JP2017048198A - 抗炎症剤としてのホウ素含有小分子 - Google Patents

Abstract

【課題】抗炎症状態を治療する化合物および方法を開示すること。【解決手段】下記式のホウ素含有化合物を投与する、炎症性疾患を治療する方法。（ＲａはＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2又はＣ（Ｏ）ＯＲ3；ＸはＮ、ＣＨ又はＣＲb；Ｒbは、ハロゲン、アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＯＲ4又はＮＲ4Ｒ5；はＨ、アルキル基、ヘテロアルキル基等Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｒ３はＨ又は非置換アルキル）【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６１／０３４，３７１号（２００８年３月６日出願）、米国仮特許出願第６１／０５２，６３７号（２００８年５月１２日出願）、米国仮特許出願第６１／０９４，４０６号（２００８年９月４日出願）、米国仮特許出願第６１／１０５，９９０号（２００８年１０月１６日出願）、米国仮特許出願第６１／１１０，９０３号（２００８年１１月３日出願）、米国仮特許出願第６１／１４３，７００号（２００９年１月９日出願）、および米国仮特許出願第６１／１４８，７３１号（２００９年１月３０日出願）の恩典を主張するものであり、これらは各々、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

不規則な炎症は、広範なヒト疾患の主要素である。変性障害の罹患者は、過剰なレベルの炎症促進性調節因子を血液中に示すことが多い。このような炎症促進性調節因子の１つのタイプはサイトカインであり、これには、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、およびＩＦＮｃ１α、ＩＦＮｃ１β、ＩＦＮｃ１γが含まれる。

炎症性サイトカインが直接的な原因となって生じる一般的な医学的問題の非限定的なリストを挙げると、以下のものがある。関節炎（炎症性サイトカインが滑膜の病変や関節軟骨および骨の破壊を引き起こし得る）、腎不全（炎症性サイトカインが循環を制限し、ネフロンを損傷する）、ループス（炎症性サイトカインが免疫複合体の沈着を悪化させて損傷する）、喘息（炎症性サイトカインが気道を狭める）、乾癬（炎症性サイトカインが皮膚炎を誘発する）、膵炎（炎症性サイトカインが膵細胞傷害を誘発する）、アレルギー（炎症性サイトカインが血管透過性と鬱血を誘発する）、線維化（炎症性サイトカインが外傷組織を攻撃する）、外科的合併症（炎症性サイトカインが治癒を妨げる）、貧血（炎症性サイトカインがエリスロポエチン産生を攻撃する）、ならびに線維筋痛（炎症性サイトカインが線維筋痛の患者で上昇している）。

慢性炎症と関連する他の疾患としては、癌、心臓発作（慢性炎症が冠状動脈アテローム性動脈硬化症の一因となる）、アルツハイマー病（慢性炎症が脳細胞を破壊する）、鬱血性心不全（慢性炎症が心筋消耗を引き起こす）、脳卒中（慢性炎症が血栓塞栓イベントを促進する）、および大動脈弁狭窄症（慢性炎症が心臓弁を損傷する）が挙げられる。動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病と潰瘍性大腸炎とを含む炎症性腸疾患、および多発性硬化症（典型的な自己免疫性の炎症関連疾患）も炎症に関連している（Ｂｅｂｏ，Ｂ．Ｆ．，Ｊｒ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ，４５：３４０−３４８，（１９９６）；Ｍｅｎｎｉｃｋｅｎ，Ｆ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，２０：７３−７８，（１９９９）；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，６６ 補遺１：Ｓ４５−５３；考察Ｓ５５，（１９９８）；Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｇ．Ｗ．，Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ，６７：５９１−６０２，（２０００）；Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ，Ｃ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，９０８：２４４−２５４，（２０００）；Ｒｏｇｅｒｓ，Ｊ，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，９２４：１３２−１３５，（２０００）；Ｌｉ，Ｙ．Ｊ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，１２：３２５９−３２６７，（２００３）；Ｍａｃｃａｒｒｏｎｅ，Ｍ．，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｎｆｌａｍｍ Ａｌｌｅｒｇｙ，１：５３−６３，（２００２）；Ｌｉｎｄｓｂｅｒｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｓｔｒｏｋｅ，３４：２５１８−２５３２，（２００３）；ＤｅＧｒａｂａ，Ｔ．Ｊ．，Ａｄｖ Ｎｅｕｒｏｌ，９２：２９−４２，（２００３）；Ｉｔｏ，Ｈ．，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｎｆｌａｍｍ Ａｌｌｅｒｇｙ，２：１２５−１３０，（２００３）；ｖｏｎ ｄｅｒ Ｔｈｕｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ，５５：１３３−１６６，（２００３）；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ．Ｉ．，．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ，４１：１１２０−１１３０，（２００３）；Ｖｉｒｄｉｓ，Ａ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，１２：１８１−１８７，（２００３）；Ｔｒａｃｙ，Ｒ．Ｐ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，Ｓｕｐｐｌ １０−１７，（２００３）；Ｈａｕｇｅｂｅｒｇ，Ｇ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，１５：４６９−４７５，（２００３）；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．，Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｍｅｔａｂ，２１：６１−６６，（２００３）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｄ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２７：５８５−５９０，（２００２））。進行した段階の疾患の中には生命を脅かすものもある。そのような炎症性疾患の治療にいくつかの方法が利用できるが、結果は一般的に、効果の欠如と治療に伴う薬物関連の副作用からも明らかなように満足のいくものではない。

炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）はクローン病（ＣＤ）と潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含むが、これらは両方とも特発性の慢性疾患で、世界各地で発生頻度が増加している。米国では毎年６００，０００人を超える人が罹患している。ＩＢＤは小腸、大腸のいずれかまたは両方が関与し得る。ＣＤは消化管の任意の部分が関与し得るが、好発部位は遠位小腸と結腸である。直腸は疾患を免れることもあるが、直腸周辺の排膿に伴って炎症または感染を起こすこともある。ＵＣは通常、大腸下部に潰瘍を生じるが、直腸が起点になることが多い。ＩＢＤの患者は腸上皮バリア機能に欠陥があり、そのために上皮の細菌定着を許してしまう。結果として、細菌産物と炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１およびＩＬ−６）が持続性の炎症刺激を引き起こす。細菌抗原は、粘膜の樹状細胞とマクロファージによって免疫系に取り込まれる。それに応答して、腸内の食細胞（主に単球と好中球）が増殖し、炎症促進性サイトカインの発現と分泌を増大させる。症状は様々であるが、下痢、発熱、および疼痛を含むことがある。ＵＣが長引く患者は、大腸癌を発症するリスクが高い。感染機序と免疫学的機序は提唱されているものの、ＩＢＤの原因が依然として不明なため、現在のところ満足のいく治療法がない。ＩＢＤの治療は炎症症状の制御を目指しており、慣習的にコルチコステロイド、アミノサリチレートおよび標準的免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン（６−メルカプトプリン）、メトトレキサートおよびシクロスポリンが使用されている。これらのうち、唯一の疾患修飾療法は免疫抑制剤のアザチオプリンとメトトレキサートであるが、両方とも作用の開始が遅く、中等度の効果しかない。長期療法は、肝損傷（線維化または肝硬変）と骨髄抑制を引き起こすことがある。また、患者はそのような治療に反応しなくなることが多い。他の治療体制は対症療法に過ぎない（Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ．Ａ，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，１７ Ｓｕｐｐｌ：Ｓ１７６−１８５（２００２）；Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，１７：１８５−１９２（２００３））。

乾癬
乾癬は最も一般的な免疫媒介性の慢性皮膚疾患の１つで、形態も重症度も様々である。米国では人口の約２％、すなわち、４５０万人を超える人が罹患し、そのうちの１５０万人が中等度から重度の疾患形態を有すると考えられている。乾癬患者の１０〜３０％は関節炎の一形態、すなわち、乾癬性関節炎も発症する。これは関節周囲の骨と結合組織を損傷する。乾癬はフレーク状の白い層で覆われた隆起した皮膚の赤い斑として現れる。吹き出物状（膿疱性乾癬）または火傷状（紅皮性）の外観を有することもある。乾癬は強度の痒みと灼熱感も引き起こすことがある。患者は肉体的のみならず精神的にも苦痛を受ける。現在、局所治療、光線療法、および全身適用をはじめとする、いくつかの治療法が乾癬の治療に利用可能である。しかしながら、それらは一般に、疾患抑制的および疾患修飾的なものに過ぎないとみなされており、どれも根治的なものではない。その上、多くの治療が、美容上望ましくないか、長期使用に不便か、またはかなりの毒性を伴うかのいずれかである。

乾癬にはいくつかのタイプがある。プラーク乾癬（尋常性乾癬）は、最も一般的な形態の乾癬である。これは、乾癬の人の８０〜９０％を冒す。プラーク乾癬は、通常、銀白色の鱗屑性の皮膚で覆われた、炎症を起こした皮膚の隆起した領域として現れる。これらの領域はプラークと呼ばれる。曲げ乾癬（逆乾癬）は、炎症を起こした皮膚の滑らかな斑として現れる。これは、皮膚のひだ、特に、生殖器の周囲（大腿部と鼠径部の間）、腋窩、過体重の腹部の下（パンヌス）、および乳房の下（乳房下溝）で生じる。これは、摩擦と発汗によって悪化し、真菌感染を起こしやすい。滴状乾癬は、多数の小さな卵円形の（涙滴状の）斑点を特徴とする。これらの多数の乾癬の斑点は、体幹、肢、および頭皮などの、身体の広い領域にわたって現れる。滴状乾癬は、連鎖球菌の咽頭感染と関連している。膿疱性乾癬は、非感染性の膿（膿疱）で満たされた隆起部として現れる。膿疱下および膿疱周囲の皮膚は、赤くて柔らかい。膿疱性乾癬は、局在すること（一般には手足）もあるし（掌蹠膿疱症）、または全身化して、広範な斑が身体の任意の部分にランダムに生じることもある。爪乾癬は、手足の爪の外観に種々の変化を生じさせる。このような変化には、爪甲の下の変色、爪の点食、爪を横断する線、爪の下の皮膚の肥厚、および爪のゆるみ（爪甲剥離症）と崩壊が含まれる。乾癬性関節炎は、関節と結合組織の炎症を伴う。乾癬性関節炎は、任意の関節を冒し得るが、手足の指の関節で最も一般的である。このため、指炎として知られる、手足の指のソーセージ状の腫脹が生じることがある。乾癬性関節炎は、股関節、膝および脊椎（脊椎炎）を冒すこともある。乾癬を有する人のうちの約１０〜１５％は、乾癬性関節炎も有する。乾癬性紅皮症は、体表面の大部分にわたる皮膚の広範な炎症と剥脱を伴う。これは、重度の痒み、腫脹および疼痛を伴うことがある。これは、特に全身治療を突然中止した後の、不安定なプラーク乾癬の増悪の結果として起こることが多い。温度を調節し、皮膚にバリア機能を果たさせる身体の能力が極度の炎症と剥脱によって破壊されるので、この形態の乾癬は致死性となり得る。

この２０年の間に乾癬の生物学的特性の理解が進んだので、この疾患の炎症的性質の原因となっているＴリンパ球とサイトカインの活性を標的とする生物学的療法が利用できるようになった。現在、乾癬に対して処方される薬物としては、当初は関節リウマチ（ＲＡ）治療に使用されていたＴＮＦ−α阻害剤のＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）およびＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ならびにＴ細胞阻害剤のＡＭＥＶＩＶＥ（登録商標）（アレファセプト）（Ｂｉｏｇｅｎ、２００２年認可）およびＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）（エファリズマブ）（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／Ｘｏｍａ、２００３年認可）が挙げられる（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１：３０３−３１０，（２００２））。ＡＭＥＶＩＶＥ（登録商標）（アレファセプト）は免疫グロブリン融合タンパク質であり、ヒトＬＦＡ−３の第１の細胞外ドメインがヒトＩｇＧ（１）のヒンジ部とＣ（Ｈ）２ドメインとＣ（Ｈ）３ドメインに融合して構成されている。これは、ＮＫ細胞を介してＴ細胞の増殖を阻害する（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｃ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３３：６６６−６７５，（２００３））。ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）は、抗ＣＤ１１ａ、すなわち、Ｔ細胞接着分子の白血球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）を標的とするヒト化モノクローナル抗体としても知られている。ＬＦＡ−１のそのリガンド（ＩＣＡＭ−１、細胞間接着分子−１）への結合を妨げると、リンパ球の活性化と遊走が阻害されるので、リンパ球の浸潤が減少し、乾癬の徴候と症状をもたらす事象のカスケードが最終的には制限される（Ｃａｔｈｅｒ，Ｊ．Ｃ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ，３：３６１−３７０，（２００３））。しかしながら、現在の従来技術のＴＮＦ−α阻害剤の潜在的副作用は、リンパ腫の発症（Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．Ｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，４６：３１５１−３１５８，（２００２））、鬱血性心不全の悪化を含めて重篤であり、重度の感染症と敗血症、および多発性硬化症と中枢神経系の問題の増悪をもたらす（Ｗｅｉｓｍａｎ，Ｍ．Ｈ．，．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｓｕｐｐｌ，６５：３３−３８，（２００２）；Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０：Ｓ１５２−１５７，（２００２））。Ｔ細胞阻害剤のＡＭＥＶＩＶＥ（登録商標）／ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）の副作用は、乾癬治療においてはより許容されるものであるが、ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）は免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、感染のリスクを増大させるか、潜伏している慢性感染を再活性化するか、または癌発症のリスクを増大させる可能性がある。

この２０年の間に乾癬の生物学的特性の理解に多くの進展があり、上記のように非従来的な乾癬の治療も利用できるようになったが、乾癬がもたらす苦しみの多くはまだ十分には対処されていない。米国乾癬財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）が１９９８年に実施した４０，０００人を超える米国人乾癬患者に対する調査によれば、若年患者の７９％が治療の効果のなさに不満を感じていることが示された。重症疾患を有する患者のうちの３２％が、治療が十分に積極的でないと感じていた（Ｍｅｎｄｏｎｃａ，Ｃ．Ｏ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，９９：１３３−１４７，（２００３）；Ｓｃｈｏｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１２：４０５−４１０，（１９９９））。

関節リウマチ
関節リウマチ（ＲＡ）も厄介な炎症性障害の別の例である。これは、関節の内膜（滑膜）および／または他の内臓における慢性炎症を特徴とする一般的な慢性の炎症関連疾患である。炎症細胞は骨と軟骨をも侵襲し損傷することできる。罹患した関節はその形状と配置を失い得るので、動きを失うことになる。ＲＡ患者には、関節の疼痛、硬直、温覚、発赤および腫脹と、発熱、疲労、および貧血のような他の全身症状が見られる。米国の人口の約１％、すなわち、約２１０万人が現在罹患しており、女性（１５０万人）の方が男性（６０万人）よりも多い。ＲＡの病理は完全には理解されていないが、不適切な免疫学的反応のカスケードが機序として仮定されている。残念なことに、従来の治療はＲＡにはあまり役立たない（Ｂｅｓｓｉｓ，Ｎ．，Ｊ Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ，４：５８１−５９１，（２００２））（２９）。この疾患は、１９５０年代以降使用されているコルチコステロイドと非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む対症薬物療法に完全に応答するわけではない。またこれらの薬物療法には重大な有害作用のリスクもある。メトトレキサート（ＭＴＸ）のような疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の治療効果は一貫性がなく、一時的であることが多い。

近年、ＲＡにおける炎症と関節破壊を仲介するサイトカインネットワークの役割が広く研究されている。ＴＮＦ−αに加えて、ＩＬ−１がＲＡの発病と臨床症状に極めて重要な役割を果たしている（５４）。炎症と関節びらんを促進し、組織修復プロセスを阻害するＩＬ−１の能力は、インビトロの系と動物モデルにおいてはっきりと確立されており、ＲＡ患者の炎症症状の緩和は、ＩＬ−１の遮断によって達成されている（Ｂｒｅｓｎｉｈａｎ，Ｂ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，４１：２１９６−２２０４，（１９９８））。ＩＬ−６は、免疫応答、造血、急性期応答、および炎症を調節する多機能性サイトカインである。ＩＬ−６産生の調節解除は、ＲＡを含む重症疾患の病理と関係がある。ＩＬ−６シグナルを遮断する治療的アプローチは、ヒト化抗ＩＬ−６Ｒ抗体を用いて、数ある疾患の中でもＲＡに対して行なわれている（Ｉｔｏ，Ｈ．，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｎｆｌａｍｍ Ａｌｌｅｒｇｙ，２：１２５−１３０，（２００３）；Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｋ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ，１３：３５７−３６８，（２００２））。ＩＬ−１０は抗炎症性サイトカインである。ＩＬ−１０を発現させると、関節炎を妨げるかまたはこの疾患を改善させることが動物モデルで示されている（５７，５８）。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−１０などのサイトカインが独自の役割を担っていることは明白であるが、これらは、ＲＡにおいて特定の病態生理学的プロセスを仲介する際に協調して働く。本発明で記載される一群の分子はこれらの異なるサイトカインを調節することができるが、これらの分子の発見によって、ＲＡ治療に劇的な治療的進展がもたらされることになる。

最近、ＲＡ治療のための新しいクラスの生物学的ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）が、炎症プロセスにおけるサイトカイン（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１）の役割の理解に基づいて開発された。ＦＤＡはいくつかのそのようなＤＭＡＲＤを認可しており、これらには、１９９８年のＩｍｍｕｎｅｘ／Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．のＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、２００２年のＣｅｎｔｏｃｏｒ／Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ ＪｏｈｎｓｏｎのＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．のＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、および２００１年のＡｍｇｅｎのＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）（アナキンラ）が含まれる。ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）は可溶性のＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）組換えタンパク質である。ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）はヒト化マウス（キメラ）抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体である。ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）は、ファージディスプレイ技術を用いて作製され、ヒト由来の重鎖可変領域および軽鎖可変領域とヒトＩｇＧ１：ｋ定常領域とを有する抗体となった、完全ヒト抗ＴＮＦモノクローナル抗体である。これら３つのタンパク質ベースの薬物は全て、ＴＮＦ−αを標的として結合し、ＴＮＦ−αの作用を遮断する。ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）は組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストで、そのアミノ末端に単一のメチオニン残基が付加されている以外は天然のヒトＩＬ−１Ｒａに類似している。ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）は、ＩＬ−１がＩＬ−１のＩ型受容体（ＩＬ−１ＲＩ）に結合するのを競合的に阻害することによってＩＬ−１の生物活性を遮断し、結果的にＩＬ−１の炎症促進作用を低下させる。

多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は自己免疫疾患であり、米国では３５０，０００〜５００，０００人がその診断を受けている。脳と脊髄における複数の領域での炎症とミエリンの損失がこの疾患を示す。ＭＳ患者はミエリンの損失の場所と程度によって様々な程度の神経学的障害を示す。ＣＮＳの自己免疫性炎症時のケモカイン（ＩＬ−８ファミリーのメンバー）の発現が、ＴＮＦなどのいくつかの炎症促進性サイトカインによって調節されるという証拠がある（Ｇｌａｂｉｎｓｋｉ，Ａ．Ｒ．，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，５８：８１−８８，（２００３））。ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−１０などの他の炎症促進性／抗炎症性サイトカインの役割もＥＡＥ動物モデルで確認された（Ｄｉａｂ，Ａ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ，５６：６４１−６５０，（１９９７）；Ｓａｍｏｉｌｏｖａ，Ｅ．Ｂ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６１：６４８０−６４８６，（１９９８）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｊ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１５５：２１７−２２６，（２００１））およびヒト（ｄｅ Ｊｏｎｇ，Ｂ．Ａ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，１２６：１７２−１７９，（２００２））。ＩＬ−１βはＭＳ病変に存在する。ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の誘発を抑える。ＭＳのリスクの増大は、ＩＬ−１Ｒａに対してＩＬ−１βの産生比率が高く、ＩＬ−１０に対してＴＮＦの産生比率が高い個体で見られている（ｄｅ Ｊｏｎｇ，Ｂ．Ａ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，１２６：１７２−１７９，（２００２））。ＭＳの一般的症状としては、疲労、衰弱、痙直、バランスの問題、膀胱と腸の問題、しびれ、失明、振戦および鬱が挙げられる。ＭＳの現在の治療は症状を緩和するかまたは障害の進行を遅らせるだけであるが、幹細胞移植および遺伝子療法を含むＭＳのいくつかの新しい治療法は保存的なものである（Ｆａｓｓａｓ，Ａ．，Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｖ，１７：２３３−２４０，（２００３）；Ｆｕｒｌａｎ，Ｒ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，９：２００２−２００８，（２００３））。抗ＴＮＦ抗体は実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）で保護的効果を示したが、ＭＳ患者では疾患をより一層悪化させるので、ＴＮＦ−αの阻害のみでは不十分であることが示唆される（Ｇｈｅｚｚｉ，Ｐ．，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，９：１７８−１８２，（２００１））。

神経変性疾患
アルツハイマー病（ＡＤ）とパーキンソン病（ＰＫ）は２つの最も一般的な神経変性疾患である。ＡＤは人の日常活動遂行能力に深刻な影響を及ぼす。これは、思考、記憶、および言語を司る脳の部分を冒す。約４００万人の、通常６０歳以降の米国人がＡＤを患っていると推定されている。

ＰＫは中枢神経系の進行性障害で、米国では１５０万人を超える人が罹患している。臨床的には、この疾患は、自然な動作の減少、歩行困難、姿勢の不安定、硬直および振戦を特徴とする。ＰＫは、脳の黒質の色素性ニューロンの変性によって引き起こされ、ドーパミン供給力が減少する。これらの神経変性疾患の原因は不明で、現在これらの疾患に対する治癒法はない。

このように、上記および他の炎症関連疾患の治療に対する新規のアプローチが必要とされている。炎症関連疾患の機序は依然として不明であり、相互に異なることも多いが、サイトカインの調節解除によって引き起こされる免疫系の機能不全が炎症の開始と進行に重要な役割を果たしていることが示されている（Ｓｃｈｏｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１２：４０５−４１０，（１９９９）；Ａｎｄｒｅａｋｏｓ，Ｅ．Ｔ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ，１３：２９９−３１３，（２００２）；Ｎａｊａｒｉａｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，４８：８０５−８２１，（２００３））。

放射線治療後の関連炎症：
直腸およびＳ状結腸に対する放射線障害関連炎症性疾患は、骨盤領域の癌（子宮頸部、子宮、前立腺、膀胱、および精巣の癌を含む）の放射線療法に伴う最も一般的な合併症である。放射線直腸Ｓ状結腸炎は、骨盤照射後の臨床的に明白な最も一般的な結腸損傷の形態で、発生率は５％〜２０％である。患者は、典型的には、しぶり、出血、少量の下痢、および直腸痛の症状を呈する。稀に軽度の閉塞または隣接臓器への瘻管を発症することもある。

サイトカインは一般に３つのタイプに分類することができる。すなわち、炎症促進性（ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、およびＩＦＮｃ１α、ＩＦＮｃ１β、ＩＦＮｃ１γ）；抗炎症性（ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３およびＴＧＦβ）；ならびにケモカイン（ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳ）である。

腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）とインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、感染因子および他の細胞ストレスと関連する炎症性応答を仲介する炎症促進性サイトカインである。ＩＬ−１およびＴＮＦ−αなどのサイトカインの過剰発現は、とりわけ、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心不全、および乾癬を含む、多くの炎症性疾患の進行の根底にあると考えられている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．ら，Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ １９８４，６：５１；Ｓａｌｉｔｕｒｏら，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６：８０７−８２３；Ｈｅｎｒｙら，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ．１９９９，２４：１３４５−１３５４）。こうした状態への潜在的薬物介入に認められた治療アプローチは、ＴＮＦ−α（ＴＮＦａとも呼ばれる）およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１ｂ）などの炎症促進性サイトカインを低下させることである。

ホスホジエステラーゼ４
環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、様々な環状ヌクレオシド一リン酸（ｃＡＭＰとｃＧＭＰを含む）の加水分解を触媒する酵素のファミリーを表す。これらの環状ヌクレオチドは、細胞内で２次メッセンジャーとして働き、メッセンジャーとして、様々なホルモンや神経伝達物質と結合した細胞表面受容体からの刺激を運ぶ。ＰＤＥは、このような環状モノヌクレオチドを分解し、それらのメッセンジャーとしての役割を終了させることによって、細胞内の環状ヌクレオチドのレベルを調節し、環状ヌクレオチドの恒常性を維持するように働く。

ＰＤＥ酵素は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの加水分解に対するそれらの特異性、カルシウム、カルモジュリンまたはｃＧＭＰによる調節に対するそれらの感度、および様々な化合物によるそれらの選択的阻害に従って１１個のファミリーに分類することができる。例えば、ＰＤＥ１はＣａ^２＋／カルモジュリンによって刺激される。ＰＤＥ２はｃＧＭＰ依存性であり、心臓と副腎に見られる。ＰＤＥ３はｃＧＭＰ依存性であり、この酵素を阻害すると陽性変力活性が生じる。ＰＤＥ４はｃＡＭＰ特異的であり、その阻害は気道の弛緩、抗炎症活性および抗鬱活性を引き起こす。ＰＤＥ５は、血管の平滑筋におけるｃＧＭＰ含有量を調節するのに重要であるように思われ、それゆえに、ＰＤＥ５阻害剤は心血管活性を有する可能性がある。これらのＰＤＥは異なった生化学的特性を有するので、種々の異なる形態の調節を受ける可能性が高い。

ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰに対する低いミカエリス定数を含む様々な動力学的特性と特定の薬物に対する感受性とによって区別される。ＰＤＥ４酵素ファミリーは、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄと表されるＰＤＥ４酵素の４つのアイソフォームを生成する４つの遺伝子から成る［Ｗａｎｇら，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃＡＭＰ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ４） Ｓｕｂｔｙｐｅｓ Ａ，Ｂ，Ｃ，ａｎｄ Ｄ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２３４，３２０ ３２４（１９９７）参照］。さらに、各ＰＤＥ４アイソフォームの様々なスプライス変異体が同定されている。

ＰＤＥ４アイソザイムは細胞の細胞質に局在し、既知のどの膜構造とも会合していない。ＰＤＥ４アイソザイムは、アデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）へのｃＡＭＰの加水分解を触媒することによって、ｃＡＭＰを特異的に不活性化する。ｃＡＭＰ活性の調節は、炎症と記憶を含む多くの生物学的プロセスで重要である。ロリプラム、ピクラミラスト、ＣＤＰ−８４０およびアリフロなどのＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤は、強力な抗炎症剤であり、そのため、喘息または関節炎のような、炎症が問題となる疾患を治療するのに有用である可能性がある。さらに、ロリプラムは、学習パラダイムにおいてラットとマウスの認識能力を向上させる。

上記の生物学的部分を阻害することができるか、またはそれらの生物学的部分が関与する疾患を治療することができる化合物ならば、当技術分野における大幅な進歩となるであろう。

第１の態様では、本発明は、本発明の化合物を提供する。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載のものまたは薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。

第２の態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物、およびその塩を提供し：

式中、Ｒ^＊は、Ｈ、負電荷、および正電荷対イオンから選択されるメンバーである。Ｘは、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、およびＮから選択されるメンバーである。Ｒ^ａは、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択されるメンバーである。Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、Ｈ、ＯＲ^４、ＮＲ^４Ｒ^５、ＳＲ^４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、ニトロ、ハロゲン、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、式中、各々のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ^３は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーである。但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。但し、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。但し、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの両方がＨとなることはできない。但し、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは任意で結合して、２つのオキソ部分を含む５〜８員の環を形成する。

本発明はまた、薬学的製剤、および本明細書に記載の化合物の作製方法と使用方法を提供する。

（図１Ａ）本発明の例示的化合物を示す。 （図１Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。 （図１Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。 （図１Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。 （図１Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。 （図１Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。 （図１Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。 （図１Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。 （図１Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。 （図１Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。 （図１Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。 （図２Ａ）本発明の例示的化合物を示す。 （図２Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。 （図２Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。 （図２Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。 （図２Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。 （図２Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。 （図２Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。 （図２Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ａ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｌ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｍ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｎ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｏ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｐ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｑ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｒ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｓ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｔ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｕ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｖ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｗ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｘ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｙ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３Ｚ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３ＡＡ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３ＢＢ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３ＣＣ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３ＤＤ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３ＥＥ）本発明の例示的化合物を示す。 （図３ＦＦ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ａ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｌ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｍ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｎ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｏ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｐ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｑ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｒ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｓ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｔ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｕ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｖ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｗ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｘ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｙ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４Ｚ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４ＡＡ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４ＢＢ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４ＣＣ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４ＤＤ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４ＥＥ）本発明の例示的化合物を示す。 （図４ＦＦ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ａ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｌ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｍ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｎ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｏ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｐ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｑ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｒ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｓ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｔ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｕ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｖ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｗ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｘ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｙ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５Ｚ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５ＡＡ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５ＢＢ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５ＣＣ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５ＤＤ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５ＥＥ）本発明の例示的化合物を示す。 （図５ＦＦ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ａ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。 （図６Ｌ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ａ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｌ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｍ）本発明の例示的化合物を示す。 （図７Ｎ）本発明の例示的化合物を示す。

Ｉ．定義および略語
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別途明示されない限り、複数の指示物を含む。例えば、「１つの活性剤」に対する言及は、単一の活性剤のみならず、組み合わせた２つ以上の異なる活性剤も含む。本教示は、本明細書に開示される具体的な投薬形態、担体などに限定されるものではなく、したがって様々に異なり得るということが理解されるべきである。

本明細書で使用される略語は、一般に、化学分野および生物学分野での慣用的な意味を有する。

以下の略語が使用されている。ａｑ．：水性、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸、ｅｑｕｉｖ：当量、ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＡｃＯＨ：酢酸、ＮａＣＮＢＨ_３：シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｒｔ：室温、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ_２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、ＭｅＯＨ：メタノール、ＥｔＯＨ：エタノール、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＰｒＯＨ：１−プロパノール、ｉ−ＰｒＯＨ：２−プロパノール、ｍｐ：融点、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、Ｂ_２ｐｉｎ_２：ビス（ピナコラト）ジボロン、Ｏ／Ｎ：一晩、ＢｚＯＯＨ：過酸化ベンゾイル、ＴＨＰ：テトラヒドピラニル、Ａｃ：アセチル、ＰＴＳＡ：ｐａｒａ−トルエンスルホン酸、Ｐｙｒ．：ピリジン、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、ＭＰＭ：ｐ−メトキシベンジル、ＤＨＰ：ジヒドロピラン、ＣＳＡ：カンファースルホン酸、ＣＴＡＢ：臭化セチルトリメチルアンモニウム、ｓａｔ．：飽和、Ｃｙ：シクロヘキシル、Ｐｈ：フェニル、Ａｒ：アリール。

本明細書で使用される「本発明の化合物」とは、本明細書で論じられる化合物、これらの化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物、および水和物のことを指す。

「阻害する」および「遮断する」は、本発明の方法による炎症促進性サイトカインの発現の部分的または完全な遮断（これは、動物におけるサイトカインの量の減少をもたらす）を指すために本明細書で互換的に使用される。

置換基が、左から右に書かれた慣用的な化学式によって規定される場合、それらは、その構造を右から左に書くことによって得られることになる化学的に同一の置換基を同様に包含する。例えば、-ＣＨ_２Ｏ-は、−ＯＣＨ_２-も表すことが意図される。

本明細書で使用される「ポリ（ｐｏｌｙ）」という用語は、少なくとも２つを意味する。例えば、多価（ｐｏｌｙｖａｌｅｎｔ）金属イオンとは、価数が少なくとも２つの金属イオンのことである。

「部分」とは、別の部分に結合している分子のラジカルを指す。

記号

は、結合として用いられているものであれ、結合と垂直に示されているものであれ、示された部分が分子の残部に結合している点を示す。

「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途明記しない限り、直鎖もしくは分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル、あるいはその組合せを意味するが、これは、完全飽和であっても、単不飽和または多価不飽和であってもよく、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１０は１〜１０個の炭素を意味する）二価ラジカルおよび多価ラジカルを含むことができる。いくつかの実施形態では、「アルキル」という用語は、単鎖もしくは分岐鎖、またはその組合せを意味するが、これは、完全飽和であっても、単不飽和または多価不飽和であってもよく、二価ラジカルおよび多価ラジカルを含むことができる。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基とは、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基のことである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級な同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。

「非置換アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを包含する。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−で例示されるような、しかしこれに限定されない、アルカンに由来する二価ラジカルを意味し、「ヘテロアルキレン」として以下に記載される基をさらに含む。通常、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するが、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、通常８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基のことである。

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの慣用的な意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指す。

「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別途明記しない限り、定められた数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル、あるいはその組合せを意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、定められた数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはその組合せを意味する。例示的な一実施形態では、当該へテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されることができ、ここで、窒素原子と硫黄原子は、任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意で四級化されていてもよい。へテロ原子Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置にまたはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置されていてもよい。例として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３など、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２-ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−で例示されるような、しかしこれらに限定されない、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖の末端のいずれかまたは両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。またさらに、アルキレン連結基とヘテロアルキレン連結基について、連結基の向きは、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’-は、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’-と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）_２-の両方を表す。

「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体でまたは他の用語と組み合わせて、別途明記しない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状体を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、別途明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図するものである。例えば、「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」という用語は、限定するものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモフェニルなどを含むことを意図するものである。

「アリール」という用語は、別途明記しない限り、多価不飽和芳香族置換基を意味し、この置換基は、単一環であっても複数環（好ましくは１〜３環）であってもよく、この複数環はともに融合していてもよく、共有結合で連結されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を有するアリール基（または環）を指す。例示的な一実施形態では、当該ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、ここで、窒素原子と硫黄原子は、任意で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意で四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリル、ジオキサボロラン、ジオキサボリナンおよびジオキサボレパンが挙げられる。上述のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。

簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、アリール基が、隣の部分を介して分子の残部に結合しているラジカルを含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、１−（３−ニトロフェニル）エチルなど）を含むことを意図するものである。ベンジルまたは１−（３−ニトロフェニル）エチルなどの置換基は、エチルラジカルが３−ニトロフェニル部分で置換された「置換アルキル」と表すこともできる。「アリールオキシ」という用語は、アリール基が酸素原子に結合しているラジカルを含むことを意図するものである。「アリールオキシアルキル」という用語は、アリール基が酸素原子に結合し、次いでこの酸素原子がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、フェノキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むことを意図するものである。

簡潔にするために、「ヘテロアリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオキシ、ヘテロアリールアルキル）、ヘテロアリール基が、隣の部分を介して分子の残部に結合しているラジカルを含む。したがって、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ピリジルメチルなど）を含むことを意図するものである。「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール基が酸素原子に結合しているラジカルを含むことを意図するものである。「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、アリール基が酸素原子に結合し、次いでこの酸素原子がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、２−ピリジルオキシメチルなど）を含むことを意図するものである。

上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は各々、表示されたラジカルの置換形態と非置換形態の両方を含むことを意図するものである。各タイプのラジカルについての好ましい置換基を以下に示す。

アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル，およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基は、「アルキル基置換基」と総称され、これらは、０から（２ｍ’＋１）個の範囲にある数の、Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択されるが、これらに限定されない種々の基のうちの１つまたは複数であることができ、ここで、ｍ’は、このようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’は各々、好ましくは独立して水素、置換ヘテロアルキルもしくは非置換ヘテロアルキル、置換アリールもしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換アルキル基もしくは非置換アルキル基、置換アルコキシ基もしくは非置換アルコキシ基、または置換チオアルコキシ基もしくは非置換アルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、Ｒ’’’’基およびＲ’’’’’基が２つ以上存在する場合の各々のこれらの基と同様に、Ｒ基は各々独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらをその窒素原子と化合させて５員環、６員環、または７員環を形成させることができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定するものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意図するものである。置換基に関する上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）とアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）のような、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意図するものであることを理解するであろう。

アルキルラジカルについて説明された置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は「アリール基置換基」と総称される。これらの置換基は、例えば、ゼロから芳香族環系の空原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲にある数の、Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’は、好ましくは、水素、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、Ｒ’’’’基およびＲ’’’’’基が２つ以上存在する場合の各々のこれらの基と同様に、Ｒ基は各々独立して選択される。

アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意で、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換基で置換されていてもよい。このようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つが、任意で、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意で、式−（ＣＲＲ’）_ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）_ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立に、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である）の置換基で置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは、水素または置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。

本明細書で使用される「環」は、置換シクロアルキルもしくは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルもしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールもしくは非置換のアリール、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールを意味する。環には融合環部分が含まれる。環の原子数は、通常、環の員数によって規定される。例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環状の配置で存在することを意味する。別途特定されない限り、環は任意で、ヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」という用語は、例えば、フェニル、ピリジニルおよびピペリジニルを含む。一方、「５〜７員のヘテロシクロアルキル環」という用語であれば、ピリジニルおよびピペリジニルは含むが、フェニルは含まないことになる。「環」という用語はさらに、各々の「環」が独立に上記のように規定される、２つ以上の「環」を含む環系も含む。

本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子を含む。例としては、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）およびホウ素（Ｂ）が挙げられる。

「Ｒ」という記号は、置換アルキル基または非置換アルキル基、置換ヘテロアルキル基または非置換ヘテロアルキル基、置換アリール基または非置換アリール基、置換ヘテロアリール基または非置換ヘテロアリール基、置換シクロアルキル基または非置換シクロアルキル基、および置換ヘテロシクロアルキル基または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。

「有効」量の薬物、製剤、または透過剤とは、所望の局所効果または全身効果を提供するのに十分な量の活性剤を意味する。「局所的に有効な」、「美容的に有効な」、「薬学的に有効な」、または「治療的に有効な」量とは、所望の治療結果をもたらすのに必要な薬物の量を指す。

「局所的に有効な」とは、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に適用された場合に、材料の活性成分の適用場所で局部的にまたは経皮通過の結果として全身に所望の薬理学的効果をもたらす材料を指す。

「美容的に有効な」とは、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に適用された場合に、材料の活性成分の適用場所で局部的に所望の美容効果をもたらす材料を指す。

「薬学的に許容される塩」または「その塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される本発明の化合物の塩を含むことを意図するものである。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、中性の形態のこのような化合物を、無希釈でまたは好適な不活性溶媒中で、十分な量の望ましい塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、中性の形態のこのような化合物を、無希釈でまたは好適な不活性溶媒中で、十分な量の望ましい酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、これらの化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換できるようにする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。

中性の形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を慣用的な方法で単離することにより、再び生成される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理的特性の点で様々な塩形態とは異なる。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物または錯体のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物となる。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的な方法により、本発明の化合物に変換することができる。

本発明のある化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、物理的形態は全て、本発明によって企図される用途に対して同等なものであり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用されるラセミ化合物、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物またはエナンチオマー的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０から引用している。楔形の実線および破線は、別途注記しない限り、立体中心の絶対配置を示すために使用される。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、別途特記しない限り、化合物はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態が含まれる。

本発明の化合物は、特定の幾何形態または立体異性形態で存在することができる。本発明は、全てのそのような化合物を企図しており、これらには、本発明の範囲内に含まれる、ｃｉｓ−異性体とｔｒａｎｓ−異性体、（−）−エナンチオマーと（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらの他の混合物、例えば、エナンチオマー的に濃縮された混合物またはジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在することができる。全てのそのような異性体、およびその混合物が本発明に含まれることが意図される。

光学活性な（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体およびｄ異性体とｌ異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるし、または従来技術を用いて光学分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によるか、またはキラル補助剤を用いた誘導体化によって調製することができるが、その場合には、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含有する場合、ジアステレオマー塩を、適当な光学活性な酸または塩基とともに生成し、次いでこのように生成されたジアステレオマーを、当技術分野で公知の分別再結晶またはグロマトグラフィー手段によって分離し、その後、純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、キラル固定相を利用したクロマトグラフィーを用いて、任意で化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの生成）と組み合わせて、行なわれることが多い。

本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子に、自然にはない比率の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物を、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）、または炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識してもよい。本発明の化合物の同位体は全て、放射性であるかどうかを問わず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書で規定される有効量の活性剤を適切に送達し、この活性剤の生物活性の有効性を妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒な任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体としては、水、油（植物油および鉱油の両方）、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤には、懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。これらの処方については、化粧品および局所用医薬品の分野の当業者に周知である。担体に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み入れられる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に見出すことができる。

