在6N HCl(20mL)和THF(30mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜。去除溶剂。通过制备HPLC纯化残余物，得到希望的化合物(1.3g，70％)：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ1.15(3H，s)，1.16(3H，s)，3.38(1H，m)，4.97(2H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝5Hz)，7.22(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(2H，m)，9.23(1H，s)。
19dh 5-(4-(乙基磺酰基)苯氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1(3H)-醇(D105)
B的制备
Figure BPA00001253087402652
在Ar下，向A(10.3g，48.1mmol)、2-溴-5-羟基苯甲醛(6.0g，30mmol)、4A MS(25g)和Cu(OAc)2(7.0g，39mmol)在干燥的CH2Cl2(200ml)中的溶液中，加入吡啶(4.22g，54mmol)和Et3N(7.5ml，54mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，并过滤，用2N HCl洗涤，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 10/1-4/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到B(3.9g，35％)：1H NMR(DMSO，500MHz)：δ10.18(1H，S)，7.90(3H，m)，7.51(1H，d，J＝3.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝3.0，9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，3.28(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7.5Hz)。
C的制备
Figure BPA00001253087402653
向B(3.9g，10.6mmol)在MeOH(250ml)中的溶液中，加入NaBH4(200mg，5.3mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌0.5h。蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 3/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到C(3.66g，93.4％)：1H NMR(DMSO，500MHz)：δ1.10(3H，t，J＝8.0Hz)，3.26(2H，m)，4.50(2H，d，J＝5.5Hz)，5.54(1H，t，J＝6.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝3.0，9.0Hz)，7.20(2H，m)，7.26(1H，d，J＝3.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，m)。
D的制备
Figure BPA00001253087402661
在Ar下，向C(3.66g，9.9mmol)在干燥的DMF(50ml)中的溶液中，加入NaH(432mg，9.9mmol，55％)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入(氯甲氧基)乙烷(1.22g，13mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1h，并用i-PrOH猝灭。在高真空下蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 5/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到D(2.84g，67％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，3.11(2H，m)，3.64(2H，m)，4.65(2H，s)，4.81(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.0Hz)。
E的制备
将在1，4-二噁烷(50mL)中的D(2.84g，6.64mmol)、双戊酰二硼(5.08g，20mmol)、PdCl2(dppf)2(161mg，0.2mmol)和KOAc(1.96g，20mmol)的混合物在Ar下在80℃搅拌过夜。去除有机层。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 5/1)纯化残余物。收集纯的级分，并蒸发溶剂，得到E(2.83g，90％)。
D105的制备
Figure BPA00001253087402671
将E(2.83g，5.94mmol)在6N HCl(40mL)和THF(60mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜。去除溶剂。通过制备HPLC纯化残余物，得到希望的化合物(1.0g，53％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.30(3H，m)，3.12(2H，m)，5.08(2H，s)，7.02(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.0，7.5Hz)，7.12(2H，m)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.87(2H，m)。
19di 2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-6-(2-羟基-乙氨基)-烟腈(D106)
Figure BPA00001253087402681
4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚(2)
向2-溴-5-羟基-苯甲醛(1)(10g，49.8mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中，加入乙二醇(9.25g，149.3mmol)和催化量的p-TsOH(200mg)。连接Dean-Stark阱后，在136℃油浴中加热反应物3小时。将溶液冷却至室温后，用饱和的NaHCO3(200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到11.6g(95％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09(d，J＝3.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18-4.04(m，4H)。
6-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-氯-烟腈+2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4+5)
向2，6-二氯-烟腈(3)(7.06g，40.8mmol)在乙腈(无水的，300mL)中的溶液中，加入4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚(2)(10g，40.8mmol)和K2CO3(5.63g，40.8mmol)。在65℃加热反应物3小时。过滤溶液，并真空浓缩，得到15.6g产物混合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝3.1Hz，1H)，7.41(d，J＝3.1Hz，1H)，7.18-7.08(m，2H)，7.05(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.11(s，1H)，6.09(s，1H)，4.19 3.99(m，8H)。
2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氨基)-烟腈(6)
向6-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-氯-烟腈和2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4+5，2.5g，6.6mmol)在乙腈(无水的，50mL)中的溶液中，加入2-氨基-乙醇(2)(3.96g，66mmol)。在80℃加热反应物2小时。将反应物冷却至室温后，真空去除所有挥发性的组分。通过硅胶色谱法进行纯化，用25％-100％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到1.1g标题化合物，产率是41％。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.09(d，J＝8.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.34(br.s.，1H)，4.04-4.18(m，4H)，3.60(t，J＝5.3Hz，2H)，3.28(q，J＝5.4Hz，2H)。
2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(7)
向6(2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氨基)-烟腈，1.1g，2.7mmol)在THF(200mL)中的溶液中，加入HCl溶液(1M，100mL)。在室温搅拌反应物过夜。真空蒸发THF。过滤形成的白色固体，并风干，得到0.94g(2步的产率是55％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(s，1H)，7.88(br.s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(br.s.，1H)，7.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.34(d，J＝8.6Hz，1H)，4.61(br.s.，1H)，3.40(br.s，2H)，3.05(br.s，2H)
2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-烟腈：(8)
向2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(7，0.94g，2.59mmol)在THF(无水的，100mL)中的溶液中，加入叔丁基氯-二甲基硅烷(0.86g，5.7mmol)、Et3N(0.8mL，5.7mmol)和催化量的DMAP。在室温搅拌溶液过夜。过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用5％-50％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到1.1g(89％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.34(s，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.14(d，J＝8.6Hz，1H)，5.23(br.s.，1H)，3.64(t，J＝4.9Hz，2H)，3.25(q，J＝5.4Hz，2H)，0.86(s，9H)，0.02(s，6H)。
6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-2-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈：(9)
向2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-烟腈(8，1.1g，2.3mmol)在1，4-二噁烷(无水的，150mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(0.71g，2.77mmol)、PdCl2(dppf)(0.17g，0.23mmol)和KOAc(0.68g，6.9mmol)。在N2鼓泡下在室温搅拌该溶液30分钟。然后在100℃加热反应物3小时。过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用5％-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(9)和脱溴的化合物6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-2-(3-甲酰基-苯氧基)-烟腈(10)的混合物。将其不经进一步纯化地直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.62(s，1H)，10.02(s，1H)，7.94(d，J＝8.20Hz，1H)，7.82(d，J＝1.95Hz，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.53-7.64(m，4H)，7.37-7.50(m，3H)，6.12-6.19(m，2H)，5.27-5.37(m，2H)，3.55-3.69(m，4H)，3.23(m，4H)，0.82-0.88(m，18H)，0.00(d，12H)。
2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-6-(2-羟基-乙氨基)-烟腈：(D106)
向9和10(6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-2-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈和6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-2-(3-甲酰基-苯氧基)-烟腈)的混合物在MeOH(无水的，200mL)中的澄清溶液中，缓慢加入NaBH4(0.26g，6.9mmol)。在室温搅拌反应物4小时，然后加入HCl溶液(1M，30mL)。在室温过夜后，在真空下缓慢蒸发溶液。通过反相Biotage进行纯化，使用5％-100％MeOH/H2O梯度，得到120mg(29％产率)标题化合物白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(s，1H)，7.86-7.80(m，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(br.s.，1H)，7.22(s，1H)，7.14(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，6.31(d，J＝8.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.64(br.s，1H)，3.43(br.s，2H)，3.07(br.s，2H)；ES MS：m/z 312(M+H)+；HPLC：97.41％(220nm)，97.24(MaxPlot)。
19dj 2-乙氧基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)-烟腈(D107)
Figure BPA00001253087402721
6-氯-2-乙氧基-烟酰胺(2)
关于2，6-二氯-烟酰胺(1)的制备，参考D46的合成。在10min内，将新制备的乙醇钠在乙醇(12.1mL 2.17M，26.2mmol)中的溶液缓慢加入15℃的1(5.01g，26.2mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液[注：使用水浴来维持反应温度在约14-16℃；从Na固体(1.50g，65.2mmol)与无水EtOH(30.0mL)的反应制备乙醇钠]。乙醇钠加入结束后，在14-16℃搅拌反应物40min[注：浓缩反应物的等分试样(0.3mL)。在d6-DMSO中记录的等分试样的1H NMR证实，-98％转化成希望的2]。将反应物倒入水(500mL)，用EtOAc(3×400mL)萃取。合并所有有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，为浅灰色固体(5.20g，通过1H NMR确认95％纯度)。标题化合物不经进一步纯化继续使用。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.57(br s，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
6-氯-2-乙氧基-烟腈(3)
合成6-氯-2-乙氧基-烟腈(3)的实验操作与在D46的合成中所述的操作相同。使6-氯-2-吗啉-4-基-烟酰胺(2)(5.20g，25.9mmol)与磷酰氯(7.2mL，78mmol)和吡啶(12.6mL，156mmol)在乙腈(120mL)中反应，后处理后得到粗的黑色油。如下通过干法柱色谱法分离黑色油：用CH2Cl2(300mL)稀释该油，随后加入硅胶(40g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(120g，230-400目)，并用5％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(4.20g，87％分离)。进行TLC，用25％EtOAc/己烷展开，并用紫外灯呈现，得到Rf＝0.8；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
6-(4’-溴-3’-甲酰基-苯氧基)-2-乙氧基-烟腈(5)
合成6-(4’-溴-3’-甲酰基-苯氧基)-2-乙氧基-烟腈(5)的实验操作与在D46的合成中所述的操作相同，例外是，在80℃加热反应物3.5h。使6-氯-2-乙氧基-烟腈(3)(3.52g，19.3mmol)、2-溴-5-羟基-苯甲醛(4)(2.58g，12.9mmol)和K2CO3(3.55g，25.7mmol)在DMF(40mL)中反应，后处理后得到粗油。如下通过干法柱色谱法分离该油：用CH2Cl2(500mL)稀释该油，随后加入硅胶(80g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(120g，230-400目)，并用梯度10-30％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(3.71g，61％分离产率)。进行TLC，用25％EtOAc/己烷展开，并用紫外灯呈现，得到Rf＝0.5；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝3.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.6，3.1Hz)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-乙氧基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(6)
合成2-乙氧基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(6)的实验操作与在D46的合成中所述的操作相同。使6(3.62g，10.5mmol)、双戊酰二硼(7.97g，31.4mmol)和醋酸钾(3.08g，31.4mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)和1，2-二甲氧基乙烷(80mL)的溶剂混合物中反应，后处理后得到褐色油。如下通过干法柱色谱法分离该油：用CH2Cl2(400mL)稀释该油，随后加入硅胶(80g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(80g，230-400目)，并用梯度10-20％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(2.71g，74％分离产率)。进行TLC，用25％EtOAc/己烷展开，并用紫外灯呈现，得到Rf＝0.4；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.64(s，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，1.41(s，12H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-乙氧基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D107)
合成6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-吗啉-4-基-烟腈(D107)的实验操作与在(D46)的合成中所述的操作相同。使2-乙氧基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(6)(2.71g，7.81mmol)与NaBH4(886mg，23.4mmol)反应，后处理后得到含有D107的橙色油。如下通过干法柱色谱法分离该油：用30％MeOH/CH2Cl2(400mL)稀释该油，随后加入硅胶(80g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(160g，230-400目)，并用1∶1∶100 乙酸∶MeOH∶CH2Cl2洗脱。收集含有D107的级分，并浓缩，得到浅黄色油。如下冷冻干燥该油：首先用甲醇(30mL)稀释，随后加入去离子水(400mL)，在干冰丙酮浴中冷冻得到的白色悬浮液，并放在冰冻干燥器上过夜。得到D107的白色固体(1.82g，通过1H NMR确认存在30mol％频哪醇二醇)。为了提高D107的纯度，按照与前次相同的条件，对它再次进行柱色谱法和冷冻干燥，得到D107(402mg，17％分离产率)，为白色固体。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ9.25(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；质谱[M+H+]＝297；HPLC纯度97.18％(Maxplot)，97.65％(220nm)。
19dk 2-羟基-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)烟腈(D108)
Figure BPA00001253087402751
向48％HBr(2mL)和乙酸(4mL)的溶液中，加入6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-甲氧基烟腈(D46)(0.300mg，1.06mmol)。在50℃搅拌反应物24小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水、盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，然后过滤。在减压下去除溶剂。通过硅胶柱(7∶3至9∶1 乙酸乙酯/己烷)纯化残余物。通过反相HPLC进一步纯化材料，得到2-羟基-6-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)烟腈(0.027g，10％产率)。ES(-)MS m/z＝267(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.97(s，2H)，6.4(br s，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，9.24(s，1H)，12.7(br s，1H)。
19dl 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-4-甲氧基-烟腈(D109)
Figure BPA00001253087402752
6-氯-4-甲氧基-烟腈(2)
向4，6-二氯-烟腈(1)(200mg，1.06mmol)在甲醇(无水的，10mL)中的溶液中，加入甲醇钠溶液(0.5M/MeOH，2.12mL，1.06mmol)。在60℃加热反应物过夜。将反应溶液冷却至室温后，加入HCl(1M，8mL)。真空蒸发挥发性的组分。通过Biotage(10％-50％EtOAc/己烷梯度流动相)进行纯化，得到150mg(77％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.48(s，1H)，6.98(s，1H)，4.03(s，3H)
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-4-甲氧基-烟腈(D109)
向6-氯-4-甲氧基-烟腈(2)(200mg，1.2mmol)在DMF(无水的，15mL)中的澄清溶液中，加入3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1，5-二醇(3)(90mg，0.6mmol)和Cs2CO3(390mg，1.2mmol)。通过微波，在80℃加热反应物1.5小时。加入HCl(1M)至pH 2。真空去除所有挥发性的组分。通过反相Biotage进行纯化，使用5％-100％MeOH/H2O梯度，得到100mg(30％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.32(s，1H)，8.40(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.93(s，1H)，4.96(s，2H)，3.99(s，3H)；ES-MS m/z＝283(M+H)+；HPLC：95.75％(220nm)，95.81％(MaxPlot)。
19dm 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-甲氨基-烟腈(D110)
Figure BPA00001253087402771
6-氯-2-甲氨基-烟酰胺(2)
关于2，6-二氯-烟酰胺(1)的制备，参考D46的合成。在密封的反应罐中，将在无水二甲基甲酰胺(60mL)中的2，6-二氯-烟酰胺(1)(6.23g，32.6mmol)和甲基胺(98mL 2M在THF中，196mmol)加热至60℃4h。然后将反应物冷却至室温，用水(800mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×600mL)萃取。合并所有有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到浅橙色油(7.10g)。用CH2Cl2(300mL)稀释该油，随后加入硅胶(50g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(200g，230-400目)，并用梯度30-50％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(4.73g，78％分离产率)。进行TLC，用50％EtOAc/己烷展开，并用紫外灯呈现，得到Rf＝0.5；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，1.48(s，3H)。
6-氯-2-甲氨基-烟腈(3)
合成6-氯-2-甲氨基-烟腈(3)的实验操作与在D46的合成中所述的操作相同。使6-氯-2-甲氨基-烟酰胺(2)(4.70g，25.54mmol)与磷酰氯(7.0mL，76.6mmol)和吡啶(12.3mL，152mmol)在乙腈(60mL)中在60℃反应90min，得到粗的黑色油。如下通过干法柱色谱法分离黑色油：用CH2Cl2(300mL)稀释该油，随后加入硅胶(50g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(100g，230-400目)，并用20％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(2.91g，69％分离产率)。进行TLC，用10％EtOAc/己烷展开，并用紫外灯呈现，得到Rf＝0.4；1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(br q，J＝4.7Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，2.80(d，J＝4.7Hz，3H)。
6-(4’-溴-3’-甲酰基-苯氧基)-2-甲氨基-烟腈(5)
合成6-(4’-溴-3’-甲酰基-苯氧基)-2-甲氨基-烟腈(5)的实验操作与在(D46)的合成中所述的操作相同，例外是，在110℃加热反应物12h。使6-氯-2-甲氨基-烟腈(3)(1.90g，11.3mmol)、2-溴-5-羟基-苯甲醛(4)(1.52g，7.56mmol)和K2CO3(2.09g，15.1mmol)在DMF(45mL)中反应，后处理后得到粗油。如下通过干法柱色谱法分离该油：用CH2Cl2(400mL)稀释该油，随后加入硅胶(50g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(200g，230-400目)，并用梯度10-30％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(1.42g，57％分离产率)。进行TLC，用10％EtOAc/己烷展开，并用紫外灯呈现，得到Rf＝0.2；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.20(d，J＝8.2Hz，1H)，5.20(br s，1H)，2.80(d，J＝4.7Hz，1H)。
6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲氨基-烟腈(6)
合成6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲氨基-烟腈(6)的实验操作与在D46的合成中所述的操作相同。使6(1.40g，4.21mmol)、双戊酰二硼(3.21g，12.6mmol)和醋酸钾(1.24g，12.6mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)和1，2-二甲氧基乙烷(45mL)的溶剂混合物中反应，后处理后得到黑色油。如下通过干法柱色谱法分离黑色油：用CH2Cl2(400mL)稀释该油，随后加入硅胶(50g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(100g，230-400目)，并用梯度10-40％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物，为浅灰色固体(510mg，33％分离产率)。进行TLC，用25％EtOAc/己烷展开2次，并用紫外灯呈现，得到Rf＝0.3；1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ10.40(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.32(br q，J＝4.3Hz，1H)，6.26(d，J＝8.6Hz，1H)，2.58(d，J＝4.3Hz，3H)，1.35(s，12H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-甲氨基-烟腈(D110)
合成6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-甲氨基-烟腈(D110)的实验操作与在(D46)的合成中所述的操作相同。使6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲氨基-烟腈(6)(490mg，1.35mmol)与NaBH4(102mg，2.69mmol)反应，后处理后得到含有D110的橙色油。如下通过干法柱色谱法分离该油：用CH2Cl2(300mL)稀释该油，随后加入硅胶(30g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(150g，230-400目)，并用0.5∶0.5∶100 乙酸∶MeOH∶CH2Cl2洗脱。收集含有D110的级分，并浓缩，得到浅黄色油。如下冷冻干燥该油：首先用甲醇(50mL)稀释，随后加入去离子水(300mL)，在干冰丙酮浴中冷冻得到的白色悬浮液，并放在冰冻干燥器上过夜。得到D110的白色固体(243mg，64％分离产率)。1HNMR 400MHz(d6-DMSO)δ9.20(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(br s，1H)，7.24(s，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.13(d，J＝8.2Hz，1H)，4.98(s，2H)，2.61(d，J＝4.3Hz，3H)；质谱[M+H]+＝282；HPLC纯度94.93％(Maxplot)，93.43％(220nm)。
19dn 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(D111)
Figure BPA00001253087402801
6-氯-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟酰胺(2)
关于2，6-二氯-烟酰胺(1)的制备，参考D46的合成。在密封的反应罐中，将在无水二甲基甲酰胺(40mL)中的2，6-二氯-烟酰胺(1)(8.66g，45.3mmol)和2-甲氧基-乙胺(15.6mL，181mmol)加热至60℃7h。然后将反应物冷却至室温。通过加入甲苯(6×700mL)并在70℃水浴旋转蒸发，共沸地去除二甲基甲酰胺。得到橙色油(12.2g)。如下通过干法柱色谱法分离该油：用CH2Cl2(400mL)稀释该油，随后加入硅胶(100g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(200g，230-400目)，并用50％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(5.37g，64％分离产率)。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.04(br t，J＝4.7Hz，1H)，3.80(td，J＝5.5，4.7Hz，2H)，3.63(t，J＝5.5Hz，2H)，2.94(s，3H)。
6-氯-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(3)
合成6-氯-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(3)的实验操作与在(D46)的合成中所述的操作相同。使6-氯-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟酰胺(2)(6.85g，36.9mmol)与磷酰氯(10.1mL，111mmol)和吡啶(17.9mL，221mmol)在乙腈(90mL)中反应，后处理后得到黑色油，其含有标题化合物(6.97g.98％转化率)。标题化合物不经进一步纯化继续使用。1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(br s，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，3.54-3.43(m，4H)，3.26(s，3H)。
6-(4’-溴-3’-甲酰基-苯氧基)-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(5)
合成6-(4’-溴-3’-甲酰基-苯氧基)-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(5)的实验操作与在D46的合成中所述的操作相同，例外是，在110℃加热反应物12h。使6-氯-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(3)(5.13g，24.2mmol)、2-溴-5-羟基-苯甲醛(4)(3.25g，16.2mmol)和K2CO3(4.47g，32.3mmol)在DMF(45mL)中反应，后处理后得到5的粗油。如下通过干法柱色谱法分离该油：用10％MeOH/CH2Cl2(300mL)稀释该油，随后加入硅胶(70g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(140g，230-400目)，并用梯度10-40％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物白色固体(4.71g，52％分离产率)。进行TLC，用25％EtOAc/己烷展开，并用紫外灯呈现，得到Rf＝0.3；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.29(s，1H)，7.70(d，J＝3.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，6.17(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57(br s，1H)，3.37-3.27(4H)，3.26(s，3H)。
6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(6)
合成6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(6)的实验操作与在(D46)的合成中所述的操作相同。使5(4.70g，12.5mmol)、双戊酰二硼(6.35g，25.0mmol)和醋酸钾(2.45g，25.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(120mL)中反应，得到褐色油。如下通过干法柱色谱法分离褐色油：用CH2Cl2(400mL)稀释该油，随后加入硅胶(70g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(140g，230-400目)，并用梯度10-20％EtOAc/己烷洗脱。合并纯的级分，并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(4.24g，80％分离产率)。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ10.38(s，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.29(br s，1H)，6.29(d，J＝8.2Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.17-3.13(4H)，1.33(s，12H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(D111)
合成6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(D111)的实验操作与在(D46)的合成中所述的操作相同。使6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(6)(4.20g，9.92mmol)与NaBH4(750mg，19.8mmol)反应，后处理后得到含有D111的橙色油。如下通过干法柱色谱法分离该油：用10％MeOH/CH2Cl2(400mL)稀释该油，随后加入硅胶(70g，230-400目)，并浓缩至干燥。将它装载硅胶柱(210g，230-400目)，并用1∶1∶100 乙酸∶MeOH∶CH2Cl2洗脱。收集合有D111的级分，并浓缩，得到浅黄色油。如下冷冻干燥该油：首先用乙腈(40mL)稀释，随后加入去离子水(400mL)，在干冰丙酮浴中冷冻得到的白色悬浮液，并放在冰冻干燥器上过夜。得到D111的白色固体(1.70g，通过1H NMR测得30mol％频哪醇二醇)。为了提高D111的纯度，按照与前次相同的条件，对它再次进行柱色谱法和冷冻干燥，得到D111，为白色固体(972mg，30％分离产率)。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ9.21(s，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(br t，J＝4.7Hz，1H)，7.24(d，J＝1.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.22(d，J＝8.6Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.33(s，3H)，3.25-3.15(m，4H)；质谱[M+H]+＝324；HPLC纯度97.36％(Maxplot)，97.21％(220nm)，96.44％(254nm)。
19do 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-甲氧基-烟酰胺(D112)
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-甲氧基-烟酰胺(3)
将6-氯-2-甲氧基-烟酰胺(7.15g，38.3mmol)、2-溴-5-羟基-苯甲醛(11.5g，57.5mmol)和K2CO3(15.9g，115mmol)在二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物加热至110℃18小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(800mL)稀释，并用乙酸乙酯(6×400mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(50-80％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为浅褐色固体(5.19g，39％产率)。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ10.18(s，1H)，8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(d，J＝2.7Hz，1H)，7.59(br s，1H)，7.53(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.53(br s，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71(s，3H)。
6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲氧基-烟酰胺(4)
将6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-甲氧基-烟酰胺(4.05g，11.5mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(240mL)中的悬浮液加热至100℃20分钟，直到所有固体溶解。加入双戊酰二硼(5.86g，23.1mmol)和KOAc(2.26g，23.1mmol)，在100℃搅拌反应物另外10分钟。加入PdCl2(dppf)(0.84g，1.2mmol)，将反应混合物在100℃搅拌70分钟。通过硅胶快速柱色谱法(50-80％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物白色固体(3.21g，69％产率)。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ10.39(s，1H)，8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(d，J 2.3Hz，1H)，7.60(brs，1H)，7.53(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.53(br s，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.33(s，12H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-甲氧基-烟酰胺(D112)
将NaBH4(0.077g，2.0mmol)在无水甲醇(10mL)中的溶液加入6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲氧基-烟酰胺(2.51g，6.30mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液，并在室温搅拌5分钟。然后在室温45分钟内逐份加入固体NaBH4(0.400g，10.6mmol)。搅拌反应物另外30分钟，然后通过加入50％乙酸水溶液(1mL)进行猝灭。在室温搅拌另外30分钟后，真空浓缩溶液。通过硅胶快速柱色谱法(AcOH/MeOH/CH2Cl2 1∶3∶100 v/v/v)纯化残余物，得到标题化合物，为白色松散固体(0.220g，12％产率)。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ9.20(s，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.53(br s，1H)，7.25(br s，1H)，7.16(br d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(d，J ＝8.2Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.75(s，3H)。
质谱[M+H+]＝301。HPLC纯度94.05％(Maxplot)，94.02％(220nm)，92.23％(254nm)。
19dp 2-(2-苄氧基-乙氨基)-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧 杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D113)
Figure BPA00001253087402851
2-(2-苄氧基-乙氨基)-6-氯-烟酰胺(3)
向2，6-二氯-烟酰胺(1)(12.6g，66.1mmol)在乙腈(无水的，200mL)中的溶液中，加入2-苄氧基-乙胺(2)(10g，66.1mmol)和三乙胺(11mL，79.3mmol)。在60℃加热反应物2天。将溶液冷却至室温，并过滤悬浮液。真空蒸发滤液。通过Biotage纯化残余物，使用25％-100％EtOAc/己烷，得到15.8g(78.3％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.70(br.s.，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.23(m，5H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，5.97(br.s.，2H)，4.58(s，2H)，3.75-3.66(m，4H)。
2-(2-苄氧基-乙氨基)-6-氯-烟腈(4)
向2-(2-苄氧基-乙氨基)-6-氯-烟酰胺(3，15.8g，51.7mmol)在乙腈(无水的，200mL)中的溶液中，加入吡啶(33.4mL，413mmol)和POCl3(18.9mL，207mmol)。在55℃加热反应物3小时。冷却至室温后，缓慢加入NaOH溶液(10％水溶液)，直到pH 9。加入EtOAc(200mL)，并分离各层。用EtOAc(2 x 200mL)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。通过硅胶色谱法进行纯化，用2％-20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到10g(67％产率)标题产物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.27(m，5H)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H)，5.68(br.s.，1H)，4.57(s，2H)，3.76-3.63(m，4H)。
2-(2-苄氧基-乙氨基)-6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-烟腈(6)
向2-(2-苄氧基-乙氨基)-6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-烟腈(4，10g，34.7mmol)在DMF(无水的，300mL)中的溶液中，加入2-溴-5-羟基-苯甲醛(7g，34.7mmol)和K2CO3(9.6g，69.4mmol)。在80℃加热反应物16小时。真空蒸发DMF。通过硅胶色谱法进行纯化，用2.5％-20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到10g(64％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.34(s，1H)，7.75-7.60(m，3H)，7.39 7.20(m，6H)，6.20(d，J＝6.6Hz，1H)，5.59(brs，1H)，4.43(s，2H)，3.50 3.36(m，4H)。
2-(2-苄氧基-乙氨基)-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(7)
向2-(2-苄氧基-乙氨基)-6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-烟腈(6，10g，22.1mmol)在1，4-二噁烷(无水的，360mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(6.74g，26.5mmol)、PdCl2(dppf)(1.62g，2.21mmol)和KOAc(6.5g，66.3mmol)。在N2鼓泡下在室温搅拌该溶液30分钟。然后在100℃加热反应物3小时。反应后，过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用2.5％-20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到9g(82％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.63(s，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.38-7.25(m，6H)，6.18(d，J＝8.2Hz，1H)，5.56(br s，1H)，4.48(s，2H)，3.47(t，J＝5.3Hz，2H)，3.39(q，J＝5.4Hz，2H)，1.39(s，12H)。
2-(2-苄氧基-乙氨基)-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D113)
向2-(2-苄氧基-乙氨基)-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(7，9g，18mmol)在MeOH(无水的，200mL)中的澄清溶液中，缓慢加入NaBH4(4.11g，108mmol)。在室温搅拌反应物4小时，然后加入HCl溶液(1M，200mL)。在室温保持搅拌过夜。然后在真空下缓慢蒸发溶液。过滤形成的固体，用水洗涤，并风干，得到3.3g(45.6％产率)标题化合物白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35-7.18(m，5H)，7.15(s，1H)，7.08(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.23(d，J＝8.6Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.29(s，2H)，3.34-3.21(m，4H)；ES-MS：m/z 402(M+H)+；HPLC：92.59％(220nm)，93.22％(MaxPlot)。
19dq 6-(4-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)-2-甲氧基烟腈(D114)
Figure BPA00001253087402871
将无水四氢呋喃(50mL)和二异丙基胺(11mL)的溶液冷却至0℃，并在氮气球下逐滴加入1.6M正丁基锂/己烷(47mL)。将该混合物在0℃搅拌10分钟，然后用丙酮干冰浴冷却至-78℃。将4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(7.9mL，61mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的混合物在氮气球下逐滴加入反应物。然后在-78℃搅拌混合物30分钟。在氮气舱下在-78℃逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(7.5mL)。在氮气球下在室温搅拌反应物1小时。在减压下从溶液去除一半溶剂，使用乙酸乙酯、水(300mL)和1M HCl(65mL)萃取溶液。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂。残余物结晶，并用己烷洗涤。通过过滤收集固体，并在减压下干燥，得到6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(8.21g，58％产率)。
在氮气球下，在丙酮干冰浴中，将6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(2g，8.58mmol)在二氯甲烷(43mL)中的溶液冷却至-78℃。在氮气球下逐滴加入在二氯甲烷(9.5mL)中的1M三溴化硼溶液。在室温搅拌反应物过夜。然后将反应物放在冰水浴上，用碎冰猝灭多余的三溴化硼。加入水，用二氯甲烷萃取溶液。用二氯甲烷萃取水层2次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂，得到6-溴-2-氟-3-羟基苯甲醛(1.61g，86％产率)。
用dean-stark头，将6-溴-2-氟-3-羟基苯甲醛(1.61g，7.35mmol)、乙二醇(2mL，36.8mmol)、对-甲苯磺酸(0.27g，0.147mmol)和甲苯(150mL)的溶液回流16小时。加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该溶液。用乙酸乙酯再萃取水层5次。合并有机层，并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂，得到4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)-2-氟苯酚(1.81g，94％产率)。
将6-氯-2-甲氧基烟腈(1.16g，6.88mmol)、4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)-2-氟苯酚(1.81g，6.88mmol)、碳酸钾(1.14g，8.26mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(35mL)的溶液在80℃搅拌过夜。加入水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂，通过使用Combiflash的硅胶柱纯化残余物，得到6-(4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)-2-氟苯氧基)-2-甲氧基烟腈(2.31g，85％产率)。
向6-(4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)-2-氟苯氧基)-2-甲氧基烟腈(2.31g，5.85mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中，加入醋酸钾、双戊酰二硼(1.64g，6.44mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.119g，0.146mmol)。在氮气球下在80℃搅拌反应物过夜。将反应物冷却至室温，并使用乙酸乙酯经Celite过滤。在减压下去除溶剂。通过使用Combiflash的硅胶柱纯化残余物，得到6-(3-(1，3-二氧戊烷-2-基)-2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲氧基烟腈(2.18g，85％产率)。
向6-(3-(1，3-二氧戊烷-2-基)-2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲氧基烟腈(2.18g，4.93mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液加入3M HCl(3mL)。将溶液回流4小时。将溶液冷却至室温，并加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。用水洗涤有机层，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂，得到6-(2-氟-3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲氧基烟腈(1.45g，74％产率)。
将6-(2-氟-3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲氧基烟腈(1.45g，3.64mmol)在甲醇(15mL)中的溶液放在冰水浴上。逐份加入硼氢化钠。在0℃搅拌反应物5分钟，然后在室温搅拌2小时。再次在冰水浴上将反应物冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.034g，0.91mmol)。在室温搅拌反应物1小时。再次将反应物冷却至0℃，再次加入硼氢化钠(0.034g，0.91mmol)。在室温搅拌反应物1小时。使用1M HCl，将反应物中和至pH 6-7。然后使用乙酸乙酯和0.5M硼酸水溶液，萃取溶液。再用0.5M硼酸溶液洗涤有机层2次，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂。通过使用Combiflash的硅胶柱纯化残余物，得到6-(4-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-甲氧基烟腈(0.220g，20％产率)。ES(-)MS m/z＝300(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.67(s，3H)，5.11(s，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(t，J＝6.8，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，9.47(s，1H)。
19dr 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(D115)
Figure BPA00001253087402901
4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚(2)
向2-溴-5-羟基-苯甲醛(1)(10g，49.8mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中，加入乙二醇(9.25g，149.3mmol)和催化量的p-TsOH(200mg)。连接Dean-Stark阱后，在136℃加热反应物3小时。将溶液冷却至室温后，用饱和的NaHCO3(200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发，得到11.6g(95％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09(d，J＝3.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18-4.04(m，4H)。
6-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-氯-烟腈+2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4+5)
向2，6-二氯-烟腈(3)(7.06g，40.8mmol)在乙腈(无水的，300mL)中的溶液中，加入4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚(2)(10g，40.8mmol)和K2CO3(5.63g，40.8mmol)。在65℃加热反应物3小时。过滤溶液，并真空蒸发，得到15.6g产物混合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝3.1Hz，1H)，7.41(d，J＝3.1Hz，1H)，7.18-7.08(m，2H)，7.05(dd，J＝8.8，2.93Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.11(s，1H)，6.09(s，1H)，4.19 3.99(m，8H)。
6-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(8)
向化合物混合物6-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-氯-烟腈和2-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-6-氯-烟腈(4+5，1g，2.6mmol)在乙腈(无水的，30mL)中的溶液中，加入2-甲氨基-乙醇(6，2.1mL，26mmol)。在80℃加热反应物2小时。反应后，真空蒸发所有挥发性的组分。通过硅胶色谱法进行纯化，用10％-80％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到400mg(36％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.71-7.68(m，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，6.25(d，J＝8.6Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.19-4.04(m，4H)，3.60-3.43(m，4H)，3.35-3.30(m，3H)。
2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(9)
向6-(4-溴-3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(8，7.6g，18.1mmol)在THF(100mL)中的溶液中，加入HCl溶液(1M，100mL)。在50℃搅拌反应物过夜。反应后，真空蒸发所有THF。用EtOAc(2 x 50mL)萃取水溶液。用水(3 x 50mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，得到6.8g(100％产率)希望的产物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.34(s，1H)，7.80-7.65(m，3H)，7.26-7.22(m，1H)，6.28(d，J＝8.6Hz，1H)，3.71-3.64(m，2H)，3.58(t，J＝5.7Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.03(s，1H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-烟腈(10)
向2-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈(9，8g，21.3mmol)在THF(无水的，100mL)中的溶液中，加入TBDMS-Cl(3.21g，21.3mmol)和Et3N(3mL，21.3mmol)。在室温搅拌该溶液2天。过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用5％-50％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到10g(85％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.37(s，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，6.28(d，J＝8.6Hz，1H)，3.66-3.57(m，4H)，3.28(s，3H)，0.87(s，9H)，0.00(s，6H)。
2-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈：(11)
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-烟腈(10，5g，10.2mmol)在1，4-二噁烷(无水的，150mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(3.11g，12.2mmol)、PdCl2(dPPf)(0.75g，1.02mmol)和KOAc(3g，30.6mmol)。在N2鼓泡下在室温搅拌该溶液30分钟。然后在100℃加热反应物3小时。过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用5％-10％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到5.2g(95％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.70(s，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.39(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.28(d，J＝8.2Hz，1H)，3.713.51(m，4H)，3.29(s，3H)，1.44(s，12H)，0.87(s，9H)，0.00(s，6H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟腈：(D115)
向11(5.2g，9.7mmol)在MeOH(无水的，150mL)中的澄清溶液中，缓慢加入NaBH4(2.2g，58mmol)。在室温搅拌反应物4小时，然后加入HCl溶液(1M，150mL)。在室温保持搅拌过夜。然后在真空下缓慢蒸发溶液。通过反相Biotage进行纯化，使用5％-100％MeOH/H2O梯度，得到786mg(25％产率)希望的产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.13(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，6.31(d，J＝8.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.66(t，J＝5.1Hz，1H)，3.48-3.44(m，2H)，3.41(t，J＝5.1Hz，2H)，3.16(s，3H)；ES MS：m/z 326(M+H)+；HPLC：99.0％(220nm)，98.21％(MaxPlot)。
19ds 2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-4-甲氧基-嘧啶-5-腈(D116)
Figure BPA00001253087402931
2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-甲腈(2)
向2，4-二氯-嘧啶-5-甲腈(1)(300mg，1.72mmol)在THF(无水的，20mL)中的溶液中，加入甲醇钠溶液(0.5M/MeOH，3.45mL，1.72mmol)。在室温搅拌反应物30分钟。真空去除挥发性的组分。通过Biotage硅胶色谱法(2％-30％EtOAc/己烷梯度)进行纯化，得到130mg(45％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.62(s，1H)，4.18(s，3H)
2-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-4-甲氧基-嘧啶-5-甲腈
向2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-甲腈(2)(500mg，2.95mmol)在DMF(无水的，30mL)中的澄清溶液中，加入3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1，5-二醇(3)(221mg，1.47mmol)和Cs2CO3(1054mg，3.24mmol)。通过微波在80℃加热反应物2h。加入HCl(1M)，直到pH 2。真空去除所有挥发性的组分。通过反相Biotage进行纯化，使用5％-100％MeOH/H2O梯度，得到125mg(30％产率)标题化合物白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(s，1H)，8.88(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.23(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.00(s，3H)；ES-MS m/z＝284(M+H)+；HPLC：92.78％(220nm)，94.74％(MaxPlot)。
19dt 5-[5-氨基甲基-6-(2-苄氧基-乙氨基)-吡啶-2-基氧]-3H-苯并 [c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(D117)
Figure BPA00001253087402941
向(D113)(2.5g，6.23mmol)在MeOH(无水的，500mL)中的溶液中，加入Pd/C(100mg)。在H2(50Psi)下在室温氢化30分钟。然后过滤悬浮液。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法进行纯化，用5％-20％MeOH/DCM梯度洗脱，得到1.95g(99％产率)标题化合物白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(br.s.，3H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.09(d，J＝7.8Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.94-3.88(m，3H)，3.41(t，J＝6.1Hz，2H)，3.17(t，J＝6.1Hz，2H)；ES-MS：m/z316(M+H)+；HPLC：96.08％(220nm)，95.90％(MaxPlot)。
19du 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(D118)和
19dv 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-4-(2-羟基-乙氧基)-烟腈(D119)
6-氯-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(2)
向0℃的2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙醇(6.32g，43.30mmol)在DMF(15mL)中的溶液中，逐份加入氢化钠(95％在矿物油中，1.09g，43.30mmol)。在室温1h后，将该混合物缓慢加入0℃的4，6-二氯-烟腈(5.0g，28.90mmol)在DMF(25mL)中的溶液。过夜后，在减压下去除DMF，用EtOAc(50mL)稀释得到的混合物。用水(20mL)和盐水(3 x 20mL)溶液洗涤有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用5-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(4.9g，60％)，为透明油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.47(s，1H)，7.10(s，1H)，4.70(t，J＝3.3Hz，1H)，4.32-4.45(m，2H)，4.19-4.08(m，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.59-3.50(m，1H)，1.83-1.68(m，2H)，1.65-1.50(m，4H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(3)
向在DMF(30mL)中的6-氯-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(4.8g，16.62mmol)和2-溴-5-羟基-苯甲醛(4.01g，19.94mmol)的混合物中，加入碳酸钾(3.44g，24.93mmo)。将得到的混合物在80℃加热过夜。在减压下去除DMF，用EtOAc(200mL)稀释残余物。用水(20mL)和盐水(3 x 20mL)洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到白色固体。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用2-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，产生标题化合物(4.8g，64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(s，1H)，8.46(s，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.09(s，1H)，4.75-4.67(m，1H)，4.49-4.45(m，2H)，4.00-3.89(m，1H)，3.85-3.74(m，2H)，3.49-3.41(m，1H)，1.78-1.53(m，2H)，1.39-1.53(m，4H)。
6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(4)
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(4.9g，10.09mmol)在1，4-二噁烷(35mL)中的脱气的溶液中，加入双戊酰二硼(3.18g，12.54mmol)、醋酸钾(3.21g，37.7mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(0.38g，0.52mmol)。再次用N2脱气后，在80℃加热悬浮液3h。将混合物冷却至室温，并穿过Celite，用EtOAc(150mL)稀释。用水(20mL)和盐水(20mL)溶液洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用5-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，产生标题化合物(3.8g，64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.39(s，1H)，8.44(s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.69(s，1H)，4.47-4.39(m，2H)，4.02-3.92(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.49-3.38(m，1H)，1.72-1.58(m，2H)，1.50-1.42(m，4H)，1.33(s，12H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(D118)
向0℃的6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(0.5g，1.02mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(0.07g，2.04mmol)。在室温1h后，在冰浴中冷却溶液，加入1M NaHSO4(2.6mL，2.6mmol)，直到pH达到4-5。对得到的混合物进行超声处理，并在0℃搅拌1h。过滤分离的白色固体，用MeOH洗涤，并冻干，得到标题化合物D118(0.1g，25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.22(s，1H)，8.46(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，7.02(s，1H)，4.99(s，2H)，4.71(s，1H)，4.49-4.40(m，2H)，4.02-3.91(m，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.49-3.41(m，1H)，1.72-1.58(m，2H)，1.55-1.41(m，4H)；MS(ES)m/z：397(M+1)+；HPLC纯度97.55％(Maxplot)，97.65％(220nm)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-4-(2-羟基-乙氧基)-烟腈(D119)
向0℃的6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙氧基]-烟腈(1.8g，4.54mmol)在甲醇(15mL)中的悬浮液中，加入在乙醚(5.45ml，5.45mmol)中的1MHCl，并在该温度放置2h。通过过滤收集形成的固体，并溶于最小体积的10％MeOH/CHCl3中，并穿过短柱。蒸发溶剂，得到标题化合物(D119)(0.28g，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(s，1H)，8.45(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.15-7.09(m，1H)，7.01(s，1H)，5.04(t，J＝5.3Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.30(t，J＝4.5Hz，2H)，3.79-3.76(m，2H)；MS(ES)m/z：313(M+1)+；HPLC纯度99.27％(Maxplot)，99.66％(220nm)。C15H13BN2O5的元素分析：计算值C：57.73；H：4.20；N：8.98，实测值C：57.53；H：4.31；N：8.95。
19dw 4-乙氧基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)-烟腈(D120)
Figure BPA00001253087402981
4，6-二氯-烟酰胺(2)