「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書で規定される有効量の活性剤を適切に送達し、この活性剤の生物活性の有効性を妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒な任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体としては、水、油（植物油および鉱油の両方）、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤には、懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。これらの処方については、化粧品および局所用医薬品の分野の当業者に周知である。担体に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み入れられる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に見出すことができる。

「薬学的に許容される局所担体」およびこれに相当する用語は、局所適用に好適な、上で本明細書に記載されたような、薬学的に許容される担体を指す。活性剤を懸濁または溶解することができ、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に適用したときに無毒で非炎症性であるという特性を有する不活性の液体ビヒクルまたはクリームビヒクルが、薬学的に許容される局所担体の一例である。この用語は、局所用化粧品での使用が認められた担体材料も同様に包含することが特に意図される。

「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬物製剤の分野で知られているかまたは使用されている防腐剤、酸化防止剤、香料、乳化剤、染料および賦形剤であって、活性剤の生物活性の有効性を過度に妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒なものを指す。局所製剤の添加剤は、当技術分野において周知であり、これらは、薬学的に許容されるもので、かつ上皮細胞またはその機能にとって有害でない限り、局所組成物に添加してもよい。さらに、これらの添加剤は、組成物の安定性を低下させるべきではない。例えば、不活性充填剤、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、酸化防止剤、ゲル化剤、安定化剤、サーファクタント、皮膚軟化剤、着色剤、防腐剤、緩衝剤、他の透過促進剤、および当技術分野で公知の局所送達製剤または経皮送達製剤の他の従来の成分など。

「促進」、「浸透促進」、または「透過促進」という用語は、薬物が皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄から透過する速度を増大させるように、薬物に対する皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の透過性が増大することに関する。例えば、拡散セル装置を用いて、動物の皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄からの薬物の拡散速度を測定することにより、このような促進剤を用いて達成される透過の促進を観察することができる。拡散セルについては、Ｍｅｒｒｉｔｔら．Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，Ｊ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１（１９８４） ｐｐ．１６１−１６２に記載されている。「透過促進剤」または「浸透促進剤」という用語は、単独でまたは組み合わせで、薬物に対する皮膚、爪、毛または蹄の透過性を増大させるように働く薬剤または薬剤の混合物を意図する。

「賦形剤」という用語は、所望の用途に有効な、薬物組成物を処方するのに使用される担体、希釈剤および／またはビヒクルを意味することが慣習的に知られている。

薬物または薬理学的活性剤の「有効量」または「治療的有効量」という用語は、無毒ではあるが、所望の効果をもたらすのに十分な薬物または薬剤の量を指す。本開示の経口投薬形態では、組合せ物の一方の活性の「有効量」とは、組合せ物のもう一方の活性と併用したときに所望の効果をもたらすのに有効なその活性の量のことである。「有効」な量は、個体の年齢および全身状態、特定の活性剤（単数または複数）によって対象ごとに異なり、任意の個々のケースにおける適切な「有効」量は、日常的な実験を用いて当業者によって決定することができる。

「活性成分」、「治療剤」、「活性」、または「活性剤」という語句は、標的とされる障害、疾患、または状態を治療するのに有効であり得る化学的実体を意味する。

「薬学的に許容される」という語句は、医学的判断の範囲内で、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などのような望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、ヒトで使用されるのに好適な部分または化合物を意味する。

「経口投薬形態」という語句は、口腔を介して対象に投与される任意の薬学的組成物を意味し、口腔には、１つ以上の抗血小板薬と１つ以上の制酸薬が、任意で１つ以上のさらなる薬物とともに、組み合わせて同時に投与される。例示的な経口投薬形態としては、錠剤、カプセル、フィルム、粉末、サシェー剤、顆粒、溶液、固体、懸濁液、または共投与用に一緒にパッケージングされた２つ以上の別個のユニット（例えば、異なる活性を含有する顆粒、錠剤、および／またはカプセル）、ならびに当技術分野で公知の他の製剤が挙げられる。経口投薬形態は、１ユニット、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、または６ユニットであることができる。経口投薬形態が複数のユニットを有する場合、全てのユニットは単一のパッケージ（例えば、ボトルまたは他の形態のパッケージング、例えば、ブリスターパック）に含まれる。経口投薬形態が単一ユニットである場合、それは、単一のパッケージ中にあってもよいし、単一のパッケージ中になくてもよい。好ましい一実施形態では、経口投薬形態は、１ユニット、２ユニット、または３ユニットである。特に好ましい一実施形態では、経口投薬形態は、１ユニットである。

本明細書で使用される「ユニット」という語句は、投薬形態を含む投与されるべき個別の対象物の数を指す。いくつかの実施形態では、投薬形態は、１つのカプセルに本発明の化合物を含む。これは、単一ユニットである。いくつかの実施形態では、投薬形態は、治療的に有効な投薬量のクリームまたは軟膏の一部として本発明の化合物を含む。これも単一ユニットである。いくつかの実施形態では、投薬形態は、１つのカプセルにまたは治療的に有効な投薬量のクリームまたは軟膏またはローションの一部として含まれた本発明の化合物と別の活性成分を含む。これは、カプセルの内部が活性成分の複数の個別の顆粒を含むにせよ含まないにせよ、単一ユニットである。いくつかの実施形態では、投薬形態は、１つのカプセルに本発明の化合物を含み、第２のカプセルに活性成分を含む。これは、２ユニットの投薬形態（例えば、２つのカプセルまたは錠剤）であり、そのため、このようなユニットは、単一のパッケージに含まれる。したがって、「ユニット」という用語は、動物に投与される対象物を指すのであって、対象物の内部成分を指すのではない。

本明細書で定義される「プロドラッグ」という用語は、親薬物分子の生物学的に不活性な誘導体であって、インビボでその活性形態へと化学的および／または酵素的に変換された後に初めてその薬理学的効果を発揮するもののことである。プロドラッグには、親薬物の送達と関連する問題を回避するようにデザインされたものが含まれる。これは、物理化学的特性が悪い（例えば、化学的安定性が悪いまたは水溶性が低い）ためであり得るし、薬物動態特性が悪い（例えば、バイオアベイラビリティが低いまたは半減期が短い）ためでもあり得る。したがって、プロドラッグの特定の利点として、親カルボン酸の化学的安定性、吸収、および／または薬物動態特性の向上を挙げることができる。また、投与の頻度（例えば、１日１回）または経路（例えば、経口）を最小限に抑えることによって、薬物をより「患者に優しいもの」にするために、または経口投与された場合の味もしくは匂いを改善するために、または非経口投与された場合の痛みを最小限に抑えるために、プロドラッグを使用することもできる。

いくつかの実施形態では、プロドラッグは、活性薬物の「持続放出」をもたらし、それによって、親化合物の効力を向上させるようにＤ−セリン増加の時間経過を変化させる。例えば、Ｄ−セリンレベルの増加を拡大する本発明の化合物は、動物の認知モデル（例えば、恐怖条件付け文脈学習（Ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ Ｆｅａｒ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）または新規物体認識）において効力の向上を示す。

いくつかの実施形態では、プロドラッグは、活性薬物よりも化学的に安定であり、その結果、薬物単体と比較して、親薬物の処方および送達が改善される。

本発明のカルボン酸類似体のプロドラッグは、種々のエステルを含み得る。例示的な一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、カルボン酸エステルを含む。例示的な一実施形態では、プロドラッグは、薬物分子に血液脳関門を越えることを要求する疾患および状態を治療／予防するのに好適である。例示的な一実施形態では、プロドラッグが脳に入り、脳内で薬物分子の活性形態に変換される。一実施形態では、プロドラッグを用いて、プロドラッグを眼に局所適用した後に活性薬物分子が眼の内側に達するのを可能にする。さらに、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法により、プロドラッグをその親化合物に変換することができる。例えば、好適な酵素または化学的試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れたときに、プロドラッグをその親化合物にゆっくりと変換することができる。

「基質」という用語は、経口投薬形態のビーズ、粒子、顆粒、ペレットなどのような薬学的に許容される粒子材料を意味する。

本明細書で使用される「実質的に含まない」という用語は、組成物が意図されるいかなる既知の目的のためにも、当該物質を全く含まないかまたは治療的有効量に満たない物質しか含まない組成物を指す。

「局所投与」という用語は、薬学的薬剤が皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の外側表面を通過して下側にある組織に侵入するように、この薬剤を皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の外側表面に適用することを指す。局所投与には、組成物を無傷の皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に、あるいは皮膚、爪、毛、鉤爪もしくは蹄の破傷、生傷または開放創に適用することが含まれる。薬学的薬剤の局所投与によって、この薬剤を皮膚および周辺組織に限定的に分布させることができるし、またはこの薬剤が血流によって治療部分から取り除かれる場合には、この薬剤を全身に分布させることができる。

「経皮送達」という用語は、組成物の局所投与または他の適用の結果として、薬剤が皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄のバリアを越えて拡散することを指す。角質層はバリアとして働き、ほとんどの薬学的薬剤は無傷の皮膚に浸透することができない。対照的に、表皮と真皮は、多くの溶質に対して透過性があり、そのため、擦過してまたは別の形で角質層が剥がれて表皮が露出した皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄から薬物の吸収がより容易に生じる。経皮送達には、皮膚、爪、毛、鉤爪もしくは蹄または粘膜の任意の部分からの注射または他の送達および残りの部分からの吸収または透過が含まれる。無傷の皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄からの吸収は、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に適用する前に、活性剤を薬学的に許容される適当なビヒクルに入れることによって、増強することができる。受動的な局所投与は、活性剤を皮膚軟化剤または浸透促進剤と組み合わせて治療部位に直接適用することからなっていてもよい。本明細書で使用する場合、経皮送達は、外皮（すなわち、皮膚、爪、毛、鉤爪もしくは蹄）を透過すること、または外皮を越えて透過することによる送達を含むことが意図される。

「基質」という用語は、経口投薬形態のビーズ、粒子、顆粒、ペレットなどのような薬学的に許容される粒子材料を意味する。

本明細書で使用される「実質的に含まない」という用語は、組成物が意図されるいかなる既知の目的のためにも、当該物質を全く含まないかまたは治療的有効量に満たない物質しかを含まない組成物を指す。

「微生物感染」という用語は、ウイルス、細菌、マイコバクテリウム、真菌および寄生虫を含むが、これらに限定されない、感染因子による宿主組織の任意の感染を指す（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．９３−９８（Ｗｉｌｓｏｎら編，第１２版．１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４８５（１９９９）を参照されたく、これらは各々、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）。

本明細書で使用される「生物学的媒体」は、インビトロとインビボの両方の生物学的環境を指す。例示的なインビトロの「生物学的媒体」としては、細胞培養、組織培養、ホモジェネート、血漿および血液が挙げられるが、これらに限定されない。インビボ適用は、通常、哺乳類、好ましくはヒトで行なわれる。

本明細書で定義される「ヒトの爪単位」は、爪甲、爪床、近位爪郭、側爪郭およびその組合せであり得る。

「離脱基」という用語は、求核置換反応などの置換反応で別の官能基または原子に置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な離脱基には、トリフレート基、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど）；ならびにアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が含まれる。

「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素での望ましくない反応を防ぐのに好適な保護基を意味する。代表的アミノ保護基としては、ホルミル；アシル基（例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基での望ましくない反応を防ぐのに好適な保護基を意味する。代表的ヒドロキシ保護基としては、アルキル基（例えば、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）；アシル基、例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル）；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。

ホウ素は、本発明におけるいくつかの状況下で酸素、硫黄または窒素と供与結合（または配位結合）を形成することができる。供与結合は、通常、共有結合よりも弱い。ホウ素原子が少なくとも１つの酸素、硫黄または窒素と共有結合し、同時にそれぞれ、酸素、硫黄または窒素と供与結合している状況では、ホウ素と２つの同一へテロ原子の間の供与結合と共有結合は、相互転換することができるかまたは共鳴混成の形態となることができる。こうした状況での電子共有の正確な性質と程度を取り巻く潜在的な不確実性がある。提供される構造は、ホウ素とホウ素が結合する原子の間の任意のおよび全てのあり得る結合状況を含むことが意図されるものではない。これらの結合の非限定的な例は以下の通りである。

本明細書で使用される「塩対イオン」は、ホウ素が完全な負電荷を有するかまたは部分的な負電荷を有するときに、本発明の化合物と会合する正電荷イオンを指す。塩対イオンの例としては、Ｈ^＋、Ｈ_３Ｏ^＋、アンモニア、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびナトリウムが挙げられる。

炭素に結合したホウ素と３つのヘテロ原子（例えば、本節に記載される３つの酸素）とを含む化合物は、ホウ素とこれらの酸素のうちの１つの間の供与結合の性質のために、任意で、完全な負電荷を有するホウ素または部分的な負電荷を有するホウ素を含有することができる。負電荷があるために、正電荷対イオンがこの化合物と会合することができ、そのため塩を形成する。正電荷対イオンの例としては、Ｈ^＋、Ｈ_３Ｏ^＋、カルシウム、ナトリウム、アンモニア、カリウムが挙げられる。これらの化合物の塩は、これらの化合物を説明する際に暗黙のうちに含まれる。

本発明は、多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）種または多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）種の化合物も包含し、これらには、例えば、本発明で有用な化合物の二量体、三量体、四量体およびより高次の同族体またはこれらの反応性類似体などの種が含まれる。例えば、オキサボロールの二量体は、以下の条件下で生成することができる。

．

本発明は、環状ボロン酸エステルの無水物である化合物であって、これらの化合物を脱水条件に置くことによって合成されるものも包含する。これらの無水物の例を以下に示す。

本発明の化合物の三量体も生成される。例えば、非環式ホウ酸エステルの三量体は以下のように生成することができる。

本発明の化合物のポリマーも、強酸中で特定の保護基を除去することによって生成される。例えば、非環式ホウ酸エステルの三量体は、以下のように生成することができる。

多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）種および多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）種の化合物も本発明で有用であり、これらには、例えば、本発明で有用な化合物の二量体、三量体、四量体およびより高次の同族体またはこれらの反応性類似体などの種が含まれる。これらの多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）種および多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）種は、本発明の単一の種または２つ以上の種から作ることができる。例えば、二量体構築物は、「ホモ二量体」または「ヘテロ二量体」であることができる。さらに、本発明の化合物またはその反応性類似体がオリゴマーまたはポリマーの骨組み（例えば、ポリリジン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプンなど）に結合している多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）構築物および多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）構築物は、本発明の範囲内である。この骨組みは、好ましくは、多官能性である（すなわち、本発明で有用な化合物に結合するための多くの反応性部位を有する）。さらに、この骨組みは、本発明の単一の種または本発明の２つ以上の種で誘導体化することができる。

さらに、本発明は、本明細書に含まれる式に示されるモチーフ内の化合物の使用を含み、これらの化合物は、同様に官能化されていない類似化合物と比べて、高い水溶性を有する化合物を生じるように官能化されている。したがって、本明細書に示される任意の置換基は、高い水溶性を有する類似ラジカルと置き換えることができる。例えば、ヒドロキシル基をジオールと、またはアミンを四級アミン、ヒドロキシアミンもしくは類似のより水溶性の部分と置き換えることは本発明の範囲内である。好ましい一実施形態では、さらなる水溶性は、本明細書に示される化合物の編集ドメインに対する活性に必須でない部位で親化合物の水溶性を高める部分と置換することによって付与される。有機化合物の水溶性を高める方法は当技術分野で公知である。このような方法としては、永久電荷を有する部分（例えば、四級アンモニウム）、または生理的に関連するｐＨで電荷を有する基（例えば、カルボン酸、アミン）で有機核を官能化することが挙げられるが、これに限定されない。他の方法としては、有機核にヒドロキシル含有基またはアミン含有基（例えば、アルコール、ポリオール、ポリエーテルなど）を付加することが挙げられる。代表的な例としては、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物の好適な官能化の化学反応および戦略は、当技術分野で公知である。例えば、Ｄｕｎｎ，Ｒ．Ｌ．ら編．ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ ＤＲＵＧＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ 第４６９巻，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９９１を参照されたい。

ＩＩ．序論
本発明は複数の態様を有する。これらの態様には、化合物、薬学的製剤、病気を治療する方法、効果を増強する方法、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を増大させる方法、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を減少させる方法、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を増大させる方法、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法、あるいはホスホジエステラーゼを阻害する方法に対する発明が含まれる。

ＩＩＩ．化合物
ＩＩＩａ．
第１の態様では、本発明は、本発明の化合物である。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、から選択される。

第２の態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物を提供する。

ここで式中、Ｒ^＊は、Ｈ、負電荷、および正電荷対イオンから選択されるメンバーである。Ｘは、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｒ^ａは、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択されるメンバーである。Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、Ｈ、ＯＲ^４、ＮＲ^４Ｒ^５、ＳＲ^４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、ニトロ、ハロゲン、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ^３は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーである。但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。但し、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。但し、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、両方がＨとなることはできない。但し、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは任意で結合して、２つのオキソ部分を含む５〜８員の環を形成する。

例示的な一実施形態では、ＸはＮである。例示的な一実施形態では、ＸはＣＨである。例示的な一実施形態では、ＸはＣＲ^ｂである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^＊はＨである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、ＦおよびＣｌから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、これは、非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、トリハロアルキル、置換アミノアルキルまたは非置換アミノアルキル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ^６およびＲ^７は各々、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルおよび置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｃはＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｃはＨであり、Ｒ^ｂは、ハロゲン、非置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、非置換アルコキシから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｃはＨで、Ｒ^ｂは、メチルおよびエチルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｃはＨであり、Ｒ^ｂは、非置換Ｃ_３アルキル、非置換Ｃ_４アルキル、非置換Ｃ_５アルキルおよび非置換Ｃ_６アルキルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＨであり、Ｒ^ｃはトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｃはＨであり、Ｒ^ｂは、メトキシ、エトキシ、非置換Ｃ_３アルコキシ、非置換Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_５アルコキシおよび非置換Ｃ_６アルコキシから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ^６およびＲ^７は各々、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈから独立して選択され、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニルを形成する。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は各々、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル、シクロプロピル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−ピリジニルメチル、２−（４−シアノ）ピリジニルから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｘ、Ｒ^＊、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４およびＯＲ^４から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｘ、Ｒ^＊、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｃはＨであり、Ｒ^ｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｘは、ＮまたはＣＨまたはＣＲ^ｂであり、Ｒ^ｂは、ハロゲンおよび置換アルキルまたは非置換アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＲ^４、ＮＲ^４Ｒ^５から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、ＯＲ^４およびＮＲ^４Ｒ^５から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロゲン、ＯＲ^４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーで任意に置換されているアルキルであり、式中、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ａはＨまたは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｂはＨまたは非置換アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｈである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはフルオロである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはクロロである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、少なくとも１つのハロゲン基、ヒドロキシル基、エーテル基、カルボキシ基またはエステル基で任意に置換されているアルキルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはイソブチルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、１つまたは２つまたは３つのハロゲンで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯ（ＣＨ_２）_ｍ１Ｒ^３１であり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６であり、Ｒ^３１は、少なくとも１つのメチル水素がハロゲンで置換されているメチル部分である。例示的な一実施形態では、ハロゲンはクロロである。例示的な一実施形態では、ハロゲンはフルオロである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３１は−ＣＦ_３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^３１は−ＣＨＦ_２である。例示的な一実施形態では、ｍ１は１または２または３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^４ｄは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｍ１は２である。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄは、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄは、非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄはメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^４ｄは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ１は、１または２または３または４である。例示的な一実施形態では、ｍ１は３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄは、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄは、非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄはメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^４ｄはＨまたは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｄであり、式中、Ｒ^４ｄは本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄはＨまたはメチルまたはエチルまたはｔ−ブチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−Ｏ（ＣＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、置換アミノまたは非置換アミノで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｅＲ^４ｆであり、式中、ｍ２は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆは、Ｈもしくは非置換アルキルから独立して選択されるか、またはＲ^４ｅおよびＲ^４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換４〜８員環もしくは非置換４〜８員環を形成する。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｅＲ^４ｆであり、式中、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆは、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆは同じであり、独立して選択された非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆは異なっており、独立して選択された非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｅはＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｆはＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆはエチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換されていないかまたは４位で窒素の非置換アルキルで置換されているかのいずれかのピペラジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、Ｎ−メチルピペラジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換されていないかまたは非置換アルキルで置換されているかのいずれかのピペリジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆは、それらが結合している窒素とともに、結合して、４−メチルピペリジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、非置換モルホリニを形成する。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４はＣ_１アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、非置換ピリジニルで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは

であり、式中、ｍ３は、１または２または３または４または５または６である。例示的な一実施形態では、ｍ３は１である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、置換シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４はシクロペニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４は非置換シクロヘキシルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、非置換アルコキシで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ５ＯＲ^３０であり、式中、ｍ５は、１または２または３または４または５または６であり、Ｒ^３０はＨまたは非置換アルキルまたは非置換テトラヒドロピランである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３０は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ５は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｍ５は２である。例示的な一実施形態では、Ｒ^３０は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３０は、Ｃ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３０はＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３０はメチルまたはイソプロピルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３０は２−テトラヒドロピランである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣ（ＣＨ_３）_２または−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、非置換シクロアルキルで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ５ＯＲ^３０であり、式中、ｍ５は、１または２または３または４または５または６であり、Ｒ^３０は３〜８員のシクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３０は３〜６員のシクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３０は、シクロプロピルおよびシクロペンチルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ｍ５は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｍ５は１である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＣ（Ｏ）Ｒ^４であり、式中、Ｒ^４は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４はＣ_１アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＣ（Ｏ）Ｈである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＣ_１アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロゲンで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、少なくとも１つのフルオロで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＣＦ_３である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、ヒドロキシで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−（ＣＨ_２）_ｍ４ＯＨであり、式中、ｍ４は、１または２または３または４または５または６から選択される数である。例示的な一実施形態では、ｍ４は１である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、カルボキシまたはエステルで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、−（ＣＨ_２）_ｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ａであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^４ａはＨまたは非置換アルキルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ａであり、式中、Ｒ^４ａは本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ａは、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはｔ−ブチルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、アミノで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−（ＣＨ_２）_ｍ７ＮＲ^４ａＲ^４ｂであり、式中、ｍ７は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、Ｈおよび非置換アルキルおよびホルミルから独立して選択されるメンバーであるか、またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換４〜８員環もしくは非置換４〜８員環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｂは、本明細書に記載のものであり、Ｒ^４ａはＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ａは、本明細書に記載のものであり、Ｒ^４ｂはＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｂは、本明細書に記載のものであり、Ｒ^４ａはメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ａは、本明細書に記載のものであり、Ｒ^４ｂはメチルである。例示的な一実施形態では、ｍ７は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している窒素とともに、結合して、置換されていないかまたは４位で窒素の非置換アルキルで置換されているかのいずれかのピペラジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している窒素とともに、結合して、Ｎ−メチルピペラジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している窒素とともに、結合して、置換されていないかまたは非置換アルキルで置換されているかのいずれかのピペリジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している窒素とともに、結合して、４−メチルピペリジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している窒素とともに、結合して、非置換モルホリニルを形成する。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＨ_２である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は、Ｈおよび非置換アルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ^５は、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は本明細書に記載のものであり、Ｒ^５は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５は本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は非置換アルキルであり、Ｒ^５は本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は本明細書に記載のものであり、Ｒ^４は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルまたは非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^５は本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４はメチルであり、Ｒ^５は本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は本明細書に記載のものであり、Ｒ^５は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルまたは非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、メチルおよびｔ−ブチルから選択されるメンバーであり、Ｒ^４は本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は本明細書に記載のものであり、Ｒ^５は、ＯＨ、非置換アリールアルコキシ、非置換アルコキシ、および非置換アリールから選択されるメンバーで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_ｍ８Ｐｈである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_ｍ８ＯＲ^２６であって、式中、ｍ８は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^２６は、Ｈ、非置換Ｃ_１アルキルもしくは非置換Ｃ_２アルキルもしくは非置換Ｃ_３アルキルもしくは非置換Ｃ_４アルキルもしくは非置換Ｃ_５アルキルもしくは非置換Ｃ_６アルキルまたはアリール置換Ｃ_１アルキルもしくはアリール置換Ｃ_２アルキルもしくはアリール置換Ｃ_３アルキルもしくはアリール置換Ｃ_４アルキルもしくはアリール置換Ｃ_５アルキルもしくはアリール置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ８は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｍ８は２である。例示的な一実施形態では、Ｒ^２６は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルまたは非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２６はメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２６はベンジルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は本明細書に記載のものであり、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_ｍ８Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ９Ｐｈであって、式中、ｍ８およびｍ９は各々、１または２または３または４または５または６から独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は本明細書に記載のものであり、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_ｍ８Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ９Ｐｈであって、式中、ｍ８およびｍ９は各々、１または２または３から独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は本明細書に記載のものであり、Ｒ^５は（ＣＨ_２）_ｍ８Ｏ（ＣＨ_２）Ｐｈである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は本明細書に記載のものであり、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ９Ｐｈである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は本明細書に記載のものであり、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）Ｐｈである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）Ｐｈ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）Ｐｈから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）Ｐｈ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）Ｐｈから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、置換４〜８員環または非置換４〜８員環を形成する。例示的な一実施形態では、環を形成する唯一の非炭素原子は、Ｒ^４およびＲ^５が結合している窒素である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、置換ピロリジニルまたは非置換ピロリジニルおよび置換ピペリジニルまたは非置換ピペリジニルから選択されるメンバーを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、非置換ピロリジニルおよび非置換ピペリジニルから選択されるメンバーを形成する。例示的な一実施形態では、環を形成する唯一の非炭素原子は、窒素である。例示的な一実施形態では、環は、１つの窒素原子と１つの酸素原子を含有する。例示的な一実施形態では、環は、１つの窒素原子と１つの酸素原子を含有する。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、置換モルホリニルまたは非置換モルホリニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、非置換モルホリニルを形成する。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造

およびその塩を有し、式中、Ｒ^ｂは本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造

およびその塩を有し、式中、Ｒ^ｂは本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造

およびその塩を有し、式中、Ｒ^ｂは本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造

およびその塩を有し、式中、Ｒ^ｂは本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造

およびその塩を有し、式中、Ｒ^ｂは本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造

およびその塩を有し、式中、Ｒ^ｂは本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造

およびその塩を有し、式中、Ｒ^ｂは本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造

およびその塩を有し、式中、Ｒ^ｂは本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４６、Ｄ８６、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１１４、Ｄ１２２、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１３１、Ｄ１４０およびＤ１４１、ならびにこれらの塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ１０２、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１３、Ｄ１１５、Ｄ１２１、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３２、およびこれらの塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４７、Ｄ１０９、Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２３、およびこれらの塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９８、Ｄ１０１、Ｄ１０６、およびこれらの塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ１２４、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４６、およびこれらの塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４７、およびこれらの塩から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^３、Ｘ、Ｒ^＊、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^３はＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３はメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３はＣ_２アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３はＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３はＣ_４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３はＣ_５アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３はＣ_６アルキルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４およびＯＲ^４から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルおよび置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^３、Ｘ、Ｒ^＊、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、シクロプロピルオキシおよび４−シアノピリジン−２−イルオキシから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^３、Ｘ、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものであり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくともつは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^３、ＸおよびＲ^＊は、本明細書に記載のものであり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４およびＯＲ^４から選択されるメンバーであって、式中、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルおよび置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する：

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。

ＩＩＩｂ．ソフトドラッグ
ソフトドラッグ（またはアンテドラッグ）とは、治療効果を発揮した後に、予測可能な代謝を受けて不活性な代謝物になる治療剤のことである。したがって、これらは、活性に加えて、分子が失活し無毒化されることになる最も望ましい方法で、分子に組み込まれることにより得られる。

第３の態様では、本発明は、その５位部分に結合したエステルを含むオキサボロールを提供する。これらの５位オキサボロールエステルは、局所適用（例えば、皮膚または爪）において代謝的に安定であり、その治療的作用を発揮する。その後、この５位オキサボロールエステルは、エステラーゼによって加水分解される。エステラーゼは、コリンエステラーゼ（アセチルコリンエステラーゼを含む）、カルボキシルエステラーゼおよびアリールエステラーゼに大きく分類される。関与する機構は、以下の一般式に従う。

極めて多様なエステラーゼ活性が、様々な器官、組織および体液中に存在する。加水分解された後、５位オキサボロールエステルは５位オキサボロール酸に変換されるが、これは、薬物が皮膚に浸透し、全身循環に達したとしても、大部分は不活性で無毒である。このいわゆるソフトドラッグアプローチによって、５位オキサボロール生物活性化合物の治療指数が向上する。

第３の態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物を提供する。

ここで式中、Ｒ^＊は、Ｈ、負電荷、および正電荷対イオンからなるメンバーである。Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、Ｈ、ＯＲ^２０、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＳＲ^２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ^２０およびＲ^２１は各々、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ^２０およびＲ^２１は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。但し、Ｒ^１０は、次式による構造を有する部分を含む。

ここで式中、Ｒ^２２は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、

ではないという条件がある。例示的な一実施形態では、化合物は、

ではないという条件がある。

例示的な一実施形態では、Ｒ^２２はＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２は、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２は、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１０およびＲ^１１から選択される少なくとも１つのメンバーは、次式による構造を有する部分を含まなければならないという条件がある。

例示的な一実施形態では、Ｒ^２２は、置換メチルまたは非置換メチル、置換エチルまたは非置換エチル、置換プロピルまたは非置換プロピル、置換イソプロピルまたは非置換イソプロピル、置換ブチルまたは非置換ブチルから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｙは、ＳおよびＯから選択されるメンバーであり；Ａは、置換アリールまたは非置換アリールおよび置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり；Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、Ｈ、ＯＲ^２０、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＳＲ^２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２、ニトロ、ハロゲン、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃから選択される少なくとも１つのメンバーは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２を含む。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｘ、Ｒ^＊、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、本明細書に記載のものであり、Ｒ^ｈはハロゲンである。別の例示的な一実施形態では、Ｒ^ｈはフルオロである。別の例示的な一実施形態では、Ｒ^ｈはクロロである。別の例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｘ、Ｒ^＊、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｈは本明細書に記載のものである。別の例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｘ、Ｒ^＊、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｈは本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

ＩＩＩｃ．
第４の態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物を提供する。

ここで式中、Ｒ^＊は、Ｈ、負電荷、および正電荷対イオンから選択されるメンバーであり、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ^ｄはアミノ置換アルキルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＮＲ^１２Ｒ^１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈ、ＯＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＳＲ^１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ニトロ、ハロゲン、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであって、式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１０およびＲ^１１はＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１２およびＲ^１３はＨである。例示的な一実施形態では、ｎは１〜５から選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、ｎは１〜３から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ｎは１である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１３は、Ｈ、ＯＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＳＲ^１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択されるメンバーであって、式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１３は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４であって、式中、Ｒ^１４は、Ｈ、非置換アルキルおよび置換アリールまたは非置換アリールからから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１３は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４であって、式中、Ｒ^１４は、非置換アルキルまたは置換アリールまたは非置換アリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４はＣ_１アルキルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１３は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４であって、式中、Ｒ^１４は、置換アリールまたは非置換アリールである）である。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、置換フェニルまたは非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、少なくとも１つのハロゲンおよび／または少なくとも１つの非置換アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｒ^１４は、クロロまたはフルオロまたは非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルまたは非置換Ｃ_４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、クロロまたはメチルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３または４または５である。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１３は非置換シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１３は非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１３はシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ^１３はシクロヘキシルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１３は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１３は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１３は、Ｃ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＨ_３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣＨ_３である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１３ａＲ^１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１３およびＲ^１３ａは各々、非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１３およびＲ^１３ａは各々、非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１３およびＲ^１３ａは各々、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１３およびＲ^１３ａは各々、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＲ^１３ａＲ^１３であり、式中、Ｒ^１３およびＲ^１３ａは各々、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ１Ｒ^１６であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、ｎ１は１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１６は、置換アリールまたは非置換アリールである。例示的な一実施形態では、ｎ１は、１または２または３または４または５である。例示的な一実施形態では、ｎは１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、少なくとも１つのクロロまたはフルオロまたはブロモで任意に置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、オルト−ブロモフェニルまたはメタ−ブロモフェニルまたはパラ−ブロモフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１６は、フェニルまたはオルト−ブロモフェニルまたはメタ−ブロモフェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、ニトロまたはシアノまたは非置換アルコキシまたは非置換アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、オルト−シアノフェニルまたはメタ−シアノフェニルまたはパラ−シアノフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、オルト−ニトロフェニルまたはメタ−ニトロフェニルまたはパラ−ニトロフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１６は、オルト−シアノフェニルまたはメタ−シアノフェニルまたはパラ−シアノフェニルまたはオルト−ニトロフェニルまたはメタ−ニトロフェニルまたはパラ−ニトロフェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルまたは非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、オルト−メチルフェニルまたはメタ−メチルフェニルまたはパラ−メチルフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１６は、オルト−メチルフェニルまたはメタ−メチルフェニルまたはパラ−メチルフェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、非置換Ｃ_１アルキルオキシまたは非置換Ｃ_２アルキルオキシまたは非置換Ｃ_３アルキルオキシまたは非置換Ｃ_４アルキルオキシまたは非置換Ｃ_５アルキルオキシまたは非置換Ｃ_６アルキルオキシで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、オルト−メトキシフェニルまたはメタ−メトキシフェニルまたはパラ−メトキシフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１６は、オルト−メトキシフェニルまたはメタ−メトキシフェニルまたはパラ−メトキシフェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、非置換Ｃ_３シクロアルキルまたは非置換Ｃ_４シクロアルキルまたは非置換Ｃ_５シクロアルキルまたは非置換Ｃ_６シクロアルキルまたは非置換Ｃ_７シクロアルキルまたは非置換Ｃ_８シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は非置換シクロヘキシルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１６はシクロヘキシルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は非置換ヘテロアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は非置換ピロールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は非置換２−ピロールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１６は２−ピロールである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^３４で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ^３４は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルまたは非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３で置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１６は、オルト−（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニルまたはメタ−（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニルまたはパラ−（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１６は−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１４は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、メチルまたはエチルまたはイソプロピルまたはｔ−ブチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４はＣ_１アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは、−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３または−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３または−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２または−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１４は、置換アリールまたは非置換アリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、ニトロまたはシアノまたは非置換アルコキシまたは非置換アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、オルト−シアノフェニルまたはメタ−シアノフェニルまたはパラ−シアノフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、オルト−ニトロフェニルまたはメタ−ニトロフェニルまたはパラ−ニトロフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、式中、Ｒ^１４は、オルト−シアノフェニルまたはメタ−シアノフェニルまたはパラ−シアノフェニルまたはオルト−ニトロフェニルまたはメタ−ニトロフェニルまたはパラ−ニトロフェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルまたは非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、オルト−メチルフェニルまたはメタ−メチルフェニルまたはパラ−メチルフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、式中、Ｒ^１４は、オルト−メチルフェニルまたはメタ−メチルフェニルまたはパラ−メチルフェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、非置換Ｃ_１アルキルオキシまたは非置換Ｃ_２アルキルオキシまたは非置換Ｃ_３アルキルオキシまたは非置換Ｃ_４アルキルオキシまたは非置換Ｃ_５アルキルオキシまたは非置換Ｃ_６アルキルオキシで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、オルト−メトキシフェニルまたはメタ−メトキシフェニルまたはパラ−メトキシフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、式中、Ｒ^１４は、オルト−メトキシフェニルまたはメタ−メトキシフェニルまたはパラ−メトキシフェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、ハロゲンで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、クロロまたはフルオロである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、式中、Ｒ^１４は、オルト−フルオロフェニルまたはメタ−フルオロフェニルまたはパラ−フルオロフェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、ハロアルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、ハロゲンは、クロロまたはフルオロである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、３個のフッ素で置換されたアルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、２個のフッ素で置換されたアルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、オルト（トリフルオロメチル）フェニルまたはメタ（トリフルオロメチル）フェニルまたはパラ（トリフルオロメチル）フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、式中、Ｒ^１４は、オルト（トリフルオロメチル）フェニルまたはメタ（トリフルオロメチル）フェニルまたはパラ（トリフルオロメチル）フェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ^４０Ｒ^４１）_ｎ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４２であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^４０は非置換アルキルであり、Ｒ^４１は非置換アルキルであり、Ｒ^４２は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４０またはＲ^４１またはＲ^４２は各々、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^４０またはＲ^４１またはＲ^４２は各々、メチルである。例示的な一実施形態では、ｎ９は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３））ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４２であり、式中、Ｒ^４２は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３））ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１４は非置換シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、非置換Ｃ_３シクロアルキルまたは非置換Ｃ_４シクロアルキルまたは非置換Ｃ_５シクロアルキルまたは非置換Ｃ_６シクロアルキルまたは非置換Ｃ_７シクロアルキルまたは非置換Ｃ_８シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、非置換シクロペンチルまたは非置換シクロヘキシルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１４は非置換ヘテロアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は非置換フランである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は非置換２−フランである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ^１４は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４はＣ_４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^１４は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１４であり、式中、Ｒ^１４は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^４３およびＲ^４４は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、および置換アリールまたは非置換アリールから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^４３およびＲ^４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、３〜８員環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４３およびＲ^４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、４〜７員環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４３およびＲ^４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、５〜６員環を形成する。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは

である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^４４は、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、および置換アリールまたは非置換アリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は非置換アリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、非置換アルキルで置換されたアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルで置換されたアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルで置換されたアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、オルトメチルフェニルまたはメタメチルフェニルまたはパラメチルフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、Ｒ^４４はパラメチルフェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^４４は、非置換アルキルアミノで置換されたアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４はＮＲ^５０Ｒ^５１で置換されたアリールであり、式中、Ｒ^５０およびＲ^５１は各々、Ｈおよび非置換アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４はＮＲ^５０Ｒ^５１で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ^５０およびＲ^５１は各々、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、ＮＲ^５０Ｒ^５１で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ^５０およびＲ^５１は各々、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、オルト（ＮＲ^５０Ｒ^５１）フェニルまたはメタ（ＮＲ^５０Ｒ^５１）フェニルまたはパラ（ＮＲ^５０Ｒ^５１）フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５０は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５１は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５０は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、Ｒ^４４はパラ（Ｎ（ＣＨ_３）_２）フェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ１０ＮＲ^４３Ｒ^４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１０は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^４３およびＲ^４４は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、および置換アリールまたは非置換アリールから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^４３およびＲ^４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、３〜８員環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４３およびＲ^４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、４〜７員環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^４３およびＲ^４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、５〜６員環を形成する。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎ１０は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ１０ＮＲ^４３Ｒ^４４である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^４４は、ハロゲンで置換されたアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、ハロゲンで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、オルト（ハロゲン）フェニルまたはメタ（ハロゲン）フェニルまたはパラ（ハロゲン）フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、オルト（クロロ）フェニルまたはメタ（クロロ）フェニルまたはパラ（クロロ）フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、オルト（フルオロ）フェニルまたはメタ（フルオロ）フェニルまたはパラ（フルオロ）フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、Ｒ^４４はパラ（クロロ）フェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^４４は非置換アリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、Ｒ^４４は非置換フェニルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^４４は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４４は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、Ｒ^４４は、Ｃ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４４であり、式中、Ｒ^４４はエチルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ^５２Ｒ^５３）_ｎ１１ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５２およびＲ^５３は、Ｈ、アリールで任意に置換されたアルキルから独立して選択され、Ｒ^５４およびＲ^５５は、Ｈ、非置換アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６から独立して選択され、式中、Ｒ^５６は非置換アルキルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ１１ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５４およびＲ^５５は、Ｈ、非置換アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６から独立して選択され、式中、Ｒ^５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨＲ^５５であり、式中、Ｒ^５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６であって、式中、Ｒ^５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨＲ^５５であり、式中、Ｒ^５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６であって、式中、Ｒ^５６はＣ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨＲ^５５であり、式中、Ｒ^５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６であり、式中、Ｒ^５６はＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、Ｒ^５４は非置換アルキルであり、Ｒ^５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６であって、式中、Ｒ^５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、Ｒ^５４は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり、Ｒ^５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６であって、式中、Ｒ^５６は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、Ｒ^５４はＣ_１アルキルであり、Ｒ^５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６であって、式中、Ｒ^５６は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、Ｒ^５４は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルであり、Ｒ^５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６であって、式中、Ｒ^５６は、Ｃ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、Ｒ^５４は、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ^５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６であって、式中、Ｒ^５６はＣ_４アルキルである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ１１ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５４およびＲ^５５は、Ｈおよび非置換アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ１１ＮＨ_２である。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨ_２である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ１１ＮＨＲ^５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５５は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨＲ^５５であり、式中、Ｒ^５５は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨＲ^５５であり、式中、Ｒ^５５は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨＲ^５５であり、式中、Ｒ^５５は、Ｃ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨＣＨ_３である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ１１ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５４およびＲ^５５は、独立して選択された非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５４およびＲ^５５は各々、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５４およびＲ^５５は各々、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、Ｒ^５４およびＲ^５５は各々、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルから独立して選択されるメンバーである）である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）_ｎ１１ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５３はアルキルであり、Ｒ^５４およびＲ^５５は、Ｈ、非置換アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６から独立して選択され、式中、Ｒ^５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）_ｎ１１ＮＨ_２であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５３はアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^５３）（ＮＨ_２）であり、式中、Ｒ^５３はアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５３は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５３は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^５３）（ＮＨ_２）であり、式中、Ｒ^５３は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^５３）（ＮＨ_２）であり、式中、Ｒ^５３はＣ_４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＮＨ_２）である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２） である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）_ｎ１１ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５３は、アリールで置換されたアルキルであり、Ｒ^５４およびＲ^５５は、独立して選択された非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）_ｎ１１ＮＲ^５４Ｒ^５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５３はアリールで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^５３）（ＮＲ^５４Ｒ^５５）であり、式中、Ｒ^５３はアリールで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５３は（ＣＨ_２）_ｎ１２−Ｐｈであり、式中、ｎ１２は１〜１０から選択される整数である。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３であり、ｎ１２は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１であり、ｎ１２は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_２−Ｐｈ）（ＮＲ^５４Ｒ^５５）であり、式中、Ｒ^５４またはＲ^５５は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルである）である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ_２）_ｎ１２−Ｐｈ）（Ｎ（ＣＨ_３）_２）である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_２−Ｐｈ）（Ｎ（ＣＨ_３）_２）である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５８であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５８は、

から選択されるメンバーであって、式中、Ｒ^５９は、Ｈまたは非置換アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^５６であって、式中、Ｒ^５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５８であり、式中、Ｒ^５８は、

である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５８であり、式中、Ｒ^５８は、

である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）_ｎ１１ＮＨＲ^５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５３はアルキルであり、Ｒ^５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６であって、式中、Ｒ^５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^５３）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５６）であり、式中、Ｒ^５３は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり、Ｒ^５６は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５３は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５６は、Ｃ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５６）である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^５３）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）_ｎ１１ＮＨ_２であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５３は、アリールで任意に置換された非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）_ｎ１１ＮＨ_２であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５３は（ＣＨ_２）_ｎ１２−Ｐｈであって、式中、ｎ１２は１〜１０から選択される整数である。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３であり、ｎ１２は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１であり、ｎ１２は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［（ＣＨ_２）−Ｐｈ］）（ＮＨ_２）である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）_ｎ１１ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６）であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５６は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり、Ｒ^５３は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６）であり、式中、Ｒ^５６はＣ_４アルキルであり、Ｒ^５３は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６））である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^５３）（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３））である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３））ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）_ｎ１１ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６）であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ^５６は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり、Ｒ^５３は、アリールで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ^５３）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６）であり、式中、Ｒ^５６はＣ_４アルキルであり、Ｒ^５３は（ＣＨ_２）_ｎ１２−Ｐｈであって、式中、ｎ１２は１〜１０から選択される整数である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ_２）−Ｐｈ）（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５６））である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^５３）（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３））である。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｄは−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ_２）−Ｐｈ））（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３））である。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^ｄは、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する：

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

ＩＩＩｄ．
第５の態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物を提供する。

ここで式中、Ｙは、ＳおよびＯから選択されるメンバーであり； Ｒ^＊は、Ｈ、負電荷、および正電荷対イオンから選択されるメンバーであり； Ｒ^ｅは、置換ヒドロキシアルキルまたは非置換ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択されるメンバーである。Ｒ^２０およびＲ^２１は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。但し、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^ｅは、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^ｅは、置換ヒドロキシアルキルまたは非置換ヒドロキシアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｅは非置換ヒドロキシアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｅは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｅは、非置換Ｃ_１ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_２ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_３ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_５ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^ｅはＣ（Ｏ）Ｈである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式の構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、但し、Ｒ^２０およびＲ^２１が両方とも、置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーであることはなく、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それらが結合している原子とともに、任意に結合して、置換モルホリノ環または非置換モルホリノ環を形成することはない。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１が両方とも、非置換アルキルから選択されるメンバーであることはないという条件がある。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１が両方とも、エチルであることはないという条件がある。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^２０およびＲ^２１は、非置換アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１が各々、非置換Ｃ_４〜Ｃ_６アルキルであるわけではないという条件がある。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１が各々、非置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルではないという条件がある。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１が両方とも、メチルであることはないという条件がある。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１が両方とも、エチルであることはないという条件がある。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１が両方とも、ｎ−プロピルであることはないという条件がある。例示的な一実施形態では、化合物は、

であり、式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は各々、非置換Ｃ_４〜Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｒ^２０およびＲ^２１が各々、非置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである

ではないという条件がある。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｒ^２０およびＲ^２１がともに、メチルである

ではないという条件がある。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｒ^２０およびＲ^２１が両方とも、エチルである

ではないという条件がある。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｒ^２０およびＲ^２１が両方とも、ｎ−プロピルである

ではないという条件がある。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊、Ｒ^２０およびＲ^２１は、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、

であり、式中、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、

であり、式中、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、

であり、式中、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有さない。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^２０はＮＨ_２である。例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^２０はテトラヒドロ−フラン−２−イルメチルである。例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^２０はテトラヒドロ−フラン−２−イルメチルである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^２０は−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５６であって、式中、Ｒ^５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^５６は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^２０はＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５６である。例示的な一実施形態では、Ｒ^５６はｔｅｒｔ−ブチルである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^６１は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^６１は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルである。 例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^６１は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^６１はメチルである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^ｅは、置換アルキルオキシまたは非置換アルキルオキシである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｅは非置換アルキルオキシである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｅは、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｅは、Ｃ_１アルキルオキシまたはＣ_２アルキルオキシまたはＣ_３アルキルオキシまたはＣ_４アルキルオキシまたはＣ_５アルキルオキシまたはＣ_６アルキルオキシである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^ｅはＮＯ_２である。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^ｅはＮＨ_２である。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^ｅはＲ^６０Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−であって、式中、Ｒ^６０は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^６０はメチルである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ^ｆは、置換アルキルまたは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｆは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｆは、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｆは、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルまたは非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｆは、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｆは、メチルまたはエチルまたはイソプロピルである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊は、本明細書で定義されているものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊およびＲ^ｅは、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。

ここで式中、Ｒ^＊およびＲ^ｅは、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｅは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１であり、式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は各々、Ｈ、ヒドロキシアルキル、置換アミノアルキルもしくは非置換アミノアルキル、置換アリールアルキルもしくは非置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルもしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択されるメンバーであるか、またはＲ^２０およびＲ^２１は、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換ピペラジニル環もしくは非置換ピペラジニル環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２１は非置換ヒドロキシアルキル、置換アミノアルキルまたは非置換アミノアルキル、非置換フェニルアルキル、Ｎ−置換アミノアルキルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１は非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１は、Ｃ_１アルキルまたはＣ_２アルキルまたはＣ_３アルキルまたはＣ_４アルキルまたはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それらが結合している窒素とともに、結合して、非置換ピペラジニル環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それらが結合している窒素とともに、結合して、Ｎ−置換ピペラジニル環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｎ−置換ピペラジニル環は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルで置換されている。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１は、オルト−非置換アルキルベンジルまたはメタ−非置換アルキルベンジルまたはパラ−非置換アルキルベンジルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１はパラメチルベンジルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１は、オルト−アルコキシベンジルまたはメタ−アルコキシベンジルまたはパラ−アルコキシベンジルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１は、オルト−メトキシベンジルまたはメタ−メトキシベンジルまたはパラ−メトキシベンジルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１はパラ−メトキシベンジルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１はフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１はシクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１はシクロプロピルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１はシクロブチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１はシクロペンチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１はシクロヘキシルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＨであり、Ｒ^２１はＣＨ_３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^２０はＣＨ_３であり、Ｒ^２１はＣＨ_３である。

例示的な一実施形態では、Ｒ^ｅは、

から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、Ｎ−ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンザミド

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンザミド

［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン

１−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン

Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド

Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアミド

Ｎ−エチル−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアミド

５−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアルデヒド

および（Ｚ）−Ｎ−（（６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−アミンオキシド

から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ^２２から選択されるメンバーであり、Ｒ^２２は、ジアルキルアミノで任意に置換されたアルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ^＊は本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^２２は非置換アルキルであり、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルまたは非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２は非置換Ｃ_１アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２は非置換Ｃ_２アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２は非置換Ｃ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２はイソプロピルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２はジアルキルアミノアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２はジアルキルアミノエチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２はジメチルアミノアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２２はジメチルアミノエチルである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^２３はハロゲンであり、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^２３はハロゲンであり、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２３は、フルオロまたはクロロである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^２４は、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルであり、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^２４は、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルであり、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２４は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２４は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルまたは非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２４は、ハロ置換Ｃ_１アルキルまたはハロ置換Ｃ_２アルキルまたはハロ置換Ｃ_３アルキルまたはハロ置換Ｃ_４アルキルまたはハロ置換Ｃ_５アルキルまたはハロ置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２４は、フルオロ置換Ｃ_１アルキルまたはフルオロ置換Ｃ_２アルキルまたはフルオロ置換Ｃ_３アルキルまたはフルオロ置換Ｃ_４アルキルまたはフルオロ置換Ｃ_５アルキルまたはフルオロ置換Ｃ_６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２４はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２４はメチルである。

例示的な一実施形態では、化合物は、

であり、式中、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、

であり、式中、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

ここで式中、Ｒ^２８またはＲ^２９は、独立して選択された非置換アルキルであり、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、

から選択されるメンバーである構造を有する。例示的な一実施形態では、Ｒ^２８はエチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^２９はエチルである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する：

ここで式中、Ｒ^３０は、Ｈおよび非置換アルキルであり、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する：

ここで式中、Ｒ^３０は非置換アルキルであり、Ｒ^＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ^３０はメチルである。

例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

例示的な一実施形態では、化合物は、図１に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図２に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図３に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図４に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図５に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図６に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図７に記載される構造、またはその塩を有する。

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の式の化合物について、Ｒ^＊はＨである。

別の例示的な一実施形態では、本発明は、本発明の化合物の多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）種または多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）種を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の二量体を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の二量体を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである化合物の二量体を提供する。

例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の無水物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の無水物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８、およびＤ２２９から選択されるメンバーである化合物の無水物を提供する。

例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の三量体を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の三量体を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８、およびＤ２２９から選択されるメンバーである化合物の三量体を提供する。

例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはその組合せを提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩を提供する。例示的な一実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその水和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の塩を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の水和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを提供する。

例示的な一実施形態では、アルキルは、直鎖アルキルおよび分岐状アルキルから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、ヘテロアルキルは、直鎖ヘテロアルキルおよび分岐状ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。

本発明の方法で有用なさらなる化合物は、米国仮特許出願第６０／６５４，０６０号、２００５年２月１６日出願（代理人整理番号０６４５０７−５０１４ＰＲ）、米国特許出願第１１／３５７，６８７号、２００６年２月１６日出願（代理人整理番号０６４５０７−５０１４ＵＳ）、米国特許出願第１１／５０５，５９１号、２００６年８月１６日出願（代理人整理番号０６４５０７−５０１４ＵＳ０１）、米国仮特許出願第６０／８２３，８８８号、２００６年８月２９日出願および同第６０／７７４，５３２号、２００６年２月１６日出願（それぞれ、代理人整理番号０６４５０７−５０１６ＰＲおよび０６４５０７−５０１６ＰＲ０１）、米国特許出願１１／６７６，１２０号、２００７年２月１６日出願（代理人整理番号０６４５０７−５０１６ＵＳ）に開示されており、これらは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物を生成する方法は、これらの親出願にも記載されている。

ＩＩＩｅ．化合物の作製方法
以下の例示的スキームにより、本発明のホウ素含有分子の調製方法を説明する。これらの方法は、示した化合物の生成に限定されるものではなく、本明細書に記載の化合物および錯体のような種々の分子を調製するために使用することができる。本発明の化合物は、これらのスキームでは明示的に説明されないが、十分に当業者の能力の範囲内にある方法で合成することもできる。これらの化合物は、容易に入手可能な既知の中間体の材料を用いて調製することができる。

本発明の化合物は、本明細書に記載の戦略に従って生成することができる。５−二置換フェノキシ（ハロ置換）ベンゾキサボロール誘導体の生成について、戦略Ａを以下に記載する。
戦略Ａ：

工程１：化合物１のホルミル基を、酸触媒の存在下で、エチレングリコールでエチレンアセタールとして保護した。エチレングリコールは、通常、化合物１に対して約２〜約１０当量で、過剰に使用した。酸触媒については、スルホン酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）、塩化水素、臭化水素などを、約１〜約１０ｍｏｌ％で使用する。溶媒については、トルエン、ベンゼン、キシレンを使用する。反応は、共沸条件下でディーンスタークヘッドを用いて還流状態で行なう。反応は、通常、約１〜約２４時間で完了する。この工程は、化合物２の反応性によっては、必要とされない場合がある。

工程２：化合物２と３を塩基の存在下でカップリングして、４を得る。塩基については、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、および炭酸ナトリウム）、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを使用する。量は、約１〜約５当量とする。有用な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられる。反応は、約７０〜約１５０℃で行ない、約１〜約２４時間で完了させる。

工程３：化合物４を酸で処理して、アセタールを加水分解する。有用な酸としては、約１〜約５０当量の量の塩酸、臭化水素酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などが挙げられる。有用な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられる。反応を室温で行なって、還流する。反応は、約１〜約２４時間で完了する。

工程４：化合物５を宮浦カップリングさせて、ホウ素原子を導入する。溶媒中の化合物５、６、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体、および炭酸カリウムの混合物を約５０℃で撹拌還流する。溶媒は、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、トルエンなどから選択される。パラジウム触媒は、約１〜約５ｍｏｌ％で使用し、塩基は、約２〜約５当量で使用する。反応は、約１〜約２４時間で完了させる。

工程５：化合物７を、不活性溶媒中で、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化リチウムアルミニウムで処理する。還元剤は、約０．５〜約２当量で使用する。不活性溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エーテルなどである。反応は、約０℃から室温で行ない、約１〜約１２時間で完了する。抽出の間にホウ酸水溶液で洗浄するか、粗生成物を水で処理するか、または精製後にフリーズドライすることによって、ピナコールを除去する。

一部の２−アルコキシ−６−クロロニコチノニトリル（２ａ）は、以下のように調製する：

工程６：不活性溶媒中の塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いて、２，６−ジクロロニコチン酸（８）を対応する酸塩化物に変換する。溶媒については、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランを使用する。反応は、約０℃で行なって、還流し、約１〜約２４時間で完了する。少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加して、反応を加速することができる。生成される酸塩化物をアンモニアで処理して、化合物８を得る。

工程７：８を対応するアルコキシドで処理することによって、化合物１０を得る。アルコキシドについては、市販のナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを使用することができる。そうでない場合には、アルコキシドは、アルコール（ＲＯＨ）と塩基（例えば、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウムなど）からその場で調製する。溶媒については、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどを使用する。反応は、約０℃から室温で、約１〜約２４時間行なう。

工程８：化合物１０をオキシ塩化リンとピリジンで処理して、２ａを得る。オキシ塩化リンとピリジンは、約３〜約６当量で使用する。溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエンなどから選択する。反応は、室温で行なって、還流し、約１〜約２４時間で完了する。

一部の２−アルコキシ−６−クロロニコチノニトリル（２ａ）と６−アルコキシ−２−クロロニコチノニトリル（２ｂ）は、別の方法で以下のように調製する。

化合物２ａと２ｂは、工程７について上で記載したのと同じ条件で、２，６−ジクロロニコチノニトリル（１１）から得られる。混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーで分離することができる。

一部の２−アミノ−６−クロロニコチノニトリル誘導体（２ｃ）と６−アミノ−２−クロロニコチノニトリル誘導体（２ｄ）は、別の方法で以下のように調製する：

工程９：１１を、塩基とともにまたは塩基なしで、対応するアミンで処理することによって、化合物２ｃと２ｄを得る。アミンは、約１〜約１０当量で使用する。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウムなどが挙げられる。溶媒については、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどを使用する。反応は、約０℃で行ない、約１〜約２４時間還流する。混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーで分離することができる。

化合物１ａと１ｂは、以下のように調製する。

工程１０：（ａ）化合物１２または１３を、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理する。三臭化ホウ素は、約１〜約３当量で使用する。反応は、約−７８℃から室温で行ない、約１〜約２４時間で完了する。（ｂ）あるいは、化合物１２または１３を、約３０〜約１００℃で、約６〜約７２時間、酢酸中の４８％臭化水素酸で処理する。

モノ置換５−フェノキシ誘導体またはジ置換５−フェノキシ誘導体の生成について、戦略Ｂを以下に記載する。
戦略Ｂ：

５−フェノキシ誘導体の生成について、戦略Ｃを以下に記載する。
戦略Ｃ：

試薬および条件：（ａ）エチレングリコール、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン、還流、６時間；（ｂ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、１００℃、一晩；（ｃ）３Ｍ ＨＣｌ、ＴＨＦ、還流、２時間；（ｄ）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、室温、１時間；（ｅ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、カンファースルホン酸、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、２時間；（ｆ）（ｉ−ＰｒＯ）_３Ｂ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃から室温、３時間；（ｇ）６Ｍ ＨＣｌ、ＴＨＦ、室温、３時間；（ｈ）６Ｍ ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、１，４−ジオキサン、還流、６日間；（ｉ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、一晩。

５−フェノキシベンゾキサボロール誘導体を上で示したように合成した。求核芳香族置換反応によって、ジアリールエーテル骨格を作製した。化合物２のホルミル基をアセタールとして保護し、２の自己縮合を回避させた。４のホルミル基をアルコールに還元し、ＴＨＰエーテルとして保護した。次に、ホウ酸トリイソプロピルの存在下でｎ−ＢｕＬｉを用いるハロゲン−金属交換法によってホウ素原子を導入した。この方法は、その場のクエンチプロトコルとして知られている（Ｌｉ，Ｗ．ら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，５３９４−５３９７）。ＨＣｌでＴＨＰ基を脱保護すると、得られるヒドロキシメチル基が自発的に環化して、所望のオキサボロールを生じる。

カルボキシモノ置換５−フェノキシ誘導体の生成について、戦略Ｄを以下に記載する。
戦略Ｄ：

試薬および条件：６Ｍ ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、１，４−ジオキサン、還流、６日間。カルボキシ誘導体は、対応するシアノ化合物の塩基加水分解によって得られた。

アミド一置換５−フェノキシ誘導体の生成について、戦略Ｅを以下に記載する。
戦略Ｅ：

試薬および条件：ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、一晩。アミド誘導体は、通常のＥＤＣ／ＨＯＢｔ条件を用いて、カルボキシ誘導体から合成した。

エステルモノ置換５−フェノキシ誘導体の生成について、戦略Ｆを以下に記載する。
戦略Ｆ：

工程１１：試薬および条件：（ａ）ＲＯＨ、スルホン酸（１〜１０ｍｏｌ％）、還流１〜２４時間または（ｂ）ＲＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなど）、溶媒（アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、０℃、還流、１〜２４時間。

様々な４−シアノフェノキシ誘導体は、化合物［Ｉ］を作製するのと同様の方法で戦略Ｇに示すように合成する。
戦略Ｇ：

試薬および方法：（ａ）エチレングリコール、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン、還流、６時間；（ｂ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、１００℃、一晩；（ｃ）３Ｍ ＨＣｌ、ＴＨＦ、還流、２時間；（ｄ）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、室温、１時間；（ｅ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、カンファースルホン酸、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、２時間；（ｆ）（ｉ−ＰｒＯ）_３Ｂ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃から室温、３時間。

カルバモイル置換誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｈ：

これらの化合物は、戦略Ａと同様の方法で化合物１９と３から調製する。

アミノメチル置換誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｉ：

これらの化合物は、対応するシアノ誘導体の水素化によって調製する。典型的な条件は、室温で、エタノール、メタノール、酢酸エチルなどの中で、パラジウム木炭（５〜１０％）を使用し、約５０ｐｓｉまでの気圧で約１〜約７２時間還流することである。あるいは、これらの化合物は、エーテルまたはテトラヒドロフラン中、約０℃で水素化リチウムアルミニウムにより還元し、約１〜約２４時間還流することによって調製する。

アルキルアミノメチル誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｊ：

これらの化合物は、通常の還元アルキル化によって調製する。還元剤については、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを通常使用する。溶媒については、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを使用する。反応は、約０〜約５０℃で行ない、約１〜約２４時間で完了する。

スルホニルアミノメチル誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｋ：

これらの化合物は、通常のスルホニル化によって調製する。アミンを１〜１０当量のスルホニルクロリドで処理する。塩基については、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ブチルリチウムなどを使用する。溶媒については、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを使用する。反応は、約０〜約５０℃で行ない、約１〜約２４時間で完了する。

アルカノイルアミノメチル誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｌ：

これらの化合物は、スルホニルクロリドの代わりに酸塩化物を用いて、戦略Ｋと同様の方法で調製する。

尿素誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｍ：

これらの化合物は、アミンを１〜１０当量の対応するイソシアネートで処理することによって調製する。溶媒については、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを使用する。反応は、約０〜約８０℃で行ない、約１〜約２４時間で完了する。

あるいは、尿素誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｎ：

これらの化合物は、スルホニルクロリドの代わりにカルバモイルクロリドを用いて、戦略Ｋと同様の方法で調製する。

５−アルコキシ誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｐ：

これらの化合物は、１〜１０当量のアルキルハライド（ＲＸ）と塩基を用いる通常のアルキル化によって５−ヒドロキシ誘導体から調製する。塩基については、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを使用する。溶媒については、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを使用する。反応は、約０〜約１００℃で行ない、約１〜約２４時間で完了する。

５−アルカノイルオキシ誘導体と５−アリーロイルオキシ誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｑ：

これらの化合物は、戦略Ｌと同様の方法で調製する。

本発明の化合物は、本明細書に記載の方法と同様の方法によって水和物と溶媒和物に変換することができる。

ＩＩＩ．ｆ）さらなる治療剤を含む組合せ
本発明の化合物はまた、さらなる治療剤と組み合わせて使用し得る。本発明は、したがって、さらなる態様において、少なくとも１つのさらなる治療剤とともに、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組合せを提供する。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は本発明の化合物である。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤はホウ素原子を含む。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤はホウ素原子を含有しない。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は第ＩＩＩ節のａ）〜ｅ）に記載の化合物である。

本発明の化合物が同じ疾患状態に対して第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各々の化合物の用量は、単独で使用されるときの用量と異なり得る。適切な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。治療で使用されるのに必要な本発明の化合物の量は、治療される病気の性質ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当医師または獣医師の判断によることが理解されるであろう。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、抗炎症薬である。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、ステロイドまたはシクロスポリンまたはプソラレンまたはＵＶＡまたはレチノイドまたはメトトレキサートまたはビタミンＤ３類似体である。例示的な一実施形態では、ステロイドは、全身用ステロイドまたは局所用ステロイドである。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、局所用ステロイドまたは抗ヒスタミン薬またはカルシニューリン阻害剤である。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、ＣＣ−１０００４またはＡＷＤ−１２−２８１である。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤである。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、ＰＤＥ４阻害剤である。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、ロリプラムまたはロフルミラストである。

そのような組合せの個々の成分を、同時にかまたは順次的にかのいずれかで単位投薬形態で投与し得る。単位投薬形態は、単一の単位投薬形態または複数の単位投薬形態であってもよい。例示的な一実施形態では、本発明は、単一の単位投薬形態の組合せを提供する。単一の単位投薬形態の一例は、本発明の化合物とさらなる治療剤の両方が同じカプセルに含まれるカプセルである。例示的な一実施形態では、本発明は、２つの単位投薬形態の組合せを提供する。２つの単位投薬形態の一例は、 本発明の化合物を含む第１のカプセルと、さらなる治療剤を含む第２のカプセルである。したがって、「単一の単位」または「２つの単位」または「複数の単位」という用語は、患者が摂取する対象物を指すのであって、対象物の内部成分を指すのではない。既知の治療剤の適切な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。

本明細書で言及される組合せは、薬学的製剤の形態で使用するために好都合に提示してもよい。したがって、本発明の例示的な一実施形態は、ａ）本発明の化合物、ｂ）さらなる治療剤およびｃ）薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤である。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、単位投薬形態である。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、単一の単位投薬形態である。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、２つの単位投薬形態である。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、第１の単位投薬形態と第２の単位投薬形態を含む２つの単位投薬形態であって、第１の単位投薬形態が、ａ）本発明の化合物とｂ）第１の薬学的に許容される賦形剤を含み、第２の単位投薬形態が、ｃ）さらなる治療剤とｄ）第２の薬学的に許容される賦形剤を含む、２つの単位投薬形態である。

ＩＶ．方法
ａ）サイトカインおよび／またはケモカインの産生の減少
別の一態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を減少させるための方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの産生が減少する、方法を提供する。別の一態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を減少させるための方法であって、細胞を本発明に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの産生が減少する、方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、細胞は、治療的有効量の化合物と接触させられる。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２３またはＣ２４である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２５である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２６である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ３７である。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４６、Ｄ８６、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１１４、Ｄ１２２、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１３１、Ｄ１４０およびＤ１４１、ならびにその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ１０２、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１３、Ｄ１１５、Ｄ１２１、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３２、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４７、Ｄ１０９、Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２３、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９８、Ｄ１０１、Ｄ１０６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ１２４、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４７、およびその塩から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ１サイトカインであるサイトカインの産生を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ１サイトカインは、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ２サイトカインであるサイトカインの産生を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ２サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーであるサイトカインの産生を減少させるためのものである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、およびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインはＴＮＦ−αである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３およびＴＧＦ−βから選択されるメンバーであるサイトカインの産生を減少させるためのものである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーであるケモカインの産生を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ケモカインは、ＭＣＰ−１およびＰＧＥ２から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を、少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５〜約２０％、または少なくとも約１０〜約２５％阻害する量で存在する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。

ｂ）サイトカインおよび／またはケモカインの産生の増大
別の一態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を増大させるための方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの産生が増大する、方法を提供する。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載のものまたは薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、細胞は、治療的有効量の化合物と接触させられる。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２３またはＣ２４である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２６である。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ１サイトカインであるサイトカインの産生を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ１サイトカインは、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ２サイトカインであるサイトカインの産生を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ２サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３およびＴＧＦ−βから選択されるメンバーであるサイトカインの産生を増大させるためのものである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーであるケモカインの産生を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ケモカインは、ＭＣＰ−１およびＰＧＥ２から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を、少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５〜約２０％、または少なくとも約１０〜約２５％増大させる量で存在する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。

ｃ）サイトカインおよび／またはケモカインの放出の減少
別の一態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させるための方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出が減少する、方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、細胞は、治療的有効量の化合物と接触させられる。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２３またはＣ２４である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２５である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２６である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ３７である。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４６、Ｄ８６、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１１４、Ｄ１２２、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１３１、Ｄ１４０およびＤ１４１、ならびにその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ１０２、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１３、Ｄ１１５、Ｄ１２１、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３２、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４７、Ｄ１０９、Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２３、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９８、Ｄ１０１、Ｄ１０６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ１２４、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４７、およびその塩から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ１サイトカインであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ１サイトカインは、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ２サイトカインであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ２サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、およびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインはＴＮＦ−αである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインはＩＦＮ−γである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。

例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γの放出を減少させる。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３およびＴＧＦ−βから選択されるメンバーであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーであるケモカインの放出を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ケモカインは、ＭＣＰ−１およびＰＧＥ２から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１７であり、ケモカインは、ＭＣＰ−１およびＰＧＥ２から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＦＮγ、ＩＬ−５、およびＩＬ−１０の放出を減少させる。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８の放出を実質的に減少させない。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−１βの放出を実質的に減少させない。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−４の放出を実質的に減少させない。例示的な一実施形態では、化合物は、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の放出を減少させる。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を、少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５〜約２０％、または少なくとも約１０〜約２５％減少させる量で存在する。別の例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。

ｄ）サイトカインおよび／またはケモカインの放出の増大
別の一態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を増大させるための方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出が増大する、方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、細胞は、治療的有効量の化合物と接触させられる。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５およびＣ９６から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２３またはＣ２４である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２６である。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ１サイトカインであるサイトカインの放出を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ１サイトカインは、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ２サイトカインであるサイトカインの放出を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ２サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３およびＴＧＦ−βから選択されるメンバーであるサイトカインの放出を増大させるためのものである。

例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーであるケモカインの放出を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ケモカインは、ＭＣＰ−１およびＰＧＥ２から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を、少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５〜約２０％、または少なくとも約１０〜約２５％増大させる量で存在する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。

ｅ）ホスホジエステラーゼの阻害
別の一態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼを本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼが阻害される、方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、化合物の量は、治療的有効量である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、次式によるものである。

ここで式中、Ｂはホウ素である。Ｒ^１は、負電荷、塩対イオン、Ｈ、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｍは、酸素、硫黄およびＮＲ^２から選択されるメンバーである。Ｒ^２は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｊは、（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ１およびＣＲ^５から選択されるメンバーである。Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、Ｈ、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。ｎ１は、０〜２から選択される整数である。Ｗは、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）、（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｍ１およびＣＲ^８から選択されるメンバーである。Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、Ｈ、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。ｍ１は、０と１から選択される整数である。Ａは、ＣＲ^９とＮから選択されるメンバーである。Ｄは、ＣＲ^１０とＮから選択されるメンバーである。Ｅは、ＣＲ^１１とＮから選択されるメンバーである。Ｇは、ＣＲ^１２とＮから選択されるメンバーである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、Ｈ、ＯＲ^＊、ＮＲ^＊Ｒ^＊＊、ＳＲ^＊、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^＊、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^＊、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^＊Ｒ^＊＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^＊Ｒ^＊＊、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、式中、Ｒ^＊およびＲ^＊＊は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）の組合せは、０〜３から選択される整数である。Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５から選択されるメンバーならびにＲ^６、Ｒ^７およびＲ^８から選択されるメンバーは、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。

例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５およびＣ９６、または薬学的に許容されるその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２３である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２４である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２５である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２６である。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４６、Ｄ８６、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１１４、Ｄ１２２、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１３１、Ｄ１４０およびＤ１４１、ならびにその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ１０２、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１３、Ｄ１１５、Ｄ１２１、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３２、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４７、Ｄ１０９、Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２３、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９８、Ｄ１０１、Ｄ１０６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ１２４、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４７、およびその塩から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、化合物は、５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール；１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−フェノキシ−２，１−ベンゾキサボロール

５−（２−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール

５−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール

１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−［４−（モルホリノカルボニル）フェノキシ］−２，１−ベンゾキサボロール

５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール

１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−（３−シアノフェノキシ）−２，１−ベンゾキサボロール

５−（４−カルボキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール

５−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール

５−（４−シアノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸プロピルエステル

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸イソプロピルエステル

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸 ２−ジメチルアミノ−エチルエステル

Ｎ−ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンザミド

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンザミド

［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン

１−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン

Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド

２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル

２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル

２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル

５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼは、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼはＰＤＥ４である。例示的な一実施形態では、ＰＤＥ４は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ＰＤＥ４はＰＤＥ４Ｂである。例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼはＰＤＥ７である。

例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するが、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ５およびＰＤＥ６から選択されるメンバーである少なくとも１つのＰＤＥをそれほど阻害しない方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させ、それにより、該阻害を提供することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。

別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＣ１７、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＣ１７、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）が阻害される、方法を提供する。別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＣ２７、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＣ２７、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）が阻害される、方法を提供する。例示的な一実施形態では、化合物の量は、治療的有効量である。

別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＣ２３もしくはＣ２４もしくはＣ２５、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。

別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ４６もしくはＤ８６もしくはＤ９９もしくはＤ１００もしくはＤ１０７もしくはＤ１０８もしくはＤ１１４もしくはＤ１２２もしくはＤ１２５もしくはＤ１２６もしくはＤ１２７もしくはＤ１２８もしくはＤ１３１もしくはＤ１４０およびＤ１４１、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。

別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ９５もしくはＤ９６もしくはＤ９７もしくはＤ１０２もしくはＤ１１０もしくはＤ１１１もしくはＤ１１３もしくはＤ１１５もしくはＤ１２１もしくはＤ１２９もしくはＤ１３０もしくはＤ１３２、および、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。

別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ４７もしくはＤ１０９もしくはＤ１１６もしくはＤ１１８もしくはＤ１１９もしくはＤ１２０もしくはＤ１２３、および、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。

別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ９８もしくはＤ１０１もしくはＤ１０６、および、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。

別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ１１もしくはＤ１２もしくはＤ３７もしくはＤ３８もしくはＤ３９もしくはＤ４０もしくはＤ４１もしくはＤ４２もしくはＤ４３もしくはＤ１２４もしくはＤ１４２もしくはＤ１４３もしくはＤ１４６、および、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。

別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ１４もしくはＤ１５もしくはＤ１６もしくはＤ１７もしくはＤ２８もしくはＤ２９もしくはＤ３０もしくはＤ３１もしくはＤ１３３もしくはＤ１３４もしくはＤ１３５もしくはＤ１４４もしくはＤ１４５もしくはＤ１４７、および、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物、または本明細書に提示される式により記載される化合物は、本明細書に記載のホスホジエステラーゼを、少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５〜約２０％、または少なくとも約１０〜約２５％阻害する量で存在する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。

ｆ）病気および効果
別の一態様では、本発明は、動物において、病気を治療および／もしくは予防する、ならびに／または効果を増強する方法であって、動物に有効量の本発明の化合物を投与し、それにより、病気を治療および／または予防することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩である。例示的な一実施形態では、有効量とは、病気を治療するのに有効な量のことである。例示的な一実施形態では、有効量とは、病気を予防するのに有効な量のことである。例示的な一実施形態では、動物は、他の点では本発明の化合物による治療を必要としない。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。別の一態様では、本発明は、治療を必要とする動物の病気を治療する方法であって、動物にある量の本発明の化合物を投与し、それにより、病気を治療することを含む方法を提供する。別の一態様では、本発明は、治療を必要とする動物の病気を治療する方法であって、動物に治療的有効量の本発明の化合物を投与し、それにより、病気を治療することを含む方法を提供する。別の一態様では、本発明は、動物の病気を予防する方法であって、動物にある量の本発明の化合物を投与し、それにより、病気を予防することを含む方法を提供する。別の一態様では、本発明は、動物における効果を増強する方法であって、動物に有効量の本発明の化合物を投与し、それにより、効果を増強することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、化合物は、「ホスホジエステラーゼの阻害」という表題の節に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７または薬学的に許容されるその塩である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４６、Ｄ８６、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１１４、Ｄ１２２、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１３１、Ｄ１４０およびＤ１４１、ならびにその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ１０２、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１３、Ｄ１１５、Ｄ１２１、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３２、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４７、Ｄ１０９、Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２３、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９８、Ｄ１０１、Ｄ１０６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ１２４、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４７、およびその塩から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、病気は、疾患である。例示的な一実施形態では、病気は、炎症関連状態である。例示的な一実施形態では、病気は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生の増大を伴う。例示的な一実施形態では、病気は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生の減少を伴う。例示的な一実施形態では、病気は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出の増大を伴う。例示的な一実施形態では、病気は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出の減少を伴う。例示的な一実施形態では、病気は、ホスホジエステラーゼの阻害を伴う。例示的な一実施形態では、化合物は、炎症促進性サイトカイン発現を阻害することによるかまたは抗炎症性サイトカイン発現を刺激することによって、炎症関連疾患を治療するのに十分な量であるが、この量は、サイクリン依存性キナーゼを実質的に阻害するには不十分である。例示的な一実施形態では、病気は、サイトカインによって仲介される。例示的な一実施形態では、病気は、ケモカインによって仲介される。例示的な一実施形態では、病気は、好中球によって仲介される。例示的な一実施形態では、病気は、ホスホジエステラーゼによって仲介される。例示的な一実施形態では、病気は、ホスホジエステラーゼ−４によって仲介される。例示的な一実施形態では、病気は、ホスホジエステラーゼ−７によって仲介される。

例示的な一実施形態では、病気は、歯周炎、乾性角結膜炎、関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、毒素性ショック症候群、過敏性腸症候群、筋肉変性、同種移植片拒絶、膵炎、膵島炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎線維症、慢性腎不全、痛風、らい病、急性滑膜炎、ライター症候群、痛風関節炎、ベーチェット病、脊椎炎、子宮内膜症、非関節性炎症状態（例えば、椎間板症候群状態、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎または線維筋痛症候群）；ならびに限定するものではないが、神経性疼痛、神経障害、多発神経障害、糖尿病関連多発神経障害、外傷、片頭痛、緊張性頭痛および群発性頭痛、ホートン病、静脈瘤性潰瘍、神経痛、筋骨格痛、骨外傷性疼痛、骨折、疼痛ジストロフィ、脊椎関節炎、線維筋痛症、幻肢痛、背痛、脊椎痛、術後疼痛、椎間板ヘルニア誘発性坐骨神経痛、癌関連疼痛、血管痛、内臓痛、分娩、またはＨＩＶ関連疼痛を含む急性疼痛または慢性疼痛から選択されるメンバーである。他のサイトカイン仲介疾患は、アレルギー、代謝疾患、化学療法／放射線関連合併症；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；肝疾患；消化管障害；眼疾患；アレルギー性結膜炎；糖尿病性網膜症；シェーグレン症候群；ブドウ膜炎；肺障害、腎疾患；皮膚炎；ＨＩＶ関連悪液質；脳性マラリア；強直性脊椎炎；らい病；貧血；線維筋痛症、腎不全、脳卒中、慢性心不全、内毒素血症、再灌流傷害、虚血再灌流傷害、心筋虚血、再狭窄、血栓症、血管新生、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、高安動脈炎、心臓の不全（例えば、心不全、大動脈弁狭窄、心筋症、心筋炎、血管炎、血管再狭窄、弁膜症もしくは冠動脈バイパス）；高コレステロール血症、血液凝固もしくは線維素溶解に関連する疾患もしくは状態（例えば、急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死、急性もしくは慢性の播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、手術もしくは長期臥床もしくは長期間の固定化による血栓形成、静脈血栓症、劇症髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠閉塞、急性末梢動脈閉塞、広範性肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、広範性腸骨大腿静脈血栓症、動脈カニューレもしくは静脈カニューレの閉塞、心筋症、肝静脈閉塞性疾患、低血圧症、心拍出量の低下、血管抵抗の低下、肺高血圧症、肺コンプライアンスの減少、白血球減少症もしくは血小板減少症など）；またはアテローム性動脈硬化症である。