在1小时内，在室温，将草酰氯(7.70mL，88.3mmol)加入4，6-二氯烟酸(8.47g，44.1mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌另外3小时，然后真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(200mL)，随后在30分钟内逐滴加入NH4OH(8.3mL，130mmol)[注：加入NH4OH后，反应是放热的，小心地控制加入速度，使得反应温度不超过25℃]。将反应混合物在室温搅拌另外1小时，然后用水(600mL)稀释，并用EtOAc(4×600mL)萃取。合并有机萃取物，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，为浅褐色固体(8.05g，95％产率)。该物质不经进一步纯化继续使用。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ8.48(s，1H)，8.10(br s，1H)，7.87(br  s，2H)。
4，6-二氯-烟腈(3)
将吡啶(20.3mL，250mmol)加入在室温的4，6-二氯-烟酰胺(8.00g，41.9mmol)在乙腈(180mL)中的悬浮液中，在室温在3分钟内加入POCl3(11.7mL，126mmol)。在60℃加热反应混合物1.5小时。将反应溶液冷却至室温，并倒入NaOH水溶液(0.8M，600mL)，随后用EtOAc(6×400mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4上燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为浅橙色固体(6.41g，88％)
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.58(s，1H)。
6-氯-4-乙氧基-烟腈(4)
在室温，在10分钟内将NaOEt在乙醇(1.93M，18.8mL，36.3mmol)中的溶液加入4，6-二氯-烟腈(6.29g，36.3mmol)在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液。搅拌反应物3小时，用水(600mL)稀释，并用EtOAc(4×400mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物白色固体(3.82g，58％)和4-氯-6-乙氧基-烟腈(0.41g，6.0％)白色固体。
6-氯-4-乙氧基-烟腈(4)：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.47(s，1H)，6.93(s，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，1.54(t，J＝7.0Hz，3H)。
4-氯-6-乙氧基-烟腈(5)：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.43(s，1H)，6.87(s，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-4-乙氧基-烟腈(7)
将在二甲基甲酰胺(30mL)中的6-氯-4-乙氧基-烟腈(3.80g，20.8mmol)、2-溴-5-羟基-苯甲醛(4.60g，22.9mmol)和K2CO3(4.31g，31.2mmol)的混合物加热至110℃5小时。用H2O(400mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(8×400mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(15-50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物白色固体(5.31g，73％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.22(s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(d，J＝3.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，1.55(t，J＝7.0Hz，3H)。
4-乙氧基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(8)
将在1，2-二甲氧基乙烷(180mL)中的6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-4-乙氧基-烟腈(5.30g，15.3mmol)、双戊酰二硼(7.75g，30.5mmol)和KOAc(3.00g，30.5mmol)的混合物加热至110℃10分钟。加入PdCl2(dppf)(0.56g，0.76mmol)，将反应混合物在110℃剧烈搅拌1.5小时。通过硅胶快速柱色谱法(20-40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物白色固体(3.53g，59％产率)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.68(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝2.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，1.54(t，J＝7.0Hz，3H)，1.39(s，12H)。
4-乙氧基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D120)
将NaBH4(0.10g，2.6mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液加入4-乙氧基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(3.53g，8.95mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中，并在室温搅拌5分钟。然后在室温在30分钟内逐份加入固体NaBH4(0.58g，15.3mmol)。将反应混合物搅拌另外30分钟，通过加入70％乙酸水溶液(3mL)进行猝灭，然后在室温搅拌另外1小时。浓缩反应物，通过硅胶快速柱色谱法(AcOH/MeOH/CH2Cl2 1∶1∶100 v/v/v)纯化残余物，得到标题化合物，为粘稠的油。将该油冻干，得到白色固体(0.781g，29％产率)。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ9.24(s，1H)，8.45(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.13(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.99(s，2H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。
质谱[M+H+]＝297。
HPLC纯度96.58％(Maxplot)，98.13％(220nm)，97.49％(254nm)。
19dx 2-苯甲基氨基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环 戊二烯-5-基氧)-烟腈(D121)
Figure BPA00001253087403011
2-苯甲基氨基-6-氯-烟酰胺(3)
向2，6-二氯-烟酰胺(1)(2.3g，12.2mmol)在乙腈(无水的，100mL)中的溶液中，加入2-苄胺(2)(1.3g，12.2mmol)和三乙胺(1.7mL，12.2mmol)。在60℃加热反应物4小时。将溶液冷却至室温，并过滤。真空蒸发滤液。通过Biotage硅胶色谱法进行纯化，使用5％-50％EtOAc/己烷梯度，得到1.71g(54％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.82(br.s.，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.23(m，6H)，6.50(d，J＝8.2Hz，1H)，5.66(br.s.，2H)，4.70(d，J＝5.5Hz，2H)。
2-苯甲基氨基-6-氯-烟腈(4)
向2-苯甲基氨基-6-氯-烟酰胺(3，1.71g，6.6mmol)在乙腈(无水的，80mL)中的溶液中，加入吡啶(4.26mL，52.7mmol)和POCl3(2.41mL，264mmol)。在55℃加热反应物3小时。冷却至室温后，缓慢加入NaOH溶液(10％aq.，30mL)直到pH 9。加入EtOAc(200mL)，分离各层。用EtOAc(2x200mL)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。通过硅胶色谱法进行纯化，用2％-20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到0.66g(42％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.29(m，5H)，6.65(d，J＝7.8Hz，1H)，5.55(br.s.，1H)，4.69(d，J＝5.5Hz，2H)
2-苯甲基氨基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D121)
向2-苯甲基氨基-6-氯-烟腈(4，660mg，2.73mmol)在DMF(无水的，30mL)中的澄清溶液中，加入3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1，5-二醇(3)(205mg，1.37mmol)和Cs2CO3(880mg，2.73mmol)。通过微波在80℃加热反应物1.5小时。加入HCl(1M)直到pH 2。真空去除所有挥发性的组分。通过反相Biotage进行纯化，使用10％-90％MeOH/H2O梯度，得到480mg(49.5％产率)标题化合物白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(s，1H)，8.00 7.95(m，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.05(m，5H)，6.87(dd，J＝7.4，1.9Hz，1H)，6.25(d，J＝8.6Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.17(d，J＝5.8Hz，2H)，3.32(s，1H)；ES-MS：m/z 358(M+H)+；HPLC：97.8％(220nm)，97.61％(MaxPlot)。
19dy 6-(6-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)-2-甲氧基烟腈(D122)
Figure BPA00001253087403021
将4-氟-3-甲氧基苯甲醛(4.3g，27.9mmol)、溴化钾(16.6g，139.5mmol)、溴(3.6mL，69.8mmol)和水(45mL)的溶液在室温搅拌24小时。加入更多的溴(1.43mL，27.9mmol)，在室温搅拌反应物过夜。产物从溶液沉淀出来，过滤收集，并在减压下干燥，得到2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲醛(6.01g，92％产率)。
将2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲醛(1.19g，8.20mmol)、48％HBr(57mL)和冰醋酸(57mL)的溶液在130℃回流5小时。在减压下去除冰醋酸。使用碳酸钠中和该溶液。加入水，使用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂。通过使用Combiflash的硅胶柱纯化残余物，得到2-溴-4-氟-5-羟基苯甲醛(1.15g，64％产率)。
剩下的步骤与6-(4-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-甲氧基烟腈的那些步骤相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.67(s，3H)，4.98(s，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，7.62(d，J＝9.8Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，9.35(s，1H)。
19dz 5-羟基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-烟腈(D123)：
Figure BPA00001253087403031
5-羟基-烟腈(2)
将5-溴-吡啶-3-醇(9.94mL，54.0mmol)和CuCN(7.4g，82.62mmol)在DMF(20mL)的混合物在135℃加热5小时。在减压下去除DMF，用0℃的NH4OH(10mL)稀释残余物。用氨气将混合物鼓泡1小时，冷却至0℃，并用浓HCl(35mL)酸化，直到pH达到-4。用EtOAc(5x100mL)萃取得到的混合物。用水(2x100mL)和盐水(2x100mL)溶液洗涤有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色固体。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用5-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(2.5g，39％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.78(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(d，J＝2.7Hz，1H)，7.61-7.57(m，1H)。
6-氯-5-羟基-烟腈(3)
在密封试管中，将在乙腈(33mL)中的5-羟基-烟腈(2.0g，16.66mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(3.3g，25.0mmol)的混合物在107℃加热过夜。在减压下去除乙腈，用EtOAc(100mL)稀释残余物。用水(10mL)和盐水(2x10mL)洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到褐色油。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用20-80％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.55g，36％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.70(s，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z：153(M-1)-。
6-氯-5-甲氧基甲氧基-烟腈(4)
在0℃，向6-氯-5-羟基-烟腈(1.12g，7.24mmol)在DCM(15mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.57mL，9.05mmol)，随后缓慢加入氯-甲基甲基醚(0.66mL，8.69mmol)。在室温过夜后，用饱和的NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤反应混合物，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用5-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.68g，50％)，为透明油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，5.42(s，2H)，3.40(s，3H)；MS(ES)m/z：199(M+1)+。
6-(1-羟基-1，3-氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-5-甲氧基甲氧基-烟腈(6)
向在DMF(10mL)中的6-氯-5-甲氧基甲氧基-烟腈(0.68g，3.42mmol)和3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1，5-二醇(0.56g，3.76mmol)的混合物中，加入碳酸铯(2.45g，7.52mmol)。将得到的悬浮液在80℃加热过夜。在减压下去除DMF，用EtOAc(50mL)稀释残余物，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到褐色油。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用1-100％MeOH/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(0.40g，40％)，为透明油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(s，1H)，8.24(s，1H)，8.03(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.98(s，2H)，3.45(s，3H)；MS(ES)m/z：313(M+1)+。
5-羟基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D123)
在0℃，向6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-5-甲氧基甲氧基-烟腈(0.28g，0.89mmol)在甲醇(4mL)中的悬浮液中，加入在乙醚(1.79mL，1.79mmol)中的1M HCl。在65℃加热反应物2小时。在减压下去除甲醇，通过反相制备HPLC纯化产物，使用CH3CN/H2O(0.1％AcOH)作为洗脱液，得到标题化合物(0.10g，41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(s，1H)，8.02(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.19(s，1H)，7.15-7.09(m，1H)，4.98(s，2H)；MS(ES)m/z：267(M-1)-；HPLC纯度92.91％(Maxplot)，92.41％(220nm)。
19ea 2-乙氧基-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)苄腈(D124)
Figure BPA00001253087403051
在氮气球下，将2-羟基-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)苄腈(0.200g，0.749mmol)、碘代乙烷(0.182mL，2.25mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液放在冰水浴上。加入氢化钠(0.090g，2.25mmol)，将混合物在氮气球下在0℃搅拌15分钟。然后在室温搅拌反应物2小时。加入水，以猝灭多余的氢化钠，然后使用1M HCl中和该混合物。加入水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。用水、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂。通过加入异丙醚，固化残余物。过滤沉淀，并在减压下干燥，得到2-乙氧基-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)苄腈(0.131g，59％产率)。ES(-)MS m/z＝294(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(t，J＝6.9Hz，3H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，4.95(s，2H)，6.56(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，6.89(d，J＝1.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，9.19(s，1H)。
19eb 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟腈(D125)
Figure BPA00001253087403061
6-氯-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺(3)
向2，2，2-三氟-乙醇(2)(4.8mL，67.8mmol)的溶液中，加入钠(0.52g，22.6mmol)。反应过夜。然后向该溶液中加入在DMF(30mL)中的2，6-二氯-烟酰胺(1，4.32g，22.6mmol)。在室温反应3h。过滤悬浮液。真空浓缩滤液。通过Biotage硅胶色谱法进行纯化，使用10％-60％EtOAc/己烷梯度，得到4.68g(81％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(br.s.，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，5.91(br.s.，1H)，4.934.89(m，2H)。
6-氯-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟腈(4)
向6-氯-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺(3，4.68g，18.3mmol)在乙腈(无水的，100mL)中的溶液中，加入吡啶(11.86mL，146.8mmol)和POCl3(6.72mL，73.4mmol)。在55℃加热反应物3小时。冷却至室温后，缓慢加入NaOH溶液(10％水溶液)直到pH 9。加入EtOAc(200mL)，分离各层。用EtOAc(2x200mL)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用2％-20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到4g(92％产率)标题产物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，4.92-4.84(m，2H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟腈(D125)
向6-氯-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟腈(4，1.26g，5.33mmol)在DMF(无水的，30mL)中的溶液中，加入3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1，5-二醇(400mg，2.67mmol)和Cs2CO3(1.91g，5.87mmol)。通过微波在80℃加热反应物2h。反应物冷却至室温后，加入HCl(1M，20mL)。真空去除挥发物。通过制备HPLC进行纯化，用5％-90％ACN/水梯度洗脱，得到380mg(41％产率)标题化合物白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(s，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.23(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.90-4.83(m，2H)；1F NMR(376MHz，DMSO-d6)ppm-72.84；ES MS：m/z 351(M+H)+；HPLC：96.35％(220nm)，97.02％(MaxPlot)。C15H10BF3N2O4的元素分析，计算值：C，51.47％；H，2.88％；N，8.00％。实测值：C，51.44％；H，2.86％；N，8.30％。
19ec 2-[3-氰基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-5-基氧)-吡啶-2-基氧]-乙酸乙酯(D126)
Figure BPA00001253087403071
乙酸2-[3-氰基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-吡啶-2-基氧]-乙基酯(D126)
参考(D99)，合成D126，它是作为反相制备HPLC纯化D99的过程中的副产物被分离出来。使用CH3CN/H2O(0.1％AcOH)的梯度混合物作为洗脱液，得到D126(0.25g，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.35-4.26(m，2H)，4.22-4.13(m，2H)，1.98(s，3H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 170.86，164.58，163.75，156.71，155.37，147.67，132.62，120.87，115.95，114.86，104.43，89.54，70.34，65.92，62.27，21.22(没有观察到硼取代的C)；MS(ES)m/z：355(M+1)+；HPLC纯度96.66％(Maxplot)，97.43％(220nm)。C17H15BN2O6的元素分析：计算值C＝57.66％，H＝4.27％，N＝7.91％；实测值C＝57.58％，H＝4.41％，N＝7.71％。
19ed 2-(2，2-二氟-乙氧基)-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧 杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D127)
Figure BPA00001253087403081
6-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-烟酰胺(2)
在30分钟内，将2，2-二氟乙醇(3.51mL，55.5mmol)逐滴加入14℃的NaH(2.22g，60％w/w，在油中的分散系)在1，2-二甲氧基乙烷(40.0mL)中的悬浮液，并搅拌1小时。将一部分该溶液(25mL，35mmol)在10分钟内逐滴加入14℃的2，6-二氯-烟酰胺(5.30g，27.7mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液。在14℃搅拌得到的悬浮液另外1小时，用水(600mL)稀释，并用EtOAc(3×400mL)萃取。合并有机萃取物，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，为浅橙色固体(6.39g，97％)。它不经进一步纯化地使用。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(brs，1H)，7.53(br s，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(tt，J＝54.7，3.5Hz，1H)，4.66(t d，J＝11.3，3.5Hz，2H)。
6-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-烟腈(3)
将POCl3(7.5mL，81mmol)在5分钟内加入14℃的6-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-烟酰胺(6.39g，27.0mmol)在乙腈(100mL)中的溶液。将反应混合物加热至60℃1.5小时，然后冷却至室温。将该混合物倒入冰冷却的NaOH水溶液(0.6M，800mL)，并用EtOAc(4×800mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色油，其在静置后固化(5.10g，86％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.17(tt，J＝55.1，3.5Hz，1H)，4.66(td，J＝13.3，3.5Hz，2H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-烟腈(5)
将在二甲基甲酰胺(30mL)中的6-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-烟腈(5.01g，22.9mmol)、2-溴-5-羟基-苯甲醛(3.84g，19.1mmol)和K2CO3(5.3g，38mmol)的混合物加热至110℃3小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(800mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×800mL)萃取。合并有机萃取物，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物白色固体(6.62g，90％)
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ10.36(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝3.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，5.97(tt，J＝54.7，4.3Hz，1H)，4.31(td，J＝13.3，4.3Hz，2H)。
2-(2，2-二氟-乙氧基)-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(6)
将在1，2-二甲氧基乙烷(180mL)中的6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-烟腈(6.60g，17.2mmol)、双戊酰二硼(8.75g，34.5mmol)和KOAc(3.38g，34.5mmol)的混合物加热至110℃10分钟。加入PdCl2(dppf)(0.630g，0.86mmol)，反应混合物在110℃搅拌2小时。通过硅胶快速柱色谱法(10-40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，为浅灰色固体(5.22g，70％产率)。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ10.39(s，1H)，8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝2.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.27(tt，54.3，3.5Hz，1H)，4.39(td，J＝14.9，3.5Hz，2H)，1.36(s，12H)。
2-(2，2-二氟-乙氧基)-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D127)
将NaBH4(0.100g，2.6mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液加入2-(2，2-二氟-乙氧基)-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(5.20g，12.1mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液，并在室温搅拌5分钟。然后在室温在30分钟内向反应物中逐份加入固体NaBH4(0.815g，21.5mmol)，搅拌反应物另外30分钟。通过加入60％乙酸水溶液(5mL)，使反应猝灭，在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(AcOH/MeOH/CH2Cl2 1∶1∶100 v/v/v)纯化残余物，得到标题化合物，为粘稠的油，将其冻干，得到白色固体(1.92g，48％产率)。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ9.27(s，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝1.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.25(t t，J＝54.5，3.5Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.40(td，J＝11.4，3.5Hz，2H)。
质谱[M+H+]＝333。
HPLC纯度98.15％(Maxplot)，97.48％(220nm)，97.44％(254nm)。
19ee 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-异丙氧基-烟腈(D128)：
Figure BPA00001253087403111
6-氯-2-异丙氧基-烟酰胺(2)
向0℃的丙-2-醇(2.94mL，39.26mmol)在DMF(15mL)中的溶液中，逐份加入氢化钠(95％在矿物油中，0.94g，39.26mmol)，并在室温搅拌1h。将该混合物缓慢加入0℃的2，6-二氯-烟酰胺(5.0g，26.17mmol)在DMF(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除DMF，用EtOAc(50mL)稀释得到的混合物，用水(2x20mL)和盐水(2x10mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用5-50％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(2.94g，64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，5.84(br.s.，1H)，5.64-5.47(m，1H)，1.45(d，J＝6.3Hz，6H)。
6-氯-2-异丙氧基-烟腈(3)
向6-氯-2-异丙氧基-烟酰胺(2.87g，13.37mmol)和吡啶(6.48mL，80.22mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中，在5min的时间段内加入磷酰氯(3.68mL，40.13mmol)。在55℃搅拌反应物1h。真空蒸发乙腈，在0℃用1N NaOH中和得到的残余物，直到pH达到-7。用EtOAc(100mL)萃取反应混合物。收集有机层，进一步用EtOAc(3x50mL)萃取水层。合并所有有机相，用盐水(2x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用5-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(2.1g，81％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，5.34-5.20(m，1H)，1.33(d，J＝6.2Hz，6H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-异丙氧基-烟腈(D128)
向在DMF(10mL)中的6-氯-2-异丙氧基-烟腈(0.73g，4.0mmol)和3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1，5-二醇(0.40g，2.66mmol)的混合物中，加入碳酸钾(1.10g，7.98mmol)。将得到的悬浮液在80℃加热过夜。在减压下去除DMF，用EtOAc(50mL)稀释残余物，用水(10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到褐色油。通过反相制备HPLC进行纯化，使用MeOH/H2O(0.1％AcOH)作为洗脱液，得到标题化合物(0.21g，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(s，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.22-7.14(m，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.85(s ep t.，J＝6.3Hz，1H)，1.19(d，J＝6.3Hz，6H)；MS(ES)m/z：311(M+1)+；HPLC纯度98.44％(Maxplot)，97.99％(220nm)。
19ef 2-叔丁基氨基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环 戊二烯-5-基氧)-烟腈(D129)和
19eg 2-氨基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-烟腈(D130)
Figure BPA00001253087403131
2-叔丁基氨基-6-氯-烟酰胺(3)
向2，6-二氯-烟酰胺(1)(4g，20.9mmol)在乙腈(无水的，60mL)中的溶液中，加入叔丁基胺(2)(13.28mL，12.6mmol)和三乙胺(15.7mL，12.6mmol)。在80℃加热反应物2天。将溶液冷却至室温，过滤得到的悬浮液。真空浓缩滤液。通过Biotage硅胶色谱法纯化残余物，使用20％-100％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到850mg(18％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.51(br.s.，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，6.42(d，J＝7.8Hz，1H)，5.65(br.s.，2H)，1.48(s，9H)。
2-叔丁基氨基-6-氯-烟腈(4)
向2-叔丁基氨基-6-氯-烟酰胺(3，850mg，3.73mmol)在乙腈(无水的，40mL)中的溶液中，加入吡啶(2.42mL，29.9mmol)和POCl3(1.37mL，14.9mmol)。在55℃加热反应物3小时。冷却至室温后，缓慢加入NaOH溶液(10％水溶液)，直到pH 9。用EtOAc(3x50mL)萃取溶液。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage硅胶色谱法进行纯化，用2％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到630mg(80％产率)标题产物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(d，J＝7.9Hz，1H)，5.15(br.s.，1H)，1.49(s，9H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-叔丁基氨基-烟腈(6)
向2-叔丁基氨基-6-氯-烟腈(4，630mg，3mmol)在DMF(100mL)中的溶液中，加入2-溴-5-羟基-苯甲醛(603mg，3mmol)和K2CO3(828mg，6mmol)。在80℃加热反应物24h。冷却至室温后，真空去除DMF。通过Biotage硅胶色谱法进行纯化，使用2.5％-10％EtOAc/己烷梯度，得到950mg(85％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.34(s，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，6.24(d，J＝8.2Hz，1H)，5.04(s，1H)，1.12(s，9H)
2-叔丁基氨基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(7)
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-叔丁基氨基-烟腈(6，950mg，2.54mmol)在1，4-二噁烷(无水的，100mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(0.775g，3.05mmol)、PdCl2(dppf)(0.19g，0.25mmol)和KOAc(0.75g，7.62mmol)。在N2鼓泡下在室温搅拌该溶液30分钟，然后在100℃加热3小时。过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用5％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到1g(93.5％)标题化合物(7)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.63(s，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.34(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.22(d，J＝8.2Hz，1H)，5.03(br.s.，1H)，1.40(s，12H)，1.17(s，9H)。
2-叔丁基氨基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D129)
向2-叔丁基氨基-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(7，1g，2.38mmol)在DMF(无水的，100mL)中的溶液中，加入NaBH4(0.55g，14.25mmol)。在室温反应4h，然后加入HCl(1M，30mL)。反应过夜。真空去除所有挥发性的组分。通过制备HPLC进行纯化，用5％-80％ACN/水梯度洗脱，得到430mg(56％产率)标题化合物白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.09(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，6.31(d，J＝8.2Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.93(s，2H)，1.03(s，9H)；ES MS：m/z 324(M+H)+；HPLC：96.97％(220nm)，96.71％(MaxPlot)。
2-氨基-6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(D130)
将(D129)(400mg，1.23mmol)在TFA(25mL)中的溶液在70℃加热3h。真空去除所有挥发性的组分。通过制备HPLC进行纯化，使用5％-90％ACN/水梯度，得到78mg(24％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(s，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.98(s，2H)，6.19(d，J＝8.2Hz，1H)，4.98(s，2H)；ES MS：m/z 268(M+H)+；HPLC：96.36％(220nm)，97.08％(MaxPlot)。
19eh 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-丙氧基-烟腈(D131)
Figure BPA00001253087403151
6-氯-2-丙氧基-烟酰胺(2)：
向0℃的丙-1-醇(2.94mL，39.26mmol)在DMF(15mL)中的溶液中，逐份加入氢化钠(95％在矿物油中，0.94g，39.26mmol)，并在室温搅拌1h。将该混合物缓慢加入0℃的2，6-二氯-烟酰胺(5.0g，26.17mmol)在DMF(25mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除DMF，用EtOAc(60mL)稀释得到的混合物，用水(2x20mL)和盐水(2x10mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用5-60％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(3.8g，68％)，为透明油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，5.86(br.s.，1H)，4.48(t，J＝6.6Hz，2H)，1.99-1.79(m，2H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)。
6-氯-2-丙氧基-烟腈(3)
向6-氯-2-丙氧基-烟酰胺(3.80g，17.71mmol)和吡啶(8.50mL，106.21mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中，在5min的时间段内加入磷酰氯(4.81mL，53.13mmol)。在55℃搅拌反应物1h。真空蒸发乙腈，在0℃用1N NaOH中和得到的残余物，直到pH达到-7。用EtOAc(100mL)萃取反应混合物。收集有机层，用EtOAc(3x50mL)进一步萃取水层。合并所有有机相，用盐水(2x25mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油。通过硅胶上的快速色谱法进行纯化，使用5-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(3.4g，98％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，4.31(t，J＝6.5Hz，2H)，1.79-1.66(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-异丙氧基-烟腈(D131)
向在DMF(10mL)中的6-氯-2-丙氧基-烟腈(0.54g，3.0mmol)和3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1，5-二醇(0.40g，2.0mmol)的混合物中，加入碳酸钾(0.83g，6.0mmol)。将得到的悬浮液在95℃加热48h。在减压下去除DMF，用EtOAc(50mL)稀释残余物，用水(10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到褐色油。通过反相制备HPLC进行纯化，使用MeOH/H2O(0.1％AcOH)作为洗脱液，得到标题化合物(0.25g，26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.17-7.22(m，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.07(t，J＝6.8Hz，2H)，1.65-1.55(m，2H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：311(M+1)+；HPLC纯度98.36％(Maxplot)，97.66％(220nm)。
19ei 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-(2-羟基-乙氨基)-烟腈(D132)
Figure BPA00001253087403171
2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-6-氯-烟酰胺(3)
向2，6-二氯-烟酰胺(1)(3g，15.7mmol)在乙腈(无水的，50mL)中的溶液中，加入22-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙胺(2)(2.75g，15.7mmol)和三乙胺(2.2mL，15.7mmol)。在60℃加热反应物2天。将溶液冷却至室温，并过滤。真空浓缩滤液。通过Biotage硅胶色谱法进行纯化，使用10％-100％EtOAc/己烷，得到2g(40.6％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.64(br.s.，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，5.66(br.s.，2H)，3.79(t，J＝5.5Hz，2H)，3.62(q，J＝5.5Hz，2H)，0.91(s，9H)，0.07(s，6H)。
2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-6-氯-烟腈(4)
向2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-6-氯-烟酰胺(3，300mg，0.96mmol)在乙腈(无水的，50mL)中的溶液中，加入吡啶(0.62mL，7.65mmol)和POCl3(0.35mL，382mmol)。在60℃加热反应物1小时。冷却至室温后，缓慢加入NaOH溶液(10％水溶液)，直到pH 9。加入EtOAc(200mL)，分离各层。用EtOAc(2x200mL)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用1％-20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到220mg(78％产率)标题产物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.51(d，J＝7.9Hz，1H)，5.62(br.s.，1H)，3.71(t，J＝5.2Hz，2H)，3.54(q，J＝5.3Hz，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。
6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-烟腈(6)
向2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-6-氯-烟腈(4，1.1g，3.5mmol)在DMF(80mL)中的溶液中，加入2-溴-5-羟基-苯甲醛(5，0.75g，3.7mmol)和K2CO3(0.97g，7.05mmol)。在80℃加热反应物24h。真空去除DMF。通过Biotage硅胶色谱法进行纯化，使用1％-3％EtOAc/己烷梯度，得到1.26g(75％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.31(s，1H)，7.72(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.6，3.8Hz，2H)，7.21-7.26(m，1H)，6.17(d，J＝8.3Hz，1H)，5.55(t，J＝4.9Hz，1H)，3.59(t，J＝5.3Hz，2H)，3.27(q，J＝5.2Hz，2H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)
2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(7)
向6-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-烟腈(6，1.26g，2.65mmol)在1，4-二噁烷(无水的，150mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(0.807g，3.18mmol)、PdCl2(dppf)(0.19g，0.26mmol)和KOAc(0.78g，7.95mmol)。在N2鼓泡下在室温搅拌该溶液30分钟，然后在100℃加热3小时。过滤溶液，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用5％-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到1.11g(80％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.63(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝1.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.17(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57(br.s.，1H)，3.62(t，J＝5.1Hz，2H)，3.32(q，J＝5.1Hz，2H)，1.40(s，12H)，0.88(s，9H)，0.03(s，6H)
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-(2-羟基-乙氨基)-烟腈(D132)
向2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(7，1.11g，2.12mmol)在MeOH(无水的，60mL)中的溶液中，加入NaBH4(0.48g，12.7mmol)。在室温搅拌反应物4h，然后加入HCl(1M，20mL)。过夜搅拌后，去除所有挥发性的组分。通过制备HPLC进行纯化，用5％-90％ACN/水梯度洗脱，得到86.3mg(13％产率)标题化合物白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(s，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.14(d，J＝8.2Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.59-4.55(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，3.16-3.10(m，2H)；ES MS：m/z 268(M+H)+；HPLC：98.95％(220nm)，98.66％(MaxPlot)。
19ej 3-(环戊氧基)-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环 戊二烯-5-基氧)苄腈(D133)
在氮气球下用冰水浴将3-羟基-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)苄腈(0.500g，1.87mmol)、环戊基碘(0.65mL，5.61mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的溶液冷却至0℃。加入氢化钠(0.224g，5.61mmol)，然后在冰水浴上搅拌反应物5分钟。然后在室温搅拌反应物2小时。加入更多的环戊基碘(0.22mL，1.87mmol)，在冰水浴上将反应物冷却至0℃。加入氢化钠(0.075g，1.87mmol)，并在0℃搅拌反应物5分钟。然后将反应物在室温搅拌另外2小时。加入水，以猝灭多余的氢化钠，然后使用1M HCl中和反应物。加入水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。用水、盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂。通过使用Combiflash的硅胶柱纯化残余物，得到3-(环戊氧基)-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)苄腈(0.396g，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(m，2H)，1.38(m，2H)，1.50(m，2H)，1.73(m，2H)，4.86(m，2H)，6.84(s，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，9.06(s，1H)。
19ek 3-(环丙基甲氧基)-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼 杂环戊二烯-5-基氧)苄腈(D134)
Figure BPA00001253087403201
在氮气球下，将溴甲基环丙烷(0.544mL，5.61mmol)、碘化钠(4.20g，28.05mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的溶液在70℃搅拌3小时。将反应物冷却至室温，加入3-羟基-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)苄腈(0.500g，1.87mmol)和更多的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)。在冰水浴中将反应物冷却至0℃，加入氢化钠(0.224g，5.61mmol)。在氮气球下在0℃搅拌反应物5分钟，然后在室温过夜。加入水，以猝灭多余的氢化钠，并使用1M HCl中和该溶液。加入水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。用水、盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下去除溶剂。通过使用Combiflash的硅胶柱纯化残余物，得到3-(环丙基甲氧基)-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)苄腈(0.225g，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.15(d，J＝4.5Hz，2H)，0.43(d，J＝7.6Hz，2H)，1.06(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.90，(d，J＝6.9Hz，1H)，4.91(s，2H)，6.95(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，9.12(s，1H)。
19el 3-(环戊基甲氧基)-4-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼 杂环戊二烯-5-基氧)苄腈(D135)
Figure BPA00001253087403211
以与D133类似的方式，制备该化合物。
ES(-)MS m/z＝348(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(m，2H)，1.37(m，4H)，1.47(m，2H)，2.07(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，3.88(d，J＝6.4Hz，2H)，4.88(s，2H)，6.88(s，1H)，6.90(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.66(m，2H)，9.08(s，1H)。
19em 6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-2-异丁氧基-烟腈(D136)
Figure BPA00001253087403212
6-氯-2-异丁氧基-烟酰胺(3)
向2，6-二氯-烟酰胺(1)(3g，15.7mmol)在乙腈(无水的，30mL)中的溶液中，加入2-甲基-丙-1-醇(2)(1.22g，16.5mmol)和NaH(0.42g，16.5mmol)。在室温反应过夜。过滤悬浮液，并真空浓缩滤液。通过Biotage硅胶色谱法纯化残余物，使用10％-80％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到2.39g(66％产率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(br.s.，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.09(br.s.，1H)，4.30(d，J＝6.6Hz，2H)，2.25-2.11(m，1H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)。
6-氯-2-异丁基氨基-烟腈(4)
向6-氯-2-异丁氧基-烟酰胺(3，2.39g，10.4mmol)在乙腈(无水的，150mL)中的溶液中，加入吡啶(6.75mL，83.5mmol)和POCl3(3.82mL，41.7mmol)。在55℃加热反应物3小时。冷却至室温后，缓慢加入NaOH溶液(10％水溶液)，直到pH 9。加入EtOAc(60mL)，分离各层。用EtOAc(2x60mL)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用2％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到2g(91％产率)标题产物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，4.20(d，J＝6.6Hz，2H)，2.21-2.09(m，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)。
6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-2-异丁氧基-烟腈(D136)
向6-氯-2-异丁基氨基-烟腈(4，1.12g，5.33mmol)在DMF(无水的，30mL)中的溶液中，加入3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1，5-二醇(400mg，2.67mmol)和Cs2CO3(1.91g，5.87mmol)。通过微波在80℃加热反应物2h。然后真空蒸发DMF。通过制备HPLC进行纯化，用5％-90％ACN/水梯度洗脱，得到250mg(29％产率)标题化合物白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(br s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.89(d，J＝6.6Hz，2H)，1.95-1.80(m，1H)，0.80(d，J＝6.6Hz，6H)；ES MS：m/z 323(M    H)-；HPLC：99.25％(220nm)，99.43％(MaxPlot)。
19en 5-[2-氰基-4-(甲酰基氨基甲基)苯氧基]-1，3-二氢-1-羟基 -2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(D137)
以与D25类似的方式，从2-氟-5-甲酰基苄腈和4-溴-3-羟甲基苯酚制备该化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 4.30(d，J＝6.2Hz，2H)，4.94(s，2H)，7.07.1(m，3H)，7.56(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.7 7.8(m，2H)，8.13(s，1H)，8.56(br s，1H)，9.21(s，1H)。
19eo 5-(2-氨基甲基-4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧 杂硼杂环戊二烯盐酸盐(D138)
以与D26类似的方式，从D137制备该化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.04(br s，2H)，4.96(s，2H)，7.06 7.16(m，3H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，8.45(br s，3H)，9.27(s，1H)。
19ep 4-(1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)- 3-氟苯甲酸甲酯(D139)
Figure BPA00001253087403231
步骤1
Figure BPA00001253087403232
将在DMF(29mL)中的4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯酚(7.1g，29mmol，1eq)、3，4-二氟-甲基苯甲酸酯(5g，29mmol，1eq)、碳酸钾(6g，43.5mmol，1.5eq)的混合物在100℃搅拌反应过夜。TLC证实反应结束。冷却至室温后，过滤去除残余物。用EtOAc洗涤残余物。合并有机相，并通过旋转蒸发器进行浓缩。将残余物倒入ETOAC和水。分离有机层，并用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，并浓缩，得到标题化合物，为粗的浅褐色油，其不经纯化用于下一步骤。
步骤2
Figure BPA00001253087403233
向4-(4-溴-3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)-3-氟苯甲酸甲基酯在30mL THF中的溶液中，加入20ml 3M HCl(从6M HCl和水1∶1制备)，回流2小时。TLC证实没有SM(己烷∶EtOAc 7∶3)。将反应物冷却至室温。加入1N NaOH(60ml)，旋转蒸发去除一半溶剂，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机相，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到浅褐色油。在周末静置，得到固化的固体。过滤，用己烷/EtOAc洗涤，收集米色粉末10.2g99.6产率％(2步)
步骤3
Figure BPA00001253087403241
向4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(10g，28.3mmol)、KOAc(8.33g，84.9mmol)、双戊酰二硼(8.63g，34mmol，)在无水1，4-二噁烷(120mL)中的溶液中，加入PdCl2(dppf)2(578mg；2.5mol％CAS#72287-26-4，Aldrich目录号379670)。用N2将反应混合物脱气，然后在磁力搅拌下在80℃加热。用TLC监视反应，过夜结束。将混合物冷却至室温，经Celite过滤，并用乙酸乙酯洗涤，然后蒸发。将残余物溶于最小量EtOAc，并穿过非常短的、但是大的硅胶柱，用己烷∶EtOAc(3∶1，v/v)的混合溶剂洗脱，以去除深色，得到浅黄色油。再在硅胶上进行色谱法(己烷/EtOAc 7∶3)。第一部分是白色固体，NMR指示为双戊酰二硼(没有芳族信号)。收集产物，并浓缩，得到3-氟-4-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)苯甲酸甲酯，为无色油9.5g。产率84％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝10.38(s，1H)，7.91(dd，J＝2.1，13.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J ＝2.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)和1.32(s，12H)ppm.
步骤4
Figure BPA00001253087403242
在N2下，在0℃冰浴中，向3-氟-4-(3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)苯甲酸甲酯(5g，12.5mmol)在MeOH(125mL)中的溶液中，逐份加入NaBH4(709mg；18.75mmol)。在0℃搅拌反应物至室温。用TLC监视反应，过夜结束。将混合物冷却至室温。通过旋转蒸发器蒸发溶剂至一半体积。然后将混合物冷却至0℃，并通过加入水(12mL)、随后加入6N HCl(12mL)，进行猝灭。在室温搅拌30min，白色固体沉淀出来。过滤。固体是胶状。将固体悬浮于水中，超声处理1小时。过滤，用更多水洗涤。过滤，干燥，得到白色固体。D139(2.1g)。产率55.7％。M.p.149-152℃.MS(ESI)：m/z＝303(M+1，正离子)和301(M-1，负离子)。HPLC(220nm)：97.27％纯度.(254nM)：97.29％纯度1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝9.19(s，1H)，7.88(dd，J＝1.8，11.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，4.93(s，2H)和3.84(s，3H)。
19eqD140
Figure BPA00001253087403251
以与D130类似的方式，使用2-异丙氧基乙醇代替丙醇，制备该化合物。
19erD141
以与D130类似的方式，使用3-乙酰基丙醇代替丙醇，制备该化合物。
19esD142
Figure BPA00001253087403253
通过Mitsunobu反应，从D10和2-异丙氧基乙醇制备该化合物。
19etD143
通过Mitsunobu反应，从D10和3-乙酰基丙醇制备该化合物。
19euD144
Figure BPA00001253087403262
通过Mitsunobu反应，从D14和2-异丙氧基乙醇制备该化合物。
19evD145
Figure BPA00001253087403263
通过Mitsunobu反应，从D14和3-乙酰基丙醇制备该化合物。
19ewD146
Figure BPA00001253087403264
通过Mitsunobu反应，从D10和2-羟基乙酸乙酯制备该化合物。
19exD147
Figure BPA00001253087403265
通过Mitsunobu反应，从D14和2-羟基乙酸乙酯制备该化合物。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-4-甲基-苯磺酰胺(D148)
Figure BPA00001253087403266
向装有在DCM(10.0mL)中的5-(4-氨基甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(144mg，0.56mmol，1.1eq.)、4-甲基-苯磺酰氯(118.4mg，0.62mmol，1.1eq.)的20mL闪烁瓶中，逐滴加入Et3N(160μL，1.12mmol，2.0eq.)。将混合物在室温搅拌过夜。用NH4Cl水溶液(10mL)小心地处理混合物，分离各层。用DCM(2x5mL)萃取水相，用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，使用EtOAc/庚烷(0∶100至80∶20)洗脱，得到N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲基]-4-甲基-苯磺酰胺，为白色固体。LCMS(m/z)432(M+23)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1H NMR(DMSO-d6)δ：9.11(s，1H)，8.08(t，J＝6.3Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.31(m，J＝8.6Hz，2H)，6.95-7.00(m，2H)，6.89-6.95(m，2H)，4.92(s，2H)，3.95(d，J＝6.3Hz，2H)，2.38(s，3H)。
3-氯-N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)-苯甲基]-苯磺酰胺(D149)
使用与D148的制备类似的操作，制备D149。LCMS(m/z)452(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.11(s，1H)，8.36(t，J＝6.3Hz，1H)，7.66-7.77(m，4H)，7.59(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87-6.98(m，4H)，4.93(s，2H)，4.05(d，J＝6.3Hz，2H)。
2-氯-N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)-苯甲基]-苯磺酰胺(D150)
Figure BPA00001253087403272
使用与D148的制备类似的操作，制备D150。LCMS(m/z)452(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.11(s，1H)，8.45(t，J＝6.2Hz，1H)，7.88-7.93(m，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.61(m，2H)，7.44-7.51(m，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84-6.92(m，4H)，4.94(s，2H)，4.11(d，J＝6.2Hz，2H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-甲烷磺酰胺(D151)
Figure BPA00001253087403281
使用与D148的制备类似的操作，制备D151。LCMS(m/z)356(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(t，J＝6.3Hz，1H)，7.33-7.39(m，J＝8.6Hz，2H)，7.00-7.07(m，2H)，6.90-6.97(m，2H)，4.90(s，2H)，4.13(d，J＝6.3Hz，2H)，2.85(s，3H)。
5-(5-氨基甲基-吡啶-2-基氧)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1-醇(D152)
Figure BPA00001253087403282
向配有磁力搅拌棒的50ml圆底烧瓶中，加入6-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈(1.0g，4.0mmol，1.0eq.)，随后加入EtOH(40mL)和THF(15mL)。将烧瓶抽真空，并重新充入N22次。向该搅拌的溶液中，加入5％Pd/C(300mg)，并将烧瓶抽真空，并重新充入H23次。在H2气球下在室温搅拌得到的悬浮液3天。经Celite薄层过滤混合物，并用EtOH(3x25mL)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液，对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到白色固体。将固体溶于最小量的MeOH，用在Et2O中的HCl小心地处理。通过过滤收集沉淀，并用Et2O洗涤，得到5-(5-氨基甲基-吡啶-2-基氧)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸盐，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.95(br.s.，1H)，8.28(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.05(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.14(t，J＝5.6Hz，2H)。
5-{4-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-3H-苯并[c][1，2]氧杂 硼杂环戊二烯-1-醇(D153)
Figure BPA00001253087403291
向5-(4-氨基甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(150mg，0.59mmol，1.0eq.)在EtOH(5.0mL)中的溶液中，加入环己烷甲醛(280μL，2.36mmol，4.0eq.)。将该混合物在室温搅拌30分钟。冷却至0℃后，逐份加入NaBH4(89mg，0.36mmol，4.0eq.)，使混合物温热至室温，并搅拌2h。用稀HCl(5mL)小心地处理混合物，用EtOAc(3x10mL)萃取水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到5-{4-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇，为白色固体。LCMS(m/z)352(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.37(m，J＝8.5Hz，2H)，6.95-7.02(m，2H)，6.88-6.95(m，2H)，4.89(s，2H)，3.64(s，2H)，2.31(d，J＝6.6Hz，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.56-1.66(m，3H)，1.30-1.44(m，1H)，1.02-1.23(m，3H)，0.77-0.91(m，2H)。
5-(4-环己基氨基甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-1-醇 (D154)
Figure BPA00001253087403292
使用与D153的制备类似的操作，制备D154。LCMS(m/z)338(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(br.s.，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.38(m，J＝8.5Hz，2H)，6.95-7.00(m，2H)，6.89-6.95(m，2H)，4.89(s，2H)，3.68(s，2H)，2.35(tt，J＝9.9，3.7Hz，1H)，1.78-1.88(m，2H)，1.59-1.70(m，2H)，1.47-1.56(m，1H)，0.97-1.22(m，5H)。
5-(4-{[(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-3H-苯并 [c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(D155)
Figure BPA00001253087403301
使用与D153的制备类似的操作，制备D155。LCMS(m/z)335(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(br.s.，1H)，7.68(d，J ＝7.9Hz，1H)，7.32-7.38(m，J＝8.5Hz，2H)，6.96-7.02(m，2H)，6.89-6.96(m，2H)，6.61(td，J ＝2.6，1.6Hz，1H)，5.89(q，J＝2.6Hz，1H)，5.83-5.87(m，1H)，4.90(s，2H)，4.07(br.s.，1H)，3.63(s，2H)，3.60(s，2H)，3.31(br.s.，1H)。
5-{4-[(2-溴-苯甲基氨基)-甲基]-苯氧基}-3H-苯并[c][1，2]氧杂 硼杂环戊二烯-1-醇(D156)
使用与D153的制备类似的操作，制备D156。LCMS(m/z)424(M+)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.71(br.s.，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，3H)，6.96(br.s.，1H)，6.89(s，1H)，5.29(br.s.，1H)，5.04(br.s.，2H)，3.92(s，2H)，3.81(s，2H)。
5-{4-[(3-溴-苯甲基氨基)-甲基]-苯氧基}-3H-苯并[c][1，2]氧杂 硼杂环戊二烯-1-醇(D157)
Figure BPA00001253087403303
使用与D153的制备类似的操作，制备D157。LCMS(m/z)424(M+)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.68(br.s.，1H)，7.52(s，1H)，7.38(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，6.96-7.03(m，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(s，1H)，5.02(br.s.，2H)，3.80(d，J＝5.5Hz，4H)，2.17(s，1H)。
5-{4-[(2-甲氧基-苯甲基氨基)-甲基]-苯氧基}-3H-苯并[c][1，2] 氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(D158)
Figure BPA00001253087403311
使用与D153的制备类似的操作，制备D158。LCMS(m/z)376(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.64(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.24(br.s.，1H)，6.85-7.02(m，6H)，5.00(s，2H)，3.85(s，2H)，3.83(s，3H)，3.78(s，2H)，2.16(s，1H)。
5-[4-(苯甲基氨基-甲基)-苯氧基]-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-1-醇(D159)
使用与D153的制备类似的操作，制备D159。LCMS(m/z)346(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.66(br.s.，1H)，7.31-7.38(m，6H)，7.28(d，J＝2.5Hz，0H)，6.99(s，3H)，6.88(br.s.，1H)，5.01(s，2H)，3.88(s，1H)，3.84(s，2H)，3.81(s，2H)。
5-{4-[(2-甲基-苯甲基氨基)-甲基]-苯氧基}-3H-苯并[c][1，2]氧 杂硼杂环戊二烯-1-醇(D160)
使用与D153的制备类似的操作，制备D160。LCMS(m/z)360(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.64-7.72(m，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.18(dd，J＝5.3，3.4Hz，2H)，7.14-7.21(m，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，3H)，6.87(s，1H)，4.99(s，2H)，3.94(d，J＝1.4Hz，4H)，2.30(s，3H)。
5-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯氧基]-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-1-醇(D161)
Figure BPA00001253087403314
使用与D153的制备类似的操作，制备D161。LCMS(m/z)298(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.61(d，J＝8.4Hz，3H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，6.85(br.s.，2H)，5.00(s，2H)，3.98(s，2H)，2.15(s，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，6H)。
3-{[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基氨基]-甲基}-苄腈(D162)
Figure BPA00001253087403321
使用与D153的制备类似的操作，制备D162。LCMS(m/z)239(M-131)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.86(br.s.，1H)，9.15(br.s.，1H)，8.06(s，1H)，7.83-7.93(m，2H)，7.65-7.75(m，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04-7.10(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，4.91(s，2H)，4.14(br.s.，4H)。
4-{[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基氨基]-甲基}-苄腈(D163)
Figure BPA00001253087403322
使用与D153的制备类似的操作，制备D163。LCMS(m/z)239(M-131)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.46-9.73(m，1H)，9.13(s，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(d，J＝8.6Hz，3H)，7.52-7.56(m，J＝8.6Hz，2H)，7.06-7.10(m，J＝8.6Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.95(d，J＝0.5Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.22(s，2H)，4.09-4.17(m，2H)。
5-{4-[(4-硝基-苯甲基氨基)-甲基]-苯氧基}-3H-苯并[c][1，2]氧 杂硼杂环戊二烯-1-醇(D164)
Figure BPA00001253087403323
使用与D153的制备类似的操作，制备D164。LCMS(m/z)239(M-151)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.11(s，1H)，8.22-8.27(m，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，3H)，7.47(s，2H)，7.04-7.08(m，J＝8.5Hz，2H)，6.93-6.97(m，2H)，4.90(s，2H)，4.09-4.23(m，2H)，3.94-4.05(m，2H)。
N-(4-{[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)-苯甲基氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺(D165)
Figure BPA00001253087403331
使用与D153的制备类似的操作，制备D165。LCMS(m/z)403(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.18(s，1H)，9.66(br.s.，1H)，9.16(br.s.，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(dd，J＝16.0，8.6Hz，4H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.96(d，J＝3.8Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.04(br.s.，4H)，2.03(s，3H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-乙酰胺(D166)
Figure BPA00001253087403332
向装有在DCM(5.0mL)中的5-(4-氨基甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(150mg，0.59mmol，1.0eq.)的20mL闪烁瓶中，加入Et3N(180μL，1.3mmol，2.2eq.)，然后加入乙酰氯(84μL，1.2mmol，2.0eq.)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩混合物。对残余物应用硅胶色谱法，使用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯基]-乙酰胺，为白色固体。LCMS(m/z)298(M+H)；1HNMR(氯仿-d)δ：7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74-6.83(m，3H)，6.68(d，J＝1.4Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.21(d，J＝5.8Hz，2H)，1.84(s，3H)。得到的量165mg，94.3％产率。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-4-甲基-苯甲酰胺(D167)
Figure BPA00001253087403341
使用与D166的制备类似的操作，制备D167。LCMS(m/z)396(M+23)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝6.8Hz，2H)，7.23(d，J＝7.9Hz，2H)，6.95-7.04(m，3H)，6.88(br.s.，1H)，6.83-6.93(m，1H)，6.38(br.s.，1H)，5.02(s，2H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，2.39(s，3H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-3-甲基-苯甲酰胺(D168)
Figure BPA00001253087403342
使用与D166的制备类似的操作，制备D168。LCMS(m/z)374(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.52-7.60(m，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.02(dd，J＝8.6，2.7Hz，3H)，6.89(br.s.，1H)，6.39(br.s.，1H)，5.02(s，2H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，3.88(s，1H)，2.39(s，3H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-2-甲基-苯甲酰胺(D169)
Figure BPA00001253087403343
使用与D166的制备类似的操作，制备D169。LCMS(m/z)374(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，8.76(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.22(d，J＝7.4Hz，2H)，7.00-7.05(m，2H)，6.91-6.96(m，2H)，4.89(s，2H)，4.41(d，J＝6.1Hz，2H)，2.31(s，3H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-4-硝基-苯甲酰胺(D170)
Figure BPA00001253087403351
使用与D166的制备类似的操作，制备D170。LCMS(m/z)374(M-30)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.36(s，1H)，9.08(s，1H)，8.28-8.32(m，2H)，8.08-8.12(m，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.38(m，J＝8.6Hz，2H)，6.99-7.04(m，2H)，6.89-6.95(m，2H)，4.89(s，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)。
4-氰基-N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲基]-苯甲酰胺(D171)
Figure BPA00001253087403352
使用与D166的制备类似的操作，制备D171。LCMS(m/z)407(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.28(s，1H)，9.08(s，1H)，8.00-8.05(m，2H)，7.93-7.97(m，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.37(m，J＝8.6Hz，2H)，6.99-7.04(m，2H)，6.89-6.95(m，2H)，4.88(s，2H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲 基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(D172)
Figure BPA00001253087403353
使用与D166的制备类似的操作，制备D172。LCMS(m/z)390(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.74-7.78(m，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.4，1.9Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.95(d，J＝0.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，6.85-6.89(m，2H)，6.81-6.84(m，1H)，4.97(s，1H)，4.94(s，1H)，4.57(d，J＝5.2Hz，2H)，3.80(d，J＝1.0Hz，3H)。
4-氟-N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)-苯甲基]-苯甲酰胺(D173)
Figure BPA00001253087403361
使用与D166的制备类似的操作，制备D173。LCMS(m/z)400(M+23)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.82(dd，J＝8.8，5.3Hz，2H)，7.55-7.72(m，1H)，7.30(dd，J＝8.7，2.3Hz，2H)，7.01-7.09(m，3H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(dt，J＝8.1，2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝2.0Hz，1H)，4.95(d，J＝12.8Hz，2H)，4.56(d，J＝5.7Hz，2H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺(D174)
Figure BPA00001253087403362
使用与D166的制备类似的操作，制备D174。LCMS(m/z)450(M+23)；1H NMR(氯仿-d)δ：8.20(s，1H)，7.89-7.94(m，J＝8.2Hz，2H)，7.79(br.s.，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56-7.62(m，J＝8.2Hz，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88-6.93(m，2H)，6.85(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.88(s，2H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)。
乙酸1-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)-苯甲基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基酯(D175)
Figure BPA00001253087403363
使用与D166的制备类似的操作，制备D175。LCMS(m/z)406(M+23)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.68(br.s.，1H)，7.23-7.28(m，2H)，6.95-7.02(m，3H)，6.88(s，1H)，6.40(br.s.，1H)，5.01(s，2H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，2.06(s，3H)，2.03(s，1H)，1.66(s，6H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-异丁酰胺(D176)
Figure BPA00001253087403371
使用与D166的制备类似的操作，制备D176。LCMS(m/z)326(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.68(br.s.，1H)，7.24-7.28(m，2H)，6.96-7.02(m，3H)，6.84-6.92(m，1H)，5.77(br.s.，1H)，5.02(s，2H)，4.43(d，J＝5.8Hz，2H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-2，2-二甲基-丙酰胺(D177)
Figure BPA00001253087403372
使用与D166的制备类似的操作，制备D177。LCMS(m/z)340(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.66(br.s.，1H)，7.21-7.26(m，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94-7.00(m，1H)，6.88(s，1H)，6.02(br.s.，1H)，5.01(s，2H)，4.42(d，J＝5.7Hz，2H)，3.82(br.s.，1H)，1.23(s，9H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-丙酰胺(D178)
Figure BPA00001253087403373
使用与D166的制备类似的操作，制备D178。LCMS(m/z)312(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(br.s.，1H)，8.24(br.s.，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.29(m，J＝8.5Hz，2H)，6.97-7.03(m，2H)，6.93(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.89(s，2H)，4.23(d，J＝6.0Hz，2H)，2.12(q，J＝7.6Hz，2H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)。
环戊烷甲酸4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲基酰胺(D179)
Figure BPA00001253087403381
使用与D166的制备类似的操作，制备D179。LCMS(m/z)352(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85-6.93(m，3H)，6.79(s，1H)，6.31(br.s.，1H)，4.91(s，2H)，4.34(d，J＝5.8Hz，2H)，1.64-1.83(m，6H)，1.45-1.54(m，2H)。
环己烷甲酸4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲基酰胺(D180)
Figure BPA00001253087403382
使用与D166的制备类似的操作，制备D180。LCMS(m/z)366(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.71(br.s.，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，3H)，6.87(s，1H)，5.96(br.s.，1H)，5.01(br.s.，2H)，4.42(d，J＝5.7Hz，2H)，1.88(d，J＝13.2Hz，2H)，1.77(d，J＝9.8Hz，2H)，1.66(d，J＝5.7Hz，1H)，1.46(d，J＝12.3Hz，2H)，1.16-1.31(m，3H)。
呋喃-2-甲酸4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲基酰胺(D181)
使用与D166的制备类似的操作，制备D181。LCMS(m/z)350(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：8.01(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝0.9Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.08(d，J ＝3.5Hz，1H)，6.87-6.96(m，4H)，6.81(s，1H)，6.44(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)。
吡咯烷-1-甲酸4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)-苯甲基酰胺(D182)
Figure BPA00001253087403391
使用与D166的制备类似的操作，制备D182。LCMS(m/z)353(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90-7.02(m，3H)，6.86(d，J＝1.1Hz，1H)，6.61(br.s.，1H)，4.96-5.02(m，2H)，4.57(br.s.，1H)，4.43(d，J＝5.7Hz，2H)，3.36(t，J＝6.5Hz，4H)，1.90(t，J＝3.0Hz，3H)，1.90(d，J ＝13.4Hz，1H)。
[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)- 苯甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(D183)
Figure BPA00001253087403392
使用与D166的制备类似的操作，制备D183。LCMS(m/z)353(M+H)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96-7.03(m，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(s，1H)，5.00(s，2H)，4.30(br.s.，2H)，1.46(s，9H)。
1-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-3-苯基-脲(D184)
Figure BPA00001253087403393
向装有在DCM(5.0mL)中的5-(4-氨基甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(150mg，0.59mmol，1.0eq.)的20mL闪烁瓶中，加入苯基异氰酸酯(71μL，0.65mmol，1.1eq.)。将混合物在室温搅拌过夜。用H2O(5mL)处理混合物。通过过滤收集沉淀，并用H2O洗涤，得到1-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲基]-3-苯基-脲，为白色固体。LCMS(m/z)375(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.07(s，1H)，8.51(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.6，1.0Hz，2H)，7.30-7.35(m，J＝8.6Hz，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，2H)，6.99-7.04(m，2H)，6.88-6.95(m，3H)，6.58(s，1H)，4.89(s，2H)，4.27(d，J＝5.9Hz，2H)。
1-乙基-3-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5基氧)-苯甲基]-脲(D185)
Figure BPA00001253087403401
使用与D184的制备类似的操作，制备D185。LCMS(m/z)327(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.07(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.28(m，J＝8.6Hz，2H)，6.97-7.02(m，2H)，6.87-6.94(m，2H)，6.27(s，1H)，5.85(s，1H)，4.88(s，2H)，4.16(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00(dd，J＝7.1，5.7Hz，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
1-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]-3-对甲苯基-脲(D186)
Figure BPA00001253087403402
使用与D184的制备类似的操作，制备D186。LCMS(m/z)389(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.07(8，1H)，8.40(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.35(m，4H)，6.98-7.05(m，4H)，6.89-6.96(m，2H)，6.53(s，1H)，4.89(s，2H)，4.26(d，J＝5.9Hz，2H)，2.19(s，3H)。
1-环己基-3-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)-苯甲基]-脲(D187)
使用与D184的制备类似的操作，制备D187。LCMS(m/z)381(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.07(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97-7.03(m，1H)，6.88-6.95(m，2H)，6.16(s，1H)，5.80(d，J＝8.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.17(d，J ＝6.0Hz，2H)，1.71(br.s.，2H)，1.60(br.s.，2H)，1.44-1.55(m，1H)，1.23(br.s.，2H)，1.08(br.s.，3H)。
1-(4-氯-苯基)-3-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环 戊二烯-5-基氧)-苯甲基]-脲(D188)
Figure BPA00001253087403411
使用与D184的制备类似的操作，制备D188。LCMS(m/z)409(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(br.s.，1H)，8.70(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42(q，J＝5.2Hz，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.24(d，J＝8.9Hz，1H)，7.24(q，J＝5.1Hz，1H)，6.96-7.05(m，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88-6.96(m，2H)，6.66(s，1H)，4.89(s，2H)，4.27(d，J＝5.9Hz，2H)。
1-(4-二甲氨基-苯基)-3-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂 硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲基]-脲(D189)
Figure BPA00001253087403412
使用与D184的制备类似的操作，制备D189。LCMS(m/z)418(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.07(s，1H)，8.13(s，1H)，7.67(s，1H)，7.31(s，2H)，7.18(d，J＝9.1Hz，2H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(s，2H)，6.63(d，J＝9.1Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.89(s，2H)，4.26(s，2H)，2.78(s，6H)。
{1-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(D190)
Figure BPA00001253087403413
向装有在DCM(15.0mL)中的5-(4-氨基甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(350mg，1.37mmol，1.0eq.)、EDCI(314.4mg，1.64mmol，1.2eq.)、HOBt(221.6mg，1.64mmol，1.2eq.)和Et3N(0.46mL mg，3.29mmol，2.4eq.)的40mL闪烁瓶中，逐滴加入2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(311.1mg，1.64mmol，1.2eq.)。将混合物在室温搅拌过夜。用H2O(10mL)处理混合物，并分离各层。用DCM(2x10mL)萃取水相，用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到{1-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲基氨基甲酰基]-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。LCMS(m/z)449(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，8.26(t，J＝5.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.31(m，J＝8.4Hz，2H)，6.96-7.01(m，J＝8.5Hz，2H)，6.88-6.95(m，3H)，4.89(s，2H)，4.21-4.30(m，2H)，3.88-4.02(m，1H)，1.35(s，9H)，1.18(d，J＝7.1Hz，3H)。
{1-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯)(D191)
Figure BPA00001253087403421
使用与D190的制备类似的操作，制备D191。LCMS(m/z)525(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，8.39(t，J＝5.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.27(m，8H)，6.89-6.99(m，4H)，4.89(s，2H)，4.26(d，J＝5.9Hz，2H)，4.11-4.21(m，1H)，2.89-3.03(m，1H)，2.71-2.86(m，1H)，1.29(s，9H)。
{[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)- 苯甲基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(D192)
Figure BPA00001253087403422
使用与D190的制备类似的操作，制备D192。LCMS(m/z)435(M+23)；1H NMR(氯仿-d)δ：7.66(br.s.，1H)，7.24(d，J＝6.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.93-6.98(m，3H)，6.85(s，1H)，6.73(br.s.，1H)，4.98(br.s.，2H)，4.44(d，J＝5.9Hz，2H)，3.83(d，J＝6.1Hz，2H)，2.16(s，1H)，2.07(s，1H)，1.41(s，9H)。
{1-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(D193)
使用与D190的制备类似的操作，制备D193。LCMS(m/z)491(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，8.30(t，J＝5.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85-6.94(m，3H)，4.89(s，2H)，4.24(d，J＝5.9Hz，2H)，3.92-4.01(m，1H)，1.39-1.48(m，1H)，1.35(s，9H)，1.26-1.32(m，1H)，0.84(dd，J＝10.5，6.6Hz，7H)。
{[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)- 苯甲基氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(D194)
Figure BPA00001253087403432
使用与D190的制备类似的操作，制备D194。LCMS(m/z)449(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，8.35(t，J＝5.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，6.97-7.04(m，2H)，6.86-6.96(m，2H)，4.89(s，2H)，4.26(d，J＝6.0Hz，2H)，3.74-3.83(m，2H)，2.80(br.s.，3H)，1.38(s，4H)，1.29(s，5H)。
2-二甲氨基-N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-5-基氧)-苯甲基]-乙酰胺(D195)
Figure BPA00001253087403433
使用与D190的制备类似的操作，制备D195。LCMS(m/z)341(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，8.26(t，J＝6.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25-7.31(m，2H)，6.97-7.02(m，2H)，6.88-6.95(m，2H)，4.89(s，2H)，4.26(d，J＝6.2Hz，2H)，2.89(s，2H)，2.19(s，6H)。
1-甲基-吡咯烷-2-甲酸4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼 杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲基酰胺(D196)
Figure BPA00001253087403441
使用与D190的制备类似的操作，制备D196。LCMS(m/z)367(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，8.25(t，J＝6.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.29(m，J＝8.6Hz，2H)，6.96-7.03(m，2H)，6.89-6.96(m，2H)，4.89(s，2H)，4.19-4.31(m，2H)，2.97-3.04(m，1H)，2.74(dd，J＝9.4，5.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.19-2.24(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，1.62-1.75(m，3H)。
2-二甲氨基-N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊 二烯-5-基氧)-苯甲基]-3-苯基-丙酰胺(D197)
Figure BPA00001253087403442
使用与D190的制备类似的操作，制备D197。LCMS(m/z)431(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，8.24(t，J＝5.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.24(m，5H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87-6.93(m，4H)，4.90(s，2H)，4.25-4.32(m，1H)，4.10(dd，J＝14.7，5.2Hz，1H)，3.27(dd，J＝9.5，5.1Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.1，9.5Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.1，5.1Hz，1H)，2.25(s，6H)。
(2-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(D198)
Figure BPA00001253087403443
使用与D190的制备类似的操作，制备D198。LCMS(m/z)475(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，8.29-8.40(m，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.34(m，2H)，6.95-7.03(m，2H)，6.87-6.95(m，2H)，4.89(s，2H)，4.26-4.35(m，1H)，4.01-4.25(m，2H)，3.33-3.43(m，1H)，3.22-3.30(m，2H)，1.66-1.87(m，3H)，1.38(s，3H)，1.25(s，6H)。
2-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D199)
Figure BPA00001253087403451
使用与D190的制备类似的操作，制备D199。LCMS(m/z)489(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，4H)，7.68(d，J＝7.5Hz，3H)，7.67(d，J＝0.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，7H)，6.97-7.02(m，7H)，4.89(s，7H)，3.29(s，5H)，2.48(dt，J＝3.7，1.8Hz，17H)，2.48(d，J＝7.6Hz，17H)。
2-氨基-N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲基]-3-苯基-丙酰胺(D200)
Figure BPA00001253087403452
向装有在DCM(5.0mL)中的{1-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(190mg，0.38mmol，1.0eq.)的20mL闪烁瓶中，加入HCl(5.0mL，4.0M在1，4-二噁烷中)，将混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，得到2-氨基-N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲基]-3-苯基-丙酰胺，为浅黄色玻璃状固体。LCMS(m/z)403(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.91(br.s.，1H)，8.32(br.s.，3H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.33(m，4H)，7.19-7.23(m，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88-6.99(m，4H)，4.90(s，2H)，4.27-4.35(m，1H)，4.15-4.24(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)。
2-氨基-N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲基]-丙酰胺(D201)
Figure BPA00001253087403461
使用与D200的制备类似的操作，制备D201。LCMS(m/z)327(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.88(s，1H)，8.14(br.s.，3H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99-7.05(m，2H)，6.89-6.96(m，2H)，4.89(s，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，2H)，3.82-3.91(m，1H)，1.36(d，J＝7.0Hz，3H)。
2-氨基-4-甲基-戊酸4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂 环戊二烯-5-基氧)-苯甲基酰胺(D202)
Figure BPA00001253087403462
使用与D200的制备类似的操作，制备D202。LCMS(m/z)369(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.07-9.15(m，2H)，8.29(br.s.，3H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.36(m，J＝8.6Hz，2H)，6.99-7.06(m，2H)，6.88-6.96(m，2H)，4.90(s，2H)，4.26-4.36(m，2H)，3.72-3.83(m，1H)，1.53-1.66(m，3H)，0.87(dd，J＝7.6，6.2Hz，6H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲基]2-甲氨基-乙酰胺(D203)
Figure BPA00001253087403463
使用与D200的制备类似的操作，制备D203。LCMS(m/z)327(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89-6.96(m，2H)，4.90(s，2H)，4.33(d，J＝5.9Hz，2H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，2.55(dd，3H)。
吡咯烷-2-甲酸4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-5-基氧)-苯甲基酰胺(D204)
Figure BPA00001253087403471
使用与D200的制备类似的操作，制备D204。LCMS(m/z)353(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.11(br.s.，1H)，9.06(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03(q，J＝4.9Hz，1H)，6.89-6.97(m，2H)，4.90(s，2H)，4.33(d，J＝5.8Hz，2H)，4.18(br.s.，1H)，3.17-3.26(m，2H)，2.23-2.35(m，1H)，1.79-1.94(m，3H)。
哌啶-2-甲酸4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲基酰胺(D205)
Figure BPA00001253087403472
使用与D200的制备类似的操作，制备D205。LCMS(m/z)367(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.12(br.s.，1H)，9.03(t，J＝5.8Hz，1H)，8.62-8.72(m，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99-7.05(m，2H)，6.89-6.96(m，2H)，4.90(s，2H)，4.32(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，3.73-3.82(m，1H)，3.25-3.40(m，2H)，3.20(d，J＝12.5Hz，1H)，2.86-2.95(m，0H)，2.12(d，J＝12.0Hz，1H)，1.44-1.79(m，3H)。
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯 甲酸酰肼(D206)
Figure BPA00001253087403473
使用与D200的制备类似的操作，制备D206。LCMS(m/z)285(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：11.68(s，1H)，7.92-8.04(m，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08-7.15(m，3H)，7.06(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，4.94(s，2H)。
2-氨基-N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲基]-乙酰胺(D207)
Figure BPA00001253087403481
使用与D200的制备类似的操作，制备D207。LCMS(m/z)313(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.95(br.s.，1H)，8.16(br.s.，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.36(m，2H)，6.98-7.06(m，2H)，6.88-6.97(m，2H)，4.90(s，2H)，4.32(d，J＝5.9Hz，2H)，3.47-3.67(m，2H)。
6-(1-羟基-3-甲基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5- 基氧)-烟腈(D208)
Figure BPA00001253087403482
向0℃的6-[3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-烟腈(105mg，0.3mmol，1.0eq.)在THF(5.0mL)中的悬浮液中，逐滴加入MeMgBr(0.15mL，0.45mmol，1.5eq.)。在0℃搅拌混合物20分钟，并在另外1h内温热至室温。冷却至0℃后，用H2O(1mL)小心地处理澄清溶液，然后缓慢加入HCl(10mL，3N)。使得到的黄色悬浮液逐渐温热至室温，并搅拌2h。然后用饱和的NaHCO3逐滴处理混合物，直到PH达到7，并用EtOAc(3x10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到6-(1-羟基-3-甲基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-烟腈，为白色固体。LCMS(m/z)267(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.19(s，1H)，8.71(dd，J＝2.3，0.6Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.20(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，5.26(q，J ＝6.5Hz，1H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)。
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯 甲醛(D209)
Figure BPA00001253087403491
在氮气氛下，向4-氟-苯甲醛(5.4mL，50.0mmol，1.0eq.)，4-溴-3-羟甲基-苯酚(10.6g，50.0mmol，1.0eq.)在DMF(140.0mL)中的溶液中，加入K2CO3(8.3g，60.0mmol，1.2eq.)。在80℃加热混合物过夜。冷却至室温后，将该混合物倒入EtOAc(10mL)和饱和的H2O(100mL)。分离各层，用EtOAc(3x100mL)萃取水相。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到4-(4-溴-3-羟甲基-苯氧基)-苯甲醛，为黄色油。1H NMR(氯仿-d)δ：9.93(s，1H)，7.80-7.89(m，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，4.74(s，2H)。得到的量15.2g，产率是99％。
向44-(4-溴-3-羟甲基-苯氧基)-苯甲醛(15.2g，49.5mmol，1.0eq)在DCM(250mL)中的悬浮液中，加入3，4-二氢-2H-吡喃(6.7mL，74.2mmol，1.5eq.)，随后加入樟脑磺酸(300mg)。将该混合物在室温搅拌2h。加入K2CO3(1g)后，用H2O(150mL)、盐水(150mL)洗涤混合物。有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对油状残余物应用硅胶色谱法，用EtOAc/庚烷(0∶100至50∶50)洗脱，得到4-[4-溴-3-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-苯氧基]-苯甲醛，为浅黄色油。1H NMR(氯仿-d)δ：9.93(s，1H)，7.81-7.89(m，2H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝2.9Hz，1H)，7.04-7.11(m，2H)，6.87(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，4.81(d，J＝14.0Hz，1H)，4.76(t，J＝3.4Hz，1H)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H)，3.88(ddd，J＝11.3，8.6，3.1Hz，1H)，3.51-3.61(m，1H)，1.71-1.88(m，6H)。
向4-[4-溴-3-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-苯氧基]-苯甲醛(1.17g，3.0mmol，1.0eq.)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中，加入双-频哪醇-二硼(838mg，3.3mmol，1.1eq.)、KOAc(883mg，9.0mmol，3.0eq.)和PdCl2(dppf)2(65.8mg，0.09mmol，0.03eq.)。用N2将混合物脱气，并在80℃加热过夜。冷却至室温后，通过Celite薄层过滤混合物，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用EtOAc/庚烷(0∶100至70∶30)洗脱，得到4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-苯甲醛，为澄清油。1H NMR(氯仿-d)δ：9.93(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.05-7.11(m，2H)，6.95(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，4.95(d，J＝13.2Hz，1H)，4.84(d，J＝13.3Hz，1H)，4.75(t，J＝3.5Hz，1H)，3.89(ddd，J＝11.3，8.4，3.0Hz，1H)，3.48-3.59(m，1H)，1.55-1.75(m，6H)，1.34(s，12H)。
向0℃的4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-苯甲醛(1.4g，3.2mmol，1.0eq.)在EtOH(15mL)中的悬浮液中，加入HCl(15mL，3N)。在0℃搅拌混合物20分钟，并在另外1h内温热至室温。然后用饱和的NaHCO3逐滴处理混合物，直到PH达到7。通过过滤收集沉淀，用H2O洗涤，得到4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲醛，为白色固体。LCMS(m/z)255(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.92(s，1H)，9.19(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(q，J＝4.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.19(m，1H)，7.09(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，4.95(s，2H)。
5-(4-甲氨基甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1- 醇(D210)
Figure BPA00001253087403501
向4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲醛(76.2mg，0.3mmol，1.0eq.)在MeOH(3.0mL)中的溶液中，加入二甲胺(170μL，0.33mmol，1.1eq.)。将该混合物在室温搅拌30分钟。冷却至0℃后，逐份加入NaBH4(11.3mg，0.3mmol，1.0eq.)，使混合物温热至室温，并搅拌2h。用稀HCl(5mL)小心地处理混合物，用EtOAc(3x10mL)萃取水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到5-(4-甲氨基甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇，为白色固体。LCMS(m/z)270(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.67-7.74(m，1H)，7.41-7.46(m，J＝8.5Hz，2H)，7.00-7.07(m，2H)，6.91-6.98(m，2H)，4.91(s，2H)，4.53(s，3H)，3.85(s，2H)。
5-(4-二甲氨基甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -1-醇(D211)
Figure BPA00001253087403511
使用与D210的制备类似的操作，制备D211。LCMS(m/z)284(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.09(br.s.，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.29-7.35(m，J＝8.5Hz，2H)，6.97-7.03(m，2H)，6.92-6.97(m，2H)，4.90(s，2H)，4.54(s，6H)，3.45(s，2H)。
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-N-(4-甲基-苯甲基)-苯甲酰胺(D212)
Figure BPA00001253087403512
使用与D229的制备类似的操作，制备D212。LCMS(m/z)374(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.16(s，1H)，8.96(t，J＝5.9Hz，1H)，7.90-7.98(m，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.07-7.15(m，4H)，7.02-7.07(m，2H)，4.95(s，2H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)，2.27(s，3H)。
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-N-(4-甲氧基-苯甲基)-苯甲酰胺(D213)
Figure BPA00001253087403521
使用与D229的制备类似的操作，制备D213。LCMS(m/z)412(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.16(s，1H)，8.93(t，J＝6.0Hz，1H)，7.89-7.98(m，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，6.86-6.91(m，2H)，4.94(s，2H)，4.40(d，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，3H)。
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-N- 苯基-苯甲酰胺(D214)
Figure BPA00001253087403522
使用与D229的制备类似的操作，制备D214。LCMS(m/z)368(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.17(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74(dd，J＝7.8，4.7Hz，3H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01-7.09(m，3H)，4.93(s，2H)。
N-环丙基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲酰胺(D215)
Figure BPA00001253087403523
使用与D229的制备类似的操作，制备D215。LCMS(m/z)310(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.13(s，1H)，8.36(d，J＝4.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.77(m，1H)，6.98-7.11(m，4H)，4.92(s，2H)，2.81(t d，J＝7.3，3.7Hz，1H)，0.62-0.70(m，2H)，0.49-0.57(m，2H)。
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-N-(四 氢-呋喃-2-基甲基)-苯甲酰胺(D216)
Figure BPA00001253087403531
使用与D229的制备类似的操作，制备D216。LCMS(m/z)376(M+23)；1H NMR(甲醇-d4)δ：8.38(br.s.，1H)，7.81-7.88(m，2H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99-7.07(m，4H)，5.02(s，2H)，4.10(qd，J＝6.8，4.8Hz，1H)，3.89(d t，J＝8.1，6.7Hz，1H)，3.72-3.79(m，1H)，3.46-3.54(m，1H)，3.37-3.45(m，1H)，1.84-2.07(m，3H)，1.61-1.70(m，1H)
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-N- 甲基-苯甲酰胺(D217)
Figure BPA00001253087403532
使用与D229的制备类似的操作，制备D217。LCMS(m/z)284(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.13(s，1H)，8.36(d，J＝4.5Hz，1H)，7.82-7.87(m，2H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99-7.08(m，4H)，4.92(s，2H)，2.75(d，J＝4.5Hz，3H)。
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(D218)
Figure BPA00001253087403533
使用与D229的制备类似的操作，制备D218。LCMS(m/z)298(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.29(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，6.97-7.05(m，4H)，4.91(s，2H)，2.92(br.s.，6H)。
N′-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯甲酰基]-肼甲酸叔丁基酯(D219)
使用与D229的制备类似的操作，制备D219。LCMS(m/z)407(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.13(s，1H)，9.15(s，1H)，8.87(s，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02-7.10(m，4H)，4.93(s，2H)，1.41(s，9H)。
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯 甲酰胺 (D220)
Figure BPA00001253087403541
向装有在DMF(3.0mL)中的4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸(77mg，0.28mmol，1.0eq.)和CDI(101.3mg，0.62mmol)，2.5eq.)的40mL闪烁瓶中，加入碳酸铵(123.3mg，1.28mmol，4.5eq.)。将混合物在室温搅拌过夜。用H2O(5mL)处理混合物，并分离各层。用EtOAc(2x5mL)萃取水相，用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酰胺，为白色固体。LCMS(m/z)270(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.14(s，1H)，7.87-7.92(m，2H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，4H)，4.93(s，2H)。
5-(4-羟甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(D221)
在氮气氛下，向4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸(200mg，0.74mmol，1.0eq.)、硼酸三甲酯(0.5mL，4.4mmol，6.0eq.)在THF(7.0mL)中的溶液中，逐滴加入硼烷四氢呋喃复合物溶液(1.5mL，1.0M在THF中，1.5mmol，2.0eq.)。将混合物在室温搅拌过夜。用MeOH(2mL)小心地处理混合物，并倒入EtOAc(10mL)和饱和的NaHCO3(10mL)。分离各层，用EtOAc(3x10mL)萃取水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到5-(4-羟甲基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇，为白色固体。LCMS(m/z)279(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.09(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.38(m，J＝8.7Hz，2H)，7.01-7.05(m，2H)，6.96(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，6.91-6.93(m，1H)，5.18(t，J＝5.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)。
5-(4-硝基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(D222)
Figure BPA00001253087403551
在氮气氛下，向1-氟-4-硝基-苯(1.1mL，10.0mmol，1.0eq.)、2-溴-5-羟基-苯甲醛(2.0g，10.0mmol，1.0eq.)在DMF(30.0mL)中的溶液中，加入K2CO3(1.7g，12.0mmol，1.2eq.)。在100℃加热混合物过夜。冷却至室温后，将该混合物倒入EtOAc(30mL)和饱和的H2O(30mL)。分离各层，用EtOAc(3x20mL)萃取水相。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用EtOAc/庚烷(0∶100至100∶0)洗脱，得到2-溴-5-(4-硝基-苯氧基)-苯甲醛，为黄色细粉。1H NMR(氯仿-d)δ：10.31-10.37(m，10H)，8.26(dd，J＝9.0，0.3Hz，15H)，8.21-8.28(m，13H)，7.73(d，J＝8.6Hz，3H)，7.73(dt，J＝8.7，0.5Hz，7H)，7.62(dd，J＝3.1，0.3Hz，10H)，7.20-7.29(m，19H)，7.00-7.10(m，23H)。得到的量2.6g，产率是80.7％。
向2-溴-5-(4-硝基-苯氧基)-苯甲醛(966mg，3.0mmol，1.0eq.)在1，4-二噁烷(25mL)中的溶液中，加入双-频哪醇-二硼(838mg，3.3mmol，1.1eq.)、KOAc(883mg，9.0mmol，3.0eq.)和PdCl2(dPPf)2(66mg，0.09mmol，0.03eq.)。用N2将混合物脱气，并在80℃加热过夜。冷却至室温后，通过Celite薄层过滤混合物，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用EtOAc/庚烷(0∶100至100∶0)洗脱，得到5-(4-硝基-苯氧基)-2-(4，4，5-三甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲醛，为黄色固体。1H NMR(氯仿-d)δ：10.65(s，1H)，8.19-8.29(m，J＝9.3Hz，2H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝2.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.04-7.10(m，2H)，1.41(s，12H)。得到的量724mg，产率是65.3％。
向0℃的5-(4-硝基-苯氧基)-2-(4，4，5-三甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲醛(721mg，1.9mmol，1.0eq.)在EtOH(15mL)中的悬浮液中，分成小份加入NaBH4(73.8mg，1.9mmol，1.0eq.)。在0℃搅拌混合物20分钟，并在另外1h内温热至室温。冷却至0℃后，用H2O(1mL)小心地处理澄清溶液，然后缓慢加入HCl(5mL，3N)。使得到的黄色悬浮液逐渐温热至室温，并搅拌2h。然后用饱和的NaHCO3逐滴处理混合物，直到PH达到7。通过过滤收集沉淀，用H2O洗涤，得到5-(4-硝基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇，为白色粉末。LCMS(m/z)294(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝3.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，4.37(s，2H)。得到的量510mg，产率是96.4％。
5-(4-氨基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(D223)
Figure BPA00001253087403561
向配有磁力搅拌棒的25mL圆底烧瓶中，加入5-(4-硝基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(310mg，1.1mmol，1.0eq.)，随后加入MeOH(10mL)。将烧瓶抽真空，并重新充入N22次。向该搅拌的溶液中，加入5％Pd/C(60mg)，并将烧瓶抽真空，并重新充入H23次。在H2气球下在室温搅拌得到的悬浮液过夜。经Celite薄层过滤混合物，并用MeOH(3x10mL)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液，得到浅黄色油。将该油溶于最小量的MeOH，并用HCl(浓)小心地处理。通过过滤收集沉淀，用庚烷洗涤，得到5-(4-氨基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸盐，为白色固体。LCMS(m/z)242(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.03(br.s.，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77-6.89(m，4H)，6.64-6.77(m，2H)，4.86(s，2H)，3.30(br.s.，2H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯基]-乙酰胺(D224)
Figure BPA00001253087403571
向装有在DCM(3.0mL)中的5-(4-氨基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(68mg，0.28mmol，1.0eq.)的20mL闪烁瓶中，加入Et3N(47μL，0.33mmol，1.2eq.)，随后加入乙酰氯(22μL，0.31mmol，1.1eq.)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩混合物。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯基]-乙酰胺，为白色固体。LCMS(m/z)284(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.17(s，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)，6.88(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，6.84(d，J＝1.5Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.12(s，1H)，2.00(s，3H)。
N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基 氧)-苯基]-甲烷磺酰胺(D225)
向装有在DCM(3.0mL)中的5-(4-氨基-苯氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(50mg，0.21mmol，1.0eq.)的20mL闪烁瓶中，加入Et3N(35μL，0.25mmol，1.2eq.)，随后加入甲烷磺酰氯(18μL，0.31mmol，1.1eq.)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩混合物。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到N-[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯基]-甲烷磺酰胺，为白色固体。LCMS(m/z)342(M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.72(s，1H)，7.65-7.79(m，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，6.91-6.94(m，1H)，6.89-6.91(m，1H)，4.88(s，2H)，2.94(s，3H)。
4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯 甲酸(D226)
Figure BPA00001253087403581
向装有4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苄腈(5.0g，20.0mmol，1.0eq.)、MeOH(90mL)和1，4-二噁烷(50mL)的配有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，缓慢加入NaOH(6N，20mL)。给烧瓶安装空气冷凝管，并在预热的90℃油浴中加热2天。然后将烧瓶浸入冰浴中，用HCl(1N)小心地处理溶液，直到PH值达到2。用EtOAc(3x150mL)萃取混合物。用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸，为白色固体。LCMS(m/z)271(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：12.80(br.s.，1H)，9.16(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01-7.15(m，4H)，4.94(s，2H)。得到的量4.7g，产率是87.0％。
[4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)- 苯基]-吗啉-4-基-甲酮(D227)
Figure BPA00001253087403582
使用与D229的制备类似的操作，制备D227。LCMS(m/z)701(2M+23)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.15(s，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.06-7.10(m，3H)，7.02-7.06(m，1H)，4.95(s，2H)，3.40-3.65(m，8H)。
N-环戊基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲酰胺(D228)
Figure BPA00001253087403591
使用与D229的制备类似的操作，制备D228。LCMS(m/z)352(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.15(s，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86-7.92(m，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，4.94(s，2H)，3.69-3.81(m，1H)，1.77-1.86(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.56-1.65(m，1H)，1.22-1.37(m，4H)，1.04-1.20(m，1H)。
N-苯甲基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯 -5-基氧)-苯甲酰胺(D229)
Figure BPA00001253087403592
向装有在DCM(10.0mL)中的4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酸(150mg，0.55mmol，1.0eq.)、EDCI(157.2mg，0.82mmol，1.5eq.)、HOBt(111.5mg，0.82mmol，1.5eq.)和DMAP(12mg，0.1mmol，0.2eq.)的40mL闪烁瓶中，逐滴加入苄胺(24μL，2.2mmol，4.0eq.)。将混合物在室温搅拌过夜。用H2O(10mL)处理混合物，分离各层。用DCM(2x5mL)萃取水相，用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。对残余物应用硅胶色谱法，用MeOH/DCM(0∶100至10∶90)洗脱，得到N-苯甲基-4-(1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基氧)-苯甲酰胺，为白色固体。LCMS(m/z)360(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.01(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91-8.00(m，2H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29-7.36(m，5H)，7.21-7.27(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，4.95(s，2H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例20
体外测定
测试了本文所述化合物的抑制促炎细胞因子或磷酸二酯酶的能力。
细胞因子测定
将冷冻的人外周血单核细胞(PBMC)解冻，并离心。从细胞沉淀物抽出深低温保藏介质，将细胞重新悬浮于96孔平板中的含有RPMI 1640和10％FBS的新鲜培养基(CM)。将实验物溶于DMSO，形成10mM样品(DMSO，100％)。将10mM样品在CM(DMSO，1％)中稀释至100μM，然后在200L CM中进一步稀释至10、1、0.1、0.01μM(n＝3)。加入诱导物(对于TNF-α和IL-1β[和IL-6]而言，是1μg/mL LPS；或者，对于IFNγ、IL-2、IL-4、IL-5和IL-10而言，是20ug/mL PHA)。使用THP-1细胞，用100ng/ml IFN-g+1mg/ml LPS诱导IL-23。使用介质(1％DMSO)作为该实验的对照。使用不含诱导物的介质作为阴性对照。在37C、5％CO2温育细胞。在24小时(对于TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6和IFNγ)和48小时(对于IL-4、I L-5、IL-10和IL-23)，提取上清液，并在-20℃保藏。将上清液解冻，使用荧光染料标记的细胞因子特异性的珠子和BD FACSArrayTM，测定细胞因子表达。使用商业的ELISA试剂盒(R&DSystems)，测定IL-23。
IC50(μM)或在10μM的抑制％
化合物     TNF-α    IL-2    IFN-γ    IL-5    IL-10
                                                       