例示的な一実施形態では、病気は、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、緑内障、視神経炎、網膜虚血、糖尿病性網膜症、レーザー誘発性眼傷害、または手術誘発性もしくは外傷誘発性の増殖性硝子体網膜症から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、病気は、アレルギー性鼻炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、気腫、気管支炎、粘液分泌過多、珪肺症、ＳＡＲＳ感染症および気道炎症から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、病気は、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、炎症性脱毛またはざ瘡から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、病気は、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および他の脱髄性疾患、ウイルス性髄膜炎および細菌性髄膜炎、ＣＮＳ外傷、脊髄損傷、発作、痙攣、オリーブ橋小脳萎縮症、ＡＩＤＳ認知症複合、ＭＥＲＲＦ症候群およびＭＥＬＡＳ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、高ホモシステイン血症、非ケトン性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠損症、脊髄索状変性、鉛脳症、ツレット症候群、肝性脳症、薬物中毒、薬物耐性、薬物依存症、鬱病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不安および統合失調症、動脈瘤、または癲癇から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、病気は、骨吸収疾患、大理石骨病、骨粗鬆症、または骨関節炎から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、病気は、糖尿病、全身性悪液質、感染症もしくは悪性腫瘍の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、肥満、食欲不振症または神経性過食症から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、敗血症、ＨＩＶ、ＨＣＶ、マラリア、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、限定するものではないが、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、もしくは濾胞性リンパ腫を含む癌、キャッスルマン病、または薬剤耐性から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、病気は、気管支喘息、鼻炎、インフルエンザ、脳卒中、心筋梗塞、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷の二次的な多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚病、急性化膿性髄膜炎、血液透析、白血球除去、顆粒球輸血関連症候群、または壊死性腸炎から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、病気は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、神経変性疾患、心血管疾患（ＣＶＤ）および動脈硬化症、ならびに代謝疾患（メタボリックシンドロームおよび糖尿病）、ならびに感染症関連炎症から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択されるメンバーである神経変性疾患である。例示的な一実施形態では、病気は、クローン病または潰瘍性大腸炎からなる群から選択される炎症性腸疾患である。例示的な一実施形態では、病気は、消化管合併症である。例示的な一実施形態では、病気は、下痢である。例示的な一実施形態では、病気は、セリアック病および非特異性大腸炎から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、肝疾患である。例示的な一実施形態では、自己免疫性肝炎、Ｃ型肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、または劇症肝不全から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、骨疾患である。例示的な一実施形態では、病気は、骨粗鬆症である。例示的な一実施形態では、病気は、肺障害である。例示的な一実施形態では、病気は、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性肉芽腫性炎症、嚢胞性線維症、およびサルコイドーシスから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、心血管疾患である。例示的な一実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化心疾患、鬱血性心不全および再狭窄から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、腎疾患である。例示的な一実施形態では、病気は、糸球体腎炎および血管炎から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、放射線治療後の関連疾患またはアテローム性動脈硬化症から選択されるメンバーである。さらに別の例示的な一実施形態では、病気は、アトピー性皮膚炎である。さらに別の例示的な一実施形態では、病気は、光線性角化症である。

例示的な一実施形態では、病気は、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、喘息、慢性気管支炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、潰瘍、好酸球性肉芽腫、敗血性ショック、心筋の再灌流障害、脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショック、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症、角化症、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、糖尿病、塵肺症、慢性閉塞性気道疾患、毒物による接触性湿疹、アレルギー性接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器部の掻痒、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、小胞性膿皮症、広範性膿皮症、内因性ざ瘡、外因性ざ瘡、酒さ、ベーチェット病、アナフィラキシー様紫斑病、腎炎、白血病、多発性硬化症、消化管疾患および自己免疫疾患から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、大腸炎は、潰瘍性大腸炎、クローン大腸炎、空置大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、劇症大腸炎、化学性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性大腸炎、および非定型大腸炎から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、大腸炎は、潰瘍性大腸炎およびクローン大腸炎から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、日焼けである。例示的な一実施形態では、病気は、日焼けによって起こる炎症である。

例示的な一実施形態では、病気は、乾癬である。例示的な一実施形態では、乾癬は、プラーク乾癬、曲げ乾癬（逆乾癬）、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎および紅皮性乾癬から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、乾癬は、プラーク乾癬および爪乾癬から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は乾癬であり、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、病気は乾癬であり、化合物はＣ２７である。例示的な一実施形態では、病気は、プラーク乾癬または爪乾癬であり、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、病気は、プラーク乾癬または爪乾癬であり、化合物はＣ２７である。

例示的な一実施形態では、障害は、認知障害または認知低下および記憶障害から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、記憶障害は、認知症に起因するものである。例示的な一実施形態では、患者は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツヘルトヤコブ病、鬱病、老化、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発梗塞性認知症、急性神経疾患、加齢関連認知低下、ＨＩＶまたは心血管疾患に起因する記憶障害を患っている。

例示的な一実施形態では、ＰＤＥ４阻害によって、効果が増強されるが、その場合、増強される効果は、認知または記憶である。

例示的な一実施形態では、本発明は、女性における卵胞の成長を刺激するための方法であって、女性に本発明の化合物を含む医薬品を投与し、それにより、女性において卵胞の成長を刺激することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、女性は、排卵誘発を受けている。例示的な一実施形態では、女性は、過排卵誘起を受けている。例示的な一実施形態では、医薬品は、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、またはＦＳＨ活性を有する薬剤、または内在性ＦＳＨ放出を刺激する薬剤と同時に、別々にまたは順次的に、投与される。

本発明はまた、サイトカイン発現レベルと関連する炎症関連疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。

例示的な一実施形態では、本発明は、動物における炎症関連疾患を治療または予防する方法であって、動物に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含み、その場合に、この化合物は、炎症促進性サイトカイン発現を阻害することによるかまたは抗炎症性サイトカイン発現を刺激することによって炎症関連疾患を治療するのに十分な量であるが、この量は、サイクリン依存性キナーゼを実質的に阻害するには不十分である、方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。

例示的な一実施形態では、本発明は、炎症性サイトカインを産生可能な細胞による炎症性サイトカインの産生を阻害するための方法であって、細胞を治療的有効量の本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、この細胞による炎症性サイトカインの産生が阻害される、方法を提供する。例示的な一実施形態では、治療量は、炎症性サイトカインタンパク質の産生を約５０％〜約９９％阻害するのに十分である。

例示的な一実施形態では、本発明は、動物における炎症応答を阻害するための方法であって、動物に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含み、その場合に、この炎症応答が阻害される、方法を提供する。

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、動物は、ヒト、ウシ、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、クジャク、ハクチョウ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、動物は、ヒト、ウシ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリおよびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、動物はヒトである。

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物および／または本明細書に記載の薬学的製剤を使用することができる。

別の例示的な一実施形態では、本明細書に記載される、病気を治療／予防するかまたは効果を増強する任意の方法において、本発明の化合物を投与される動物は、他の点では、本発明の化合物による治療を必要としない。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。例示的な一実施形態では、化合物はＤ１である。例示的な一実施形態では、化合物はＤ８２である。例示的な一実施形態では、化合物はＤ２２６である。例示的な一実施形態では、化合物はＤ２２７である。

別の例示的な一実施形態では、本方法は、他の点では、本発明の化合物による治療を必要としない動物に本発明の化合物を投与することによって、乾癬を治療することを含む。

別の例示的な一実施形態では、本方法は、他の点では、本発明の化合物による治療を必要としない動物に本発明の化合物を投与することによって、アトピー性皮膚炎を治療することを含む。

Ｖ．薬学的製剤
別の一態様では、本発明は、（ａ）本発明の化合物と（ｂ）薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的製剤を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。例示的な一実施形態では、製剤は、単位投薬形態である。例示的な一実施形態では、製剤は、経口単位投薬形態および局所単位投薬形態から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、局所単位投薬形態は、ローション、軟膏およびクリームから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、製剤は、局所で使用するためのものである。

例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、薬学的製剤中に約０．０００１％〜約６０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。例示的な一実施形態では、量は、約０．０５％〜約０．２％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．０７５％〜約０．１５％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．２５％〜約６％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．５％〜約５％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．１％〜約１．０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．２５％〜約０．７５％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．４％〜約０．６％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約１．０％〜約２．０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約１．３％〜約１．７％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約２．０％〜約３．０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約３．０％〜約４．０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約４．０％〜約５．０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約４．５％〜約５．５％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約１０％〜約２０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約１３％〜約１７％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約１４％〜約１６％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．１％、０．３％、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、５．０％、１０％および１５％（ｗ／ｗ）から選択されるメンバーである。

本発明の薬学的製剤は、選択された投与経路に適合する種々の形態を取ることができる。当業者は、本明細書に記載の化合物を組み入れた無毒の薬学的製剤を調製するために利用し得る様々な合成方法を理解している。当業者は、本発明の化合物の溶媒和物を調製するために使用し得る多種多様な無毒の薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱油、植物油およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））を理解している。

本発明の薬学的製剤は、経口的に、局所的に、眼球に、非経口的に、吸入もしくは噴霧によってまたは経直腸的に、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬量単位製剤として投与してもよい。さらに、最良の投与方法は、方法の組合せであり得るということが理解される。ピル、カプセル、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形態での経口投与が特に好ましい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、髄腔内への注射または同様の注射もしくは注入技術を含む。

本発明の化合物を含有する薬学的製剤は、好ましくは、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは分散性顆粒、乳剤、硬カプセルもしくは軟カプセル、まはシロップもしくはエリキシルである。

経口使用を意図する薬学的製剤は、薬学的製剤の製造技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができるが、そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有していてもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；ならびに増量剤および充填剤、例えば、微結晶性セルロースであってもよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、または消化管における崩壊および吸収を遅延させるように公知の技術によってコーティングし、それによって、長期間にわたる持続性作用を提供してもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの、時間遅延性材料を利用することができる。

経口使用される製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンとともに混合される硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤である。この分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有していてもよい。

油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。上で示したもののような甘味剤、および香味剤を添加して、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存することができる。

水の添加により水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末および粉末顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上述のものによって例示されている。他の分散剤としては、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（商標）６０またはＴｗｅｅｎ（商標）８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；市販ではプラスドン（登録商標）として知られている）、ならびに糖質ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ Ｋ１００、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロースなど、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（プラスドン（登録商標）、例えば、Ｓ−６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（別名、チロキサポール）、ポロキサマー（例えば、プルロニックスＦ６８（登録商標）、プルロニックスＦ８８（登録商標）、およびプルロニックスＦ１０８（登録商標）（これらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである））；ならびにポロキサミン（例えば、テトロニック９０８０、別名、ポロキサミン９０８０（これは、プロピレンオキシドとエチレンオキシドをエチレンジアミンに連続的に添加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーである）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））が挙げられる。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在することができる。

本発明の薬学的製剤は、水中油乳剤および油中水乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム；天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル；無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート；ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有していてもよい。

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤を含有していてもよい。薬学的製剤は、滅菌注射用水性懸濁液または滅菌注射用油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または滅菌注射用懸濁液であってもよい。利用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に利用されている。この目的のために、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油を利用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製で使用されている。

薬学的製剤は、例えば、薬物の直腸投与のために坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であるために直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。

あるいは、薬学的製剤は、滅菌媒体中で非経口的に投与することができる。薬物は、使用されるビヒクルと濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解することができる。

いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、眼球に投与することができる。いくつかの実施形態では、点眼製剤は、液体ビヒクルを含有する。化合物は、使用されるビヒクルと濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。次に、このような点眼製剤は、液滴の形態で眼に投与することができる。好適なビヒクル、および任意の涙代用成分は、当技術分野で公知である。

ヒト以外の動物に対する投与のために、治療化合物を含有する組成物を動物の飼料または飲用水に添加してもよい。また、動物が適切な分量の化合物をその食餌中で摂取するように、動物飼料および飲用水製品を処方することが好都合である。さらに、組成物中の化合物を飼料または飲用水に添加するためのプレミックスとして提示することが好都合である。組成物は、ヒト用の食品補助剤または飲料補助剤として添加することもできる。

１日に体重１キログラム当たり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、より好ましくは１日に体重１キログラム当たり約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ程度の投薬量レベルが、上記の病気の治療に有用である。単一の投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される病気および特定の投与様式によって変わる。投薬単位形態は、通常、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。

投薬頻度も、使用される化合物および特定の治療疾患によって変わってよい。しかしながら、ほとんどの障害の治療について、１日４回以下の投薬計画が好ましい。しかしながら、任意の特定患者のための特定の用量レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組合せならびに治療中の特定の疾患の重症度を含む種々の要因に左右されることが理解されるであろう。

本発明の好ましい化合物は、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低い血清タンパク質結合性ならびに望ましいインビトロ半減期およびインビボ半減期を含むが、これらに限定されない、望ましい薬理学的特性を有する。ＣＮＳ障害の治療に使用される化合物は血液脳関門を浸透する必要がある一方、末梢障害の治療に使用される化合物の脳内レベルは、多くの場合、低いことが好ましい。

アッセイを用いて、これらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層を横断する輸送を伴う。培養した肝細胞に対する毒性を用いて、化合物の毒性を予測することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、静脈内に化合物を与えられる実験動物の脳内レベルから予測することができる。

血清タンパク質結合性は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる総説（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ（１９９６） 第６７７巻，１−２７頁）に記載されている。

化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８） 第２６巻，１１２０−１１２７頁）によって記載されているミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。

治療で使用するのに必要な組成物の量は、選択された特定の化合物のみならず、投与経路、治療される病気の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には担当医または臨床医の判断によるものとなる。

例示的な一実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、さらなる活性成分を含む。別の例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、免疫抑制剤である。さらに別の例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、コルチコステロイド、アミノサリチレート、アザチオプリン（６−メルカプトプリン）、メトトレキサートおよびシクロスポリン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アレファセプト、エファリズマブならびにアナキンラから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、シロスタゾール、ロリプラム、ロフルミラスト、ピクラミラスト、ＣＤＰ−８４０およびアリフロから選択されるメンバーである。

さらに別の例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、ベータメタゾン、タクロリムスおよびピメクロリムスから選択されるメンバーである。さらに別の例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、活性化ビタミンＤ類似体およびアロチノイド（芳香族レチノイン酸類似体）から選択されるメンバーである。さらに別の例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、タゾラック（タザロテン）などのカルシポトリオールから選択されるメンバーである。

Ｖ．ａ）局所製剤
好ましい一実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の化合物の局所適用を通じて利用することができる。局所投与としては、例えば、経粘膜、経皮、爪および経爪の投与経路が挙げられる。

本発明の組成物は、ポリマー、増粘剤、緩衝剤、中和剤、キレート剤、防腐剤、界面活性剤または乳化剤、酸化防止剤、ろうまたは油、皮膚軟化剤、日焼け防止剤、および溶媒系または混合溶媒系を含み得るが、これらに限定されない、流動性ビヒクルまたは半固形ビヒクルを含む。溶媒系または混合溶媒系は、これが薬物の溶解を主にもたらすので、形成にとって重要である。最良の溶媒系または混合溶媒系は、製剤への貧溶媒の添加にも関わらず、溶液中の薬物の臨床的に適切なレベル維持することも可能である。本発明で有用な局所用組成物は、多種多様な製品タイプとして製造することができる。これらには、限定するものではないが、とりわけ、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、フォーム、ムース、マスク、眼軟膏、点眼薬または点耳薬、含浸包帯、ワイプ、洗剤（石鹸、ボディウォッシュおよびシャンプーを含む）、ならびにメークアップ製品（例えば、化粧下地、ブラシ、口紅、アイシャドウ）が含まれる。これらの製品タイプは、限定するものではないが、粒子、ナノ粒子、およびリポソームを含むいくつかのタイプの担体系を含むことができる。望ましい場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を添加することができる。処方および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）に見出すことができる。製剤は、体内の所望の標的部位への送達を最大化するよう選択することができる。製剤は、様々な従来の着色剤、香料、増粘剤、防腐剤、保湿剤、皮膚軟化剤、粘滑剤、可溶化賦形剤、分散剤、浸透促進剤、可塑剤、防腐剤、安定化剤、乳化破壊剤、湿潤剤、日焼け防止剤、乳化剤、モイスチャライザー、収斂剤、デオドラントなどを含むこともでき、これらは、例えば、局所用製剤の感触および／または外観を改善するなどの、さらなる利益をもたらすために添加することができる。

ローションは、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の表面に摩擦なく適用するための製剤であり、典型的には、微粉固体、ろう体、または液体が分散した液体または半液体の製剤である。ローションは、典型的には、より良好な分散性をもたらすための懸濁剤、および皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄と接触した状態で活性剤を局在化させて保持するのに有用な化合物、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチル−セルロースナトリウムなどを含有する。

本発明による送達用活性剤を含有するクリームは、水中油または油中水のいずれかの粘稠液または半固形乳剤である。クリーム基剤は水洗いが可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は、一般に、ペトロラタムまたは脂肪アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）から構成され、水相は、必ずしもそうではないが、通常は油相を体積で上回り、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）に説明されているように、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤である。

ローションまたはクリームは、比較的大きい水相と比較的小さい油相を含むことができる。さらに、本発明のローションおよびクリームは、油相中に「完全に溶けた」活性化合物を含むことができ、そのため、活性化合物が室温で晶出することは実質的にない。一実施形態では、ローションまたはクリームは、二相系、すなわち、活性化合物の一部（約３０〜約７５重量％）が油相中に溶け、残りの部分が水相中に懸濁している系を含むことができる。

ゲル製剤も本発明に関連して使用することができる。局所薬処方分野の従事者に理解されるように、ゲルは半固体である。単相ゲルは、典型的には水性であるが溶媒または溶媒ブレンドでもあり得る担体液の全体に実質的に均一に分布する有機高分子を含有する。様々な実施形態では、従来のゲル化剤を使用することができる。例示的な一実施形態では、セルロースまたはその誘導体を使用する。例示的な一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセルＥ４Ｍ）を使用する。他のゲル化剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびセルロースゴムが挙げられる。セルロースベースのゲル化剤、特に、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースは、いくつかの実施形態でも有用である。いくつかの実施形態では、カルボポールを含む架橋アクリルポリマーを使用してもよい。

一実施形態では、本発明の製剤は、ゲルを形成するのに十分な粘性がある。一実施形態では、粘性は、ブルックフィールド（ＬＶ）解析に基づいて、２５，０００〜３００，０００ｃｐｓ（センチポイズ）または７５，０００〜２００，０００ｃｐｓの範囲にある。

調製を容易にするために、局所投与用の最終組成物の製剤中の他の成分に添加して使用することができる、本明細書ではスピード−ゲルという名前の、第１のゲル組成物を調製することが好都合であり得る。スピード−ゲルはいくつかの製剤が可能である。例えば、スピード−ゲルは、レシチンオルガノゲル（Ｌ．Ｏ．）を、レシチンとイソプロピルミリステートの１：１（ｍ／ｍ）混合物として、ＬＩＤ油（Ｌ．Ｏ．とドキュセートナトリウムの１：１［ｍ／ｍ］混合物）と混合し、さらなるドキュセートナトリウム粉末をこの混合物中に溶解した後、水性尿素を添加することによって調製することができる。

軟膏は半固体製剤であり、典型的には、ペトロラタムまたは他の石油誘導体をベースとする。当業者に理解されるように、使用される特定の軟膏基剤は、所与の製剤のために選択された活性剤に最適な送達を提供し、好ましくは、他の所望の特性、例えば、皮膚軟化なども提供する。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性で、かつ非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）の１３９９〜１４０４頁に説明されているように、軟膏基剤は４つのクラス、すなわち、油性基剤、乳化性基剤、乳剤性基剤、および水溶性基剤に分類することができる。油性軟膏基剤には、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体炭化水素が含まれる。油性軟膏基剤の例としては、白色軟膏ＵＳＰ、黄色軟膏ＮＦ、オレイン酸ＵＳＰ、オリーブ油ＵＳＰ、パラフィンＵＳＰ、ペトロラタムＮＦ、白色ペトロラタムＵＳＰ、鯨ろうＵＳＰ、合成鯨ろうＮＦ、グリセリンデンプンＮＦ、白ろうＵＳＰ、および黄ろうＵＳＰが挙げられる。乳化性軟膏基剤（別名、吸収性軟膏基剤）は、水をほとんどまたは全く含有せず、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリンおよび親水ペトロラタムを含む。乳剤性軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれかであり、例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリンおよびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。先と同様、さらなる情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照することができる。

本発明の有用な製剤は、スプレーおよびエアロゾルも包含する。スプレーは、通常、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に吹き付けて送達することができる水性溶液および／またはアルコール性溶液中の活性剤を提供する。そのようなスプレーは、活性剤溶液が送達後に投与部位で濃縮されるように処方されるものを含み、例えば、スプレー溶液は、主に、アルコールまたは薬物もしくは活性剤を溶解することができる他の同様の揮発性液体から構成され得る。皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に送達されたとき、担体は蒸発し、濃縮された活性剤は投与部位に残る。エアロゾル技術の例は、米国特許第６，６８２，７１６号；同第６，７１６，４１５号；同第６，７１６，４１７号；同第６，７８３，７５３号；同第７，０２９，６５８号；および同第７，０３３，５７５号に開示されている。

局所用薬学的組成物は、好適な固形担体またはゲル相担体を含むこともできる。そのような担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。

局所用薬学的組成物は、好適な乳化剤を含むこともでき、好適な乳化剤とは、水中油または油中水の混合および懸濁を増進または促進する薬剤のことを指す。本明細書で使用される乳化剤は単一の乳化剤からなってもよく、または非イオン性、アニオン性、カチオン性もしくは両性の界面活性剤または２つ以上のそのような界面活性剤のブレンドであってもよいが、非イオン性またはアニオン性の乳化剤が本明細書での使用に好ましい。そのような表面活性剤は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１７５ Ｒｏｃｋ Ｒｏａｄ，Ｇｌｅｎ Ｒｏｃｋ，Ｎ．Ｊ．０７４５２，ＵＳＡにより刊行された「ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ」， Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０ Ａｎｎｕａｌに記載されている。

有用なイオン性界面活性剤の例としては、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストル酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル）、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ−メチルタウロコール酸ナトリウム、卵黄ホスファチド、水素化大豆レシチン、ジミリストイルレシチン、レシチン、ヒドロキシル化レシチン、リゾホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ジエタノールアミン、リン脂質、ポリオキシエチレン−１０オレイルエーテルホスフェート、リン酸または無水リン酸よる脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートのエステル化生成物、エーテルカルボキシレート（脂肪アルコールエトキシレートの末端ＯＨ基の酸化によるもの）、スクシニル化モノグリセリド、ステアリルフマル酸ナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノグリセリドおよびジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノグリセリドのクエン酸エステル、ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、アシルラクチレート、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−乳酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、アルギネート塩、アルギン酸プロピレングリコール、エトキシル化アルキルスルフェート、アルキルベンゼンスルホン、α−オレフィンスルホネート、アシルイセチオネート、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、スルホコハク酸オクチルナトリウム、スルホコハク酸ウンデシレナミデオＭＥＡ、臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（Ｎ−ラウリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）、ならびにエトキシル化アミン（ポリオキシエチレン−１５ココナッツアミン）が挙げられる。説明を簡単にするために、典型的な対イオンが上に提供されている。しかしながら、任意の生体許容性の対イオンを使用し得ることが、当業者には理解されるであろう。例えば、脂肪酸はナトリウム塩として示されているが、例えば、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウムのような、他のカチオン性対イオンを使用することもできる。本発明の製剤は、上記のイオン性界面活性剤のうちの１つまたは複数を含むことができる。

本明細書での使用に好ましいのは、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化ろう、グリセリルモノステアレート、およびオレイルアルコールなどの高分子量アルコールである。他の例は、エチレングリコールジステアレート、ソルビタントリステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート（ＳＰＡＮ ６０）、ジエチレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、スクロースジオレエート、スクロースステアレート（ＣＲＯＤＥＳＴＡ Ｆ−１６０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＢＲＩＪ ３０）、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ ７２）、ポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ ７２１）、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ ４５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ ２０、ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ ４０、ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ＴＷＥＥＮ ６０、ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ ８０、ポリソルベート８０）、ヘキシトール無水物部分長鎖脂肪酸エステルの他の非イオン性ポリオキシアルキレン誘導体、およびオレイン酸ナトリウムである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、オクチルドデカノールである。例示的な一実施形態では、キサンタンゴムまたはキサンタンゴムブレンドを使用する。コレステロールおよびコレステロール誘導体も外用乳剤で利用され、ｗ／ｏ乳剤を促進することができる。

特に好適な非イオン性乳化剤は、Ｐａｕｌ Ｌ．Ｌｉｎｄｎｅｒの「Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ」，Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｌｉｓｓａｎｔ編，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ刊、Ｎ．Ｙ．，１９７４，１８８−１９０頁に記載されている方法で測定したときに、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が、ｗ／ｏ系では約３〜６およびｏ／ｗ系では８〜１８のものである。本明細書での使用により好ましいのは、ＨＬＢが約８〜約１８の系をもたらす１つ以上の非イオン性界面活性剤である。

そのような非イオン性乳化剤の例としては、ＨＬＢが４．９のポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテルの商標名「ＢＲＩＪ ７２」、ＨＬＢが１５．５のポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテルの商標名「ＢＲＩＪ ７２１」、ＨＬＢが９．７のポリオキシエチレンラウリルエーテルの商標名「Ｂｒｉｊ ３０」、ＨＬＢが８．０の乳化ろうの商標名「Ｐｏｌａｗａｘ」、ＨＬＢが４．７のソルビタンモノステアレートの商標名「Ｓｐａｎ ６０」、ＨＬＢが１４．５のスクロースステアレートの商標名「Ｃｒｏｄｅｓｔａ Ｆ−１６０」が挙げられるが、これらに限定されない。これらの材料は全て、Ｒｕｇｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｃｒｏｄａ、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、およびＢＡＳＦから入手可能である。本発明の局所製剤が少なくとも１つの乳化剤を含有する場合、各々の乳化剤は、約０．５〜約２．５重量％、好ましくは０．５〜２．０％、より好ましくは１．０％または１．８％の量で存在する。好ましくは、乳化剤は、（約１．８％の）ステアレス２１と（約１．０％の）ステアレス２の混合物を含む。

局所用薬学的組成物は、好適な皮膚軟化剤を含むこともできる。皮膚軟化剤は、乾燥の予防または軽減、および皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の保護に使用される材料である。有用な皮膚軟化剤としては、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコール（炭素長が最大１８までの短鎖脂肪アルコールまたは中鎖脂肪アルコールを含む）、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは短鎖脂肪酸トリグリセリド、エステル（例えば、脂肪酸エステル）、レシチンならびに関連極性化合物（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、リゾ−ホスファチジルコリン、リゾ−ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な皮膚軟化剤としては、植物油、例えば、小麦胚芽油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、カリテ油、ヒマシ油、甘扁桃油、マカデミア油、アプリコット油、大豆（ｓｏｙｂｅａｎ）油、綿実油、アルファルファ油、ケシ油、カボチャ種子油、ゴマ油、キュウリ油、ナタネ油、アボガド油、ヘーゼルナッツ油、ブドウ種子油、ブラックカラント種子油、月見草油、 アワ油、大麦油、キノラ油、オリーブ油、ライムギ油、サフラワー油、ククイノキ油、大豆（ｓｏｙａ）油、ヤシ油、トケイソウ油、またはジャコウバラ油のようなトリグリセリド油；カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド、例えば、ミグリオール（登録商標）（Ｃｏｎｄｅａ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびクロダモール（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）という商標名で販売されているもの；脂肪アルコール、例えば、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、およびステアリルアルコール；ならびに脂肪エステル、例えば、オレイルアセテート、イソトリデシルベンゾエート、ジイソオクチルセバケート、イソプロピルミリストレート、セチルオクタノエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、ミリスチルミリステート、デシルオレエート、ヘキシルデシルジメチルオクタノエート、セチルラクテート、ミリスチルラクテート、ラノリンアセテート、イソセチルステアレート、イソセチルイソステアレート、コレステリル１２−ヒドロキシステアレート、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、およびイソステアリルマレートが挙げられる。多種多様な好適な皮膚軟化剤が公知であり、本明細書で使用することができる。例えば、Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第２版，第１巻，ｐｐ．３２−４３（１９７２）、およびＤｅｃｋｎｅｒらの１９９０年４月２４日発行の米国特許第４，９１９，９３４号を参照されたく、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。これらの材料は、Ｒｕｇｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，（Ｉｒｖｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ）から入手可能である。

本発明の局所製剤が少なくとも１つの皮膚軟化剤を含有する場合、各々の皮膚軟化剤は、約０．１〜１５％、好ましくは０．１〜約３．０、より好ましくは０．５、１．０、または２．５重量％の量で存在する。好ましくは、皮膚軟化剤は、セチルアルコールとイソプロピルミリステートとステアリルアルコールの比が１：５：２の混合物である。皮膚軟化剤はまた、セチルアルコールとステアリルアルコールの比が１：２の混合物であってもよい。

局所用薬学的組成物は、好適な酸化防止剤（酸化を阻害することが知られている物質）を含むこともできる。本発明による使用に好適な酸化防止剤には、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク脂、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよびトコフェロール（例えば、ビタミンＥ）などが、これらの化合物の薬学的に許容される塩およびエステルを含めて含まれる。好ましくは、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、これらの薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはこれらの混合物である。最も好ましくは、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。これらの材料は、Ｒｕｇｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ（Ｉｒｖｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ）から入手可能である。本発明の製剤に組み入れ得る酸化防止剤としては、植物抽出物、例えば、アロエベラ、アボガド、カモミール、エキナセア、イチョウ、チョウセンニンジン、緑茶、ヘザー、ホホバ、ラベンダー、レモングラス、カンゾウ、ゼニアオイ、オートムギ、ペパーミント、セイヨウオトギリソウ、ヤナギ、ウィンターグリーンからの抽出物、ウィートワイルドヤム抽出物、海産物の抽出物、およびこれらの混合物から調製される天然の酸化防止剤が挙げられる。

本発明の局所製剤が少なくとも１つの酸化防止剤を含有する場合、存在する酸化防止剤の総量は、約０．００１〜０．５重量％、好ましくは０．０５〜約０．５重量％、より好ましくは０．１％である。

局所用薬学的組成物は、好適な防腐剤を含むこともできる。防腐剤とは、薬学的製剤に添加されて抗菌剤として作用する化合物のことである。非経口製剤において有効でかつ許容されるものとして当技術分野で知られている防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび他のパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、ならびにこれらの様々な混合物がある。例えば、Ｗａｌｌｈａｕｓｓｅｒ，Ｋ．−Ｈ．，Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ，２４：９−２８（１９７４）（Ｓ．Ｋｒａｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ）を参照されたい。好ましくは、防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびこれらの混合物から選択される。これらの材料は、Ｉｎｏｌｅｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）またはＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能である。

本発明の局所製剤が少なくとも１つの防腐剤を含有する場合、存在する防腐剤の総量は、約０．０１〜約０．５重量％、好ましくは約０．１〜０．５％、より好ましくは約０．０３〜約０．１５である。好ましくは、防腐剤は、メチルパラベンとプロピルパラベンの比が５：１の混合物である。アルコールが防腐剤として使用される場合、その量は通常１５〜２０％である。

局所用薬学的組成物は、脂質二重層を横断しない金属カチオンとの錯体を形成するための好適なキレート剤を含むこともできる。好適なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）および８−アミノ−２−［（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシキノリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、四カリウム塩（ＱＵＩＮ−２）が挙げられる。好ましくは、キレート剤は、ＥＤＴＡおよびクエン酸である。キレート剤は、例えば、エデト酸二ナトリウムのような、上記のものの塩を含んでもよい。これらの材料は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能である。

本発明の局所製剤が少なくとも１つのキレート剤を含有する場合、存在するキレート剤の総量は、約０．００５重量％〜２．０重量％、好ましくは約０．０５重量％〜約０．５重量％、より好ましくは約０．１重量％である。

局所用薬学的組成物は、製剤のｐＨを薬学的に許容される範囲内に調整するために使用される好適な中和剤を含むこともできる。中和剤の例としては、トロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、炭酸ナトリウム、クエン酸、酢酸および対応するそれらの酸または塩基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような材料は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）から入手可能である。

本発明の局所製剤が少なくとも１つの中和剤を含有する場合、存在する中和剤の総量は、約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは０．１重量％〜約５．０重量％、より好ましくは約１．０重量％である。中和剤は、通常、製剤を所望のｐＨにするために必要ないかなる量でも添加される。一実施形態では、ｐＨは、約６．０〜約８．０である。一実施形態では、ｐＨは、約３．０〜約４．０である。

局所用薬学的組成物は、好適な増粘剤または粘度増強剤を含むこともできる。これらの成分は、薬剤とポリマーとの相互作用を通じてポリマー含有溶液の粘度を増大させることができる拡散性化合物である。例えば、カルボポールウルトレズ（ＣＡＲＢＯＰＯＬ ＵＬＴＲＥＺ）１０、ポリメチルメトアクリレート（ＰＭＭＡ）、およびフュームドシリカを粘度増強剤として使用することができる。これらの材料は、Ｎｏｖｅｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨから入手可能である。増粘剤の他の例としては、モノグリセリドおよび脂肪アルコール、約３〜約１６個の炭素原子を有するアルコールの脂肪酸エステルが挙げられる。好適なモノグリセリドの例は、グリセリルモノステアレートおよびグリセリルモノパルミテートである。脂肪アルコールの例は、セチルアルコールおよびステアリルアルコールである。好適なエステルの例は、ミリスチルステアレートおよびセチルステアレートである。モノグリセリドは、補助乳化剤としても働く。利用し得る他の皮膚軟化剤または油性材料としては、ペトロラタム、グリセリルモノオレエート、ミリスチルアルコール、およびイソプロピルパルミテートが挙げられる。一実施形態では、増粘剤は、乳化剤と組み合わせて使用される。

本発明の局所製剤が少なくとも１つの粘度増強剤を含有する場合、存在する粘度増強剤の総量は、約０．２５重量％〜約５．０重量％、好ましくは約０．２５重量％〜約１．０重量％、およびより好ましくは約０．４重量％〜約０．６重量％である。

局所用薬学的組成物は、崩壊剤を含むこともでき、崩壊剤としては、デンプン、例えば、天然のデンプン（例えば、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン）、予めゼラチン化されたデンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌｅ（登録商標）、またはグリコール酸デンプンナトリウム（例えば、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）；セルロース、例えば、木製品、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース；架橋デンプン（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム）；架橋ポリマー（例えば、クロスポビドン）；架橋ポリビニルピロリドン；アルギネート（例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））；粘土（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）；ゴム（例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント）；グリコール酸デンプンナトリウム；ベントナイト；天然海綿；界面活性剤；樹脂（例えば、陽イオン交換樹脂）；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

局所用薬学的組成物は、好適な爪浸透促進剤を含むこともできる。爪浸透促進剤の例としては、メルカプタン化合物、亜硫酸塩および亜硫酸水素塩、角質溶解剤、ならびに界面活性剤が挙げられる。本発明で使用するのに好適な爪浸透促進剤については、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｍａｌｈｏｔｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９１：２，３１２−３２３（２００２）でさらに詳細に記載されている。

局所用薬学的組成物は、クリームまたはローションの美しさを増し、クリームまたはローションを皮膚に塗ったときに白い石鹸のような見た目になるのを防ぐ消泡抗白化剤を含むこともできる。そのような材料の一例としては、シリコーン液が挙げられる。他の消泡剤としては、シメチコン、ポリグリコール、およびセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられる。

局所用薬学的組成物は、後発泡剤（ｐｏｓｔ−ｆｏａｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含むこともできる。「後発泡」とは、容器から放出されたときにはまだゲル状であるが、皮膚に延ばした後に泡立つゲルのことを指す。後発泡剤としては、炭素原子が４〜６個の飽和脂肪族炭化水素、例えば、ブタン、ペンタンおよびヘキサン（特に、イソペンタンおよびイソブテン）が挙げられる。他の好適な後発泡剤としては、部分ハロゲン化炭化水素または完全ハロゲン化炭化水素、例えば、トリクロロフルロエタンが挙げられる。また、脂肪族炭化水素とハロゲン化炭化水素の混合物、または後発泡剤を使用することができる。一般に、好適な後発泡剤は、水中での溶解度が低い、例えば、１気圧、２０℃で、水１００グラムに気体が約２０ｃｃ未満の物質である。

局所用薬学的組成物は、１つ以上の好適な溶媒を含むこともできる。任意の固体物質（溶質）が任意の液体物質（溶媒）に溶解する能力は、溶質および溶媒の物理的特性に依存する。溶質および溶媒が類似した物理的特性を有するとき、溶質の溶媒中での溶解度は最大となる。これは、「同類は同類を溶解する」という従来からの理解を想起させる。溶媒は、一方の極端では非極性の親油性油として、もう一方の極端では極性の親水性溶媒として特徴付けることができる。油性溶媒がファンデルワールス相互作用によって他の非極性物質を溶解する一方、水および他の親水性溶媒は、イオン相互作用、双極子相互作用、または水素結合相互作用によって極性物質を溶解する。全ての溶媒は、最小極性の溶媒、すなわち、デカンなどの炭化水素から最大極性の溶媒である水へと連続的に並べることができる。溶質は、極性が等しい溶媒中で最大の溶解度を有する。したがって、水中での溶解度が最小の薬物については、極性の低い溶媒が溶解度の向上をもたらし、溶質とほぼ等しい極性を有する溶媒が最大溶解度を提供する。ほとんどの薬物は中間の極性を有し、したがって、プロピレングリコールまたはエタノールなどの水よりも大幅に極性が低い溶媒中で最大溶解度となる。薬物の溶解度が水（例えば、０．１％（ｗ／ｗ））中よりもプロピレングリコール（例えば、８％（ｗ／ｗ））中で高い場合、プロピレングリコールに水を添加すると、溶媒混合物に対する最大薬物溶解量は純粋なプロピレングリコールと比較して減少するはずである。優れた溶媒に貧溶媒を添加すると、ブレンドに対する最大溶解度は、優れた溶媒中の最大溶解度と比較して減少することになる。

化合物が局所製剤中に組み入れられる場合、製剤中の活性成分の濃度は、選択された溶媒および／または担体中での活性成分の溶解度によって制限されることがある。非親油性薬物は、典型的には、薬学的に許容される溶媒および／または担体中で極めて低い溶解度を示す。例えば、本発明のいくつかの化合物の水中での溶解度は、０．０００２５％ｗｔ／ｗｔ未満である。同じ本発明の化合物の溶解度は、プロピレングリコール中またはイソプロピルミリステート中で約２％ｗｔ／ｗｔ未満であり得る。

可溶化賦形剤の例としては、ポリエトキシル化脂肪酸、ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル、ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルとジエステルの混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリル化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル−グリセロールエステルの混合物、モノグリセリドおよびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、トコフェロールエステル、ならびにステロールエステルが挙げられる。本発明の一実施形態では、エチルヘキシルヒドロキシステアレートが、本明細書に記載の化合物を溶解するために使用される溶媒である。本発明の一実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）が、本明細書に記載の化合物を溶解するために使用される溶媒である。本発明の一実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）が、本明細書に記載の化合物を溶解するために使用される溶媒である。本製剤中で有用な本発明の化合物は、ＤＧＭＥ中での溶解度が約１０％ｗｔ／ｗｔ〜約２５％ｗｔ／ｗｔであると考えられている。別の一実施形態では、本明細書に記載の化合物を溶解するために、ＤＧＭＥ水共溶媒系が使用される。別の一実施形態では、本明細書に記載の化合物を溶解するために、ＤＧＭＥ水共溶媒系が使用される。水を添加した場合、ＤＧＭＥの溶媒能は低下する。しかしながら、約０．１％ｗｔ／ｗｔ〜約５％ｗｔ／ｗｔという所望の活性成分濃度を維持するように、ＤＧＭＥ／水共溶媒系をデザインすることができる。好ましくは、活性成分は、適用される局所製剤中に約０．５％ｗｔ／ｗｔ〜約３％ｗｔ／ｗｔ、より好ましくは約１％ｗｔ／ｗｔで存在する。ＤＧＭＥは水よりも揮発性が低いので、適用によって局所製剤が蒸発するにつれて、活性剤のクリーム製剤中での溶解度がますます増大する。この溶解度の増大により、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の表面での薬物の沈殿が原因で生じるバイオアベイラビリティの低下の可能性が低下する。

一実施形態では、ビヒクルは親油性である。親油性材料としては、油性材料、例えば、ペトロラタム、ポリエチレンで高粘性化またはゲル化した鉱油、高分子量パラフィンろう、高分子量脂肪酸でゲル化した脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、または高分子量脂肪酸でゲル化したヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレートもしくはイソステアリルアルコールのポリアミン複合体、ならびにこれらの混合物が挙げられる。

局所投与に好適なまたは化粧用途に好適なローションなどの液体形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、増粘剤、浸透促進剤などとともに好適な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルを含むことができる。クリームまたはペーストなどの固体形態は、例えば、界面活性剤、ポリエチレングリコールなどのポリマー、増粘剤、固形物などとともに、以下の成分、すなわち、水、油、アルコールまたはグリースのいずれかを基質として含むことができる。液体製剤または固体製剤は、リポソーム、ミクロソーム、ミクロスポンジなどの送達促進技術を含むことができる。化合物が皮膚に侵入するのを助けるリポソーム製剤については、米国特許第５，１６９，６３７号；同第５，０００，９５８号；同第５，０４９，３８８号；同第４，９７５，２８２号；同第５，１９４，２６６号；同第５，０２３，０８７号；同第５，６８８，５２５号；同第５，８７４，１０４号；同第５，４０９，７０４号；同第５，５５２，１５５号；同第５，３５６，６３３号；同第５，０３２，５８２号；同第４，９９４，２１３号；およびＰＣＴ公開ＷＯ９６／４００６１号に記載されている。

さらに、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスなどの徐放系を用いて送達することができる。様々な徐放性マトリクスが確立されており、当業者によく知られている。したがって、その各々が本発明の化合物を含有する、少なくとも２つの異なる投薬形態を水中油乳剤、または油中水乳剤中に含めることによって、そのような投薬形態を局所投与用に処方することができる。そのような製剤中では、遅延放出投薬形態は連続相中にあり、遅延徐放投薬形態は不連続相中にある。製剤は、上記の３つの投薬形態を送達するように製造することもできる。例えば、油が第３の遅延徐放成分を含有する連続相であり、水が第１の遅延徐放投薬形態を含有する油に分散しており、かつ油が第２の遅延徐放投薬形態を含有する水に分散している、油中水中油乳剤を提供することができる。

本発明の実施による局所治療計画は、組成物を直接、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の適用部位に対し、１日１回から数回適用することを含む。

本発明の製剤は、細菌感染、ざ瘡、炎症などに関連する状態または症状を、治療し、改善し、または予防するために使用することができる。

例示的な一実施形態では、薬学的製剤には単純な溶液が含まれる。例示的な一実施形態では、単純な溶液にはポリエーテルが含まれる。例示的な一実施形態では、ポリエーテルは、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールである。例示的な一実施形態では、単純な溶液にはアルコールが含まれる。例示的な一実施形態では、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールである。例示的な一実施形態では、単純な溶液には、ポリエーテルとアルコールが含まれる。別の例示的な一実施形態では、単純な溶液には、ポリプロピレングリコールとエタノールが含まれる。別の例示的な一実施形態では、単純な溶液は、約１０％のポリプロピレングリコールと約９０％のエタノール、約２０％のポリプロピレングリコールと約８０％のエタノール、約３０％のポリプロピレングリコールと約７０％のエタノール、約４０％のポリプロピレングリコールと約６０％のエタノール、約５０％のポリプロピレングリコールと約５０％のエタノール、約６０％のポリプロピレングリコールと約４０％のエタノール、約７０％のポリプロピレングリコールと約３０％のエタノール、約８０％のポリプロピレングリコールと約２０％のエタノール、約９０％のポリプロピレングリコールと約１０％のエタノールから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、単純な溶液にはアセトンが含まれる。例示的な一実施形態では、単純な溶液には、アセトンとアルコールが含まれる。例示的な一実施形態では、単純な溶液には、アセトンと、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールから選択されるメンバーとが含まれる。例示的な一実施形態では、単純な溶液には、アセトンとアルコールとポリエーテルが含まれる。別の例示的な一実施形態では、単純な溶液には、アセトンと、アルコールと、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールから選択されるメンバーとが含まれる。例示的な一実施形態では、単純な溶液には、アセトンとエタノールが含まれる。別の例示的な一実施形態では、単純な溶液は、約１０％のアセトンと約９０％のエタノール、約２０％のアセトンと約８０％のエタノール、約３０％のアセトンと約７０％のエタノール、約４０％のアセトンと約６０％のエタノール、約５０％のアセトンと約５０％のエタノール、約６０％のアセトンと約４０％のエタノール、約７０％のアセトンと約３０％のエタノール、約８０％のアセトンと約２０％のエタノール、約９０％のアセトンと約１０％のエタノールから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、薬学的製剤はラッカー剤である。

Ｖ．ｂ）さらなる活性剤
以下は、本発明の局所用薬学的製剤に添加することができる化粧用薬剤および薬学的薬剤の例である。以下の薬剤は既知の化合物であり、市販で容易に入手可能である。

抗炎症剤としては、ビサボロール、メンソレータム、ダプソーン、アロエ、ヒドロコルチゾンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

ビタミンとしては、ビタミンＢ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤなど、およびビタミン誘導体、例えば、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

抗老化剤としては、ナイアシンアミド、レチノールおよびレチノイド誘導体、ＡＨＡ、アスコルビン酸、リポ酸、補酵素Ｑ１０、βヒドロキシ酸、サリチル酸、銅結合ペプチド、ジメチルアミノエチル（ＤＡＥＡ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

日焼け防止剤および／または日焼け緩和剤としては、ＰＡＢＡ、ホホバ、アロエ、パディメート−Ｏ、メトキシシンナメート、プロキサミンＨＣｌ、リドカインなどが挙げられるが、これらに限定されない。サンレスタンニング剤としては、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。紫外線（ＵＶ）光遮断薬としては、例えば、アミノ安息香酸、ベンゾフェノン、カンファー、シンナメート、ジベンゾイルメタン、サリチレート、酸化金属、およびこれらの混合物が挙げられる。

乾癬治療剤および／またはざ瘡治療剤としては、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、コールタール、硫化セレン、酸化亜鉛、ピリチオン（亜鉛および／またはナトリウム）、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

角質化を制御または修飾するのに有効な薬剤としては、トレチノイン、タザロテン、およびアダパレンが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の化合物／活性剤を含む組成物、および任意で少なくとも１つのこれらのさらなる薬剤が局所に投与される。主な適用では、これによって、本発明の化合物および任意の他の活性剤が、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に作用して、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄を治療する。あるいは、局所適用される活性剤のいずれか１つを、経皮経路で全身に送達することもできる。

そのような組成物において、例えば、抗炎症剤、ビタミン、抗老化剤、日焼け防止剤、および／またはざ瘡治療剤などの、さらなる美容的または薬学的に有効な薬剤は、通常、微量成分であり（約０．００１重量％〜約２０重量％または好ましくは約０．０１％重量〜約１０重量％）、残りは所望の投与形態の形成に役立つ様々なビヒクルまたは担体および加工助剤である。

Ｖ．ｃ）試験
本局所製剤で使用するのに好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有する。そのような特性としては、低毒性、低い血清タンパク質結合性ならびに望ましいインビトロ半減期およびインビボ半減期が挙げられるが、これらに限定されない。アッセイを用いてこれらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層を横断する輸送を伴う。血清タンパク質結合性は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。そのようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａら（１９９６，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ６７７：１−２７）による総説に記載されている。化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｌｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８） 第２６巻，１１２０−１１２７頁）によって記載されているミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。

そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％にとって致死的な用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を測定するための標準的な薬学的手順により、細胞培養物または実験動物において測定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ_５０とＥＤ_５０の間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。ヒトで使用される様々な投薬量を処方する際に、これらの細胞培養物アッセイおよび動物試験から得られるデータを使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内である。投薬量は、使用される投薬形態および利用される経路投与に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路、および投薬量については、個々の医師が患者の状態を考慮して選択することができる。（例えば、Ｆｉｎｇｌら，１９７５，「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，第１章，１頁を参照されたい）。

Ｖ．ｄ）投与
本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療的に有効な用量は、本明細書に開示されるように、最初は細胞培養物アッセイから推定することができる。例えば、動物モデルにおいて、細胞培養物中で測定されるＥＣ_５０（５０％の増大に有効な用量）を含む循環濃度範囲、すなわち、細菌細胞成長の最大値の半分の阻害を達成する試験化合物濃度を達成するように用量を処方することができる。そのような情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。

一般に、本明細書に記載の方法により調製される化合物、および本明細書に記載の中間物から調製される化合物は、類似の効用を供する薬剤について許容される投与様式のいずれかによって、治療的または美容的に有効な量で投与される。しかしながら、任意の特定の患者に特異的な用量レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組合せ、治療中の特定の疾患の重症度ならびに処方する医師の判断を含む種々の要因によって決まることが理解されるであろう。薬物は、１日に１回もしくは２回、または最高で１日に３回もしくは４回まで投与することができる。

投薬量および投薬間隔は、細菌細胞成長の阻害効果を維持するのに十分な血漿レベルの活性部分を提供するよう個別に調整することができる。全身投与についての患者の常用量は、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜５００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、さらにより好ましくは１００〜２００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積に関して言えば、常用量は５０〜９１ｍｇ／ｍ^２／日の範囲である。

製剤中の化合物の量は、当業者により使用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）ベースで、製剤全体を基にして約０．０１〜１０重量％の薬物を含有し、残りは１つ以上の好適な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約０．１〜３．０重量％、より好ましくは約１．０重量％のレベルで存在する。

例示的な一実施形態では、薬学的製剤は軟膏であり、本発明の化合物を含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７を含む軟膏である。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７を含む軟膏である。

別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７と本明細書に記載の少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７と本明細書に記載の少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の例示的な一実施形態では、製剤は、ヒドロキシステアレートを含む。別の例示的な一実施形態では、ヒドロキシステアレートは、グリセリルモノステアレート、エチルヘキシルヒドロキシステアレートおよびオクチルヒドロキシステアレートから選択されるメンバーである。

別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７とアルコールを含む。別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７とアルコールを含む。別の例示的な一実施形態では、アルコールは、長鎖アルコールまたは脂肪アルコールである。別の例示的な一実施形態では、アルコールは、ベンジルアルコール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコールから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、製剤は、ベンジルアルコールから選択されるメンバーを含み、オクチルは、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコールヒドロキシステアレートから選択されるメンバーである少なくとも１つの化合物を含む。

別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、本発明の化合物と本明細書に記載の少なくとも１つの皮膚軟化剤を含む。

別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、本発明の化合物とペトロラタムを含む。

例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７とペトロラタムを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７とペトロラタムを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７と、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコールヒドロキシステアレートから選択されるメンバーを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７と、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコールヒドロキシステアレートから選択されるメンバーを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７と、エチルヘキシルヒドロキシステアレートおよび／またはオクチルヒドロキシステアレートを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７と、エチルヘキシルヒドロキシステアレートおよび／またはオクチルヒドロキシステアレートを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７と、ペトロラタムと、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコールヒドロキシステアレートから選択されるメンバーとを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７と、ペトロラタムと、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコールヒドロキシステアレートから選択されるメンバーとを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７と、ペトロラタムと、オレイルアルコールと、エチルヘキシルヒドロキシステアレートとを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７と、ペトロラタムと、オレイルアルコールと、エチルヘキシルヒドロキシステアレートとを含む。

例示的な一実施形態では、薬学的製剤はクリームであり、本発明の化合物を含む。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。

別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、本発明の化合物と防腐剤を含む。例示的な一実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび他のパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、ならびにこれらの様々な混合物から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。例示的な一実施形態では、防腐剤はパラベンである。例示的な一実施形態では、防腐剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンから選択されるメンバーである。

別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、本発明の化合物とキレート剤を含む。別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７とキレート剤を含む。別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７とキレート剤を含む。例示的な一実施形態では、キレート剤はエデト酸ナトリウムである。

例示的な実施形態を、本明細書で以下にまとめる。

例示的な一実施形態では、本発明は、次式による構造を有する化合物、およびその塩を提供する。

ここで式中、Ｒ^ａは、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択されるメンバーであり、Ｒ^３は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーであり、Ｘは、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ^ｂから選択されるメンバーであり、Ｒ^ｂは、ハロゲンおよび置換アルキルまたは非置換アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＲ^４、ＮＲ^４Ｒ^５から選択されるメンバーであって、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

上記の段落による、例示的な一実施形態では、Ｒ^３は、Ｈおよび非置換アルキルから選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。

化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、フッ素および塩素から選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、ＯＲ^４およびＮＲ^４Ｒ^５から選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、Ｒ^４は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、Ｒ^４は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキルおよび置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルから選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、Ｒ^４は非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、Ｒ^４は非置換シクロアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、Ｒ^４は、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択されるメンバーで置換されたアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、Ｒ^４は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、Ｒ^４は、少なくとも１つのオキソ部分で置換されたアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、Ｒ^４は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＨ）、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、シクロペンチル、シクロヘキシル

から選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、カルボキシまたはエステル部分で任意に置換されたアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は非置換アルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６である。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはイソブチルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^４ｄは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｍ１は２である。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄは、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄは、非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６である。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄはメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^４ｄは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ１は、１または２または３または４である。例示的な一実施形態では、ｍ１は３である。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄは、非置換Ｃ_１アルキルまたは非置換Ｃ_２アルキルまたは非置換Ｃ_３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄは、非置換Ｃ_４アルキルまたは非置換Ｃ_５アルキルまたは非置換Ｃ_６である。例示的な一実施形態では、Ｒ^４ｄはメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^４ｄはＨまたは非置換アルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｄであり、式中、Ｒ^４ｄは、本明細書に記載のものである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはｔ−ブチルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−Ｏ（ＣＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、置換アミノまたは非置換アミノで置換されたアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｅＲ^４ｆであり、式中、ｍ２は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^４ｅおよびＲ^４ｆは、Ｈもしくは非置換アルキルから独立して選択されるか、またはＲ^４ｅおよびＲ^４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換４〜８員環もしくは非置換４〜８員環を形成する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＯＲ^４であり、式中、Ｒ^４は非置換シクロアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ５ＯＲ^３０であり、式中、ｍ５は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^３０は、Ｈまたは非置換アルキルまたは非置換テトラヒドロピランである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＸはＮである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＸはＣＨである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＸはＣＲ^ｂである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４はＨまたは非置換アルキルであり、Ｒ^５は、非置換アルキルまたはヒドロキシル、フェニル、非置換アルコキシおよびフェニルで置換されたアルコキシから選択されるメンバーで置換されたアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５である。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３から選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は各々、置換アルキルまたは非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、ＯＨ、非置換アリールアルコキシ、非置換アルコキシ、および非置換アリールから選択されるメンバーで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはであり、式中、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_ｍ８Ｐｈである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_ｍ８ＯＲ^２６であって、式中、ｍ８は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ^２６は、Ｈ、非置換Ｃ_１アルキルもしくは非置換Ｃ_２アルキルもしくは非置換Ｃ_３アルキルもしくは非置換Ｃ_４アルキルもしくは非置換Ｃ_５アルキルもしくは非置換Ｃ_６アルキルまたはアリール置換Ｃ_１アルキルもしくはアリール置換Ｃ_２アルキルもしくはアリール置換Ｃ_３アルキルもしくはアリール置換Ｃ_４アルキルもしくはアリール置換Ｃ_５アルキルもしくはアリール置換Ｃ_６アルキルから選択されるメンバーである）である。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_ｍ８Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ９Ｐｈであって、式中、ｍ８およびｍ９は各々、１または２または３から独立して選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は非置換アルキルであり、Ｒ^５は置換アルキルまたは非置換アルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は非置換アルキルであり、Ｒ^５は、置換アルコキシまたは非置換アルコキシおよびヒドロキシルから選択されるメンバーで置換されたアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４は非置換アルキルであり、Ｒ^５は、非置換アルコキシで置換されたアルキルである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_３））、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_３））、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２Ｐｈ）、ＮＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）、ＮＨ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）およびＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）から選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂはＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、５〜６員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ^ｂは、以下から選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本発明は、（ａ）上記の段落のいずれかによる化合物と（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤を提供する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、製剤は、単位投薬形態である。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、製剤は、経口または局所で使用するためのものである。

例示的な一実施形態では、本発明は、サイトカインまたはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を上記の段落のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインまたはケモカインの放出が減少する、方法を提供する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ケモカインは、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーである。

例示的な一実施形態では、本発明は、動物の病気を治療する方法であって、動物に治療的有効量の上記の段落のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与し、それにより、病気を治療することを含む、方法を提供する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、病気は、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、肺疾患、多発性硬化症、神経変性疾患、鬱血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄、腎不全、ループス、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、アテローム性動脈硬化症、代謝疾患、骨疾患、心血管疾患、化学療法／放射線関連合併症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肝疾患、消化管障害、眼疾患、アレルギー性結膜炎、糖尿病性網膜症、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、肺障害、腎疾患、皮膚炎、ＨＩＶ関連悪液質、脳性マラリア、強直性脊椎炎、らい病、貧血および線維筋痛症から選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、病気は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、病気は乾癬であり、該乾癬は、プラーク乾癬、曲げ乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬および紅皮性乾癬から選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、乾癬は、プラーク乾癬および爪乾癬から選択されるメンバーである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、動物はヒトである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、動物は治療を必要としている。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、動物はヒトである。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、動物は、化合物による治療をまだ必要としていない。

例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する方法であって、ホスホジエステラーゼを上記の段落のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させ、それにより、ホスホジエステラーゼを阻害することを含む、方法を提供する。

上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼは、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）およびホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）から選択されるメンバーである。

本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。実施例は、本発明の範囲を定義または制限することを意図するものではない。

プロトンＮＭＲをＶａｒｉａｎ ＡＳ ３００（３００ＭＨｚ）分光計またはＡＳ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録し、化学シフトをテトラメチルシランから低磁場側へのδ（ｐｐｍ）として報告する。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズと、６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩまたはＷａｔｅｒｓ ＭＳ（Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５（ＬＣ）とＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ検出器からなる）で測定する。質量分光計には、ポジティブモードまたはネガティブモードで操作される電子スプレーイオン源（ＥＳ）が備わっていた。

以下の略語が使用されている。水性は、ａｑ．とする。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートは、ＨＡＴＵとする。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩 ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸は、ＥＤＣＩとする。当量は、ｅｑ．とする。ジイソプロピルアゾジカルボキシレートは、ＤＩＡＤとする。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、ＤＭＦとする。ジメチルスルホキシドは、ＤＭＳＯとする。酢酸は、ＨＯＡｃとする。シアノ水素化ホウ素ナトリウムは、ＮａＣＮＢＨ_３とする。室温は、ｒ．ｔ．とする。一晩は、Ｏ／Ｎとする。テトラヒドロフランは、ＴＨＦとする。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートは、Ｂｏｃ_２Ｏとする。メタノールは、ＭｅＯＨとする。エタノールは、ＥｔＯＨとする。トリフルオロ酢酸は、ＴＦＡとする。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは、ＤＩＰＥＡとする。１−プロパノールは、ＰｒＯＨとする。２−プロパノールは、ｉＰｒＯＨとする。融点は、ｍｐとする。

使用した溶媒は全て市販されており、さらに精製することなく使用した。反応は、典型的には、不活性窒素雰囲気下で、無水溶媒を用いて行なった。

化合物は、手作業かもしくはＣｈｅｍＤｒａｗを用いるかのいずれかで、または市販の場合は、そのカタログ名を用いて命名されている。

ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ ７１７ ＰｌｕｓオートサンプラーとＷａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒ ６００制御システムで行なった。使用したカラムは、ＡＣＥ Ｃ_１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍであった。９５％のＡ（Ａ：水中の０．１％のＨ_３ＰＯ_４）から始まって、６時間かけて９０％のＢ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終わり、その後、１０分の点まで９０％のＢで維持される線形勾配を適用した。その後、カラムを３分間かけて再平衡化し、総実行時間２０分で９５：５にする。カラム温度は周囲温度であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍで走査した。

薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ製のＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０ Ｆ_２５４）で行ない、通常はＵＶを用いてスポットを可視化した。いくつかの場合には、さらなる可視化方法も利用した。このような場合には、ＴＬＣプレートを、ヨウ素（約１ｇのＩ_２を１０ｇのシリカゲルに添加して完全に混合することにより生成したもの）、バニリン（約１ｇのバニリンを１００ｍＬの１０％のＨ_２ＳＯ_４に溶解することにより生成したもの）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈからの市販品）、またはＭａｇｉｃ Ｓｔａｉｎ（２５ｇの（ＮＨ_４）_６Ｍｏ_７Ｏ_２４・４Ｈ_２Ｏと５ｇの（ＮＨ_４）_２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ_３）_６を４５０ｍＬの水と５０ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４中で完全に混合することにより生成したもの）で発色させて、化合物を可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、通常はＳｉｌｉｃｙｃｌｅ製の４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）のシリカゲルを用いて、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；およびＭｉｔｒａ，Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８，４３，２９２３−２９２５に開示されている技術と類似の技術に従って行なった。フラッシュクロマトグラフィーまたは薄膜クロマトグラフィーに使用した典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノールおよびヘキサン／酢酸エチルの混合物であった。逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ_１８カートリッジと水／メタノール勾配（通常は５％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで溶出）を用いるＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）で行なった。

分取クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ ２４８７ダイオードアレイを用いるＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ ４０００システム、またはＷａｔｅｒｓ ＬＣ Ｍｏｄｕｌｅ １プラスのいずれかを用いて行なった。使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ_１８、５μｍ、２１．６×２５０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ_１８、５μｍ、１００×３０ｍｍであった。アセトニトリル／水（水には０．１％のトリフルオロ酢酸または０．１％の酢酸のいずれかが含まれる）による小さい勾配を用いて、流速約２０ｍＬ／分、総実行時間２０〜３０分で化合物を溶出した。

実施例１
１からの３の調製
１．１ カルボン酸の還元
窒素下の１（２３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃のＢＨ_３ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を氷浴で再冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下して、過剰なＢＨ_３を分解した。得られた混合物を、気泡が放出されなくなるまで撹拌した後、１０％のＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。回転蒸発して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２０．７ｍｍｏｌの３を得た。

１．２ 結果
上記の方法により調製された例示的な構造化合物３としては、１．２．ａ ２-ブロモ−５−クロロベンジルアルコール；１．２．ｂ ２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコールが挙げられる。

実施例２
２からの３の調製
２．１．アルデヒドの還元
２（Ｚ＝Ｈ、１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５．４０ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、９．９ｍｍｏｌの３を得た。

本方法により調製された例示的な構造化合物３としては、２．２．ａ ２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール；２．２．ｂ ２−ブロモ−４−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール；２．２．ｃ ５−（４−シアノフェノキシ）−１−インダノール；２．２．ｄ ２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベンジルアルコールが挙げられる。

この方法により生成することができる化合物のさらなる例としては、２−ブロモ−４−（３−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール；２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアルコール；２−ブロモ−４−フェノキシベンジルアルコール；２−ブロモ−５−（３，４−ジシアノフェノキシ）ベンジルアルコール；２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチルアルコール；２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール；および１−ブロモ−２−ナフタレンメタノールが挙げられる。

実施例３
３からの４の調製
３．１ 保護アルキル化
化合物３（２０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。窒素下のこの溶液にＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ、３１．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびクロロメチルメチルエーテル（２ｍＬ、２５．８５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を順に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和水、次にＮａＣｌ飽和水で洗浄した。回転蒸発後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１７．６ｍｍｏｌの４を得た。

３．２ 結果
上記の方法により調製された例示的な構造化合物４としては、以下のものが挙げられる：３．２．ａ ２−ブロモ−５−クロロ−ｌ−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｂ ２−ブロモ−５−フルオロ−１−［１-（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン；３．２．ｃ ２−ブロモ−５−フルオロ−１−［２-（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン；３．２．ｄ ２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｅ ２−ブロモ−５−シアノ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｆ ２−ブロモ−５−メトキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｇ １ベンジル−１−（２−ブロモフェニル）−１−（メトキシメトキシ）エタン；３．２．ｈ ２−ブロモ−６−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｉ ２−ブロモ−４−（４−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｊ ２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｋ ２−ブロモ−５−（２−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｌ ２−ブロモ−５−フェノキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン。

この方法により生成することができる化合物のさらなる例としては、２−ブロモ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−メチル−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−（メトキシメトキシメチル）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、１−ブロモ−２−（メトキシメトキシメチル）ナフタレン、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−フェニル−１−（２−ブロモフェニル）−１−（メトキシメトキシ）エタン、２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−（３−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−フェノキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼンが挙げられる。

実施例４
４から５を経たＩの調製
４．１ メタル化およびボロニル化
窒素下、−７８℃の４（１７．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ（１１．７ｍＬ）を滴下して添加すると、溶液は褐色になった。次に、Ｂ（ＯＭｅ）_３（１．９３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を一度に注入し、冷浴を取り外した。混合物を３０分間撹拌しながら徐々に温めた後、水浴で２時間撹拌した。６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）の添加後、混合物を室温で一晩撹拌したところ、約５０％の加水分解が生じたことがＴＬＣ分析により示された。溶液を回転蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解した。この溶液を１時間還流すると、加水分解の完了がＴＬＣ分析により示された。回転蒸発によって残渣が得られたので、これをＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、８０％純度の固体を得た。この固体をヘキサンで洗浄することによってさらに精製し、７．２ｍｍｏｌのＩを得た。

４．２ 結果
上記の方法により調製された例示的な構造化合物Ｉの分析データには、以下のものが含まれる：４．２．ａ ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−ｌ−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１）；４．２．ｂ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２）；４．２．ｃ ５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３）；４．２．ｄ ６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，１−ベンゾキサボリン（Ｃ４）；４．２．ｅ ５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ５）；４．２．ｆ ５−シアノ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ６）；４．２．ｇ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ７）；４．２．ｈ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−メチル−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ８）；４．２．ｉ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ９）；４．２．ｋ １，３−ジヒドロ−２−オキサ−１−シクロペンタ［α］ナフタレン（Ｃ１１）；４．２．ｌ ７−ヒドロキシ−２，１−オキサボラノ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｃ１２）；４．２．ｍ １，３−ジヒドロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１３）；４．２．ｎ ３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１４）；４．２．ｏ ３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１５）；４．２．ｐ １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１６）；４．２．ｑ ５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１７）；４．２．ｒ ６−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１８）；４．２．ｓ ６−（３−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１９）；４．２．ｔ ６−（４−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２０）；４．２．ｕ ６−フェノキシ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２１）；４．２．ｖ ５−（４−シアノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２２）；４．２．ｗ ５−（２−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２３）；４．２．ｘ ５−フェノキシ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２４）；４．２．ｙ ５−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２５）；４．２．ｚ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−［４−（モルホリノカルボニル）フェノキシ］−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２６）；４．２．ａａ ５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２７）；４．２．ａｂ ６−フェニルチオ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２８）；４．２．ａｃ ６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２９）；４．２．ａｄ ５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３０）；４．２．ａｅ ６−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３１）；４．２．ａｆ ６−（４−メトキシフェニルチオ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３２）；４．２．ａｇ ６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３３）；４．２．ａｈ ６−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３４）；４．２．ａｉ ５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３５）および４．２．ａｊ ４−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３６）。

出発材料２を得るための４−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールとの間のカップリング反応については、Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ｓ．ら．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２０００），４８（１１），１６８９−１６９７を参照されたい。

７−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロ
ル（Ｃ１００）
出発材料２を得るための４−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールとの間のカップリング反応については、Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ｓ．ら．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２０００），４８（１１），１６８９−１６９７を参照されたい。

４．２．ａｋ ５−（３−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３７）
出発材料２を得るための３−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールとの間のカップリング反応については、Ｌｉ，Ｆ．ら，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），５（１２），２１６９−２１７１を参照されたい。

４．２．ａｌ ５−（４−カルボキシフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３８）
Ｃ１７（４３０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）中に得られた５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールのエタノール（１０ｍＬ）溶液に、６ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加し、混合物を３時間還流した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標的化合物（３７ｍｇ、８％）を得た。

４．２．ａｍ １−ヒドロキシ−５−［４−（テトラゾール−１−イル）フェノキシ］−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（２００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチルで粉砕して、標的化合物（５５ｍｇ、２３％）を得た。

実施例５
２から６を経たＩの調製
５．１ 触媒的ボロニル化、還元および環化
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２（１０．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２５０ｍｇ、３ ｍｏｌ％）、および酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解した後、過ヨウ素酸ナトリウム（５．５６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理して、６．３ｍｍｏｌの対応するボロン酸を得た。得られたボロン酸（０．５９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２１７ｍｍｏｌのＩを得た。

実施例６
３からのＩの調製
６．１ ワンポットでのボロニル化および環化
３（４．８８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．３５ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍｏｌ／Ｌ；６．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で１５分間かけて滴下し、混合物を室温まで温まらせながら２時間撹拌した。反応液を２ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ペンタンで処理して、０．４１ｍｍｏｌのＩを得た。

実施例７
３からのＩの調製
７．１ 蒸留を伴うワンポットでのボロニル化および環化
３（４．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にホウ酸トリイソプロピル（２．２ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間、還流加熱した。溶媒、生成したイソプロピルアルコールおよび過剰なホウ酸トリイソプロピルを減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、混合物を室温まで温まらせながら１時間撹拌した。反応液を２ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５４ｍｍｏｌのＩを得た。

実施例８
７からの８の調製
８．１ 臭素化
７（４９．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（８．８１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−アゾイソブチロニトリル（４１４ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、混合物を３時間、還流加熱した。水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗メチル臭素化中間体８を得た。

実施例９
８からの３の調製
９．１ ヒドロキシル化
粗製物８（４９．５ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（２０．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にメタノール（１５０ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約３分の１の体積に濃縮した。水および塩酸を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ジクロロメタンで粉砕して、２１．８ｍｍｏｌの３を得た。

９．２ 結果
上記の方法により調製された例示的な構造化合物３としては、９．２．ａ ２−ブロモ−５−シアノベンジルアルコールが挙げられる。

この方法により生成することができる化合物のさらなる例としては、２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコールが挙げられる。

実施例１０
２からの９の調製
１０．１ 反応
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２（２０．０ｍｍｏｌ）、（メトキシメチル）塩化トリフェニルホスホニウム（８．４９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８３ｇ、２４．０ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を６ＮのＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（×２）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌを添加し、混合物を８時間、還流加熱した。水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１６．６ｍｍｏｌの９を得た。

実施例１１
工程１３の調製方法
１１．１ 反応
適当なアルコール溶媒（Ｒ^１−ＯＨ）中のＩの溶液を窒素雰囲気下で還流した後、蒸留してアルコールを除去し、対応するエステルを得た。

実施例１２
ＩａからのＩｂの調製
１２．１ 反応
Ｉａのトルエン溶液にアミノアルコールを添加し、沈殿した固体を回収して、Ｉｂを得た。

１２．２ 結果
（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（３７ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（０．２０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで冷却した後、氷浴して濾過し、Ｃ３８を白色粉末（６００．５ｍｇ、９４％）として得た。

実施例１３
５−（４−カルボキシフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３８）
Ｃ１７（４３０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）中に得られた５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールのエタノール（１０ｍＬ）溶液に、６ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加し、混合物を３時間還流した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標的化合物（３７ｍｇ、８％）を得た。

実施例１４
１−ヒドロキシ−５−［４−（テトラゾール−１−イル）フェノキシ］−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（２００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチルで粉砕して、標的化合物（５５ｍｇ、２３％）を得た。

実施例１５
４−（４−シアノフェノキシ）フェノキシボロン酸（Ｃ９７）

（ａ）（４−シアノフェニル）（４−ブロモフェニル）エーテル。窒素下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（７．３５ｇ、６０．６８ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｇ、１．５当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、濾過した。回転蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、反応しなかったフェノールを除去した。有機溶液を乾燥させ、短いシリカゲルカラムに通して、色と微量のフェノール不純物を除去した。溶液を蒸発させると、（４−シアノフェニル）（４−ブロモフェニル）エーテル（１３．８２ｇ、収率８７．２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ）および７．１０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。

（ｂ）４−（４−シアノフェノキシ）フェニルボロン酸。（４−シアノフェニル）（４−ブロモフェニル）エーテルを出発材料として使用して４−（４−シアノフェノキシ）フェニルボロン酸を合成するために、実施例２ｄに記載された手順を用いた。表題化合物が白色個体として得られた。融点１９４〜１９８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋）、２４０（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２３８（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで９５．３％純度および２２０ｎｍで９２．１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）：δ７．８３−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ）および７．０４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例１６
３−（４−シアノフェノキシ）フェニルボロン酸（Ｃ９８）
Ｃ２１の合成について記載された手順に従って、３−ブロモフェノールおよび４−フルオロベンゾニトリルを出発材料として使用して調製された（４−シアノフェニル）（３−ブロモフェニル）エーテルから表題化合物が得られた。生成物は白色固体として得られた。

実施例１７
４−（４−シアノフェノキシ）−２−メチルフェニルボロン酸（Ｃ９９）
Ｃ２１の合成について記載された手順に従って、４−ブロモ−３−メチルフェノールおよび４−フルオロベンゾニトリルを出発材料として使用して調製された（４−シアノフェニル）（４−ブロモ−３−メチルフェニル）エーテルから表題化合物が得られた。生成物はクリーム状固体として得られた。

実施例１８
環状ボロン酸エステル
さらなる化合物を本明細書に記載の方法により生成することができる。１または３などの適当な出発材料を選択することにより、本明細書に記載の方法を用いて、以下の化合物を処方することができる。

例示的な構造化合物Ｉを以下に示す：１８ａ エチル２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）アセテート（Ｃ４１）；１８ｂ ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）酢酸（Ｃ４２）；１８ｃ ６−（チオフェン−２−イルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４３）；１８ｄ ６−（４−フルオロフェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４４）；１８ｅ １−（３−（（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）メチル）フェニル）ペンタン−１−オン（Ｃ４５）；１８ｆ ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（Ｃ４６）；１８ｇ ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（Ｃ４７）；１８ｈ ６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４８）；１８ｉ ６−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４９）；１８ｊ ６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５０）；１８ｋ ６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５１）；１８ｌ Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）ベンザミド（Ｃ５２）；１８ｍ ６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５３）；１８ｎ ６−（１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５５）；１８ｏ ６−モルホリノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５６）；１８ｐ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（Ｃ５７）；１８ｑ ５−フルオロ−６−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５８）；１８ｒ ５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５９）；１８ｓ ３，７−ジヒドロ−１，５−ジヒドロキシ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［１，２−ｃ：４，５−ｃ’］ビス［１，２］オキサボロール（Ｃ６０）；１８ｔ １−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−３−フェニルウレア（Ｃ６１）；１８ｕ Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｃ６２）；１８ｖ Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）アセトアミド（Ｃ６３）；１８ｗ ７−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６４）；１８ｘ ７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６５）；１８ｙ ６−（３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６６）；１８ｚ ３−（１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）プロパンニトリル（Ｃ６７）；１８ａａ ６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６８）；１８ａｂ ５，６−メチレンジオキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６９）；１８ａｃ ６−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７０）；１８ａｄ ６−（ベンジルアミノ）−５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７１）；１８ａｅ ６−（５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７２）；１８ａｆ ３−（１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）プロパンニトリル（Ｃ７３）；１８ａｇ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｃ７４）；１８ａｈ ６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７５）；１８ａｉ ３−（５−クロロ−１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）プロパンニトリル（Ｃ７６）；１８ａｊ ６−（ベンジルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７７）；１８ａｋ ６−（ジベンジルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７８）；１８ａｌ ７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７９）；１８ａｍ ６−（５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８０）；１８ａｎ ６−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８２）；１８ａｏ ７−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８３）；１８ａｐ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−ｙイルチオ）ピリジンニウムクロリド（Ｃ８４）；１８ａｑ ６−（ピリジン−２−イルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８５）；１８ａｒ ７−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８６）；１８ａｓ ６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８７）；１８ａｔ ６−（４−クロロフェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８８）；１８ａｕ ６−（４−クロロフェニルスルフィニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８９）；１８ａｖ ６−（４−クロロフェニルスルホニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９０）；１８ａｗ Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｃ９１）；１８ａｘ ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９２）；１８ａｙ ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルフィニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９３）；１８ａｚ ６−（４−（メチルチオ）フェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９４）；１８ｂａ ６−（ｐ−トリルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９５）；１８ｂｂ ３−（（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（Ｃ９６）。

実施例１９
１９ａ ５−（４−シアノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１）

ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ホルミルフェノール（２５．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２１．４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（９．６３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗シリルエステル（４０．９ｇ、定量的）を得た。粗シリルエステル（３６．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．２２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水をゆっくりと添加し、溶媒を減圧下で約３分の１の体積になるまで除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンジルアルコール（３６．９ｇ、定量的）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ） ０．２０（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。

２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンジルアルコール（３６．９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、クロロメチルメチルエーテル（１１．０ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９６：４のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−メトキシメトキシメチルベンゼン（３９．３ｇ、９４％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ） ０．１９（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。

１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−メトキシメトキシメチルベンゼン（３４．２ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中に１ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４−ブロモ−３−（メトキシメトキシメチル）フェノール（２５．９ｇ、定量収率）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ） ３．４４（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（メトキシメトキシメチル）フェノール（２．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−シアノベンジルブロミド（１．８８ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、４−［４−ブロモ−３−（メトキシメトキシメチル）フェノキシメチル］ベンゾニトリル（１．８８ｇ、９５％）を得た。

上記化合物を実施例４．２．ｑ（Ｃ１７）と同様の方法で標的化合物に変換した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．９０（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）。

１９ｂ ５−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２）

トルエン（４５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（６０．０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５６ｍＬ、１．００ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１．１４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスタークヘッドを用いて一晩還流した。炭酸カリウム（３ｇ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−ブロモ−３−（１、３−ジオキサラン−２−イル）フェノール（６６．１ｇ、９０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ３．９−４．１（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（４．４３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノール（６．９６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．７０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−クロロベンゾニトリル（１０．８ｇ）を得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した。

上で得られた化合物（１０．８ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、３ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−クロロベンゾニトリル（９．７６ｇ、定量収率）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ） ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）。

４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−クロロベンゾニトリル（９．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２２ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を約半分の体積になるまで除去して、１ＭのＨＣｌを添加し、混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８：２〜７：３のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−３−クロロベンゾニトリル（８．１９ｇ、３工程、８５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ） １．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。

４−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−３−クロロベンゾニトリル（４．０８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液にホウ酸トリイソプロピル（４．１５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を約３ｍＬの体積になるまでディーンスタークヘッドを通して留去した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、７．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を室温まで温まらせた。反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０：３０〜５５：４５のヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、イソプロピルエーテルで粉砕して、５−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．６４ｇ、３９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．９７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。

１９ｃ ５−（４−シアノ−３−メチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ３）

本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ２．４３（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。

１９ｄ ５−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ４）

本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７−７．９（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）。

１９ｅ ５−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５）

本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．９７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）。

１９ｆ ５−（４−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ６）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のメチル２−シアノ−５−フルオロベンゾエート（４．４８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、メチル５−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−２−シアノベンゾエート（５．３５ｇ、７１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ） ３．９８（ｓ，３Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）。

１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中のメチル５−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−２−シアノベンゾエート（１１．９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．８９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７８ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９．７５ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（６５：３５のヘキサン／酢酸エチル）により、メチル２−シアノ−５−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾエート（１５．７ｇ）が得られた。

メチル２−シアノ−５−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾエート（１５．７ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６４６ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６：４〜４：６のヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、メタノール／水から再結晶化させて、５−（４−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（６．３４ｇ、６２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。

１９ｇ ５−（４−カルバモイル−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ７）

メタノール（１５０ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（５．２５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、ジイソピルエーテルで粉砕して、５−（４−カルバモイル−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．０９ｇ、１９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ３．７０（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）。

１９ｈ ５−（３−カルボキシ−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ８）

メタノール（１５０ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（５．２５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルから３：１のクロロホルム／メタノール）で精製した後、酢酸エチルで粉砕して、５−（３−カルボキシ−４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（８１０ｍｇ、１６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．９５（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

１９ｉ ５−（１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール５−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ９）

メタノール（１５ｍＬ）中の５−（４−カルバモイル−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（５６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで粉砕して、５−（１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール５−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（３８０ｍｇ、７５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．９６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

１９ｊ ５−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１０）

本化合物は、実施例１９ｎ（Ｄ１４）と同様の方法で４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．９６（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１１．２（ｓ，１Ｈ）。

１９ｋ ５−（４−シアノ−３−アセトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１１）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（９００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、５−（４−シアノ−３−アセトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（８１８ｍｇ、７９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ２．３１（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。

１９ｌ ５−（４−シアノ−３−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１２）

５−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０７０ｍＬ．１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の油分散、４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。水および１ＭのＨＣｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／ジイソプロピルエーテルで処理して、５−（４−シアノ−３−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（９２ｍｇ、８７％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。

１９ｍ ５−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１３）

本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．９６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．

１９ｎ ５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）

４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２５．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、ジイソピルエチルアミン（４７．７ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５３０ｍＬ）溶液に、クロロメチルメチルエーテル（１６．６ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−フルオロ−３−メトキシメトキシベンゾニトリル（３３．０ｇ、定量的）を得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシメトキシベンゾニトリル（３３．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノール（４４．６ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３０．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短いカラム（３：１のヘキサン／酢酸エチル）に通した後、ヘキサン／酢酸エチルで粉砕して、４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−メトキシメトキシベンゾニトリル（３２．６ｇ、４４％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ） ３．４６（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。

４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−メトキシメトキシベンゾニトリル（３２．２ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に３ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２５．８ｇ、定量的）を得た。

１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２０．５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７．２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１９．１ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル）により、メチル４−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２５．１ｇ）が得られた。

メチル４−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２５．１ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を約３分の１の体積になるまで減圧下で除去した。混合物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７：３〜６：４のヘキサン／アセトン）で精製した後、アセトン／水から再結晶化させ、酢酸エチルで粉砕して、５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１０．９ｇ、６３％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．９０（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