C7         +         +       +         +       +
C17        ++++      ++++    ++++      +++     ++
C18        +         +       +         +       +
C23        ++        ++      ++        ++      ++
C24        +         +       +         +       +
C25        +++       ++++    +++       ++      +++
C26        ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
C31        +         +               ^^+       +
C36        +         +++     +         ++      +
C37        ++        +++     +++       ++      ++
化合物    TNF-α    IL-2    IFN-γ    IL-5    IL-10
                                                       
C38       +         +       +         +       +
C100      +         +       +         +       +
D1        ++        +++     +++       +++     +
D2        ++++      ++++    ++++      ++++    +
D3        ++++      ++++    ++++      ++++    +
D4        ++++      ++++    ++++      ++++    +
D5        ++++      +++     ++++      ++++    +
D6        ++++      ++++    ++++      ++      ++
D7        ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D8        +         +++     +         +       +
D9        ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D10       ++++      ++      ++        ++      +++
D11       ++++      +++     +++       ++      +++
D12       ++++      ++++    ++++      +++     ++++
D13       ++        +++     +++       +++     +++
D14       ++++      ++++    ++++      ++++    +++
D15       ++++      ++++    ++++
D16       ++++      +++     ++++
D17       ++        +       +
D18       +         +       +
D19       +++       +++     +++
D20       ++++      ++++    ++++
D21       +++       ++++    ++++
D22       ++++      ++++    ++++
D23       ++
D24       +++
D25       ++        ++++    +++       ++++    +++
D26       +         +++     ++        ++      +
化合物    TNF-α    IL-2    IFN-γ    IL-5    IL-10
                                                       