１９ｏ ５−（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１５）

本化合物は、実施例２７ｌ（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）およびヨードメタンから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。

１９ｐ ５−［４−シアノ−２−（エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１６）

本化合物は、実施例１９ｌ（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）およびエチルブロモアセテートから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） １．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，４Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。

１９ｑ ５−［２−（カルボキシメトキシ）−４−シアノフェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１７）

メタノール（８ｍＬ）中の５−［４−シアノ−２−（エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１６）（２１６ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンで処理して、５−［２−（カルボキシメトキシ）−４−シアノフェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（８２ｍｇ、４１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．８２（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），１３．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

１９ｒ ５−（４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１８）

メタノール（６０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）（４．００ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）および６Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を５日間還流した。混合物を氷浴で冷却し、６ＭのＨＣｌで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶化させて、５−（４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．２９ｇ、３０％）を得た。濾液をシリカゲルカラム（３：７〜２：８のヘキサン／酢酸エチル）にかけた後、酢酸エチルで粉砕することによって、さらに１．００ｇ（２３％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．８９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１２．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

１９ｓ ５−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１９）

エタノール（７５ｍＬ）中の５−（４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．９５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および硫酸（１．５ｍＬ）の混合物を６時間還流した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（６：４〜５：５のヘキサン／アセトン）にかけた後、ジイソプロピルエーテルから再結晶化させることによって、５−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．６５ｇ、７７％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）。

１９ｔ ５−（４−エトキシカルボニル−２−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２０）

本化合物は、１９ｌ（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１９）およびヨードメタンから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） １．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，３Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）。

１９ｕ ５−［４−エトキシカルボニル−２−（シクロペンチルオキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２１）

本化合物は、１９１（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１９）およびヨウ化シクロペンチルから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．６（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。

１９ｖ ５−［４−エトキシカルボニル−２−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２２）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１９）（２００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ピリジン−５−カルボニトリル（１０６ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／希ＨＣｌ中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（６：４のヘキサン／アセトン）および分取ＴＬＣ（５：５のヘキサン／アセトン）で精製して、５−［４−エトキシカルボニル−２−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１３３ｍｇ、５０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）。

１９ｗ ５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２３）

４−ブロモ−３−ホルミルフェノール（２０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を半分の体積になるまで減圧下で除去し、６ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチルフェノール（１９．４ｇ、９６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（１４．２ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチルフェノール（１９．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（３：１〜７：３のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４−［４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−ホルミルベンゾニトリル（２６．０ｇ、８２％）を得た。

ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４−［４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−ホルミルベンゾニトリル（２５．５ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．４ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）、およびｄｌ−１０−カンファースルホン酸（３５６ｍｇ、２ｍｏｌ％）の混合物を室温で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム（３ｇ）を添加し、混合物を水／クロロホルム中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（８５：１５のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−ホルミルベンゾニトリル（２８．０ｇ、８８％）を得た。

１，４−ジオキサン（２７０ｍＬ）中の４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−ホルミルベンゾニトリル（２８．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８．８ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３７ｇ、２．５ｍｏｌ％）、および酢酸カリウム（１９．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、６ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（５：５〜３：７のヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて、５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（６．６１ｇ、３５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．９８（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）。

１９ｘ ５−［４−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２４）

５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を半分の体積になるまで減圧下で除去し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで処理して、５−［４−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．８３ｇ、６０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。

１９ｙ ５−［４−シアノ−２−（ホルミルアミノメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２５）

実施例１９ｗ（Ｄ２３）で得られた４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−ホルミルベンゾニトリル（１４．６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６６４ｍｇｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を半分の体積になるまで減圧下で除去し、混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１４．６ｇ、１００％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） １．３−１．８（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．４−４．８（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。

４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１２．１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。この残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液にジホルミルイミドナトリウム（３．２９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。この残渣の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に３ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（５：５〜４：６のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−（ホルミルアミノメチル）ベンゾニトリル（８．７７ｇ、６８％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） １．４−１．８（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｔ，１Ｈ）。

１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−（ホルミルアミノメチル）ベンゾニトリル（１．４４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９０５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８７ｍｇ、３ｍｏｌ％）、および酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を短いシリカゲルカラム（４：６のヘキサン／酢酸エチル）に通した。粗生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、６ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（４：６のヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル、酢酸エチルから２：１の酢酸エチル／メタノール）で精製した後、水で粉砕して、５−［４−シアノ−２−（ホルミルアミノメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（６８５ｍｇ、６８％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｔ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。

１９ｚ ５−（２−アミノメチル−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール塩酸塩（Ｄ２６）

５−［４−シアノ−２−（ホルミルアミノメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（２５０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液に、６ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理して、５−（２−アミノメチル−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール塩酸塩（２４７ｍｇ、９８％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。

１９ａａ エチル２−エトキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ２７）

２，６−ジクロロニコチン酸（２５．５ｇ、０．１３２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００プルーフ、２００ｍＬ）中、９６％のＨ_２ＳＯ_４（１．７ｇ）を触媒として、Ｎ_２下、還流温度で４０時間エステル化することによって、通常の後処理後に、所望のエチル２，６−ジクロロニコチネートを灰色固体（２４．８９ｇ、０．１１３１ｍｍｏｌ、収率８５．２％）として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）および１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

塩基性固体をビス−クロロエステル溶液に０℃でゆっくりと添加することによって、ＮａＯＥｔ（５．８ｇ、１．５当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で、エチル２，６−ジクロロニコチネート（１２．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）と置換し（参考文献：ＵＳ２００５／０２８８２９９Ａ１）、冷却しながら３時間撹拌した後、０℃から室温で一晩撹拌した。追加のＣＨ_２Ｃｌ_２および水を添加し、分離し、乾燥させ、蒸発させると、液体（１１．６２ｇ）が得られた。これを一晩ゆっくりと結晶化させた。固体をドライアイス冷却したペンタンから再結晶化させて、所望のエチル６−クロロ−２−エトキシニコチネートを白色結晶（９．４５ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ、収率７２．４％）として得た。

融点３３〜３５℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）および１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

エチル６−クロロ２−エトキシニコチネート（９．４５ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（８．５３ｇ、１．５当量）の存在下、１００℃で２時間およびＮ_２下、８０℃で一晩、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．２７ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ）とカップリング反応させ、濾過し、蒸発させた後、粗残渣が得られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１、ｖ／ｖ）で精製し、ヘキサンおよびペンタンから再結晶化させると、所望のエチル６−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−２−エトキシニコチネートが白色固体（８．３５ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、収率５１．４％）として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）および１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

エチル６−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−２−エトキシニコチネート（８．３５ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ_２下、８０℃で３０分間、ビス−ピナコール−ジボロン（６．５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．２ｇ、６３．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．２５ｇ）で触媒的にボロニル化することによって、ＴＬＣでモニターされるように単一の成分が生成したが、反応混合物を室温で一晩置いた後、別の化合物が現れた。通常の後処理をすると、所望のエチル２−エトキシ−６−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチネートを含有する粗油（１３．５ｇ）が得られた。これを、次の反応に使用した。

ＴＬＣでモニターされるように、ＥｔＯＨ（２００プルーフ、２５０ｍＬ）中、０℃で３０分間のＮａＢＨ_４（２．３ｇ）によるエチル２−エトキシ−６−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチネートを含有する粗油（１３．５ｇ）の還元が完了していた。ＨＣｌ（６Ｎ）を添加した後、蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲにより、得られた油が、実際に、環化していないエチル２−エトキシ−６−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチネートであることが示された。

上で得られたエチル２−エトキシ−６−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチネートの環化をＥｔＯＨおよび６ＮのＨＣｌ中で素早く行ない、その後、蒸発させた。残渣に水を添加した後、超音波処理しながらアセトンをゆっくりと添加して結晶を得た。これを濾過して、水およびヘキサンで洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥させると、所望の表題化合物エチル２−エトキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（２．２８７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８＆１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）および１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍと２５４ｎｍの両方で１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ａｂ ２−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ｄ２８）

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−［２−（カルボキシメトキシ）−４−シアノフェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１７）（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．７７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．９６ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１のクロロホルム／メタノール）で精製した。合わせた画分を減圧下に置いて溶媒を除去した後、水およびトルエンで洗浄した。溶媒を減圧下で再び除去した。別のシリカゲルクロマトグラフィーカラムを使用した（５：５のアセトン／ヘキサン）。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを用いて、残渣を再結晶化させた。純粋な２−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．６６２ｇ，５７％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） １．００（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０３，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），４．９（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７１．−７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）。

１９ａｃ ４−（２−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン塩酸塩（Ｄ２９）

本化合物は、（Ｄ２８）の方法と同様の方法で調製された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ２．７３（ｓ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。

１９ａｄ ５−［４−シアノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ３０）

本化合物は、実施例１９ｌ（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）および四級ブチルブロモアセテートから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） １．３８（ｓ，９Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。

１９ａｅ ２−（（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェノキシ）メチル）ピリジン塩酸塩（Ｄ３１）

本化合物は、実施例１９ｌ（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）および２−クロロメチルピリジン塩酸塩から得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ４．８９（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）。

１９ａｆ ４−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンジル）モルホリン塩酸塩（Ｄ３２）

メタノール（１０ｍＬ）中の５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２３）（０．４００ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３７５ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．２４６ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で５分間撹拌した。シアノボロハイドレート（０．２７０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５：５の酢酸エチル：ヘキサンから４：１のジクロロメタン／メタノール）で精製した。所望の画分を合わせて、溶媒を減圧下で除去した。水およびトルエンを添加し、減圧下で除去して、純粋な４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−３−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル（０．３９９ｇ、８０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ２．３５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，６Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−３−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル（０．３９１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．３３５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌ、エーテル（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、減圧下で除去した。固体をＴＨＦ中で洗浄し、固体を再び濾過し、減圧下で乾燥させて、標的化合物（０．２５８ｇ、６０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ３．２−３．３（ｍ，３Ｈ），３．７−４．０（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

１９ａｇ １−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１，４−ジイウム（Ｄ３３）

本化合物は、実施例１９ａｆ（Ｄ３２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２３）および１−メチルピペラジンから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ２．７７（ｓ，３Ｈ），３．０−４．２（ｍ，１０Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），９．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

１９ａｈ １−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム（Ｄ３４）

本化合物は、実施例１９ａｆ（Ｄ３２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２３）およびジメチルアミンから得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ） ２．７７（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

１９ａｉ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（Ｄ３５）の合成：

４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド化合物１（１５．０ｇ、７４．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（１２．５ｍＬ、２２３．８６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（１．４２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物２（２０．０ｇ 粗製物）を得た。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，４Ｈ）。

４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（４）
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸化合物３（２０．０ｇ、１２８．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃の油浴中で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物４（１９．９ｇ、８５％）を無色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１８５（Ｍ＋１）^＋。

４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（５）
化合物４（１９．９ｇ、０．１０９ｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４２．０ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１３．５ｍＬ、０．２１８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、セライト（登録商標）に通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物５（２０．０ｇ、９３％）を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋１）^＋。

４−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（６）
化合物２（９．２７ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１５．６８ｇ、１１３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、化合物５（８．９９ｇ、４５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物６（５．６ｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）^＋，４２５（Ｍ＋３）^＋。

４−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（７）
０℃の化合物６（５．６ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物７（３．０ｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）^＋，３８１（Ｍ＋３）^＋。

４−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（８）
化合物７（３．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．４１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３３ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素ガスを１０分間通し、懸濁液を８０℃で１時間加熱した。混合物をセライト（登録商標）に通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物８（３．２２ｇ、９６％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

４−［３−ヒドロキシメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（９）
化合物８（３．２２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３７３ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

１９ａｉ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（Ｄ３５）
化合物９（２．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびフェニルボロン酸（２．８５ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％酢酸を含む）を溶離液として用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、凍結乾燥後に、表題化合物（Ｄ３５）（０．６６ｇ、３９％）が白色固体として得られた。融点６４．９〜６５．２℃。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度：９９．４６％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。

１９ａｊ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−安息香酸（Ｄ３６）

化合物（Ｄ３５）（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これをＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化した。得られた固体を濾過し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（Ｄ３６）（７８ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。融点１０９．６〜１１０．１℃。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ）、９９．７９％（２５４ｎｍ）。

１９ａｋ ２−シクロペンチルオキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（Ｄ３７）

２−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（Ｄ１０）（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４７ｍｇ、９５％、１．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、ヨウ化シクロペンチル（０．２６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応後、全ての揮発性成分を真空下で蒸発させた。残渣を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物３６ｍｇを１２．６％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．５５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９９．１５％（２２０ｎｍ）、９９．６２％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ａｌ ［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（Ｄ３８）

２−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（Ｄ１０）（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９５ｍｇ、６０％、２．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、エチルブロモアセテート（０．２６２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を７０℃で一晩加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、５％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物３２０ｍｇを８１％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２５（ｓ １Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９９．１１％（２２０ｎｍ）、９９．１４％（２５４ｎｍ）。

１９ａｍ ［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸（Ｄ３９）

［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（（Ｄ３８）、９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の透明なＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１５．３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、１ＮのＨＣｌをｐＨ２になるまでゆっくりと添加した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を、５％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物４８ｍｇを５８％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９６．３３％（２２０ｎｍ）、９６．４４％（２５４ｎｍ）。

１９ａｎ ［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４０）

２−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（Ｄ１０）（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４３ｍｇ、９５％、１．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．２５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を７０℃で２４時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、５％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物３６ｍｇを１２．６％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ−Ｈ）⁻；ＨＰＬＣ純度：９９．１１％（２２０ｎｍ）、９８．４８％（２５４ｎｍ）。

アミドカップリングの一般手順：
ＨＡＴＵ（３５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびジイソピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を、［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸（（Ｄ３９）、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温で添加し、１分間撹拌した。対応するアミン（０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸留水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、粗油を得た。勾配として溶出する０．１％のＡｃＯＨ（水性）とアセトニトリルの二相溶媒系を用いる逆相ＨＰＬＣを用いて、全ての粗製物を精製した。カラムから得られた純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、最終生成物を良好な純度で得た。

１９ａｏ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゾニトリル （Ｄ４１）

一般手順に従って、モルホリン（８０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸（（Ｄ３９）、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とカップリングして、（Ｄ４１）を含有する粗油を得た。逆相ＨＰＬＣで精製した後、凍結乾燥することによって、（Ｄ４１）（３８ｍｇ、２１％）の白色固体が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度９６．０２％（Ｍａｘｐｌｏｔ）、９７．６４％（２２０ｎｍ）および９７．１８％（２５４ｎｍ）。

１９ａｐ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンゾニトリル（Ｄ４２）

一般手順に従って、４−メチル−ピペリジン（１１０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をシアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸（（Ｄ３９）、９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とカップリングして、（Ｄ４２）を含有する粗油を得た。逆相ＨＰＬＣで精製した後、凍結乾燥することによって、Ｄ４２（４２ｍｇ、３５％）の白色固体が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５．２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度９９．５１％（Ｍａｘｐｌｏｔ）、９９．１２％（２２０ｎｍ）および９８．７７％（２５４ｎｍ）。

１９ａｑ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンゾニトリルヘキサフルオロホスフェート（Ｄ４３）

一般手順に従って、４−メチルピペラジン（１５０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をシアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸（（Ｄ３９）、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とカップリングして、（Ｄ４３）を含有する粗油を得た。逆相ＨＰＬＣで精製した後、凍結乾燥すると、白色ヘキサフルオロホスフェート塩（Ｄ４３）（４０ｍｇ、純度１６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．５０−２．７６（ｂｒ ｍ，５Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ ３７６ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）−７０．６（ｄ，Ｊ＝７１４Ｈｚ，６Ｆ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度９４．５６％（Ｍａｘｐｌｏｔ）、９５．０６％（２２０ｎｍ）および９５．７７％（２５４ｎｍ）。

１９ａｒ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｄ４４）：

１−オキシ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１７）
クロロホルム（５０ｍＬ）中のピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１６、２．０ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロペル安息香酸（純度７５％、２．１２ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。分離した固体を濾過し、濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２．３ｇ、定量的収率）を黄色固体として得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋１）^＋。

６−クロロ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１８）
１−オキシ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１７、４．０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３０ｍＬ）溶液を１１５℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を氷水（５０ｍＬ）およびクロロホルム（３×５０ｍＬ）で処理し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３×５０ｍＬ）で塩基性化し、層を分離した。クロロホルム層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４．０ｇ）を褐色油として得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋１）^＋，２３２（Ｍ＋３）^＋。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１９）
６−クロロ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１８、４．０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（３．５ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１１．３５ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡ）で精製して、表題化合物１９（１．１４ｇ、１５％）を明黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋１）^＋，３９６（Ｍ＋３）^＋。

６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（２０）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１９、１．１４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の脱気（窒素で３０分間）１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。再び脱気（窒素で１０分間）し、懸濁液を９０℃で一晩加熱した。混合物をセライト（登録商標）に通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡ）で精製して、表題化合物２０（０．８５ｇ、７０％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

１９ａｒ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｄ４４）
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（２０、０．７７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の無水アルコール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間後、２ＭのＨＣｌをｐＨが２〜３になるまで添加した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（中性条件を用いる）を溶離液として用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、凍結乾燥後に、表題化合物（Ｄ４４）（０．１８ｇ、３０％）が白色固体として得られた。融点６７．５〜６９．２℃。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度：９９．４２％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９９．０３％（２２０ｎｍ），９９．９５％（２５４ｎｍ）。

１９ａｓ ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４５）：

３−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２）
３−ブロモ−６−クロロピコリン酸（２１、８．０ｇ、３３．８３ｍｍｏｌｓ）のトルエン（８０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）混合物溶液に、硫酸（０．６６ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流した後、冷まさせ、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）の間に分配した。水性層をＣＨＣｌ_３（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物２２（９．０ｇ、定量的）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

３−ブロモ−６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２３）
３−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２、８．０ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７．２９ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２２．６ｇ、６９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物２３（４．０ｇ、３１％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）^＋。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２４）
３−ブロモ−６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２３、１．８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（０．７５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を１３０℃で少しずつ添加し、４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物２４（０．３ｇ、１９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋１）^＋。

３−シアノ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２４、０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の脱気（窒素で３０分間）１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。再び脱気し（１０分間、窒素）、懸濁液を８０℃で一晩加熱した。混合物をセライト（登録商標）に通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物２５（０．１１ｇ、２９％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

１９ａｓ ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４５）
３−シアノ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５、０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間後、２ＭのＨＣｌをｐＨが２〜３になるまで添加した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＡｃＯＨ）を溶離液として用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、凍結乾燥後に、表題化合物（Ｄ４５）（０．０８ｇ、２０％）が白色固体として得られた。融点２０４〜２０６℃。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度：９６．０１％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９８．１３％（２２０ｎｍ），９７．４７％（２５４ｎｍ）。

１９ａｔ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４６）および
１９ａｕ ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４７）

６−クロロ−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−クロロ−６−メトキシ−ニコチノニトリル（２７および２８）
２，６−ジクロロニコチノニトリル（２６、５．０ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％のメタノール溶液、６．２４ｍＬ、２８．９０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、室温で１６時間撹拌した。メタノールを留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗混合物を得た。これをエーテルから再結晶化させて、１：２の比の化合物２７と２８の分離不可能な混合物（４．８ｇ、定量的）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（２９および３０）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−クロロ−６−メトキシ−ニコチノニトリル（２７および２８、５．０ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．９６ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（６．１４ｇ、４４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）から再結晶化させて、１：２の比の化合物２９と３０の分離不可能な混合物（５．８ｇ、６０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．１７（ｓ，２Ｈ），８．２８−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋１）^＋。

６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−６−メトキシ−ニコチノニトリル（３１および３２）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（２９および３０、４．８０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の脱気（窒素で３０分間）１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．４８ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．２４ｇ、４３．２０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．５４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。再び脱気（窒素で１０分間）し、懸濁液を９０℃で一晩加熱した。混合物をセライトに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、１：１．５の比の表題化合物３１と３２（４．６０ｇ、８５％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．３７（ｓ，２Ｈ），８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，２４Ｈ）。

１９ａｔ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４６） および
１９ａｕ ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４７）
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−６−メトキシ−ニコチノニトリル（３１および３２、２．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度で１時間放置した。２ＭのＨＣｌをｐＨが２〜３に達するまで添加した。溶媒を減圧下で除去して、位置異性体の混合物を得た。これを、キラルカラム（キラルセル＿ＯＪ＿１０ｕｍ＿４〜６×２５０ｍｍ、９０：５：５のヘキサン／ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＨで溶出）で分離すると、凍結乾燥後に、表題化合物（Ｄ４６）（１．７０ｇ、５８％）および（Ｄ４７）（０．４０ｇ、２３％）が白色固体として得られた。

１９ａｔ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４６）：
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７７％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９９．２７％（２２０ｎｍ），９９．７７％（２５４ｎｍ）。

１９ａｕ ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４７）：
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９８．７６％（２００ｎｍ），９９．５９％（２５４ｎｍ）。

１９ａｖ エチル５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ４８）

表題化合物を、Ｄ６０について以下に記載される手順と同様の手順で調製した。

融点１４９〜１５３℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）および１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９５％および２５４ｎｍで９５％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３３２（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ａｗ ５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチン酸（Ｄ４９）

エチル５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（０．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、１ＮのＮａＯＨ（１１ｍＬ）を用いて、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、室温で一晩加水分解した後、６ＮのＨＣｌで酸性化して、処理し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶化させると、表題カルボン酸化合物（０．７６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率９２％）のオフホワイト色の固体が得られた。

融点１８５〜１９０℃（分解）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８＆１．５Ｈｚ，１Ｈ）および４．９７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２５４ｎｍで＞９５％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２６０（Ｍ−４５，ＥＳＩ−）。

１９ａｘ ５−（２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５０）

ＤＭＦ（２９ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノール（７．１ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）、メチル３，４−ジフルオロベンゾレート（５ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物。反応液を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。室温まで冷却した後、残渣を濾過により除去した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を合わせ、回転蒸発で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水中に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮して、メチル４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロベンゾエートを明褐色の粗油として得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した。

メチル４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロベンゾエートのＴＨＦ溶液３０ｍＬに、（１：１の６Ｍ ＨＣｌと水から作った）３Ｍ ＨＣｌを２０ｍｌ添加し、２時間還流した。ＴＬＣによりＳＭ（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）がないことが示された。反応液を室温まで冷却した。１ＮのＮａＯＨ（６０ｍｌ）を添加し、回転蒸発させて、溶媒の半分を除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、明褐色油を得た。週末の間、静観すると、固化した固体が得られた。濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄して、メチル４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−フルオロベンゾエートをオフホワイト色の粉末（１０．２ｇ、１００％）として回収した。

メチル４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−フルオロベンゾエート；（１０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．３３ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．６３ｇ、３４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（５７８ｍｇ；２．５ｍｏｌ％のＣＡＳ＃７２２８７−２６−４、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号３７９６７０）を添加した。反応混合物をＮ_２で脱気した後、磁気撹拌しながら８０℃で加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、一晩で完了させた。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、蒸発させた。残渣を最小限のＥｔＯＡｃに溶解し、非常に短いが大きいシリカゲルカラムに通し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して、濃い色を除去すると、明黄色油が得られた。再びシリカゲルクロマトグラフィー（７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけた。第１の部分は白色固体であり、ＮＭＲによってビス（ピナコラート）ジボロン（芳香族化合物のシグナルがない）であることが示された。生成物を回収し、濃縮して、メチル３−フルオロ−４−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾエートを無色油（９．５ｇ、８４％）として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），および１．３２（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。

メチル３−フルオロ−４−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾエート（５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（７０９ｍｇ；１８．７５ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃、氷浴中で少しずつ添加した。反応液を０℃から室温で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、一晩で完了させた。混合物を室温まで冷却した。溶媒を半分の体積まで回転蒸発で蒸発させた。次に、混合物を０℃に冷却し、水（１２ｍＬ）を添加し、次いで６ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。室温で３０分間撹拌すると、白色固体が沈殿したので、濾過した。固体はゴム状であった。固体を水に懸濁し、１時間超音波処理した。濾過し、追加の水で洗浄した。濾過し、乾燥させて、標的化合物を白色固体（２．１ｇ、５６％）として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），および３．８４（ｓ，３Ｈ）。

１９ａｙ ５−（２−フルオロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５１）

本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でメチル３，４−ジフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１５（Ｍ−Ｈ）。

１９ａｚ ５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５２）

本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でメチル３，４，５−トリフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９（Ｍ−Ｈ）⁻。

１９ｂａ ５−（５−クロロ−２−フルオロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５３）

本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でエチル２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（Ｍ−Ｈ）⁻。

１９ｂｂ ５−（４−Ｅエトキシカルボニル−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５４）

本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でエチル４−フルオロ−３−トリフルロメチルベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（Ｍ−Ｈ）⁻。

１９ｂｃ ５−（２−フルオロ−４−イソプロピルオキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５５）

本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でイソプロピル３，４−ジフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２９（Ｍ−Ｈ）⁻。

１９ｂｄ ５−（２，６−ジフルオロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５６）

本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でエチル３，４，５−トリフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３（Ｍ−Ｈ）⁻。

１９ｂｅ ５−（３−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５７）

本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でエチル２−クロロ−４−フルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１（Ｍ−Ｈ）⁻。

１９ｂｆ ５−（２−クロロ−５−フルオロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５８）

本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でエチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。

ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（Ｍ−Ｈ）⁻。

１９ｂｉ （４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェニル）メタンアミニウムクロリド（Ｄ５９）

表題化合物を、その位置異性体の調製について上で記載したのと同じ手順で合成した。収率６６．７％。

融点＞２５０℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）および３．９９（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９２．２％および２５４ｎｍで９４．９％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５５（Ｍ−，ＥＳＩ−）。

１９ｂｊ エチル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ６０）

無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル６−クロロニコチネート（１８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．１ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＫ_２ＣＯ_３（２０．８ｇ、１．５当量）を添加し、混合物を６５〜８０℃で３０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させ、一晩ポンピングすると、ＮＭＲで示されるように、８１．５％がエチル６−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）ニコチネートへとカップリング変換した褐色油（３８．２６ｇ）が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）および１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

得られた油中間体の１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）溶液に、ビス−ピナコール−ジボロン（３０．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９．５ｇ、０．３ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１．９５ｇ、２．５％ｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で脱気し、撹拌しながら８０℃で１４時間加熱した。得られた濃い混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を最小限のＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカゲルカラムに通し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）で抽出し、濃い色を除去すると、主にエチル６−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチネートを含有する褐色油（４６．４ｇ）が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）および１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

０℃のピナコールボロンアルデヒド（４６．４ｇ）のＥｔＯＨ（４５０ｍＬ、２００プルーフ）溶液に、ＮａＢＨ_４（５ｇ）を少しずつ添加し、室温へとゆっくり上昇させながら混合物を一晩撹拌した。混合物を氷浴で再び冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した後、６ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、混合物を蒸発させて、ＥｔＯＨを除去し、次に水（２００ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ_３飽和水で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、短くて大きいシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）で溶出して、濃い不純物を除去した。得られた油は、ピナコール不純物（これもまたプロトンＮＭＲスペクトルを複雑化する）を含有していた。油を最小限のアセトンに溶解した後、同時に超音波処理をしながらゆっくりと水を添加して、固体生成物を沈殿させた。固体を濾過により回収し、ペンタンおよびヘキサンで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、エチル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネートを、クリーム状固体（１７．８４ｇ）として全収率５９．６％（３工程）で得た。

融点１１０〜１１３℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）および１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９５．３％および２５４ｎｍで９５．４％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２９８（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ｂｋ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチン酸（Ｄ６１）

表題ビス−酸化合物を、対応するカルボン酸エチルエステルの加水分解により調製した。エチル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（２．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、新たに開けたＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（３８ｍＬ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、室温で一晩撹拌した。次に、６ＮのＨＣｌ（６．５ｍＬ）を添加し、回転蒸発させて、ＴＨＦを除去し、濾過し、水、次にヘキサンで洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥させて、表題ビス−酸化合物を（２．５７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、収率９４．８％）を淡褐色固体として得た。

融点＞２００℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１３．２１（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ）および４．９７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９７．２％および２５４ｎｍで９７．８％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２７０（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ｂ１ Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアミド（Ｄ６２）

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチン酸（０．８１３ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下でジエチルアミン（３．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴で冷却し、カップリング試薬ＰｙＣｌｏＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２６５６４、１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間および室温で一晩撹拌した後、回転蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃで溶出して、表題アミド化合物を白色固体（０．９２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率９４％）として得た。

融点８５〜９５℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）および４．９６（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．１２（ブロード ｍ，４Ｈ）および１．１６−１．０２（ブロード ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９７．０％および２５４ｎｍで９６．９％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３２５（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ｂｍ Ｎ−エチル−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアミド（Ｄ６３）

表題化合物を、ジエチルアミド類似体について記載したのと同じ方法を用いて、対応するカルボン酸から合成した。収率７８．３％。

融点１００〜１２０℃（含水）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ブロード ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，２Ｈ）および１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９７．２％および２５４ｎｍで９８．１％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２９７（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ｂｎ ５−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ６４）

エチル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中、Ｓｕｐｅｒ Ｈｙｄｒｉｄｅ（ＬｉＥｔ_３ＢＨ、ＴＨＦ中１Ｍ、２６．７ｍＬ）を用いて、０℃から室温で一晩還元し、通常の後処理をすると、表題アルコールが白色固体（１．０３ｇ、収率６０％）として得られた。

融点２１０〜２１２℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．２８（ブロード ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）および４．４６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９６．５％および２５４ｎｍで９８．３％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５６（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ｂｏ メチル ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ６５）

ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の対応するカルボン酸（０．８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および９６％のＨ_２ＳＯ_４（１ｇ）の混合物を、Ｎ_２下で一晩還流した。通常の後処理をし、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、表題メチルエステル化合物が白色固体（０．１２７ｇ、収率１５．１％）として得られた。

融点１５６〜１５８℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）および３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９８．０％および２５４ｎｍで１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２８４（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ｂｐ ｎ−プロピル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ６６）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合溶媒中の対応するカルボン酸（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびカップリング試薬ＣＤＩ（０．６６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物を、Ｎ_２下、室温で一晩撹拌した。次に、無水ｎ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）を混合物に注入し、触媒量のＮａＨ（６０％、１０ｍｇ）を添加した。混合物をＮ_２下で２時間還流した後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５ＮのＨＣｌ、次にＮａＨＣＯ_３溶液（ｐＨ＝８）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粘着性固体を最小限のアセトンに溶解した後、超音波処理しながらヘキサンを添加し、冷却して、表題ｎ−プロピルエステル生成物をオフホワイト色の固体（０．３５４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率６１．３％）として得た。

融点８９〜９４℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（６重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）および０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９８．３％および２５４ｎｍで９８．３％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３１２（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ｂｑ イソプロピル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ６７）

表題イソプロピルエステル化合物を、還流時間を４時間に増加させて、ｎ−プロピルエステルについて上で記載した手順を適用することにより調製した。収率７１．８％。

融点９５〜１０１℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１２（７重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）および１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９８．２％および２５４ｎｍで９６．６％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３１２（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ｂｒ ｎ−ブチル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ６８）

表題ｎ−ブチルエステル化合物を、還流時間を４時間に増加させて、ｎ−プロピルエステルについて上で記載した手順を適用することにより調製した。収率６８．５％。

融点７５〜８０℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．２９（ｄｍ，Ｊ_ｄ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（５重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（６重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）および０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで１００％および２５４ｎｍで１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。

１９ｂｓ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアルデヒド（Ｄ６９）

６−クロロニコチンアルデヒド（５．４ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール（８．１５ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（８．５ｇ、１．５当量）の存在下、Ｎ_２下、１００℃で２時間カップリング反応させると、シリカゲルカラム精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、ｖ／ｖ）後に、所望の６−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（８．０３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率６８．３％）が白色固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．４＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）および４．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中、室温で１時間、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸を触媒として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．２ｍＬ）を用いて６−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（２．４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＰ保護すると、シリカゲルカラム精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、ｖ／ｖ）後に、所望の６−（４−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒドが無色油（３．０７ｇ、７．８ｍｍｏｌ、収率１００％）として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ）および１．８０−１．４０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。

Ｎ_２下、８０℃で一晩、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中で、ビス−ピナコール−ジボロン（３．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（０．１６３ｇ、２．５％ｍｍｏｌ）を用いて６−（４−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（３．０７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を触媒的にボロニル化すると、シリカゲルカラム精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、ｖ／ｖ）後に、所望の６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチンアルデヒドが油（３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、収率８７．２％）として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４３（ｍ，６Ｈ）および１．２９（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。

長い週末の間、Ｎ_２下、酸性ＥｔＯＨ水溶液中で、６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（３ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）を加水分解し、同時に環化すると、カラムクロマトグラフィーを伴わない通常の後処理後に、所望の環状ボロン酸６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアルデヒドが白色固体（１．１２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率６４．３％）として生成された。

融点１７９〜１８２℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４＆０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１＆１．２Ｈｚ，１Ｈ）および４．９８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９５％および２５４ｎｍで９５％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５４（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。

１９ｂｔ （Ｚ）−Ｎ−（（６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−アミンオキシド（Ｄ７０）

Ｎ_２下、室温で一晩、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で、アルデヒド環状ボロン酸６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアルデヒド（０．１８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、ｔ−ＢｕＮＨＯＨＡｃＯＨ塩（０．２５ｇ、２当量）およびシリカゲル（０．５ｇ）とを反応させると、濾過し、蒸発させ、超音波処理を伴ってＥｔＯＡｃとヘキサンから再結晶化させた後に、所望の表題ニトリル環状ボロン酸化合物が白色固体（０．１９８５ｇ、０．６０８５ｍｍｏｌ、収率８６．９％）として生成された。

融点１５６〜１６４℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）および１．４８（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで＞９５％および２５４ｎｍで＞９５％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。

カルボン酸からエステルを生成するための一般手順：
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸（（Ｃ３８）、８００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の適当なアルコール（５０ｍＬ）溶液に、４滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４を添加した。得られた溶液を完了するまで加熱還流した。全ての有機溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。次に、１ＭのＨＣｌを添加することにより、混合物をｐＨ３に酸性化した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。

１９ｂｕ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ７１）

ＭｅＯＨによるエステル生成のための一般手順とシリカゲル（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製を用いて、６３０ｍｇの表題化合物を７５％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９６．２１％（２２０ｎｍ），９６．２２％（２５４ｎｍ）。

１９ｂｖ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル（Ｄ７２）

ＥｔＯＨによるエステル生成のための一般手順とシリカゲル（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製を用いて、３５０ｍｇの表題化合物を３９％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２１（ｓ１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０７−７．０３（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９７．７％（２２０ｎｍ），９９．５％（２５４ｎｍ）。

１９ｂｗ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸プロピルエステル（Ｄ７３）

ＰｒＯＨによるエステル生成のための一般手順とシリカゲル（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製を用いて、３６０ｍｇの表題化合物を３９％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，７．４１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９６．５％（２２０ｎｍ），９７．６％（２５４ｎｍ）。

１９ｂｘ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸イソプロピルエステル（Ｄ７４）

ｉＰｒＯＨによるエステル生成のための一般手順とシリカゲル（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製を用いて、５５０ｍｇの表題化合物を６０％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９７．３９％（２２０ｎｍ），９８．２３％（２５４ｎｍ）。

１９ｂｙ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル（Ｄ７５）

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸（（Ｃ３８）、０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の透明なＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（０．３７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．７１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。次に、ＤＭＦを真空下で蒸発させた。残渣を、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルで精製して、０．３５ｇの表題化合物を５６％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９１．９０％（２２０ｎｍ），９４．９９％（２５４ｎｍ）。

アミド類似体：
カルボン酸からアミドを生成するための一般手順：
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸（Ｃ３８、１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびアミン（３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。全ての有機溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた。

１９ｂｚ Ｎ−ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド（Ｄ７６）

ベンジルアミン（０．３９６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いる精製を用いて、０．８ｇの表題化合物を６０％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９６．５％（２２０ｎｍ），９９．４％（２５４ｎｍ）。

１９ｃａ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンザミド（Ｄ７７）

２−アミノエタノール（０．２３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順と５％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製を用いて、０．５７ｇの表題化合物を４９％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９４．６％（２２０ｎｍ），９５．４％（２５４ｎｍ）。

１９ｃｂ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンザミド（Ｄ７８）

２−アミノメチルピリジン（０．４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順と５％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製を用いて、０．５５ｇの表題化合物を４１％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，６．２４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９８．４％（２２０ｎｍ），９９．５％（２５４ｎｍ）。

１９ｃｃ ［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ７９）

１−メチルピペラジン（０．４１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順と５％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製を用いて、０．２３ｇの表題化合物を１８％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｂｒ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９６．２４％（２２０ｎｍ），９７．００％（２５４ｎｍ）。

１９ｃｄ １−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（Ｄ８０）

１−アセチルピペラジン（０．４７４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順と５％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製を用いて、０．９８ｇの表題化合物を７０％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９７．１７％（２２０ｎｍ），９９．６７％（２５４ｎｍ）。

１９ｃｅ Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド（Ｄ８１）

２−アミノ−１−ジメチルアミノエタン（０．４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順と５％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製を用いて、０．５５ｇの表題化合物を４１％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｑ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ純度：９６．１３％（２２０ｎｍ），９８．３８％（２５４ｎｍ）。

１９ｃｊ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（Ｄ８２）

６−クロロ−ニコチノニトリル（３．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４０．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＫ_２ＣＯ_３（４．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノニトリルを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。得られた量、５．９２ｇ、７８％収率。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノニトリル（４．１６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に、ビス−ピナコール−ジボロン（３．８３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（４．０３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。混合物をＮ_２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を短いセライトパックに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００〜７０：３０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリルを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：１０．６７−１０．６９（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４０（ｍ，１２Ｈ）。得られた量、４．１ｇ、８５．４％収率。

０℃の６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（１．６７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ_４（１８０．４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、さらに１時間で室温まで温まらせた。０℃に冷却した後、透明な溶液をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）で慎重に処理し、次にＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｎ）をゆっくりと添加した。得られた黄色い懸濁液を室温まで徐々に温まらせ、２時間撹拌した。次に、混合物を、ＰＨが７に達するまで飽和ＮａＨＣＯ_３で滴下して処理した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄して、６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５３（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）。得られた量、１．１ｇ、９２．４％収率。

１９ｃｋ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸ブチルエステル（Ｄ８３）

ＢｕＯＨによるエステル生成のための一般手順とシリカゲルによる精製を用いて。

１９ｃｌ ３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ８４）

本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で３，４−ジフルオロベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。

１９ｃｍ ３−メチル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ８５）

本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。

１９ｃｎ ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−メトキシエトキシ）−ベンゾニトリル（Ｄ８６）

本化合物は、ナトリウムメトキシドの代わりに２−メトキシエタノールと水素化ナトリウムを用いて、実施例１９ａｔ（Ｄ４６）と同様の方法で調製された。

^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．２２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３２７。

１９ｃｏ ５−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ８７）

Ａ（７．２２ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１７．８ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、Ａｒ下で５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１０ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、濾過し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ（１６ｇ；９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｂ（１６ｇ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ_２下、室温で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｃ（１３ｇ；９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＣｕＢｒ_２（１６ｇ）のＭｅＣＮ（１４０ｍｌ）溶液に、−１０℃でｔ−ＢｕＯＮＯ（１０ｍｌ）を添加した。０．５時間後、反応混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のＣ（１６ｇ）を添加した。反応混合物を−１０℃で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製して、Ｄ（２．４ｇ；１５％）を得た。ＧＣ−ＭＳ：２８１。

Ｄ（２．４ｇ）およびＮＢＳ（１．６ｇ）のＣＣｌ_４（２５ｍｌ）溶液に、過酸化ベンゾイル（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、濾過し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｅ（２．７ｇ；９９％）を得た。

Ｅ（２．７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＡｃ（４ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、濾過し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｆ（２ｇ；９９％）を得た。

Ｆ（２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０％；２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（４Ｍ）を約ｐＨ７になるまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、Ｇ（１．５ｇ；８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｇ（１．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．９７ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、（クロロメトキシ）エタン（０．７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｈ（１ｇ；５８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｈ（１ｇ）、ＫＯＡｃ（０．８ｇ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１２ｇ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でビス（ピナコラート）ジボロン（１ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、有機層を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物Ｉ（８００ｍｇ；７０％）を得た。

Ｉ（８００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（６Ｍ；２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物（３００ｍｇ；６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１９ｃｐ ５−（４−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ８８）