D27       ++++      ++++    ++++
D28       ++++      ++++    ++++      ++++    +++
D29       ++++      ++++    ++++      ++++    +
D30       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D31       +++
D32       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D33       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D34       +++       ++++    ++++      +++     +++
D35       ++++      ++++    ++++
D36       +         +       +
D37       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D38       ++++      ++++    ++++      ++++    +++
D39                              ^
D40       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D41       +++       ++++    ++++      +++     +++
D42                               ^^^^^
D43                                  ^^
D44       ++++      ++++    ++++
D45       ++++      ++++    ++++
D46       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D47       ++++      ++++    ++++      ++++    +++
D48       ++++      ++++    ++++
D49       ++        ++      ++
D50       ++++      ++++    ++++      +++     ++
D51       +++       +++     +++       ++      +++
D52       +         ++      ++        +       +
D53       ++++      ++++    ++++      +++     +++
D54       ++++      ++++    ++++      +++     ++++
化合物    TNF-α    IL-2    IFN-γ    IL-5    IL-10
                                                       
D55       ++        ++++    ++++      +++     ++
D56       +         ++      +         +       +
D57       ++        ++++    +++       ++++    +
D58       +++       ++++    ++++      ++++    +
D59                                     ^^
D60       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D61                                       ^^^^^
D62       ++++      ++++    ++++      +++     +++
D63       ++++      ++++    +++       +++     +++
D64       +++       ++      ++        +       ++
D65       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D66       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D67       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D68       ++++      ++++    ++        +++     +++
D69       +++       +++     +++
D70       +++       ++++    +++
D71       +++       +++     +++       ++      +
D72       +++       +++     +++       ++      +
D73       +++       +++     ++        +++     +
D74       +++       +++++   +++       +++     +++
D75       +++       +++     ++        ++      +
D76       +++       ++++    +++       ++      +++
D77       +         +++     +++       +       ++
D78       +++       +++     +++       +++     +++
D79       +         +       +         +       +
D80       +         +       +         +       +
D81       +         +       +         ++      +
D82       ++++      ++++    ++++      +++     ++++
化合物    TNF-α    IL-2    IFN-γ    IL-5    IL-10
                                                       