Ａ（１８ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（３６ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、Ａｒ下で５−フルオロ−２−ニトロトルエン（２０ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、濾過し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ（３６ｇ；９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６４（Ｍ＋Ｈ）。

Ｂ（３６ｇ）のＨＣｌ（１５０ｍｌ）溶液に、ＳｎＣｌ_２（１１６ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｃ（３０ｇ；９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＣｕＢｒ_２（４２ｇ）のＭｅＣＮ（５００ｍｌ）溶液に、−１０℃でｔ−ＢｕＯＮＯ（２２ｍｌ）を添加した。０．５時間後、反応混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のＡＮＡ−ＰＯ４２０９−３Ａ−３（３０ｇ）を添加した。反応混合物を−１０℃で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、化合物ＡＮＡ−ＰＯ４２０９−３Ａ−４（８．４ｇ；２２％）を得た。ＧＣ−ＭＳ：２９７。

Ｄ（８．４ｇ）およびＮＢＳ（５．５ｇ）のＣＣｌ_４（２００ｍｌ）溶液に、過酸化ベンゾイル（８００ｍｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、濾過し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｅ（１０ｇ；９９％）を得た。

Ｅ（１０ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１５ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、濾過し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｆ（９．６ｇ；９９％）を得た。

Ｆ（９．６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０％；５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（４Ｍ）を約ｐＨ７になるまで添加し、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｇ（７．５ｇ；８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｇ（７．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、（クロロメトキシ）エタン（２．９ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、クロマトグラフィーで精製して、化合物Ｈ（９ｇ；９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｈ（９ｇ）、ＫＯＡｃ（７ｇ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．９８ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でビス（ピナコラート）ジボロン（９．１ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を蒸発させ、ＨＰＬＣで精製して、化合物Ｉ（８ｇ；８０％）を得た。

Ｉ（８ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（６Ｍ；８０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（２ｇ；４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１９ｃｑ ５−（４−メチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ８９）

化合物Ａ（８ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（８．４ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）および４Ａ ＭＳ（１１ｇ）を、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ_３Ｎ（１１．２ｍＬ）およびピリジン（３３．６ｍＬ）を添加した。反応液を、Ａｒ下、室温で４８時間撹拌し、濾過し、１ＭのＨＣｌで洗浄し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。粗製物を、２０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｃ（４．２ｇ、３０％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．２９９（ｓ，１Ｈ），７．５８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０７（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６６（ｓ，１Ｈ）。

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ｃ（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（３２０ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、６：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｄ（５ｇ、１００％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７１−７．１３３（ｍ，１Ｈ），６．９３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０１（ｓ，２Ｈ），２．３５１（ｓ，３Ｈ）。

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｄ（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２１７ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＥＯＭ−Ｃｌ（８００ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、１０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｅ（１．６ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６８−７．１４６（ｍ，３Ｈ），６．９２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０３（ｓ，２Ｈ），４．６３６（ｓ，２Ｈ），３．６６１−３．６４５（ｍ，２Ｈ），２．３５２（ｓ，３Ｈ），１．２５５−１．２２０（ｍ，３Ｈ）。

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ｅ（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９８ｍｇ）およびＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、１０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｆ（１．６ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５６（ｍ，１Ｈ），４．８５４（ｓ，２Ｈ），４．７９７（ｓ，２Ｈ），３．６５９−３．６０６（ｍ，２Ｈ），２．３４９（ｓ，３Ｈ），１．３３３（ｓ，１２Ｈ），１．２４０−１．２０６（ｍ，３Ｈ）。

６ＭのＨＣｌ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物Ｆ（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（６００ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ２４１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００７−６．９５６（ｍ，３Ｈ），６．８７５（ｓ，１Ｈ），５．０２６（ｓ，２Ｈ），２．３６８（ｓ，３Ｈ）。

１９ｃｒ ５−（４−トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ９０）

Ａ（１０．１ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（２５ｇ）およびＣｕ（ＯＡｃ）_２（７．８４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でピリジン（４．７４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８．４ｍｌ、５９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｂ（３．４９ｇ、３０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６１−７．６７（３Ｈ，ｍ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）。

Ｂ（３．４９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１９２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｃ（３．２５ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．７９（１Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

Ｃ（３．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でＮａＨ（４６２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、５５％）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、（クロロメトキシ）エタン（１．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ｉ−ＰｒＯＨでクエンチした。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｄ（３．１ｇ、７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６１−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のＤ（３．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．８７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．２６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。有機層を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｅ（２．６ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（１２Ｈ，ｓ），３．５９−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

６ＭのＨＣｌ（２６ｍＬ）およびＴＨＦ（２６ｍＬ）中のＥ（２．６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（３７０ｍｇ、２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．９６（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（３Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｓ）。

１９ｃｓ ５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ９１）

２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．４ｇ）のトルエン（４００ｍｌ）溶液に、エタン−１，２−ジオール（６．５ｇ）を添加した。反応混合物をディーンスターク条件下で一晩加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ａ（１５ｇ；８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１−メチルピペラジン（５．５ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（１０．５ｇ）を添加した。０．５時間撹拌した後、反応混合物に４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（１０ｇ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ（１３ｇ；９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｂ（８ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（８．３ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でＡ（８．３ｇ）を添加した。反応混合物を１５０℃で３時間撹拌し、濾過し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｃ（１４ｇ；９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｃ（１４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ；１００ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｄ（１２ｇ；９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｄ（１２ｇ）、ＫＯＡｃ（７．９ｇ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．１ｇ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でビス（ピナコラート）ジボロン（１０．４ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｅ（５ｇ；３７％）を得た。

Ｅ（５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（４Ｍ）を添加し、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｆ（８００ｍｇ；１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｆ（８００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（６Ｍ；２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（１００ｍｇ；１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１９ｃｔ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ９２）

２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ）およびトルエンスルホン酸（０．１３ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、エタン−１，２−ジオール（３．８ｇ）を添加した。反応混合物をディーンスターク条件下で一晩加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭを添加し、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ａ（５ｇ；８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ジエチルアミン（１ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．８ｇ）を０℃で添加した。０．５時間撹拌した後、反応混合物に４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（２．９ｇ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ（２．５ｇ；７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｂ（２．５ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．７ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、Ａｒ_２下でＡ（２．５ｇ）を添加した。反応混合物を１５０℃で３時間撹拌し、濾過し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｃ（５ｇ；１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｃ（５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ；４０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｄ（４．１ｇ；１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｄ（４．１ｇ）、ＫＯＡｃ（２．９ｇ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．４ｇ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でビス（ピナコラート）ジボロン（３．８ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｅ（３ｇ；６６％）を得た。

Ｅ（３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（４Ｍ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｆ（１．３ｇ；４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｆ（１．３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（６Ｍ；３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出し、蒸発させ、ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（３００ｍｇ；３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１９ｃｕ ５−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ９３）

Ｂの調製

Ａ（１１ｇ、５．９７ｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（９ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（９．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）および４Ａ ＭＳ（２０ｇ）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ_３Ｎ（１２．６ｍＬ）およびピリジン（３７．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を、Ａｒ下、室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、１ＭのＨＣｌで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。粗製物を、２０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｂ（２．２ｇ、１５％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｃの調製

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＢ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を、６：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、Ｃ（７０ｍｇ、８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８８（ｓ，２Ｈ），３．８２０（ｓ，３Ｈ）。

Ｄの調製

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣ（１．４５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１８７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＥＯＭ−Ｃｌ（６８９ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を、１０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、Ｄ（１．４ｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４７（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９７（ｓ，２Ｈ），４．６２２（ｓ，２Ｈ），３．８１９（ｓ，３Ｈ），３．６７４−３．６２２（ｍ，２Ｈ），１．２５１−１．２１５（ｍ，３Ｈ）。

Ｅの調製

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＤ（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７４１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ）およびＫＯＡｃ（５７０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を、１０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、Ｅ（７００ｍｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９２（ｓ，１Ｈ），７．００１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４０（ｓ，２Ｈ），４．７９５（ｓ，２Ｈ），３．６５９−３．６０６（ｍ，２Ｈ），３．８１９（ｓ，３Ｈ），３．６５９−３．６０７（ｍ，２Ｈ），１．３３０（ｓ，１２Ｈ），１．２４２−１．２０７（ｍ，３Ｈ）。

（Ｄ９３）の調製

６ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中のＥ（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（３００ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１４（ｓ，２Ｈ），３．８２３（ｓ，３Ｈ）。

１９ｃｖ ５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ９４）

Ｂの調製

Ａ（１４．６ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（３０ｇ）およびＣｕ（ＯＡｃ）_２（１０．８８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でピリジン（７．１２ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１２．７ｍｌ、９０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｂ（１．８４ｇ、１１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．５６−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）。

化合物Ｃの調製

Ｂ（２．１６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１２０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｃ（２．２ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．５７（１Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

Ｄの調製

Ｃ（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でＮａＨ（２７９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、５５％）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、（クロロメトキシ）エタン（７８２ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ｉ−ＰｒＯＨでクエンチした。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｄ（１．８ｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

Ｅの調製

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＤ（１．８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．４５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１０９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．３３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。有機層を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｅ（１．８４ｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３２（１２Ｈ，ｓ），３．６０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８０−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

（Ｄ９４）の調製

６ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＥ（１．８４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（６１５ｍｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ）。

１９ｃｗ ２−ジメチルアミノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ９５）

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）
トリエチルアミン（１１．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を、密封可能な反応容器中の２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１）（７．８４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（２）（７．４２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器をテフロンキャップで密封し、７０℃で１８時間加熱した。反応液を放置して室温まで冷却し、濃縮して、オレンジ色油（１８．０ｇ）を得た。この油をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカゲルカラム（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。それぞれ、２：１の比の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）と２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）の混合物（５．８０ｇ）を透明油として単離した後、これを固化して白色固体にした。混合物を、さらに精製して、次に持ち越した。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３） ^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４） ^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（５）
それぞれ２：１の比の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）および２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）の混合物（２．４７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、密封可能な反応容器中の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶解した。次に、ジメチルアミン（１８．３ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器をテフロンキャップで密封した。反応液を７０℃で４時間加熱した［注：時間が経つにつれて白色沈殿が生成された］。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮して、オレンジ色固体を得た。これは、それぞれ、２：１の比の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（５）と２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（６）の混合物（２．８０ｇ）を含有していた。この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解した後、シリカゲル（５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカゲルカラム（１００ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（５）を白色固体として得た（１．１０ｇ、４３％単離収率）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（５） ^１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（６） ^１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）。

２−ジメチルアミノ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（７）
密封可能な反応容器中のジメチルホルムアミド：１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ：２０ｍＬ）混合物中の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（５）（１．１０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６２４ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を９０℃で５分間加熱した。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、テフロンキャップを交換し、反応液を９０℃で３時間加熱した。反応液を放置して室温まで冷却した後、ベンゼン（６００ｍＬ）で希釈し、濃縮して、黒色油（３．０ｇ）を得た。この油をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（３０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカゲルカラム（６０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、４−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（７）を油として得たが、油は後に固化して白色固体（５３０ｍｇ、４２％単離収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。

１９ｃｘ ２−ジメチルアミノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ９５）
２−ジメチルアミノ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（７）（３７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、無水メタノール（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。次に、さらなる固体ＮａＢＨ_４（８２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を、氷酢酸（０．２ｍＬ）と蒸留水（０．２ｍＬ）の溶液を添加してクエンチした後、１０分間撹拌した。反応液を濃縮して、油（約５５０ｍｇ）を得た。この油を酢酸／メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／２／１００ ｖ／ｖ／ｖ、１００ｍＬ）の混合物に溶解した後、シリカゲル（５ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固して、浮遊性の浸透性シリカを得た。これをシリカカラム（１０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、酢酸／メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／２／１００ ｖ／ｖ／ｖ）で溶出した。Ｄ９５を含有する画分を回収し、濃縮して、明黄色油を得た。この油を、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／１ｖ／ｖ、１５ｍＬ）でまず希釈した後、脱イオン水（２００ｍＬ）を添加し、得られた白色懸濁液をドライアイスアセトン浴中で凍結させ、フリーズドライヤーに一晩置くことによって、フリーズドライした。Ｄ９５の白色固体が得られた（７０ｍｇ、２５％単離収率）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ^＋］＝２９６。ＨＰＬＣ純度９５．０４％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９４．６３％（２２０ｎｍ），９２．４１％（２５４ｎｍ）。

１９ｃｙ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（Ｄ９６）

６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド（３）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）（１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、２００ｍＬ）溶液に、（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（２）（１８．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で１．５時間加熱した。５％のＮａＯＨ溶液（１０００ｍＬ）をゆっくりと添加した。次に、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。５％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１１．６６ｇ（９１％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６６−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。

６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（４）
６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド（３）（１４ｇ、５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３６０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３７．５ｍＬ、４６３．８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（２１．２ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液（１０％当量）をｐＨ９までゆっくりと添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。５％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１１．６ｇ（９０％収率）の所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（６）
６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（４）（１１．６ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、３００ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１０．４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１４．３ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で１６時間加熱した。ＤＭＦを真空中で蒸発させた。５％−３０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１５ｇ（７５％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。

６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（７）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（６）（１５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（無水、３６０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（１１．７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２．８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１．３ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で通気しながら、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応液を１００℃で３時間加熱した。反応後、溶液を濾過し、真空中で濃縮した。２．５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１５ｇ（８９％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（Ｄ９６）
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（７）（１５ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の透明なＭｅＯＨ（無水、３００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（７．８３ｇ、２０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）を添加した。室温で一晩、撹拌し続けた。次に、溶液を真空中でゆっくりと蒸発させた。１０％−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ勾配を用いる逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製を行ない、３ｇ（２６％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９９．３８％（２２０ｎｍ），９８．７１％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｃｚ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（Ｄ９７）

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）
密封可能な反応容器中の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロニコチノニトリル（７．４２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．８４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８９ｇ、１１．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を７０℃まで１８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、それぞれ、１．８：１の比の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）と２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）の混合物（１８ｇ）を得た。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプで確認したとき、３のＴＬＣはＲ_ｆ＝０．４を示し、４のＴＬＣはＲ_ｆ＝０．３５を示した。混合物をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。３つの主要画分を回収した。画分１は、３：４が１：１．５の比（３．４０ｇ）、画分２は、３：４が１．８：１の比（３．７０ｇ）、画分３は、３：４が２．０：１の比（２．１０ｇ）であった。画分３は、所望の化合物３が最も濃縮されていた画分であったので、これを、さらに精製することなく、次に持ち越した。

化合物３：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物４：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（５）
密封可能な反応容器中の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の２．０：１の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）：２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）（１．１４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（７２３ｍｇ、０．８５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで９０分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、２：１の比の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（５）と２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（６）の混合物（２．１０ｇ）を得た。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプまたはリンモリブデン酸のエタノール溶液で確認したとき、６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（５）のＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．６を示し、２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（６）のＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．４を示した。混合物をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（１０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（３０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。混合物は分離可能で、５（５５０ｍｇ、白色固体、４３％収率）および６（１２０ｍｇ、白色固体、１０％収率）が得られた。

化合物５：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ．１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５２（４Ｈ），１．９３−１．８７（４Ｈ）。

化合物６：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２０（４Ｈ），２．１３−１．８１（４Ｈ）。

６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（７）
密封可能な反応容器中のＤＭＦ（５ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）の混合物中の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（５）（５０５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（６８９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３３３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を９０℃まで５分間加熱した。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３時間激しく撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ベンゼン（３００ｍＬ）で希釈し、濃縮して、黒色固体を得たが、これは生成物７（１．７０ｇ）を含有していた［注：ベンゼンを添加した後に蒸発させると、ＤＭＦは共沸除去された］。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプまたはリンモリブデン酸のエタノール溶液で確認したとき、７のＴＬＣはＲ_ｆ＝０．４を示した。粗黒色固体をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。固体を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（１０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（３０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。７を白色固体（３０８ｍｇ，５４％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５１（４Ｈ），１．９３−１．８３（４Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（Ｄ９７）
ＮａＢＨ_４（３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（７）（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）溶液に添加し、反応液を５分間撹拌した。さらなるＮａＢＨ_４固体（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を２５分間かけて少しずつ添加し、反応液を室温でさらに６０分間撹拌した。氷酢酸（０．２ｍＬ）を蒸留水（０．２ｍＬ）に溶かした溶液を添加し、反応液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、高真空下で乾燥させて、４５０ｍｇの白色固体を得た。この白色固体をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。固体をＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１：１００，２００ｍＬ）に溶解した後、シリカゲル（１０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（２０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１：１００）で溶出した。Ｄ９７を白色の粘着性固体（１１０ｍｇ）として単離した。この粘着性固体を３０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解した後、蒸留水（３００ｍＬ）を添加し、フリーズドライして、浮遊性の白色固体Ｄ９７（９０ｍｇ、４７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４０（４Ｈ），１．８６−１．７７（４Ｈ）；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２２；ＨＰＬＣ純度９６．７３％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９７．５０％（２２０ｎｍ），９７．６３％（２５４ｎｍ）。

１９ｄａ ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（Ｄ９８）

４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１）（１０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（９．２５ｇ、１４９．３ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（２００ｍｇ）を添加した。ディーンスタークトラップを取り付けた後、反応液を１３６℃で３時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１１．６ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，４Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル＋２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４＋５）
２，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（３）（７．０６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３００ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．６３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で蒸発させて、１５．６ｇの生成物混合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，８Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（８）
化合物混合物、６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリルおよび２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル，（４＋５、１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３０ｍＬ）溶液に、２−メチルアミノエタノール（６、２．１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２時間加熱した。反応後、全ての揮発性成分を真空下で蒸発させた。１０％−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物４００ｍｇを３６％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（９）
２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（８）（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応後、全てのＴＨＦを真空下で蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、所望の生成物３２０ｍｇ（８９％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチルアミノ｝−ニコチノニトリル：（１０）
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（９）（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１９３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１７８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２日間撹拌した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。２．５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、４２０ｍｇ（８１％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。

６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル：（１１）
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル（１０）（５２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（無水、６０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（３２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３１２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で通気しながら、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応液を１００℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。２．５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、４８５ｍｇ（８５％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），−０．０９（ｓ，６Ｈ）。

２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル：（Ｄ９８）
６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（１１）（４８５ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の透明なＭｅＯＨ（無水、１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１０１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）を添加した。室温で一晩、撹拌し続けた。次に、溶液を真空中でゆっくりと蒸発させた。１０％−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ勾配を用いる逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製を行ない、５１ｍｇ（１３．８％収率）の所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ，マスクされている），２．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：９８．１８％（２２０ｎｍ），９９．１５％（２５４ｎｍ），９９．１６（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｄｂ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ９９）

６−クロロ−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（２ａ）
０℃の２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（１２．６５ｍＬ、８６．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９５％、２．１９ｇ、８６．７０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で１時間後、この混合物を０℃の２，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（１０．０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。一晩後、ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、位置異性体２ａおよび２ｂの混合物を油として得た。２−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（４．０ｇ、２６％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．８９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４７（ｍ，４Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（３）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（２．４ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．８７ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを勾配溶出として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（２．７ｇ、７１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，４Ｈ）。

６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（４）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（２．７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。再びＮ_２でパージした後、懸濁液を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（２．１０ｇ、７２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ９９）
０℃の６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（２．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、溶液を氷浴中で冷却し、２ＭのＨＣｌをｐＨが３〜４に達するまで添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＡｃＯＨ）を溶離液として用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製を行ない、表題化合物Ｄ９９（１．０ｇ、４０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度９８．７８％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９８．５８％（２２０ｎｍ）。

１９ｄｃ ２−シクロペンチルオキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１００）：

６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−ニコチンアミド（２）
０℃のシクロペンタノール（１．４２ｍＬ、１５．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９５％、０．３９ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃の２，６−ジクロロニコチンアミド（２．０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。これを、１０−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．９４ｇ、５１％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７０−５．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６６（ｍ，６Ｈ）。

６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−ニコチノニトリル（３）
６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−ニコチンアミド（１．５６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．１４ｍＬ、３８．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（１．７７ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応液を５５℃で１時間撹拌した。アセトニトリルを真空中で蒸発させた後、得られた残渣を、１ＮのＮａＯＨを用いて０℃でｐＨが約７に達するまで中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。全ての有機物を合わせ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．６３ｇ、９４％）を黄色油として得た。これを、さらに精製することなく、次に持ち越した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−シクロペンチルオキシ−ニコチノニトリル（４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−ニコチノニトリル（１．３２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．４３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６９℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。これを、１０−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．３０ｇ、定量的）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８７−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．３０（ｍ，２Ｈ）。

２−シクロペンチルオキシ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（５）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−シクロペンチルオキシ−ニコチノニトリル（２．２０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６７ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。再び脱気し、懸濁液を８０℃で一晩加熱した。混合物をセライト（登録商標）に通し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、１０−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．０ｇ、８３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８０−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。

２−シクロペンチルオキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１００）
０℃の２−シクロペンチルオキシ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（２．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、この溶液に、２ＭのＨＣｌを、０℃で、ｐＨが３〜４に達するまで添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、超音波処理して、白色固体を得た。これを濾過し、凍結乾燥して、Ｄ１００（０．８５ｇ、５６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度９９．３６％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９９．３５％（２２０ｎｍ）；Ｃ_１８Ｈ_１７ＢＮ_２Ｏ_４・０．２５ Ｈ_２Ｏの元素分析：計算値Ｃ＝６３．４６％，Ｈ＝５．１８％，Ｎ＝８．２２％；実測値Ｃ＝６３．３４％，Ｈ＝５．１７％，Ｎ＝８．３４％。

１９ｄｄ ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｄ１０１）

４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１）（１０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（９．２５ｇ、１４９．３ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（２００ｍｇ）を添加した。ディーンスタークトラップを取り付けた後、反応液を１３６℃で３時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１１．６ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，４Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル＋２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４＋５）
２，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（３）（７．０６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３００ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．６３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で蒸発させて、１５．６ｇの混合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，８Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（８）
化合物混合物、６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリルおよび２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル，（４＋５、２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、５０ｍＬ）溶液に、２−メトキシ−エチルアミン（５．７ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２時間加熱した。反応後、全ての揮発性成分を真空下で蒸発させた。１０％−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１．０ｇ（３６％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０９−６．０３（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，５Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（９）
２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（８）（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（１Ｍ／Ｈ_２Ｏ、２０ｍＬ）を添加した。一晩後、ＴＨＦを真空下で蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。２５％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、所望の生成物７８０ｍｇ（８７％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，５Ｈ）。

２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（１０）
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（９）（７８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（無水、１００ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（６３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６１０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で通気しながら、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応液を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を濾過し、真空中で濃縮した。２５％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、４４０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）。

２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｄ１０１）
２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（１０）（４４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の透明なＭｅＯＨ（無水、１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１２０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。室温で一晩、撹拌し続けた。次に、溶液を真空中でゆっくりと濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製を行ない、表題化合物（１０８ｍｇ、３２％収率）を白色凍結乾燥物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９９．３９％（２２０ｎｍ），９９．２４％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｄｅ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（Ｄ１０２）

６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド（２）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）の調製については（Ｄ４６）の合成を参照されたい。無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）（１．８５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．６９ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を含有する密封反応容器を５０℃まで２．５時間加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、０．１ＭのＮａＯＨ（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。全ての有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．４９ｇ）をオレンジ色油として得た。これは後に、静置すると固化した。化合物６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド（２）を、さらに精製することなく、次に持ち越した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）。

６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（３）
６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（３）の合成についての実験手順は、（Ｄ４６）の合成において記載したものと同じである。６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド（２）（２．４９ｇ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）中でオキシ塩化リン（２．７ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）と反応させると、後処理後に粗黒色油が得られた。この黒色油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（２０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（６０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（１．９７ｇ、１．８５ｇの化合物１に対して２工程で９１％単離収率）として得た。５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．８を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７７（８Ｈ）。

６−（４’−ブロモ−３’−ホルミル−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（５）
６−（４’−ブロモ−３’−ホルミル−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（５）の合成についての実験手順は、反応液を５０℃で１８時間加熱したこと以外は、Ｄ４６の合成において記載したものと同じである。６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（３）（１．５８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４）（２．１３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で反応させると、後処理後に粗油が得られた。この油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（４０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（８０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（１．６９ｇ、６１％単離収率）として得た。

２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプおよびリンモリブデン酸溶液で確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．４を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）。

６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（６）
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（６）の合成についての実験手順は、（Ｄ４６）の合成において記載したものと同じである。５（１．６９ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．３２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）の溶媒混合物中で反応させると、褐色油が得られた。この褐色油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（４０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（８０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し１０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（１．２４ｇ、６５％単離収率）として得た。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．３を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（Ｄ１０２）
６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（Ｄ１０２）の合成についての実験手順は、（Ｄ４６）の合成において記載したものと同じである。６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（６）（１．２０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ_４（４１７ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と反応させると、後処理後に、Ｄ１０２を含有するオレンジ色油が得られた。この油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油を３０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（４０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（１２０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１：１：１００の酢酸：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した。Ｄ１０２を含有する画分を回収し、濃縮して、明黄色油を得た。この油を、アセトニトリル（４０ｍＬ）でまず希釈した後、脱イオン水（４００ｍＬ）を添加し、得られた白色懸濁液をドライアイスアセトン浴中で凍結させて、フリーズドライヤーに一晩置くことによってフリーズドライした。白色固体のＤ１０２が得られた（７４０ｍｇ、ＨＰＬＣで９４％純度）。Ｄ１０２の純度を増すために、これを再びカラムクロマトグラフィーにかけ、先と同じ条件に従ってフリーズドライすると、Ｄ１０２が白色固体（４０５ｍｇ、ＨＰＬＣで９８％純度、４４％単離収率）として得られた。１：２：１００の酢酸：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．５を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）；質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３８；ＨＰＬＣ純度９６．５０％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９８．２８％（２２０ｎｍ），９７．２３（２５４ｎｍ）。

１９ｄｆ ５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ１０３）
Ｂの調製

Ａ（１５．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．６７ｇ、４８ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（３５ｇ）およびＣｕ（ＯＡｃ）_２（１１．３２ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でピリジン（６．８４ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１２．２ｍｌ、８６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０／１〜４／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｂ（２．９ｇ、７．８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１０．１７（１Ｈ，Ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ）。

Ｃの調製

Ｂ（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（２１４ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｃ（３．２５ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ３．２０（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｍ）。

Ｄの調製

Ｃ（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でＮａＨ（４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、５５％）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、（クロロメトキシ）エタン（１３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ｉ−ＰｒＯＨでクエンチした。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｄ（３５０ｍｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ１．２２（３Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｍ）。

Ｅの調製

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＤ（３４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６２５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１９．８ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２４１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。有機層を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｅ（３６０ｍｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．３２（１２Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８６（３Ｈ，ｍ）。

（Ｄ１０３）の調製

６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）中のＥ（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（１００ｍｇ、５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ３．２０（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｍ），９．２３（１Ｈ，ｓ）。

１９ｄｇ ５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ１０４）
Ｂの調製

Ａ（１５．０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．２６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（３５ｇ）およびＣｕ（ＯＡｃ）_２（９．６８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でピリジン（５．８５ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１０．４ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０／１〜５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｂ（２．２ｇ、１４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１０．３３（１Ｈ，Ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ）。

Ｃの調製

Ｂ（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１４４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｃ（２．６ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

Ｄの調製

Ｃ（２．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でＮａＨ（３０５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、５５％）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、（クロロメトキシ）エタン（８６１ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ｉ−ＰｒＯＨでクエンチした。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｄ（２．５ｇ、８１％）を得た。

Ｅの調製

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＤ（２．５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１８４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．６５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。有機層を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｅ（２．７ｇ、９９％）を得た。

化合物Ｄ１０４の調製

６ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＥ（２．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（１．３ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｍ），９．２３（１Ｈ，ｓ）。

１９ｄｈ ５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ１０５）
Ｂの調製

Ａ（１０．３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（２５ｇ）およびＣｕ（ＯＡｃ）_２（７．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でピリジン（４．２２ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（７．５ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０／１〜４／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｂ（３．９ｇ、３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１０．１８（１Ｈ，Ｓ），７．９０（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

Ｃの調製

Ｂ（３．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（２００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｃ（３．６６ｇ、９３．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｍ）。

Ｄの調製

Ｃ（３．６６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でＮａＨ（４３２ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ、５５％）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、（クロロメトキシ）エタン（１．２２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ｉ−ＰｒＯＨでクエンチした。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｄ（２．８４ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

Ｅの調製

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＤ（２．８４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。有機層を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｅ（２．８３ｇ、９０％）を得た。

Ｄ１０５の調製

６ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＥ（２．８３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（１．０ｇ、５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１．３０（３Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｍ）。

１９ｄｉ ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｄ１０６）

４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１）（１０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（９．２５ｇ、１４９．３ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（２００ｍｇ）を添加した。ディーンスタークトラップを取り付けた後、反応液を１３６℃の油バッチ中で３時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１１．６ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，４Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル＋２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４＋５）
２，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（３）（７．０６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３００ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．６３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、１５．６ｇの生成物混合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，８Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（６）
６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリルおよび２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４＋５、２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、５０ｍＬ）溶液に、２−アミノエタノール（２）（３．９６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、全ての揮発性成分を真空中で除去した。２５％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１．１ｇの表題化合物を４１％収率で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０４−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（７）
６（２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル、１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空中で蒸発させた。生成した白色固体を濾過し、風乾して、０．９４ｇ（２工程で５５％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−ニコチノニトリル：（８）
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（７，０．９４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロ−ジメチルシラン（０．８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。５％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１．１ｇ（８９％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。

６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−エチルアミノ］−２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル：（９）
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−ニコチノニトリル（８、１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（無水、１５０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（０．７１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．６８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で通気しながら、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応液を１００℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。５％−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（９）および脱臭素化化合物６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−エチルアミノ］−２−（３−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノニトリル（１０）の混合物を得た。この材料を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．１２−６．１９（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．３７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，１８Ｈ），０．００（ｄ，１２Ｈ）。

２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル：（Ｄ１０６）
９および１０（６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリルおよび６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−２−（３−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノニトリル）の混合物の透明なＭｅＯＨ（無水、２００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（０．２６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。室温で一晩後、溶液を真空中でゆっくりと蒸発させた。５％−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ勾配を用いる逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製を行ない、１２０ｍｇ（２９％収率）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９７．４１％（２２０ｎｍ），９７．２４（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｄｊ ２−エトキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１０７）

６−クロロ−２−エトキシ−ニコチンアミド（２）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）の調製についてはＤ４６の合成を参照されたい。新たに調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２．１７Ｍの１２．１ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を、１５℃の１（５．０１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に１０分間かけてゆっくりと添加した［注：水浴を用いて反応温度を約１４〜１６℃に維持した。ナトリウムエトキシドは、Ｎａ固体（１．５０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）と反応させることにより調製した］。ナトリウムエトキシドの添加が終わると、反応液を１４〜１６℃で４０分間撹拌した［注：反応液のアリコート（０．３ｍＬ）を濃縮した。ｄ_６−ＤＭＳＯ中で記録されたアリコートの^１Ｈ ＮＭＲにより、約９８％が所望の２へと変換したことが示された］。反応液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。全ての有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を明灰色固体（５．２０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲで確認したとき、９５％純度）として得た。表題化合物を、さらに精製することなく、次に持ち越した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

６−クロロ−２−エトキシ−ニコチノニトリル（３）
６−クロロ−２−エトキシ−ニコチノニトリル（３）の合成についての実験手順は、Ｄ４６の合成において記載したものと同じである。６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド（２）（５．２０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２０ｍＬ）中で、オキシ塩化リン（７．２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２．６ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）と反応させると、後処理後に粗黒色油が得られた。この黒色油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（４０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（１２０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（４．２０ｇ、８７％単離）として得た。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．８を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

６−（４’−ブロモ−３’−ホルミル−フェノキシ）−２−エトキシ−ニコチノニトリル（５）
６−（４’−ブロモ−３’−ホルミル−フェノキシ）−２−エトキシ−ニコチノニトリル（５）の合成についての実験手順は、反応液を８０℃で３．５時間加熱したこと以外は、Ｄ４６の合成において記載したものと同じである。６−クロロ−２−エトキシ−ニコチノニトリル（３）（３．５２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４）（２．５８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．５５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中で反応させると、後処理後に粗油が得られた。この油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（８０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（１２０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（３．７１ｇ、６１％単離収率）として得た。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．５を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

２−エトキシ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（６）
２−エトキシ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（６）の合成についての実験手順は、Ｄ４６の合成において記載したものと同じである。６（３．６２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．９７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．０８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）の溶媒混合物中で反応させると、後処理後に褐色油が得られた。この油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（８０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（８０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し１０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（２．７１ｇ、７４％単離収率）として得た。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．４を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

２−エトキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１０７）
６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル（Ｄ１０７）の合成についての実験手順は、（Ｄ４６）の合成において記載したものと同じである。２−エトキシ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（６）（２．７１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ_４（８８６ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）と反応させると、後処理後にＤ１０７を含有するオレンジ色油が得られた。この油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。この油を３０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（８０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（１６０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１：１：１００の酢酸：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した。Ｄ１０７を含有する画分を回収し、濃縮して、明黄色油を得た。この油を、メタノール（３０ｍＬ）でまず希釈した後、脱イオン水（４００ｍＬ）を添加し、得られた白色懸濁液をドライアイスアセトン浴中で凍結させて、フリーズドライヤーに一晩置くことによってフリーズドライした。白色固体のＤ１０７が得られた（１．８２ｇ、Ｈ ＮＭＲで確認したとき、３０ｍｏｌ％のピナコールジオールが存在した）。Ｄ１０７の純度を増すために、これを再びカラムクロマトグラフィーにかけ、先と同じ条件に従ってフリーズドライすると、Ｄ１０７が白色固体（４０２ｍｇ、１７％単離収率）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ^＋］＝２９７；ＨＰＬＣ純度９７．１８％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９７．６５％（２２０ｎｍ）。

１９ｄｋ ２−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（Ｄ１０８）

４８％のＨＢｒ（２ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）の溶液に、６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシニコチノニトリル（Ｄ４６）（０．３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃で２４時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（７：３〜９：１の酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。この材料を逆相ＨＰＬＣでさらに精製して、２−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（０．０２７ｇ、１０％収率）を得た。ＥＳ（−）ＭＳ ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ４．９７（ｓ，２Ｈ），６．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

１９ｄｌ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−４−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ１０９）

６−クロロ−４−メトキシ−ニコチノニトリル（２）
４，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（１）（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（無水、１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ／ＭｅＯＨ、２．１２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で一晩加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、ＨＣｌ（１Ｍ、８ｍＬ）を添加した。揮発成分を真空中で蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ（１０％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配移動相）で精製を行ない、１５０ｍｇ（７７％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ８．４８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−４−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ１０９）
６−クロロ−４−メトキシ−ニコチノニトリル（２）（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、１５ｍＬ）溶液に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，５−ジオール（３）（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、８０℃で１．５時間、マイクロ波で加熱した。ＨＣｌ（１Ｍ）をｐＨ２まで添加した。全ての揮発性成分を真空中で除去した。５％−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ勾配を用いる逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製を行ない、１００ｍｇ（３０％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９５．７５％（２２０ｎｍ），９５．８１％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｄｍ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（Ｄ１１０）

６−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチンアミド（２）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）の調製についてはＤ４６の合成を参照されたい。無水ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）（６．２３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの９８ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を含有する密封反応容器を６０℃まで４時間加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、水（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×６００ｍＬ）で抽出した。全ての有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、明オレンジ色油（７．１０ｇ）を得た。この油をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（２００ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、３０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（４．７３ｇ、７８％単離収率）として得た。５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．５を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。

６−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（３）
６−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（３）の合成についての実験手順は、Ｄ４６の合成において記載したものと同じである。６−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチンアミド（２）（４．７０ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（７．０ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２．３ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（６０ｍＬ）中、６０℃で９０分間反応させると、粗黒色油が得られた。この黒色油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（１００ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（２．９１ｇ、６９％単離収率）として得た。１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．４を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。

６−（４’−ブロモ−３’−ホルミル−フェノキシ）−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（５）
６−（４’−ブロモ−３’−ホルミル−フェノキシ）−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（５）の合成についての実験手順は、反応液を１１０℃で１２時間加熱したこと以外は、（Ｄ４６）の合成において記載したものと同じである。６−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（３）（１．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４）（１．５２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．０９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）中で反応させると、後処理後に粗油が得られた。この油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（２００ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（１．４２ｇ、５７％単離収率）として得た。１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．２を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。

６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（６）
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（６）の合成についての実験手順は、Ｄ４６の合成において記載したものと同じである。６（１．４０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（４５ｍＬ）の溶媒混合物中で反応させると、後処理後に黒色油が得られた。この黒色油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（１００ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を明灰色固体（５１０ｍｇ、３３％単離収率）として得た。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．３を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（Ｄ１１０）
６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（Ｄ１１０）の合成についての実験手順は、（Ｄ４６）の合成において記載したものと同じである。６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチルアミノ−ニコチノニトリル（６）（４９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ_４（１０２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と反応させると、後処理後にＤ１１０を含有するオレンジ色油が得られた。この油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（３０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（１５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、０．５：０．５：１００の酢酸：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した。Ｄ１１０を含有する画分を回収し、濃縮して、明黄色油を得た。この油を、メタノール（５０ｍＬ）でまず希釈した後、脱イオン水（３００ｍＬ）を添加し、得られた白色懸濁液をドライアイスアセトン浴中で凍結させ、フリーズドライヤーに一晩置くことによってフリーズドライした。白色固体のＤ１００が得られた（２４３ｍｇ、６４％単離収率）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）；質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８２；ＨＰＬＣ純度９４．９３％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９３．４３％（２２０ｎｍ）。

１９ｄｎ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｄ１１１）

６−クロロ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド（２）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）の調製についてはＤ４６の合成を参照されたい。無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中に２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）（８．６６ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−エチルアミン（１５．６ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を含有する密封反応容器を６０℃まで７時間加熱した。次に、反応液を室温まで冷却した。トルエン（６×７００ｍＬ）を添加し、７０℃での水浴を伴う回転蒸発によって蒸発させることにより、ジメチルホルムアミドを共沸除去した。オレンジ色油が得られた（１２．２ｇ）。この油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（１００ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（２００ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（５．３７ｇ、６４％単離収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔｄ，Ｊ＝５．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。

６−クロロ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（３）
６−クロロ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（３）の合成についての実験手順は、（Ｄ４６）の合成において記載したものと同じである。６−クロロ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド（２）（６．８５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９０ｍＬ）中で、オキシ塩化リン（１０．１ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７．９ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）と反応させると、後処理後に、表題化合物（６．９７ｇ．９８％変換）を含有する黒色油が得られた。この表題化合物を、さらに精製することなく、次に持ち越した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）。

６−（４’−ブロモ−３’−ホルミル−フェノキシ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（５）
６−（４’−ブロモ−３’−ホルミル−フェノキシ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（５）の合成についての実験手順は、反応液を１１０℃で１２時間加熱したこと以外は、Ｄ４６の合成において記載したものと同じである。６−クロロ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（３）（５．１３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４）（３．２５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．４７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）中で反応させると、後処理後に粗油５が得られた。この油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（１４０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体（４．７１ｇｇ、５２％単離収率）として得た。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプで確認したＴＬＣは、Ｒ_ｆ＝０．３を示した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７−３．２７（４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）。

６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（６）
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（６）の合成についての実験手順は、（Ｄ４６）の合成において記載したものと同じである。５（４．７０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．３５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１２０ｍＬ）中で反応させると、褐色油が得られた。この褐色油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（１４０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を明黄色固体（４．２４ｇ、８０％単離収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１３（４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｄ１１１）
６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｄ１１１）の合成についての実験手順は、（Ｄ４６）の合成において記載したものと同じである。６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（６）（４．２０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ_４（７５０ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）と反応させると、後処理後にＤ１１１を含有するオレンジ色油が得られた。この油をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（２１０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１：１：１００の酢酸：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した。Ｄ１１１を含有する画分を回収し、濃縮して、明黄色油を得た。この油を、アセトニトリル（４０ｍＬ）でまず希釈した後、脱イオン水（４００ｍＬ）を添加し、得られた白色懸濁液をドライアイスアセトン浴中で凍結させ、フリーズドライヤーに一晩置くことによってフリーズドライした。白色固体のＤ１１１が得られた（１．７０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲで測定したとき、３０ｍｏｌ％のピナコールジオールを含んだ）。Ｄ１１１の純度を増すために、これを再びカラムクロマトグラフィーにかけ、先と同じ条件に従ってフリーズドライすると、Ｄ１１１が白色固体（９７２ｍｇ、３０％単離収率）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２４；ＨＰＬＣ純度９７．３６％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９７．２１％（２２０ｎｍ），９６．４４％（２５４ｎｍ）。