D84       +++       +++     ++        ++      +++
D85       ++++      ++++    ++++      ++++    +++
D86       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D87                                       
D88                                     ^^^
D89                                       
D90       ++        +++     +++              ^^^
D91                                  ^^
D92                                       
D93                                      ^
D94       +++       +++     +++       +++     +
D95       ++++      ++++    ++++      ++++    +++
D96       ++++      ++++    ++++      +++     +++
D97       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D98       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D99       ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D100      ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D101      ++++      ++++    ++++      ++++    +++
D102      ++++      ++++    ++++      ++++    +++
D103      +++       ++++    ++++      ++++    +++
D104      +++       +++     +++       ++      ++
D105      +++       +++     +++       ++      +++
D106      ++++      ++++    ++++      ++++    ++
D107      ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D109      ++++      ++++    ++++      ++++    ++++
D110      ++++      ++++    ++++      ++++    +
D111      ++++
D112      ++++      ++++    ++++      +++     ++++
Figure BPA00001253087403651
其中^是＜30％，^^是30至＜60％，^^^是60至＜90％，^^^^是90至100％。
其中++++是＜1μM，+++是1至＜4μM，++是4至10μM，+是＞10μM。
PDE同种型描绘
在杆状病毒系统中表达重组的人PDE酶。该测定法是Thompson &Appleman(Biochem.10：311-316，1971)的2-步方法的改进，其适合96-孔板方式。在100％DMSO中制备40mM的储备溶液。最终的[DMSO]是5％。每个化合物从起始浓度100mM经4次连续稀释，测试每一个浓度。每个浓度测试两次。从11点曲线得到IC50，并使用Prism软件(GraphPad Inc.)进行分析。测试的PDE同种型包括PDE1A3(cAMP)、PdE1A3(cGMP)、PdE2A3、PDE3Cat、PDE4Cat、PDE4A4、PDE4B2、PDE4C2、PDE4D3、PDE5Cat、PDE6AB、PDE7A1、PDE8A1、PDE9A1、PDE10A1(cAMP)、PdE10A1(cGMP)、PdE11A1(cAMP)和PDE11A1(cGMP)。
PDE4测定
使用从人U-937粒细胞性白血病细胞部分地纯化的PDE4。在25℃，用在pH 7.5 Tris缓冲液中的0.2mg酶和1mM cAMP(含有0.01mM[3H]cAMP)温育测试物和/或介质20分钟。通过煮沸2分钟，终止反应，通过加入10mg/ml蛇毒核苷酸酶，并在37℃进一步温育10分钟，将得到的AMP转化成腺苷。使未水解的cAMP结合AG1-X2树脂，通过闪烁计数法，定量水相中剩余的[3H]腺苷。在10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003和0.001μM，测试实验物，用于测定IC50。
化合物    PDE4
                         
C17       ++++
C18       +
C23       +++
C24       ++
C25       +++
化合物    PDE4
                         
C26       ++++
C31       ++
C36       ++
C37       ++
C38       ++
C100      +
D1        +++
D2        ++++
D3        ++++
D4        ++++
D5        ++++
D6        ++++
D7        ++++
D9        ++++
D10       +++
D11       ++++
D12       ++++
D13       +++
D14       ++++
D15       ++++
D16       ++++
D17       ++++
D19       ++++
D20       ++++
D21       ++++
D22       ++++
D25       ++++
D26       +++
化合物    PDE4
                         
D27       ++++
D28       ++++
D29       ++++
D30       ++++
D32       ++++
D33       ++++
D34       +++
D35       ++++
D37       ++++
D38       ++++
D40       ++++
D41       ++++
D44       ++++
D45       ++++
D46       ++++
D47       ++++
D48       ++++
D49       +++
D50       ++++
D51       ++++
D52       +++
D53       ++++
D54       ++++
D55       ++++
D56       +++
D57       ++++
D58       ++++
D59       +
化合物    PDE4
                         
D60       ++++
D62       +++
D63       ++++
D65       ++++
D66       ++++
D67       ++++
D68       ++++
D69       ++++
D70       +++
D71       ++++
D72       ++++
D73       ++++
D74       ++++
D76       ++++
D78       ++++
D82       ++++
D84       ++++
D85       ++++
D86       ++++
D87       ++
D88       +++
D89       +++
D90       ++++
D91       +
D92       +++
D93       +++
D94       ++++
D95       ++++
化合物  PDE4
                         
D96     ++++
D97     ++++
D98     ++++
D99     ++++
D100    ++++
D101    ++++
D102    ++++
D103    +++
D104    ++++
D105    +++
D106    ++++
D107    ++++
D108    ++
D109    ++++
D110    ++++
D111    ++++
D112    ++++
D113    ++++
D114    ++++
D115    ++++
D116    ++++
D117    ++++
D118    ++++
D119    ++++
D120    ++++
D122    ++++
D123    ++++
D124    ++++
Figure BPA00001253087403711
其中++++是＜1μM，+++是1-＜4μM，++是4-10μM，+是＞10μM。
实施例21
体内测定
1.在佛波醇酯诱导的小鼠耳水肿模型中的体内抗炎活性
将佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-醋酸酯(PMA，5μg，在20μL丙酮中)局部施用于八组CD-1(Cr1.)衍生的雄性小鼠(体重22±2g)(每组5只)的右耳的前和后表面。在施用PMA之前30分钟和之后15分钟，将实验物和介质(丙酮∶乙醇/1∶1，20μL/耳朵)各自局部地施用于两只耳朵。使用相同的施用方案，将用作阳性对照的地塞米松(1mg/耳朵x2)局部地施用于实验动物。然后在PMA施用后6小时，通过Dyer模型测微计，测量耳朵肿胀，作为炎症指标。根据公式：[(Ic It)/Ic]x100％，计算抑制百分比，其中Ic和It分别是指在对照和治疗的小鼠中耳朵厚度(mm)的增加。耳朵肿胀的30％或更高的抑制百分比，视作显著的抗炎活性。
Figure BPA00001253087403721
Figure BPA00001253087403731
Figure BPA00001253087403741
Figure BPA00001253087403751
其中*是＜30％，**是30至＜60％，***是60至＜90％，****是90至100％。
2.在噁唑酮诱导的小鼠耳水肿模型中的体内抗炎活性
使用5只BALB/c雄性小鼠组，每只重23±2g。通过施用100μL 1.5％溶于丙酮中的噁唑酮溶液，敏化实验动物的预剃毛的腹部。初次敏化后7天，在通过局部途径第二次施用噁唑酮(1％在丙酮中，20ml/耳朵)之前30分钟和之后15分钟，将实验物、以及介质(丙酮∶乙醇/1∶1，20μL/耳朵)各自局部地施用于右耳的前和后表面。作为阳性对照，使用与实验化合物相同的治疗方案，局部地施用茚甲新(0.3mg/耳朵x 2)。第二次施用噁唑酮后24小时，用Dyer模型测微计，测量每只小鼠的耳朵厚度。与介质对照相比，耳朵肿胀的30％或更高的抑制，视作显著的并指示可能的抗炎活性。
Figure BPA00001253087403771
其中*是＜20％，**是20至＜30％，***是30至＜40％，****是40至60％。    
实施例22
C17(一种新颖的处于开发中的用于局部治疗银屑病的氧杂硼杂环戊二烯)的临床前毒理学
C17(5-(4-氰基苯氧基)-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯)是一种新型的具有抗炎活性的氧杂硼杂环戊二烯化合物。在全身地和局部地施用于鼩、雪貂、大鼠和小鼠后，临床前毒性数据可用于体外研究和体内研究。C17(1μM)被归类为低效能的hERG-通道阻滞剂，使对于心血管安全性的关心最小化。无论多氯联苯-诱导的S9肝组分是否存在，C17(最高达5000μg/平板)没有对鼠伤寒沙门氏菌菌株TA98、TA100、TA1535和TA1537和大肠杆菌菌株WP2 uvrA表现出诱变活性。在使用人外周血淋巴细胞的哺乳动物染色体畸变体外测定中，无论Aroclor-诱导的S9是否存在，C17(最高达500μg/mL)没有表现出致畸变活性。给鼩(Suncus murinus)口服10、30和100mg/kg后，观察到剂量响应性的催吐效应。未观测到效应水平(NOEL)是10mg/kg，且与显著的血浆暴露有关。给雪貂口服10、30和100mg/kg后，在任意剂量组都没有观察到催吐事件。给雪貂口服10、30和100mg/kg后，在任意剂量组都没有观察到催吐事件。给雄性和雌性Sprague-Dawl ey大鼠连续14天口服30、100和300mg/kg/天后，测得NOEL是300mg/kg/天。在任意剂量组，没有观察到死亡、对临床病理学的不良作用或微观或宏观的变化。在丙酮/乙醇(50∶50，v/v)中，将C17配制为1％、5％和10％溶液，并在局部淋巴结测定中测试它的诱导超敏反应的潜力。C17对雌性CBA/J小鼠的局部治疗没有导致3或更高的刺激指数，因此认为C17不具有皮肤敏化活性。C17是一种新颖的处于开发中的用于局部治疗银屑病的化合物，且已经在多个临床前毒性研究中证实是安全的。
实施例23
C17(一种新颖的处于开发中的用于治疗银屑病的氧杂硼杂环戊二烯)的体外活性和作用机理
C17(4-氰基苯氧基)-1-羟基-1，3-二氢-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯)是一种广谱抗炎化合物，目前处于局部治疗斑块状银屑病的开发中。C17会抑制脂多糖(LPS)刺激的外周血单核细胞(PBMC)的TNF-α分泌、以及在纳摩尔范围内的植物凝集素(PHA)刺激后的IL-2和IFN-γ分泌。C17抑制TNF-π分泌的IC50是770nM；但是，促炎细胞因子IL-1和IL-6不受C17的影响。抑制IL-2和IFN-γ的IC50分别是460nM和270nM。低微摩尔范围内的C17会抑制IL-5和IL-10。C17抑制广泛的细胞因子分泌的一种作用机理可能是通过磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制。C17会抑制人U937细胞中的PDE4酶活性，IC50是0.49μM，同样抑制所有4种PDE4同种型。已经证实，C17是底物cAMP的竞争抑制剂，这通过酶动力学分析测得。C17也抑制PDE7，IC50是0.73μM，但是不显著抑制PDE1、2、3或5。与诸如咯利普兰等经典的PDE4抑制剂不同，C17会抑制人THP-1巨噬细胞对IL-23的生产，IC50是2.25μM。该活性，以及它对TNF-α和TH1细胞因子的抑制，暗示C17在银屑病的治疗中的潜力。
表1C17抑制LPS-和PHA-诱导的人PBMC细胞因子生产，以及当用IFN-g和LPS刺激人THP-1单核细胞时的IL-23生产
Figure BPA00001253087403791
+＝＞30
++＝10-29
+++＝1-10
++++＝＜1
表2.C17抑制PDE 4和PDE7，比PDE1和PDE3的程度更低。
标准品：分别是8-甲氧基甲基-IBMX，西洛他唑，咯利普兰和BRL-50481。
Figure BPA00001253087403792
实施例24
C17(一种新颖的处于开发中的用于治疗银屑病的氧杂硼杂环戊二烯)的体内活性
C17是一种新颖的含硼的氧杂硼杂环戊二烯药物，其具有抗炎活性，这基于对促炎细胞因子释放的抑制，所述促炎细胞因子包括TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-23。C17也抑制趋化因子MCP-1和PGE2的释放。该活性可以部分地解释为通过磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制。
为了评价C17的抗银屑病活性，对12位银屑病患者进行了一项单中心的、随机化的、介质对照的、观察人员不知情的研究。对每位患者的六个实验部位进行了治疗(2种活性制剂：C17软膏剂5％，C17乳剂5％，2种介质，和2种比较物)。
研究制剂1由C17软膏剂(本文所述的制剂)组成，将约200μl软膏剂局部施用于每个实验部位(1.1cm2)，每天一次，持续12天(10次治疗)。剂量是约10mg活性成分/天，总剂量是约100mg活性成分。
研究制剂2由C17乳剂(本文所述的制剂)组成，将约200μl乳剂局部施用于每个实验部位(1.1cm2)，每天一次，持续12天(10次治疗)。剂量是约10mg活性成分/天，总剂量是约100mg活性成分。
研究制剂3由研究制剂1(C17不存在)的介质组成，将约200μl软膏局部施用于每个实验部位(1.1cm2)，每天一次，持续12天(10次治疗)。
研究制剂4由研究制剂2(C17不存在)的介质组成，将约200μl乳液局部施用于每个实验部位(1.1cm2)，每天一次，持续12天(10次治疗)。
比较物1由Betnesol
Figure BPA00001253087403801
-V乳剂0.1％组成，将约200μl乳剂局部施用于每个实验部位(1.1cm2)，每天一次，持续12天(10次治疗)。剂量是约0.2mg倍他米松/天，总剂量是约2mg倍他米松。
比较物2由Protopic
Figure BPA00001253087403802
软膏剂0.1％组成，将约200μl软膏局部施用于每个实验部位(1.1cm2)，每天一次，持续12天(10次治疗)。剂量是约0.2mg他克莫司/天，总剂量是约2mg他克莫司。
实验制剂由Dow Pharmaceutical Sciences，1330A Redwood Way，Petaluma，CA 94954，USA生产。比较物Betnesol
Figure BPA00001253087403811
-V乳剂0.1％由GlaxoWellcome GmbH & Co生产。比较物Protopic 0.1％由AstellasPharma GmbH，Neumarkter Str.61，81673 Munich，Germany生产。在Anacor Pharmaceuticals，1060 East Meadow Circle，Palo Alto，CA 94303-4230，USA，进行研究制剂的标记。
每次治疗，将200μl每种研究制剂和比较物施用于实验部位。在Duhring室(内径12mm，外径14mm)下施用研究制剂，所述Duhring室固定于在水胶体敷料(Varihesive
Figure BPA00001253087403812
，Bristol-Myers Squibb Gruppe，Munich，德国)中冲出的孔中。施用量完全填充该室。用粘附贴剂(Fixomull
Figure BPA00001253087403813
，BSN，Hamburg，德国)将该室固定就位。在以前的研究中，已经证实能很好地耐受水胶体敷料。通过测定施用之前和之后的浸润厚度，已经验证了敷料对银屑病没有治疗影响。室之间的距离必须是至少1.5cm。该距离足以排除与相邻部位的相互作用。在12天内，在遮挡情况下对所有部位治疗10次。在每次新的施用之前，通过用单用的软纸轻轻清洁每个实验场，去除剩余的制剂残余物。在研究的10天中进行治疗(第1-6天和第8-11天)。水胶体敷料在原位保留最多7天，在研究的第8天更新。
实验测量包括超声检查、图像记录和治疗的个体内对比的临床评估。
在研究的第1天，将斑块的轮廓绘制在透明塑料片上。然后将预期的实验部位绘制在该片上，小心地在位置之间保留至少1.5cm。给实验部位编号1-6。将塑料片附加到病历报告形式(CRF)上。进行基线超声测量和图像记录。定义所有实验部位治疗前临床评估分值是0。连接水胶体敷料，并如上所述进行第一次治疗。
在研究第2-6和8-11天，去除闭塞室，更新治疗，每天一次。在研究第7天，敷料和室保持在原位，直到研究第8天。在研究第8和12天，也去除水胶体敷料，在去除制剂残余物后，进行超声检查、临床评估和图像记录。在研究的最后一天，进行最后的临床检查，包括安全性实验室试验(血液学，临床化学和尿液分析)。
使用20MHz高频声谱仪(DUB 20S，Taberna pro Medicum，Lueneburg)，进行超声测量。组成系列A-扫描，并在监视器上显示为皮肤截面。约200μm的侧向分辨力和80μm的轴向分辨力是可能的。依赖于回声图形，描绘表皮、真皮和皮下层的组成。因此，精确测量皮肤厚度是可能的。观察到炎性银屑病浸润，为在入口回声之下的可清楚界定的回声透明带。测定并记录回声透明银屑病带的厚度。以μm为单位，测量厚度，并表示为T。
使用5-点评分，进行实验场的临床评估(整体评价)：-1＝恶化；0＝无变化(没有作用)；1＝轻微改善；2＝明显改善，但未完全痊愈；3＝完全痊愈。与在水胶体敷料之下的未治疗斑块进行对比。红斑和浸润的临床上明显的差异，构成该整体评价。
浸润厚度证实，C17治疗导致有关的且明显的改善。两种C17-制剂的浸润厚度的平均减少百分比是54％，而介质的平均浸润厚度没有变化。统计对比证实，5％的C17表现出与对应的介质相比浸润厚度的显著更高的减小(p＜0.025)。对于比较物ProtopicTM软膏剂0.1％，浸润厚度的平均减少百分比(48％)更低。对于比较物BetnesolTM-V乳剂0.1％，观察到平均浸润厚度的更高减少(72％)。在研究第12天，在C17软膏剂5％和BetnesolTM--V乳剂0.1％之间没有发现显著差异。在所有其它对比中，BetnesolTM-V乳剂0.1％表现出浸润厚度的显著更高的减小。临床评估和其它第二终点与超声测量的结果一致。
实施例25
C27(一种新颖的具有抗炎活性的氧杂硼杂环戊二烯化合物)：体内功效和临床前安全性试验的结果
C27在一系列新颖的氧杂硼杂环戊二烯化合物中位居第二，其通过磷酸二酯酶4(PDE4)的有效抑制，降低TNFα释放。该新药物目前处于银屑病和特应性皮炎的临床前开发中。C27在急性皮肤刺激模型中表现出显著的体内活性。在丙酮/乙醇介质中，5％的C27对PMA诱导的耳朵水肿的抑制超过15％的地塞米松(分别是82％和73％抑制，p＜0.01)，且在软膏剂介质中低至0.01％的浓度，在该模型中是有活性的。局部用C27也显著抑制噁唑酮诱导的耳朵肿胀(变应性接触性皮炎模型)。体外筛选证实，C27不具有显著的hERG或p450酶抑制。在100mg/kg口服给药后，大鼠中的药物代谢动力学分析证实了相对低的生物利用度(7％)，以及在20mg/kg静脉内给药后，0.64h的平均血浆停留时间。在10、100和300mg/kg/天的14-天经口重复给药研究中，C27在大鼠中是安全的；在任意剂量都没有看到临床化学或血液学效应。它也显示出比咯利普兰更少的催吐效应。C27在鼩呕吐测定中的无效应最大浓度血浆水平是12.4μg/ml。在
Figure BPA00001253087403831
小型猪的15％体表面积上真皮施用的5％C27软膏剂或乳剂，导致化合物的不可检测的血浆水平(LLOQ＝0.01μg/ml)，且在暴露24小时后没有真皮刺激。这些早期的研究暗示，C27具有需要的体内生物活性和良好的临床前安全性，能够进入临床试验。
实施例26
C17和C27(新颖的具有抗炎活性的氧杂硼杂环戊二烯化合物)的结构-活性研究
研究了新颖的含硼的抗炎药的构效关系。C17(5-(4-氰基苯氧基)-1-羟基-1，3-二氢-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯)是一种广谱抗炎化合物，目前处于局部治疗斑块状银屑病的开发中。C17会抑制脂多糖(LPS)刺激的外周血单核细胞(PBMC)的TNF-α释放。发现C17会抑制从人U937细胞衍生出的磷酸二酯酶4(PDE4)酶。由于PDE4抑制被视作它抑制TNF-α释放的作用机理的一部分，对该化合物的构效关系进行了研究，以鉴别出更有效的PDE4/TNF-α抑制剂。
通过针对PDE4酶的生化测定和使用LPS或植物凝集素(PHA)刺激的PBMC的基于细胞的细胞因子释放测定，筛选化合物。结果证实，在氧原子对位的吸电子基，例如氰基和N，N-二烷基氨基甲酰基，对于活性而言是重要的。酯和吡啶类似物也表现出有效的活性。然而，羧基衍生物在两种测定中丧失大部分活性。C27表现出对PDE4的有效抑制(IC5060nM)，而C17和咯利普兰的IC50分别是490nM和860nM。氰基的位置异构体的活性更低。C27也抑制细胞因子的释放，例如TNF-α(IC50160nM)，IL-2(IC50180nM)和干扰素-γ(IC50220nM)。在高达100μM，C27没有表现出对L929和HepG2细胞系的细胞毒性。
实施例27
C17或C27的软膏制剂
在生产罐中，加入需要量的白凡士林，并加热，在65+5℃熔化。在不锈钢罐中，加入C17或C27、油醇和羟基硬脂酸辛酯。螺旋桨混合，同时加热至65±5℃，直到得到澄清溶液(在5％C17的情况下，是悬浮液)。维持该温度。在匀浆器混合下，将C17或C27混合物加入生产罐。在65±5℃匀浆化最少5分钟。去掉热源，并开始冷却。继续混合，直到软膏剂是均匀的。
下面提供了C17软膏剂的组成。
0.5％、2％和5％的C17软膏剂的定量组成
Figure BPA00001253087403841
下面提供了C27软膏剂的组成。
0.01、0.1％、1％和2％的C27软膏剂的定量组成
Figure BPA00001253087403842
实施例28
C17乳剂制剂
C17的乳剂制剂A
在不锈钢(SS)罐1中，加入纯化水和甘油，用于制备黄原胶混合物。在螺旋桨混合下，加入黄原胶，并混合，直到形成平滑的且均匀的凝胶。在不锈钢罐2中，加入纯化水和氢氧化钠，并用搅拌棒混合，直到得到澄清的10％氢氧化钠溶液。在不锈钢罐3中，加入C17、油醇、乙基己基羟基硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯SE、胆固醇和丁羟甲苯。螺旋桨混合，同时加热至80±5℃，直到得到澄清溶液。维持该温度。在匀浆器混合下，将来自不锈钢罐3的溶液加入生产罐。在80±5℃匀浆化最少5分钟。去掉热源，并开始冷却。继续螺旋桨混合，直到形成稀薄的乳剂，且达到30-35℃。在匀浆器混合下，加入来自不锈钢罐1的黄原胶混合物。继续匀浆化，直到乳剂变得更厚、平滑和均匀。用10％氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液，将乳剂的pH调至pH 6.0±0.3。用剩余量的纯化水，将该批补至100％。用螺旋桨混合，直到乳剂是平滑且均匀的。
下面提供了C17乳剂的组成。
5％的C17的乳剂制剂A
Figure BPA00001253087403851
Figure BPA00001253087403861
黄原胶混合物
10％氢氧化钠溶液
C17的乳剂制剂B
在不锈钢罐中，加入油醇、苯甲醇、己二酸二异丙酯、单硬脂酸甘油酯SE、辛基十二烷醇、丁羟甲苯和C17。螺旋桨混合，同时加热至60±5℃，直到得到澄清溶液。维持该温度。在继续螺旋桨混合下，加入pemulen TR-2。混合至油组分看起来是均匀的。维持该温度。在生产罐中，加入纯化水、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇和依地酸二钠。螺旋桨混合，同时加热至60±5℃，直到得到澄清溶液。维持该温度。
在继续螺旋桨混合下，加入聚羧乙烯ultrez 10。混合至水相看起来是均匀的。维持该温度。在匀浆器混合下，将油相加入在生产罐中的水相。在60±5℃匀浆化最少5分钟。去掉热源，并开始冷却。继续螺旋桨混合，加入25％三乙醇胺，并混合至乳剂变得更厚、平滑，并达到室温。
下面提供了另一种C17乳剂的组成。
0.32％的C17的乳剂制剂B
Figure BPA00001253087403871
25％三乙醇胺溶液
Figure BPA00001253087403872
实施例29
C27乳剂制剂
在不锈钢罐中，加入苯甲醇、辛基十二烷醇、C27、十八烷醇、鲸蜡醇、BHT和单硬脂酸甘油酯。螺旋桨混合，同时加热至65+5℃，直到固体已经融化，且出现均匀的溶液。维持该温度。在生产罐中，加入纯化水、聚山梨酸酯60、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和依地酸钠。加热至65+5℃，同时用匀浆器混合，直到得到澄清溶液。维持该温度。在匀浆器混合下，将C27油相组分加入在生产罐中的水相。在65±5℃匀浆化最少5分钟。去掉热源，并开始冷却。继续螺旋桨混合，直到乳剂变得更厚、平滑，并达到室温。
下面提供了C27乳剂的组成。
Figure BPA00001253087403881
应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于例证目的，并且提示本领域技术人员可以以此为依据进行各种变型或改变，且它们包括在本申请的精神和范围和待批权利要求范围内。本文引述的所有公开文献、专利和专利申请通过参考引用为所有目的整体并入本文。

Claims (55)

1.具有根据下述通式的结构的化合物：
其中
Ra选自：CN、C(O)NR1R2、C(O)OR3
其中R3选自：H和取代的或未取代的烷基，
X选自：N、CH和CRb，
Rb选自：卤素和取代的或未取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、OR4、NR4R5，
其中R1，R2，R4和R5独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，
条件是，R1和R2与它们连接的原子一起任选地结合，形成4-8元取代的或未取代的杂环烷基环，
条件是，R4和R5与它们连接的原子一起任选地结合，形成4-8元取代的或未取代的杂环烷基环，和其盐。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自：H和未取代的烷基。
3.权利要求1的化合物，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure FPA00001253087300012
4.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure FPA00001253087300013
5.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
6.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure FPA00001253087300021
7.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure FPA00001253087300022
8.权利要求1的化合物，所述化合物具有根据下述通式的结构：
Figure FPA00001253087300023
9.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure FPA00001253087300024
10.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure FPA00001253087300025
11.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure FPA00001253087300026
12.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure FPA00001253087300027
13.权利要求1的化合物，所述化合物具有根据下述通式的结构：
14.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
15.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure FPA00001253087300033
16.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure FPA00001253087300034
17.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式：
Figure FPA00001253087300035
18.权利要求1的化合物，其中Rb选自：氟和氯。
19.权利要求1的化合物，其中Rb选自：OR4和NR4R5。
20.权利要求1的化合物，其中Rb是OR4，且R4选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
21.权利要求1的化合物，其中Rb是OR4，且R4选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基和取代的或未取代的环烷基。
22.权利要求1的化合物，其中Rb是OR4，且R4是未取代的C1-C6烷基。
23.权利要求1的化合物，其中Rb是OR4，且R4是未取代的环烷基。
24.权利要求1的化合物，其中Rb是OR4，且R4是烷基，其被选自取代的或未取代的C1-C6烷氧基的成员所取代。
25.权利要求1的化合物，其中Rb是OR4，且R4是被至少-个卤素取代的烷基。
26.权利要求1的化合物，其中Rb是OR4，且R4是被至少-个含氧部分取代的烷基。
27.权利要求1的化合物，其中Rb是OR4，且R4选自：CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2(OH)、CH2CH2(OCH3)、CH2CH2(OC(CH3)2)-、C(O)CH3、CH2CH2OC(O)CH3、CH2C(O)OCH2CH3、CH2C(O)OC(CH3)3、(CH2)3C(O)CH3、CH2C(O)OC(CH3)3、环戊基、环己基
Figure FPA00001253087300041
28.权利要求1的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4和R5独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
29.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4是H或未取代的烷基；且
R5是未取代的烷基、或被选自下述的成员取代的烷基：羟基、苯基、未取代的烷氧基和被苯基取代的烷氧基。
30.权利要求29的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4选自：H或CH3。
31.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4和R5各自独立地选自：取代的或未取代的烷基。
32.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4是未取代的烷基；且
R5是取代的或未取代的烷基。
33.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4是未取代的烷基；且
R5是烷基，其被选自取代的或未取代的烷氧基和羟基的成员所取代。
34.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4是未取代的烷基；且
R5是被未取代的烷氧基取代的烷基。
35.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4是未取代的烷基；且
R5是烷基，其被烷氧基取代、被苯基取代。
36.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4是未取代的烷基；且
R5是被未取代的烷氧基取代的烷基。
37.权利要求28的化合物，其中Rb选自：N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH2(OCH3))、N(CH3)(CH2CH2OH)、NH2、NHCH3、NH(CH2CH2(OCH3))、NH(CH2CH2(OCH2Ph)、NH(CH2Ph)、NH(C(CH3)3)和NH(CH2CH2OH)。
38.权利要求1的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4和R5与它们连接的氮一起结合，形成4-8元取代的或未取代的杂环烷基环。
39.权利要求38的化合物，其中Rb是NR4R5，
其中R4和R5与它们连接的氮一起结合，形成5-或6-元取代的或未取代的杂环烷基环。
40.权利要求1的化合物，其中Rb选自：
Figure FPA00001253087300051
41.药物制剂，其包含：
(a)权利要求1的化合物；
(b)药学上可接受的赋形剂。
42.权利要求41的制剂，其中所述制剂是单元剂型。
43.权利要求41的制剂，其中所述制剂用于口服或局部施用。
44.减少细胞因子或趋化因子的释放的方法，该方法包含：使细胞接触权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中减少了细胞对细胞因子或趋化因子的释放。
45.根据权利要求44的方法，其中所述细胞因子选自：IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-3，IL-6，IL-7，IL-9，IL-12，IL-17，IL-18，IL-23，TNF-α，LT，LIF，制癌蛋白，IFN α，IFNβ和IFN-γ。
46.根据权利要求44的方法，其中所述细胞因子选自：IL-1β，IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，IL-23，TNF-α和IFN-γ。
47.根据权利要求44的方法，其中所述细胞因子选自：IL-2，IL-5，IL-10，IL-12，IL-23，TNF-α和IFN-γ。
48.根据权利要求44的方法，其中所述趋化因子选自：IL-8，Gro-α，MIP-1，MCP-1，PGE2，ENA-78和RANTES。
49.治疗动物的病症的方法，该方法包含给动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗所述病症。
50.权利要求49的方法，其中所述病症选自：关节炎，类风湿性关节炎，炎性肠病，银屑病，肺病，多发性硬化，神经变性病症，充血性心力衰竭，中风，主动脉瓣狭窄，肾衰竭，狼疮，胰腺炎，过敏症，纤维化，贫血，动脉粥样硬化，代谢病，骨病，心血管病，化疗/放疗相关并发症，I型糖尿病，II型糖尿病，肝病，胃肠道病症，眼科疾病，变应性结膜炎，糖尿病性视网膜病，肖格伦综合征，葡萄膜炎，肺病，肾病，皮炎，HIV-相关恶病质，脑型疟疾，强直性脊柱炎，麻风病，贫血和纤维肌痛。
51.权利要求50的方法，其中所述病症选自：银屑病，特应性皮炎，类风湿性关节炎，炎性肠病，哮喘和慢性阻塞性肺病。
52.权利要求50的方法，其中所述病症是银屑病，所述银屑病选自：斑块状银屑病，屈侧银屑病，滴状银屑病，脓疱性银屑病，指甲银屑病和红皮性银屑病。
53.权利要求52的方法，其中所述银屑病选自：斑块状银屑病和指甲银屑病。
54.抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，该方法包含：使磷酸二酯酶接触权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，从而抑制磷酸二酯酶。
55.权利要求54的方法，其中所述磷酸二酯酶选自：磷酸二酯酶4(PDE4)和磷酸二酯酶7(PDE7)。
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Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108047261A (zh) * 2018-01-10 2018-05-18 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种克立硼罗的制备方法
CN108148085A (zh) * 2018-01-04 2018-06-12 合肥医工医药有限公司 具有抑制磷酸二酯酶4的化合物、制法及其药物用途
CN108366958A (zh) * 2015-11-30 2018-08-03 安那卡药品公司 用于治疗炎症相关病症的局部药物制剂
CN108546245A (zh) * 2018-05-22 2018-09-18 绍兴文理学院 一种抗增殖活性中间体ml-098的制备方法
CN108884111A (zh) * 2016-05-09 2018-11-23 苏州科睿思制药有限公司 克立硼罗游离形式的晶型及其制备方法和用途
CN108864160A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 苏州旺山旺水生物医药有限公司 含硼小分子的制备方法
CN108997399A (zh) * 2018-07-24 2018-12-14 武汉轻工大学 克立硼罗中间体的制备方法
CN108997394A (zh) * 2018-06-12 2018-12-14 广州百霆医药科技有限公司 苯并氧杂硼杂环戊烷类化合物及其制备方法
CN109517003A (zh) * 2017-09-18 2019-03-26 成都安满生物医药科技有限公司 一种克瑞沙硼的制备方法
CN110234316A (zh) * 2017-01-31 2019-09-13 Mc2疗法有限公司 局部组合物
CN112384201A (zh) * 2018-07-31 2021-02-19 Mc2疗法有限公司 局部组合物
CN113387971A (zh) * 2021-04-19 2021-09-14 安徽普利药业有限公司 克立硼罗的合成方法
CN113801089A (zh) * 2020-06-15 2021-12-17 鲁南制药集团股份有限公司 一种克立硼罗中间体的制备方法
CN114040915A (zh) * 2019-04-12 2022-02-11 里伯赛恩斯有限责任公司 作为外核苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶1抑制剂的双环杂芳基衍生物
TWI764052B (zh) * 2018-10-05 2022-05-11 美商輝瑞大藥廠 含硼之pde4抑制劑
WO2022135550A1 (zh) 2020-12-25 2022-06-30 瑞石生物医药有限公司 一种硼酸酯衍生物及其用途
CN114685537A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 南京理工大学 丁苯酞衍生物g-3702在制备脑缺血再灌注损伤预防和治疗药物中的应用
WO2023246854A1 (zh) * 2022-06-24 2023-12-28 瑞石生物医药有限公司 一种硼酸酯衍生物的结晶、其制备方法及用途

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
MXPA05004278A (es) 2002-10-25 2005-10-05 Foamix Ltd Espuma cosmetica y farmaceutica.
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
NZ560448A (en) 2005-02-16 2009-08-28 Anacor Pharmaceuticals Inc Boron-containing small molecules
RU2008131324A (ru) 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
DK1988779T5 (en) 2006-02-16 2016-10-10 Anacor Pharmaceuticals Inc SMALL boron MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US10265265B2 (en) 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2010041141A2 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
EP2242476A2 (en) 2008-01-14 2010-10-27 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
RU2547441C2 (ru) * 2008-03-06 2015-04-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
EP2348863A4 (en) * 2008-09-04 2012-03-07 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
WO2010028005A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2010036945A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
US9493489B2 (en) * 2008-10-15 2016-11-15 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
US20120087872A1 (en) 2009-04-28 2012-04-12 Foamix Ltd. Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof
WO2011013008A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
AP4039A (en) * 2009-08-14 2017-02-28 Daitao Chen Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
MX359879B (es) 2009-10-02 2018-10-12 Foamix Pharmaceuticals Ltd Composiciones tópicas de tetraciclina.
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
US9346834B2 (en) 2009-10-20 2016-05-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
US8461134B2 (en) * 2009-11-11 2013-06-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US8716478B2 (en) 2010-01-27 2014-05-06 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US8623911B2 (en) 2010-03-19 2014-01-07 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent
US20130053353A1 (en) * 2010-05-04 2013-02-28 Foamix Ltd. Compositions, gels and foams with rheology modulators and uses
SG10201507032YA (en) 2010-09-07 2015-10-29 Anacor Pharmaceuticals Inc Benzoxaborole derivatives for treating bacterial infections
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103260613B (zh) 2010-12-15 2015-01-14 欧拉泰克工业有限责任公司 用于治疗炎症和疼痛的3-甲磺酰基丙腈
US8802885B2 (en) 2012-02-27 2014-08-12 Olatec Industries Llc Process for preparing 3-methylsulfonylpropionitrile
KR102134046B1 (ko) 2012-06-05 2020-07-14 오라텍 세라퓨틱스 엘엘씨 염증 및 통증 치료를 위한 약학적 조성물
WO2013188214A1 (en) 2012-06-11 2013-12-19 Olatec Industries Llc Compounds for treating inflammation and pain
CA2875212A1 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions comprising chalcogenides and related methods
US9114122B2 (en) 2012-06-14 2015-08-25 Olatec Industries Llc Compounds for treating inflammation and pain
US8669207B1 (en) 2013-01-30 2014-03-11 Dow Agrosciences, Llc. Compounds and compositions
US9585396B2 (en) 2013-01-30 2017-03-07 Agrofresh Inc. Volatile applications against pathogens
US10070649B2 (en) 2013-01-30 2018-09-11 Agrofresh Inc. Volatile applications against pathogens
US11039617B2 (en) 2013-01-30 2021-06-22 Agrofresh Inc. Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness
RU2595157C1 (ru) 2013-01-30 2016-08-20 Агрофреш Инк. Применение бензоксаборолов в качестве антимикробных агентов для обработки мясных продуктов, растений или частей растений
WO2014121124A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
AU2014202928B1 (en) 2013-06-05 2014-09-11 Agrofresh Inc. Compounds and compositions
WO2016001834A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Tricyclic benzoxaboroles as antibacterial agents
PL3261437T3 (pl) 2015-02-12 2020-03-31 Agrofresh Inc. Grzybobójcze związki i kompozycje
WO2017031041A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Channel Therapeutics, Inc. Functionalized aminobenzoboroxoles
TW201735792A (zh) 2016-03-07 2017-10-16 農業保鮮股份有限公司 使用苯并氧雜硼雜環戊烯化合物和防腐氣體作為作物的抗微生物劑之協同方法
US10398641B2 (en) 2016-09-08 2019-09-03 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
WO2018156554A1 (en) * 2017-02-21 2018-08-30 Dow Agrosciences Llc 1-HYDROXY-1,3-DIHYDROBENZO[c][1,2]OXABOROLES AND THEIR USE AS HERBICIDES
AU2018275552B2 (en) 2017-06-01 2022-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted nitrogen containing compounds
WO2018227300A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 UNIVERSITé LAVAL Novel urea compounds and bioisosteres thereof and their use for treating inflammation and inflammation-related pathologies
JP2021505660A (ja) 2017-11-30 2021-02-18 ボラゲン，インコーポレーテッド ベンゾキサボロール化合物およびその配合物
US10329311B1 (en) * 2017-12-21 2019-06-25 Olon S.P.A. Process for the preparation of crisaborole
KR101974145B1 (ko) * 2017-12-22 2019-04-30 한국생명공학연구원 보풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
WO2020041200A1 (en) * 2018-08-18 2020-02-27 Boragen Inc. Solid forms of substituted benzoxaborole and compositions thereof
EP3969458A4 (en) 2019-05-13 2023-05-17 Borah, Inc. CHEMICAL COMPOUNDS
CA3145813A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Borah, Inc. Chemical compounds
AR120504A1 (es) 2019-11-22 2022-02-16 Agrofresh Inc Composición y método para tratar a plantas y partes de plantas con activos volátiles para el control de organismos de descomposición
KR102334997B1 (ko) * 2019-11-27 2021-12-03 한국화학연구원 보풀 속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강질환 또는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물
CN115348965A (zh) 2020-02-05 2022-11-15 阿格洛法士公司 抗微生物化合物和组合物
CN111595974A (zh) * 2020-05-30 2020-08-28 山东希尔康泰药业有限公司 罗氟司特原料药的分析方法
RU2756250C1 (ru) * 2021-02-04 2021-09-28 Федеральное бюджетное учреждение науки «Екатеринбургский медицинский-научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ЕМНЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора) Способ повышения устойчивости организма к цитотоксическому действию кристаллического диоксида кремния

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2260336A (en) 1939-10-16 1941-10-28 Dow Chemical Co Method of preparation of organic borates
US3686398A (en) 1970-07-20 1972-08-22 Chevron Res 10,9-boroxarophenanthrene as fungicides
GB1396904A (en) 1972-08-11 1975-06-11 Ici Ltd Method for the control of micro-organisms
US4602011A (en) 1975-10-24 1986-07-22 Chapman Chemical Company Antimicrobial compositions and methods of using same
US4766113A (en) 1975-10-24 1988-08-23 Chapman Chemical Company Antimicrobial compositions and methods of using same
US5169637A (en) 1983-03-24 1992-12-08 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
CA1237671A (en) 1983-08-01 1988-06-07 Michael W. Fountain Enhancement of pharmaceutical activity
US4716035A (en) 1985-05-24 1987-12-29 The Procter & Gamble Company Oral compositions and methods for treating gingivitis
US5409704A (en) 1985-06-26 1995-04-25 The Liposome Company, Inc. Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use
US4975282A (en) 1985-06-26 1990-12-04 The Liposome Company, Inc. Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies
US5023087A (en) 1986-02-10 1991-06-11 Liposome Technology, Inc. Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system
US5962498A (en) 1986-06-11 1999-10-05 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C modulators. C. indolactam structural-types with anti-inflammatory activity
IE60901B1 (en) 1986-08-21 1994-08-24 Vestar Inc Improved treatment of systemic fungal infections with phospholipid particles encapsulating polyene antifungal antibiotics
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4894220A (en) 1987-01-30 1990-01-16 Colgate-Palmolive Company Antibacterial antiplaque oral composition
US5032582A (en) 1987-02-27 1991-07-16 Liposome Technology, Inc. Method for treating fungal infections with amphotericin B/cholesterol sulfate composition
US4994213A (en) 1988-05-17 1991-02-19 Liposome Technology, Inc. Method of preparing lipid structures
US4919934A (en) 1989-03-02 1990-04-24 Richardson-Vicks Inc. Cosmetic sticks
US5194266A (en) 1989-08-08 1993-03-16 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method
US5356633A (en) 1989-10-20 1994-10-18 Liposome Technology, Inc. Method of treatment of inflamed tissues
WO1992018104A1 (en) 1991-04-19 1992-10-29 Vestar, Inc. Pharmaceutical formulation and process
SG47101A1 (en) 1992-07-31 1998-03-20 Us Bioscience Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same
US5552155A (en) 1992-12-04 1996-09-03 The Liposome Company, Inc. Fusogenic lipsomes and methods for making and using same
US5348948A (en) 1993-05-07 1994-09-20 American Cyanamid Company 2,2-diaryl-1-(oxa and thia)-2a-azonia-2-borataacenaphthene fungicidal
US5348947A (en) 1993-05-07 1994-09-20 American Cyanamid Company Diarylboron ester and thioester fungicidal agents
US5594151A (en) 1994-01-28 1997-01-14 Prolinx, Inc. Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid
GB9411587D0 (en) 1994-06-09 1994-08-03 Zeneca Ltd Compound, composition and use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
GB9500856D0 (en) 1995-01-17 1995-03-08 Zeneca Ltd Composition and use
AU5938996A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Method for encapsulating pharmaceutical materials
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
US5831046A (en) 1996-08-05 1998-11-03 Prolinx, Incorporated Boronic acid-contaning nucleic acid monomers
US6413751B1 (en) 1996-09-19 2002-07-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University DNA adenine methyltransferases and uses thereof
AU4967997A (en) 1996-12-02 1998-06-29 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivates, and process for preparing the same
US6221640B1 (en) 1997-05-14 2001-04-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Enterococcal aminoacyl-trna synthetase proteins, nucleic acids and strains comprising same
DE19829947A1 (de) 1998-07-04 2000-01-05 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen mit Bor-Chelaten
US6462036B1 (en) 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
PL348210A1 (en) 1998-11-06 2002-05-06 Basf Ag Tricyclic pyrazole derivatives
EP1155698A4 (en) 1999-01-29 2003-01-15 Nitto Kasei Co Ltd ORGANOBORAL COMPOUNDS HAVING COCCIDIOSTAT ACTIVITY
CN1370170A (zh) 1999-05-25 2002-09-18 宾夕法尼亚州研究基金会 Dna甲基转移酶抑制剂
AU775940B2 (en) 1999-08-25 2004-08-19 Ambergen, Inc. Methods for the detection, analysis and isolation of nascent proteins
US6306628B1 (en) 1999-08-25 2001-10-23 Ambergen, Incorporated Methods for the detection, analysis and isolation of Nascent proteins
AU7995300A (en) 1999-10-05 2001-05-10 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Dithiolane derivatives
WO2001049302A1 (en) 2000-01-06 2001-07-12 Marantech Holding, Llc Compositions and methods for facilitating skin growth and managing skin conditions
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
CA2415938A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Zycos Inc. Alpha-msh related compounds and methods of use
CA2430562C (en) 2000-11-30 2010-02-02 The Penn State Research Foundation Dna methyl transferase inhibitors
US6537733B2 (en) * 2001-02-23 2003-03-25 Applied Materials, Inc. Method of depositing low dielectric constant silicon carbide layers
DE10110051C2 (de) 2001-03-02 2003-07-03 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Boron- und Borinsäuren
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
JP2005503425A (ja) 2001-05-24 2005-02-03 アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出
GB0117645D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Isis Innovation Therapeutic stratergies for prevention and treatment of alzheimers disease
DE10143979A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Bisallylboranen und nicht-aromatischen Boronsäuren
JPWO2003033002A1 (ja) 2001-10-11 2005-02-03 御子柴　克彦 細胞内カルシウム濃度上昇抑制剤
CN1325504C (zh) 2002-01-10 2007-07-11 宾夕法尼亚州研究基金会 制备二芳基硼酸烷基酯和络合的二芳基硼酸的方法
AU2003265264A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
US20050288299A1 (en) 2002-10-09 2005-12-29 Mavunkel Babu J Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
US7446236B2 (en) 2002-12-02 2008-11-04 Solvias Ag Catalytic hydrogenation of carbon-heteroatom double bonds
US7390806B2 (en) 2002-12-18 2008-06-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use
EP1581500A4 (en) 2002-12-18 2008-03-05 Anacor Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTICS CONTAINING BORINIC ACID COMPLEXES AND METHOD OF USE
WO2005000200A2 (en) * 2003-05-09 2005-01-06 Sugen, Inc. Novel kinases
CA2529792A1 (en) 2003-06-16 2005-02-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Hydrolytically-resistant boron-containing therapeutics and methods of use
DK1755661T3 (da) 2004-05-12 2014-06-16 Brigham & Womens Hospital Gelsolin til anvendelse til behandling af infektioner
AR049915A1 (es) 2004-06-14 2006-09-13 Anacor Pharmaceuticals Inc Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos
US20060111388A1 (en) 2004-11-19 2006-05-25 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Phenanthroline and derivatives thereof used to lower intraocular pressure in an affected eye
GB0501944D0 (en) 2005-01-31 2005-03-09 Univ Cambridge Tech Compounds for use in chemical detection and/or quantitation
NZ560448A (en) 2005-02-16 2009-08-28 Anacor Pharmaceuticals Inc Boron-containing small molecules
EP1856113B1 (en) 2005-03-08 2016-01-06 Agency for Science, Technology and Research Chiral bisoxazoline catalysts
PE20061303A1 (es) 2005-03-30 2006-12-07 Astion Dev As Composicion farmaceutica que comprende oxaprozina
WO2007022437A2 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents for the treatment of cancer and metabolic disorders
RU2008131324A (ru) 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
DK1988779T5 (en) * 2006-02-16 2016-10-10 Anacor Pharmaceuticals Inc SMALL boron MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
US20070286822A1 (en) 2006-06-12 2007-12-13 Anacor Pharmaceuticals Inc. Compounds for the Treatment of Periodontal Disease
CA2654449A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of periodontal disease
KR100848491B1 (ko) 2007-01-16 2008-07-28 영진약품공업주식회사 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
JO3396B1 (ar) 2007-06-20 2019-10-20 Anacor Pharmaceuticals Inc جزيئات صغيرة تحتوي على البورون
KR100895300B1 (ko) 2007-07-20 2009-05-07 한국전자통신연구원 생체신호 측정의복과 생체신호 처리시스템
EP2187893A4 (en) 2008-03-06 2012-02-22 Anacor Pharmaceuticals Inc SMALL BORON-CONTAINING MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
RU2547441C2 (ru) * 2008-03-06 2015-04-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
US20100256092A1 (en) 2008-05-12 2010-10-07 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US9493489B2 (en) 2008-10-15 2016-11-15 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
WO2010045505A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108366958A (zh) * 2015-11-30 2018-08-03 安那卡药品公司 用于治疗炎症相关病症的局部药物制剂
CN108884111A (zh) * 2016-05-09 2018-11-23 苏州科睿思制药有限公司 克立硼罗游离形式的晶型及其制备方法和用途
CN110234316A (zh) * 2017-01-31 2019-09-13 Mc2疗法有限公司 局部组合物
CN108864160A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 苏州旺山旺水生物医药有限公司 含硼小分子的制备方法
CN109517003A (zh) * 2017-09-18 2019-03-26 成都安满生物医药科技有限公司 一种克瑞沙硼的制备方法
WO2019134556A1 (zh) * 2018-01-04 2019-07-11 合肥医工医药股份有限公司 具有抑制磷酸二酯酶4的化合物、制法及其药物用途
CN108148085A (zh) * 2018-01-04 2018-06-12 合肥医工医药有限公司 具有抑制磷酸二酯酶4的化合物、制法及其药物用途
CN108148085B (zh) * 2018-01-04 2019-11-01 合肥医工医药股份有限公司 具有抑制磷酸二酯酶4的化合物、制法及其药物用途
CN108047261A (zh) * 2018-01-10 2018-05-18 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种克立硼罗的制备方法
CN108546245A (zh) * 2018-05-22 2018-09-18 绍兴文理学院 一种抗增殖活性中间体ml-098的制备方法
CN108997394A (zh) * 2018-06-12 2018-12-14 广州百霆医药科技有限公司 苯并氧杂硼杂环戊烷类化合物及其制备方法
CN108997399A (zh) * 2018-07-24 2018-12-14 武汉轻工大学 克立硼罗中间体的制备方法
CN112384201A (zh) * 2018-07-31 2021-02-19 Mc2疗法有限公司 局部组合物
TWI764052B (zh) * 2018-10-05 2022-05-11 美商輝瑞大藥廠 含硼之pde4抑制劑
CN114040915A (zh) * 2019-04-12 2022-02-11 里伯赛恩斯有限责任公司 作为外核苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶1抑制剂的双环杂芳基衍生物
CN113801089A (zh) * 2020-06-15 2021-12-17 鲁南制药集团股份有限公司 一种克立硼罗中间体的制备方法
CN113801089B (zh) * 2020-06-15 2024-03-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种克立硼罗中间体的制备方法
WO2022135550A1 (zh) 2020-12-25 2022-06-30 瑞石生物医药有限公司 一种硼酸酯衍生物及其用途
CN114685537A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 南京理工大学 丁苯酞衍生物g-3702在制备脑缺血再灌注损伤预防和治疗药物中的应用
CN113387971A (zh) * 2021-04-19 2021-09-14 安徽普利药业有限公司 克立硼罗的合成方法
CN113387971B (zh) * 2021-04-19 2023-10-27 安徽普利药业有限公司 克立硼罗的合成方法
WO2023246854A1 (zh) * 2022-06-24 2023-12-28 瑞石生物医药有限公司 一种硼酸酯衍生物的结晶、其制备方法及用途

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010140803A (ru) 2012-04-20
KR101672511B1 (ko) 2016-11-03
KR20110000739A (ko) 2011-01-05
US8039450B2 (en) 2011-10-18
US8461135B2 (en) 2013-06-11
AU2009221793A1 (en) 2009-09-11
US20140011768A1 (en) 2014-01-09
RU2015109165A (ru) 2015-11-10
ES2630036T3 (es) 2017-08-17
MX2010009765A (es) 2013-07-12
EP2564857A1 (en) 2013-03-06
US20120214765A1 (en) 2012-08-23
AU2009221793B2 (en) 2015-02-19
EP3246034A1 (en) 2017-11-22
NZ587955A (en) 2012-10-26
US9012431B2 (en) 2015-04-21
US9416146B2 (en) 2016-08-16
US20150291629A1 (en) 2015-10-15
BRPI0908565A2 (pt) 2017-05-23
CA2718170A1 (en) 2009-09-11
IL207955A0 (en) 2010-12-30
US20090291917A1 (en) 2009-11-26
KR20150065941A (ko) 2015-06-15
IL207955A (en) 2015-05-31
US20160318955A1 (en) 2016-11-03
EP2564857B1 (en) 2017-05-03
RU2547441C2 (ru) 2015-04-10

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CN102014927A (zh) 作为抗炎药的含硼的小分子
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JP6266708B2 (ja) 抗炎症剤としてのホウ素含有小分子
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