１９ｄｏ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−ニコチンアミド（Ｄ１１２）

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−メトキシ−ニコチンアミド（３）
ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メトキシ−ニコチンアミド（７．１５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１１．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１５．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−８０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を明褐色固体（５．１９ｇ、３９％収率）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。

６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メトキシ−ニコチンアミド（４）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−メトキシ−ニコチンアミド（４．０５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２４０ｍＬ）懸濁液を、全ての固体が溶解するまで２０分間１００℃に加熱した。ビスピナコラートジボロン（５．８６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．２６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃でさらに１０分間撹拌した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．８４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で７０分間撹拌した。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−８０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（３．２１ｇ、６９％収率）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−ニコチンアミド（Ｄ１１２）
ＮａＢＨ_４（０．０７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）溶液を、６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メトキシ−ニコチンアミド（２．５１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に添加し、室温で５分間撹拌した。次に、固体ＮａＢＨ_４（０．４００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で４５分間かけて少しずつ添加した。反応液をさらに３０分間撹拌した後、５０％の水性酢酸（１ｍＬ）を添加することによりクエンチした。室温でさらに３０分間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３：１００ ｖ／ｖ／ｖのＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、表題化合物を白色の綿毛状固体（０．２２０ｇ、１２％収率）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３０１。
ＨＰＬＣ純度９４．０５％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９４．０２％（２２０ｎｍ），９２．２３％（２５４ｎｍ）。

１９ｄｐ ２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１１３）

２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−６−クロロ−ニコチンアミド（３）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）（１２．６ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、２００ｍＬ）溶液に、２−ベンジルオキシ−エチルアミン（２）（１０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で２日間加熱した。溶液を室温まで冷却し、懸濁液を濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、２５％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＢｉｏｔａｇｅで精製して、１５．８ｇ（７８．３％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，４Ｈ）。

２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）
２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−６−クロロ−ニコチンアミド（３、１５．８ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、２００ｍＬ）溶液に、ピリジン（３３．４ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１８．９ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液（１０％当量）をｐＨ９までゆっくりと添加した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。２％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１０ｇ（６７％収率）の表題生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，４Ｈ）。

２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノニトリル（６）
２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノニトリル（４、１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、３００ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９．６ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で１６時間加熱した。ＤＭＦを真空中で蒸発させた。２．５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１０ｇ（６４％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，４Ｈ）。

２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（７）
２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノニトリル（６、１０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（無水、３６０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（６．７４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．６２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．５ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で通気しながら、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応液を１００℃で３時間加熱した。反応後、溶液を濾過し、真空中で濃縮した。２．５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、９ｇ（８２％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．６３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）。

２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１１３）
２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（７、９ｇ、１８ｍｍｏｌ）の透明なＭｅＯＨ（無水、２００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（４．１１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）を添加した。室温で一晩、撹拌し続けた。次に、溶液を真空中でゆっくりと蒸発させた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、風乾して、３．３ｇ（４５．６％収率）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９２．５９％（２２０ｎｍ），９３．２２％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｄｑ ６−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシニコチノニトリル（Ｄ１１４）

無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（１１ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（４７ｍＬ）を窒素バルーン下で少しずつ添加した。混合液を０℃で１０分間撹拌した後、アセトンドライアイス浴で−７８℃に冷却した。反応液に、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（７．９ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素バルーン下で少しずつ添加した。次に、混合物を−７８℃で３０分間撹拌させておいた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）を、窒素バルーン下、−７８℃で少しずつ添加した。反応液を、窒素バルーン下、室温で１時間撹拌した。溶液から得られる溶媒の半分を減圧下で除去し、溶液を酢酸エチル、水（３００ｍＬ）、および１ＭのＨＣｌ（６５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサンで洗浄することにより結晶化させた。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（８．２１ｇ、５８％収率）を得た。

窒素バルーン下の６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４３ｍＬ）溶液をアセトンドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン（９．５ｍＬ）溶液を窒素バルーン下で少しずつ添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。次に、反応液を氷水浴上に置き、過剰な三臭化ホウ素を氷片でクエンチした。水を添加し、溶液をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、６−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．６１ｇ、８６％収率）を得た。

６−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．６１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸（０．２７ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５０ｍＬ）の溶液をディーンスタークヘッドで１６時間還流した。重炭酸ナトリウムの水溶液を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルでさらに５回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロフェノール（１．８１ｇ、９４％収率）を得た。

６−クロロ−２−メトキシニコチノニトリル（１．１６ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロフェノール（１．８１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いるシリカゲルカラムで精製して、６−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メトキシニコチノニトリル（２．３１ｇ、８５％収率）を得た。

６−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２−メトキシニコチノニトリル（２．３１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．６４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１１９ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、窒素バルーン下、８０℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いてセライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いるシリカゲルカラムで精製して、６−（３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２−メトキシニコチノニトリル（２．１８ｇ、８５％収率）を得た。

６−（３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２−メトキシニコチノニトリル（２．１８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、３ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。溶液を４時間還流した。溶液を室温まで冷却し、水を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、６−（２−フルオロ−３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２−メトキシニコチノニトリル（１．４５ｇ、７４％収率）を得た。

６−（２−フルオロ−３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２−メトキシニコチノニトリル（１．４５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を氷水浴上に置いた。水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加した。反応液を０℃で５分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応液を再び氷水浴上で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を再び０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を再び添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを用いて、反応液をｐＨ６〜７に中和した。次に、溶液を酢酸エチルおよび０．５Ｍのボロン酸水溶液を用いて抽出した。有機層を０．５Ｍのボロン酸溶液でさらに２回洗浄した後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いるシリカゲルカラムで精製して、６−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシニコチノニトリル（０．２２０ｇ、２０％収率）を得た。ＥＳ（−）ＭＳ ｍ／ｚ＝３００（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６７（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．８，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）。

１９ｄｒ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（Ｄ１１５）

４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１）（１０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（９．２５ｇ、１４９．３ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（２００ｍｇ）を添加した。ディーンスタークトラップを取り付けた後、反応液を１３６℃で３時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１１．６ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，４Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル＋２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４＋５）
２，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（３）（７．０６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３００ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．６３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で蒸発させて、１５．６ｇの生成物混合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，８Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（８）
化合物混合物、６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリルおよび２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル，（４＋５、１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３０ｍＬ）溶液に、２−メチルアミノ−エタノール（６、２．１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２時間加熱した。反応後、全ての揮発性成分を真空中で蒸発させた。１０％−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、４００ｍｇ（３６％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，３Ｈ）。

２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（９）
６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（８、７．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。反応液を５０℃で一晩撹拌した。反応後、全てのＴＨＦを真空中で蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、６．８ｇ（１００％収率）の所望の生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル（１０）
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（９、８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、１００ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３．２１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２日間撹拌した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。５％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１０ｇ（８５％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．３７（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。

２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル：（１１）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル（１０、５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（無水、１５０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（３．１１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．７５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で通気しながら、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応液を１００℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。５％−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、５．２ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル： （Ｄ１１５）
１１（５．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の透明なＭｅＯＨ（無水、１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（２．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）を添加した。室温で一晩、撹拌し続けた。次に、溶液を真空中でゆっくりと蒸発させた。５％−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ勾配を用いる逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製を行ない、７８６ｍｇ（２５％収率）の所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９９．０％（２２０ｎｍ），９８．２１％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｄｓ ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ１１６）

２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル（２）
２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（１）（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ／ＭｅＯＨ、３．４５ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３０分間撹拌した。揮発成分を真空中で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（２％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製を行ない、１３０ｍｇ（４５％収率）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．６２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）。

２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル（２）（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の透明なＤＭＦ（無水、３０ｍＬ）溶液に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，５−ジオール（３）（２２１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１０５４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、８０℃で２時間、マイクロ波で加熱した。ＨＣｌ（１Ｍ）をｐＨ２まで添加した。全ての揮発性成分を真空中で除去した。５％−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ勾配を用いる逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製を行ない、１２５ｍｇ（３０％収率）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９２．７８％（２２０ｎｍ），９４．７４％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｄｔ ５−［５−アミノメチル−６−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１１７）

（Ｄ１１３）（２．５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、５００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。水素化を、Ｈ_２（５０Ｐｓｉ）下、室温で３０分間行なった。次に、懸濁液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。５％−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１．９５ｇ（９９％収率）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．１８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９６．０８％（２２０ｎｍ），９５．９０％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｄｕ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（Ｄ１１８）および
１９ｄｖ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１１９）

６−クロロ−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（２）
０℃の２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（６．３２ｇ、４３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９５％、１．０９ｇ、４３．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で１時間後、この混合物を０℃の４，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（５．０ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。一晩後、ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（４．９ｇ、６０％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（３）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（４．８ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．０１ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（３．４４ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。２−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを勾配溶出として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（４．８ｇ、６４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，４Ｈ）。

６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（４）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（４．９ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．１８ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．３８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で再びパージした後、懸濁液を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（３．８ｇ、６４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．３９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（Ｄ１１８）
０℃の６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、溶液を氷浴中で冷却し、１ＭのＮａＨＳＯ_４（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をｐＨが４〜５に達するまで添加した。得られた混合物を超音波処理し、０℃で１時間撹拌した。分離した白色固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、凍結乾燥して、表題化合物Ｄ１１８（０．１ｇ、２５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度９７．５５％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９７．６５％（２２０ｎｍ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１１９）
０℃の６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（１．８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（５．４５ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間放置した。生成した固体を濾過により回収し、最小限の体積の１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３に溶解し、短いカラムに通した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（Ｄ１１９）（０．２８ｇ、２０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度９９．２７％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９９．６６％（２２０ｎｍ）。Ｃ_１５Ｈ_１３ＢＮ_２Ｏ_５の元素分析：計算値Ｃ：５７．７３；Ｈ：４．２０；Ｎ：８．９８、実測値Ｃ：５７．５３；Ｈ：４．３１；Ｎ：８．９５。

１９ｄｗ ４−エトキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２０）

４，６−ジクロロ−ニコチンアミド（２）
塩化オキサリル（７．７０ｍＬ、８８．３ｍｍｏｌ）を、室温で１時間かけて、４，６−ジクロロニコチン酸（８．４７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解した後、ＮＨ_４ＯＨ（８．３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ添加した［注：ＮＨ_４ＯＨを添加すると反応液は発熱するので、反応温度が２５℃を超えないように添加速度を制御するよう注意した］。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した後、水（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×６００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を明褐色固体（８．０５ｇ、９５％収率）として得た。この材料を、さらに精製することなく、次に持ち越した。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

４，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（３）
ピリジン（２０．３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を、室温で４，６−ジクロロ−ニコチンアミド（８．００ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８０ｍＬ）懸濁液に添加した。ＰＯＣｌ_３（１１．７ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を、室温で３分間かけて添加した。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、水性ＮａＯＨ（０．８Ｍ、６００ｍＬ）中に注いだ後、ＥｔＯＡｃ（６×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を明オレンジ色固体（６．４１ｇ、８８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）。

６−クロロ−４−エトキシ−ニコチノニトリル（４）
ＮａＯＥｔのエタノール（１．９３Ｍ、１８．８ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１０分間かけて４，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（６．２９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に添加した。反応液を３時間撹拌し、水（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を白色固体（３．８２ｇ、５８％）として、および４−クロロ−６−エトキシ−ニコチノニトリル（０．４１ｇ、６．０％）を白色固体として得た。
６−クロロ−４−エトキシ−ニコチノニトリル（４）：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
４−クロロ−６−エトキシ−ニコチノニトリル（５）：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−４−エトキシ−ニコチノニトリル（７）
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−クロロ−４−エトキシ−ニコチノニトリル（３．８０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．６０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃まで５時間加熱した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−５０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を白色固体（５．３１ｇ、７３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

４−エトキシ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（８）
１，２−ジメトキシエタン（１８０ｍＬ）中の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−４−エトキシ−ニコチノニトリル（５．３０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（７．７５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃まで１０分間加熱した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１．５時間激しく撹拌した。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を白色固体（３．５３ｇ、５９％収率）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）。

４−エトキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２０）
ＮａＢＨ_４（０．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液を４−エトキシ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（３．５３ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）溶液に添加し、室温で５分間加熱した。次に、固体ＮａＢＨ_４（０．５８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間かけて少しずつ添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、７０％の水性酢酸（３ｍＬ）を添加することによりクエンチした後、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１：１００ ｖ／ｖ／ｖのＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、表題化合物を粘着性油として得た。この油を凍結乾燥して、白色固体（０．７８１ｇ、２９％収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ^＋］＝２９７。
ＨＰＬＣ純度９６．５８％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９８．１３％（２２０ｎｍ），９７．４９％（２５４ｎｍ）。

１９ｄｘ ２−ベンジルアミノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２１）

２−ベンジルアミノ−６−クロロ−ニコチンアミド（３）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）（２．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、１００ｍＬ）溶液に、２−ベンジルアミン（２）（１．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。５％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１．７１ｇ（５４％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。

２−ベンジルアミノ−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）
２−ベンジルアミノ−６−クロロ−ニコチンアミド（３、１．７１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、８０ｍＬ）溶液に、ピリジン（４．２６ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（２．４１ｍＬ，２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液（１０％当量、３０ｍＬ）をｐＨ９までゆっくりと添加した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。２％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、０．６６ｇ（４２％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。

２−ベンジルアミノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２１）
２−ベンジルアミノ−６−クロロ−ニコチノニトリル（４、６６０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の透明なＤＭＦ（無水、３０ｍＬ）溶液に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，５−ジオール（３）（２０５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８８０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、８０℃で１．５時間、マイクロ波で加熱した。ＨＣｌ（１Ｍ）をｐＨ２まで添加した。全ての揮発性成分を真空中で除去した。１０％−９０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ勾配を用いる逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製を行ない、４８０ｍｇ（４９．５％収率）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９７．８％（２２０ｎｍ），９７．６１％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｄｙ ６−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシニコチノニトリル（Ｄ１２２）

４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（４．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（１６．６ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ）、臭素（３．６ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）、および水（４５ｍＬ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。追加の臭素（１．４３ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。生成物が溶液から沈殿したので、濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（６．０１ｇ、９２％収率）を得た。

２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（１．１９ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、４８％ ＨＢｒ（５７ｍＬ）および氷酢酸（５７ｍＬ）の溶液を１３０℃で５時間還流した。氷酢酸を減圧下で除去した。炭酸ナトリウムを用いて溶液を中和した。水を添加し、酢酸エチルを用いて混合物を抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いるシリカゲルカラムで精製して、２−ブロモ−４−フルオロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１５ｇ、６４％収率）を得た。

残りの工程は、６−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシニコチノニトリルの工程と同一である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６７（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）。

１９ｄｚ ５−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２３）：

５−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（２）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−３−オール（９．９４ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（７．４ｇ、８２．６２ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で５時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を０℃のＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をアンモニアガスで１時間通気し、０℃に冷却し、ｐＨが約４に達するまで濃ＨＣｌ（３５ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（２．５ｇ、３９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ）。

６−クロロ−５−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（３）
アセトニトリル（３３ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（２．０ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）、およびＮ−クロロコハク酸イミド（３．３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封チューブ中、１０７℃で一晩加熱した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。２０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（０．５５ｇ、３６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ：１５３（Ｍ−１）⁻。

６−クロロ−５−メトキシメトキシ−ニコチノニトリル（４）
６−クロロ−５−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（１．１２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソピルエチルアミン（１．５７ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加した後、クロロ−メチルメチルエーテル（０．６６ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。室温で一晩後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（０．６８ｇ、５０％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋１）^＋。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−５−メトキシメトキシ−ニコチノニトリル（６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−メトキシメトキシ−ニコチノニトリル（０．６８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，５−ジオール（０．５６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（２．４５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。１−１００％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（０．４０ｇ、４０％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋１）^＋。

５−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２３）
６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−５−メトキシメトキシ−ニコチノニトリル（０．２８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）懸濁液に、０℃のエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（１．７９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で２時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、生成物を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＡｃＯＨ）を溶離液として用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．１０ｇ、４１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ：２６７（Ｍ−１）⁻；ＨＰＬＣ純度９２．９１％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９２．４１％（２２０ｎｍ）。

１９ｅａ ２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ１２４）

窒素バルーン下の２−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１８２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液を、氷水浴上に置いた。水素化ナトリウム（０．０９０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素バルーン下、０℃で１５分間撹拌した。次に、反応液を室温で２時間撹拌した。水を添加して、過剰な水素化ナトリウムをクエンチした後、混合物を、１ＭのＨＣｌを用いて中和した。水を添加し、酢酸エチルを用いて溶液を抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。イソプロピルエーテルを添加することにより残渣を固化した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、２−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．１３１ｇ、５９％収率）を得た。ＥＳ（−）ＭＳ ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）。

１９ｅｂ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２５）

６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド（３）
２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２）（４．８ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム（０．５２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一晩置いた。次に、この溶液にＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロニコチンアミド（１、４．３２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間置いた。懸濁液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。１０％−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、４．６８ｇ（８１％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，２Ｈ）。

６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチノニトリル（４）
６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド（３、４．６８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、１００ｍＬ）溶液に、ピリジン（１１．８６ｍＬ、１４６．８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（６．７２ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液（１０％当量）をｐＨ９までゆっくりと添加した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、４ｇ（９２％収率）の表題生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，２Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２５）
６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチノニトリル（４、１．２６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、３０ｍＬ）溶液に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，５−ジオール（４００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、８０℃で２時間、マイクロ波で加熱した。反応液を室温まで冷却した後、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。揮発性物質を真空中で除去した。５％−９０％のＡＣＮ／水勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製を行ない、３８０ｍｇ（４１％収率）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，２Ｈ）；^１Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ−７２．８４；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９６．３５％（２２０ｎｍ），９７．０２％（ＭａｘＰｌｏｔ）。Ｃ_１５Ｈ_１０ＢＦ_３Ｎ_２Ｏ_４の元素分析、計算値：Ｃ，５１．４７％；Ｈ，２．８８％；Ｎ，８．００％。実測値：Ｃ，５１．４４％；Ｈ，２．８６％；Ｎ，８．３０％。

１９ｅｃ ２−［３−シアノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸エチル（Ｄ１２６）

酢酸２−［３−シアノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチルエステル（Ｄ１２６）
Ｄ１２６の合成については（Ｄ９９）を参照されたい。Ｄ１２６は、Ｄ９９の分取逆相ＨＰＬＣ精製の間に副生成物として単離された。ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＡｃＯＨ）の勾配混合物を溶離液として用いて、Ｄ１２６（０．２５ｇ、２０％）を得た。これは白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １７０．８６，１６４．５８，１６３．７５，１５６．７１，１５５．３７，１４７．６７，１３２．６２，１２０．８７，１１５．９５，１１４．８６，１０４．４３，８９．５４，７０．３４，６５．９２，６２．２７，２１．２２（ホウ素置換Ｃは観測されず）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度９６．６６％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９７．４３％（２２０ｎｍ）。Ｃ_１７Ｈ_１５ＢＮ_２Ｏ_６の元素分析：計算値Ｃ＝５７．６６％，Ｈ＝４．２７％，Ｎ＝７．９１％；実測値Ｃ＝５７．５８％，Ｈ＝４．４１％，Ｎ＝７．７１％。

１９ｅｄ ２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２７）

６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド（２）
２，２−ジフルオロエタノール（３．５１ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（２．２２ｇ、６０％ｗ／ｗの油中分散）の１，２−ジメトキシエタン（４０．０ｍＬ）懸濁液に、１４℃で３０分間かけて滴下し、１時間撹拌した。この溶液の一部（２５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（５．３０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に１４℃で１０分間かけて滴下した。得られた懸濁液を１４℃でさらに１時間撹拌し、水（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を明オレンジ色固体（６．３９ｇ、９７％）として得た。これを、さらに精製することなく使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔｔ，Ｊ＝５４．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。

６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチノニトリル（３）
ＰＯＣｌ_３（７．５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド（６．３９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、１４℃で５分間かけて添加した。反応混合物を６０℃まで１．５時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を、氷冷した水性ＮａＯＨ（０．６Ｍ、８００ｍＬ）溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×８００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を明黄色油（６．４１ｇ、８８％）として得た。これは、静置すると固化した（５．１０ｇ、８６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔｔ，Ｊ＝５５．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチノニトリル（５）
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチノニトリル（５．０１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（３．８４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×８００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を白色固体（６．６２ｇ、９０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔｔ，Ｊ＝５４．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。

２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（６）
１，２−ジメトキシエタン（１８０ｍＬ）中の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチノニトリル（６．６０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（８．７５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．３８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃まで１０分間加熱した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．６３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を明灰色固体（５．２２ｇ、７０％収率）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔｔ，５４．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔｄ，Ｊ＝１４．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。

２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２７）
ＮａＢＨ_４（０．１００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液を、２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（５．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）溶液に添加し、室温で５分間撹拌した。次に、反応液に、固体ＮａＢＨ_４（０．８１５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を室温で３０分間かけて少しずつ添加し、反応液をさらに３０分間撹拌した。反応液を６０％の水性酢酸（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温で３０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１：１００ ｖ／ｖ／ｖのＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、表題化合物を粘性油として得た。これを凍結乾燥して、白色固体（１．９２ｇ、４８％収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔｔ，Ｊ＝５４．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３３３。
ＨＰＬＣ純度９８．１５％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９７．４８％（２２０ｎｍ），９７．４４％（２５４ｎｍ）。

１９ｅｅ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−イソプロポキシ−ニコチノニトリル（Ｄ１２８）：

６−クロロ−２−イソプロポキシ−ニコチンアミド（２）
０℃のプロパン−２−オール（２．９４ｍＬ、３９．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９５％、０．９４ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃の２，６−ジクロロニコチンアミド（５．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。５−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（２．９４ｇ、６４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．６４−５．４７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。

６−クロロ−２−イソプロポキシ−ニコチノニトリル（３）
６−クロロ−２−イソプロポキシ−ニコチンアミド（２．８７ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．４８ｍＬ、８０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（３．６８ｍＬ、４０．１３ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応液を５５℃で１時間撹拌した。アセトニトリルを真空中で蒸発させ、得られた残渣を、１ＮのＮａＯＨを用いて０℃でｐＨが約７に達するまで中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。全ての有機物を合わせ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（２．１ｇ、８１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−イソプロポキシ−ニコチノニトリル（Ｄ１２８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−イソプロポキシ−ニコチノニトリル（０．７３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，５−ジオール（０．４０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＡｃＯＨ）を溶離液として用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製を行ない、表題化合物（０．２１ｇ、２１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度９８．４４％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９７．９９％（２２０ｎｍ）。

１９ｅｆ ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２９）および
１９ｅｇ ２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１３０）

２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−ニコチンアミド（３）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）（４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、６０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２）（１３．２８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２日間加熱した。溶液を室温まで冷却し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、２０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８５０ｍｇ（１８％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−ニコチンアミド（３，８５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、４０ｍＬ）溶液に、ピリジン（２．４２ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１．３７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液（１０％当量）をｐＨ９までゆっくりと添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、６３０ｍｇ（８０％収率）の表題生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ニコチノニトリル（６）
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−ニコチノニトリル（４、６３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（６０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、ＤＭＦを真空中で除去した。２．５％−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、９５０ｍｇ（８５％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（７）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ニコチノニトリル（６、９５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（無水、１００ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（０．７７５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．７５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で通気しながら、溶液を室温で３０分間撹拌した後、１００℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。５％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１ｇ（９３．５％）の表題化合物（７）を生成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．６３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１２９）
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（７、１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（０．５５ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４時間置いた後、ＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。反応液を一晩置いた。全ての揮発性成分を真空中で除去した。５％−８０％のＡＣＮ／水勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製を行ない、４３０ｍｇ（５６％収率）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９６．９７％（２２０ｎｍ），９６．７１％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１３０）
（Ｄ１２９）（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２５ｍＬ）溶液を７０℃で３時間加熱した。全ての揮発性成分を真空中で除去した。５％−９０％のＡＣＮ／水勾配を用いる分取ＨＰＬＣで精製を行ない、７８ｍｇ（２４％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９６．３６％（２２０ｎｍ），９７．０８％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｅｈ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−プロポキシ−ニコチノニトリル（Ｄ１３１）

６−クロロ−２−プロポキシ−ニコチンアミド（２）：
０℃のプロパン−１オール（２．９４ｍＬ、３９．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９５％、０．９４ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃の２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（５．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。５−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（３．８ｇ、６８％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

６−クロロ−２−プロポキシ−ニコチノニトリル（３）
６−クロロ−２−プロポキシ−ニコチンアミド（３．８０ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．５０ｍＬ、１０６．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（４．８１ｍＬ、５３．１３ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応液を５５℃で１時間撹拌した。アセトニトリルを真空中で蒸発させ、得られた残渣を、１ＮのＮａＯＨを用いて０℃でｐＨが約７に達するまで中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。全ての有機物を合わせ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（３．４ｇ、９８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−イソプロポキシ−ニコチノニトリル（Ｄ１３１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−プロポキシ−ニコチノニトリル（０．５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，５−ジオール（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９５℃で４８時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＡｃＯＨ）を溶離液として用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製を行ない、表題化合物（０．２５ｇ、２６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋１）^＋；ＨＰＬＣ純度９８．３６％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９７．６６％（２２０ｎｍ）。

１９ｅｉ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｄ１３２）

２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−エチルアミノ］−６−クロロ−ニコチンアミド（３）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、５０ｍＬ）溶液に、２２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（２）（２．７５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で２日間加熱した。溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。１０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２ｇ（４０．６％）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。

２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−６−クロロ−ニコチンアミド（３、３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．６２ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（０．３５ｍＬ、３８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液（１０％当量）をｐＨ９までゆっくりと添加した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、２２０ｍｇ（７８％収率）の表題生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。

６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−エチルアミノ］−ニコチノニトリル（６）
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−６−クロロ−ニコチノニトリル（４、１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５、０．７５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．９７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去した。１％−３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１．２６ｇ（７５％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。

２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（７）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−ニコチノニトリル（６、１．２６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（無水、１５０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（０．８０７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．７８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で通気しながら、溶液を室温で３０分間撹拌した後、１００℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。５％−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１．１１ｇ（８０％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １０．６３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｄ１３２）
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（７、１．１１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（無水、６０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（０．４８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。一晩撹拌した後、全ての揮発性成分を除去した。５％−９０％のＡＣＮ／水勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣで精製を行ない、８６．３ｍｇ（１３％収率）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＰＬＣ：９８．９５％（２２０ｎｍ），９８．６６％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｅｊ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ１３３）

窒素バルーン下の３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化シクロペンチル（０．６５ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の溶液を、氷水浴で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．２２４ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応液を氷水浴で５分間撹拌した。次に、反応液を室温で２時間撹拌した。追加のヨウ化シクロペンチル（０．２２ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を氷水浴で０℃に冷却した。水素化ナトリウムを添加し（０．０７５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、反応液を０℃で５分間撹拌した。次に、反応液を室温でさらに２時間撹拌した。水を添加して、過剰な水素化ナトリウムをクエンチした後、１ＭのＨＣｌを用いて反応液を中和した。水を添加し、酢酸エチルを用いて溶液を抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いるシリカゲルカラムで精製して、３−（シクロペンチルオキシ）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．３９６ｇ、６３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）。

１９ｅｋ ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ１３４）

窒素バルーン下のブロモメチルシクロプロパン（０．５４４ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．２０ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加した。反応液を氷水浴中で０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．２２４ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、窒素バルーン下、０℃で５分間、その後、室温で一晩撹拌した。水を添加して、過剰な水素化ナトリウムをクエンチし、１ＭのＨＣｌを用いて溶液を中和した。水を添加し、酢酸エチルを用いて溶液を抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いるシリカゲルカラムで精製して、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．２２５ｇ、収率３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（７重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０，（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）。

１９ｅｌ ３−（シクロペンチルメトキシ）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ１３５）

本化合物は、Ｄ１３３の方法と同様の方法で調製された。
ＥＳ（−）ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．０５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），２．０７（７重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）。

１９ｅｍ ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−イソブトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ１３６）

６−クロロ−２−イソブトキシ−ニコチンアミド（３）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３０ｍＬ）溶液に、２−メチル−プロパン−１オール（２）（１．２２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．４２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩置いた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、１０％−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．３９ｇ（６６％収率）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

６−クロロ−２−イソブチルアミノ−ニコチノニトリル（４）
６−クロロ−２−イソブトキシ−ニコチンアミド（３、２．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、１５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（６．７５ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（３．８２ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液（１０％当量）をｐＨ９までゆっくりと添加した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、２ｇ（９１％収率）の表題生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−イソブトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ１３６）
６−クロロ−２−イソブチルアミノ−ニコチノニトリル（４、１．１２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、３０ｍＬ）溶液に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１，５−ジオール（４００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、８０℃で２時間、マイクロ波で加熱した。次に、ＤＭＦを真空中で蒸発させた。５％−９０％のＡＣＮ／水勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製を行ない、２５０ｍｇ（２９％収率）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ３２３（Ｍ−Ｈ）⁻；ＨＰＬＣ：９９．２５％（２２０ｎｍ），９９．４３％（ＭａｘＰｌｏｔ）。

１９ｅｎ ５−［２−シアノ−４−（ホルミルアミノメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１３７）
本化合物は、Ｄ２５の方法と同様の方法で２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−ヒドロキシメチルフェノールから調製された。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ４．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。

１９ｅｏ ５−（２−アミノメチル−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール塩酸塩（Ｄ１３８）
本化合物は、Ｄ２６の方法と同様の方法でＤ１３７から調製された。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ４．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）。

１９ｅｐ メチル４−（１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール５−イルオキシ）−３−フルオロベンゾエート（Ｄ１３９）

工程１

ＤＭＦ（２９ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノール（７．１ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）、３，４−ジフルオロ−メチルベンゾレート（５ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物。反応液を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。室温まで冷却した後、残渣を濾過により除去した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を合わせ、回転蒸発で濃縮した。残渣をＥＴＯＡＣおよび水中に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮して、表題化合物を粗明褐色油として得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した

工程２

メチル４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロベンゾエートのＴＨＦ溶液３０ｍＬに、（１：１の６Ｍ ＨＣｌと水から作った）３Ｍ ＨＣｌを２０ｍｌ添加し、２時間還流した。ＳＭがないことがＴＬＣにより示された（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。反応液を室温まで冷却した。１ＮのＮａＯＨ（６０ｍｌ）を添加し、回転蒸発させて、溶媒の半分を除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、明褐色油を得た。週末の間待つと、固化した固体が得られた。濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄して、オフホワイト色粉末１０．２ｇを９９．６％収率（２工程）で回収した。

工程３

メチル４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−フルオロベンゾエート；（１０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．３３ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．６３ｇ、３４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５７８ｍｇ；２．５ｍｏｌ％のＣＡＳ＃７２２８７−２６−４、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号３７９６７０）を添加した。反応混合物をＮ_２で脱気した後、磁石で撹拌しながら８０℃で加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、一晩で完了させた。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、蒸発させた。残渣を最小限のＥｔＯＡｃに溶解し、非常に短いが大きいシリカゲルカラムに通し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して、濃い色を除去すると、明黄色油が得られた。再びシリカゲルクロマトグラフィー（７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけた。第１の部分は白色固体であり、ＮＭＲによってビス（ピナコラート）ジボロン（芳香族化合物のシグナルがない）であることが示された。生成物を回収し、濃縮して、メチル３−フルオロ−４−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾエートを無色油９．５ｇとして得た。収率８４％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），および１．３２（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。

工程４

メチル３−フルオロ−４−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾエート（５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（７０９ｍｇ；１８．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃、氷浴中で少しずつ添加した。反応液を０℃から室温で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、一晩で完了させた。混合物を室温まで冷却した。溶媒を半分の体積まで回転蒸発で蒸発させた。次に、混合物を０℃に冷却し、水（１２ｍＬ）を添加し、次いで６ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。室温で３０分間撹拌すると、白色固体が沈殿したので、濾過した。固体はゴム状であった。固体を水に懸濁し、１時間超音波処理した。濾過し、追加の水で洗浄した。濾過し、乾燥させて、白色固体を得た。Ｄ１３９（２．１ｇ）。収率５５．７％。融点１４９〜１５２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋１，正）および３０１（Ｍ−１，負）。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：純度９７．２７％。（２５４ｎＭ）：純度９７．２９％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），および３．８４（ｓ，３Ｈ）。

１９ｅｑ Ｄ１４０

本化合物は、プロパノールの代わりに２−イソプロポキシエタノールを用いて、Ｄ１３０と同様の方法で作られた。

１９ｅｒ Ｄ１４１

本化合物は、プロパノールの代わりに３−アセチルプロパノールを用いて、Ｄ１３０と同様の方法で作られた。

１９ｅｓ Ｄ１４２

本化合物は、Ｄ１０および２−イソプロポキシエタノールから光延反応により作られた。

１９ｅｔ Ｄ１４３

本化合物は、Ｄ１０および３−アセチルプロパノールから光延反応により作られた。

１９ｅｕ Ｄ１４４

本化合物は、Ｄ１４および２−イソプロポキシエタノールから光延反応により作られた。

１９ｅｖ Ｄ１４５

本化合物は、Ｄ１４および３−アセチルプロパノールから光延反応により作られた。

１９ｅｗ Ｄ１４６

本化合物は、Ｄ１０および２−ヒドロキシ酢酸エチルから光延反応により作られた。

１９ｅｘ Ｄ１４７

本化合物は、Ｄ１４および２−ヒドロキシ酢酸エチルから光延反応により作られた。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１４８）

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に５−（４−アミノメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）、塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（１１８．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｅｔ_３Ｎ（１６０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で慎重に処理し、層を分離した。水性のものをＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００〜８０：２０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ ｐｐｍ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

３−クロロ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１４９）

Ｄ１４９は、Ｄ１４８の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５２（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。

２−クロロ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１５０）

Ｄ１５０は、Ｄ１４８の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５２（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（Ｄ１５１）

Ｄ１５１は、Ｄ１４８の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５６（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。

５−（５−アミノメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１５２）

磁気撹拌子を取り付けた５０ｍＬの丸底フラスコに、６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。フラスコを排気し、Ｎ_２を２回再充填した。撹拌溶液に５％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加し、フラスコを排気し、Ｈ_２を３回再充填した。得られた懸濁液を、Ｈ_２バルーン下、室温で３日間かけて撹拌した。混合物を短いセライトパックに通して濾過し、ＥｔＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、白色固体を得た。固体を最小量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中、ＨＣｌで慎重に処理した。沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、５−（５−アミノメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。

５−｛４−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１５３）

５−（４−アミノメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、シクロヘキサンカルボアルデヒド（２８０μＬ、２．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＢＨ_４（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ添加し、混合物を室温まで温まらせ、２時間撹拌した。混合物を希ＨＣｌ（５ｍＬ）で慎重に処理し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、５−｛４−［（シクロヘキシルメチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．７７−０．９１（ｍ，２Ｈ）。

５−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１５４）

Ｄ１５４は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３８（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｔｔ，Ｊ＝９．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．２２（ｍ，５Ｈ）。

５−（４−｛［（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１５５）

Ｄ１５５は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３５（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｔｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

５−｛４−［（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１５６）

Ｄ１５６は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（Ｍ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ）。

５−｛４−［（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１５７）

Ｄ１５７は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（Ｍ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ）。

５−｛４−［（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１５８）

Ｄ１５８は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７６（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８５−７．０２（ｍ，６Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ）。

５−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェノキシ］−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１５９）

Ｄ１５９は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４６（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０Ｈ），６．９９（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ）。

５−｛４−［（２−メチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１６０）

Ｄ１６０は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

５−［４−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェノキシ］−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１６１）

Ｄ１６１は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９８（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。

３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル（Ｄ１６２）

Ｄ１６２は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３９（Ｍ−１３１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。

４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル（Ｄ１６３）

Ｄ１６３は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３９（Ｍ−１３１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．４６−９．７３（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，２Ｈ）。

５−｛４−［（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ１６４）

Ｄ１６４は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３９（Ｍ−１５１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，２Ｈ）。

Ｎ−（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド（Ｄ１６５）

Ｄ１６５は、Ｄ１５３の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０３（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−アセトアミド（Ｄ１６６）

ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に５−（４−アミノメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｅｔ_３Ｎ（１８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ、２．２当量）、次いで塩化アセチル（８４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９８（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。得られた量、１６５ｍｇ、９４．３％収率。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−４−メチル−ベンザミド（Ｄ１６７）

Ｄ１６７は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−メチル−ベンザミド（Ｄ１６８）

Ｄ１６８は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−２−メチル−ベンザミド（Ｄ１６９）

Ｄ１６９は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−４−ニトロ−ベンザミド（Ｄ１７０）

Ｄ１７０は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（Ｍ−３０）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．３６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。

４−シアノ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−ベンザミド（Ｄ１７１）

Ｄ１７１は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０７（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−４−メトキシ−ベンザミド（Ｄ１７２）

Ｄ１７２は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）。

４−フルオロ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−ベンザミド（Ｄ１７３）

Ｄ１７３は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４００（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−４−トリフルオロメチル−ベンザミド（Ｄ１７４）

Ｄ１７４は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。

酢酸１−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル（Ｄ１７５）

Ｄ１７５は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−イソブチルアミド（Ｄ１７６）

Ｄ１７６は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ３２６（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（Ｄ１７７）

Ｄ１７７は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−プロピオンアミド（Ｄ１７８）

Ｄ１７８は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１２（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

シクロペンタンカルボン酸４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミド（Ｄ１７９）

Ｄ１７９は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ）。

シクロヘキサンカルボン酸４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミド（Ｄ１８０）

Ｄ１８０は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６６（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１６−１．３１（ｍ，３Ｈ）。

フラン−２−カルボン酸４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミド（Ｄ１８１）

Ｄ１８１は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

ピロリジン−１−カルボン酸４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミド（Ｄ１８２）

Ｄ１８２は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９６−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）。

［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８３）

Ｄ１８３は、Ｄ１６６の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

１−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェニル−尿素（Ｄ１８４）

ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に５−（４−アミノメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、フェニルイソシアネート（７１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で処理した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄して、１−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェニル−尿素を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７５（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。

１−エチル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（Ｄ１８５）

Ｄ１８５は、Ｄ１８４の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２７（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

１−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−ｐ−トリル−尿素（Ｄ１８６）

Ｄ１８６は、Ｄ１８４の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８９（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

１−シクロヘキシル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（Ｄ１８７）

Ｄ１８７は、Ｄ１８４の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（Ｄ１８８）

Ｄ１８８は、Ｄ１８４の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０９（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。

１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（Ｄ１８９）

Ｄ１８９は、Ｄ１８４の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ）。

｛１−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−チル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９０）

ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中に５−（４−アミノメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３１４．４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（２２１．６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ_３Ｎ（０．４６ｍＬｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、２．４当量）を含有する４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３１１．１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水性のものをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、｛１−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−チル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４９（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

｛１−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（Ｄ１９１）

Ｄ１９１は、Ｄ１９０の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２５（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，８Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，４Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。

｛［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９２）

Ｄ１９２は、Ｄ１９０の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

｛１−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９３）

Ｄ１９３は、Ｄ１９０の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９１（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．９４（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．６Ｈｚ，７Ｈ）。

｛［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９４）

Ｄ１９４は、Ｄ１９０の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４９（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３８（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｓ，５Ｈ）。

２−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−アセトアミド（Ｄ１９５）

Ｄ１９５は、Ｄ１９０の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）。

１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミド（Ｄ１９６）

Ｄ１９６は、Ｄ１９０の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６７（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，３Ｈ）。

２−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェニル−プロピオンアミド（Ｄ１９７）

Ｄ１９７は、Ｄ１９０の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）。

（２−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９８）

Ｄ１９８は、Ｄ１９０の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７５（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。

２−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９９）

Ｄ１９９は、Ｄ１９０の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８９（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８（ｓ，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，７Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，７Ｈ），４．８９（ｓ，７Ｈ），３．２９（ｓ，５Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ，１７Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１７Ｈ）。

２−アミノ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェニル−プロピオンアミド（Ｄ２００）

ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に｛１−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−アミノ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェニル−プロピオンアミドを明黄色のガラス状固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０３（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．９９（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。

２−アミノ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−プロピオンアミド（Ｄ２０１）

Ｄ２０１は、Ｄ２００の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２７（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミド（Ｄ２０２）

Ｄ２０２は、Ｄ２００の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６９（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０７−９．１５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−２−メチルアミノ−アセトアミド（Ｄ２０３）

Ｄ２０３は、Ｄ２００の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２７（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，３Ｈ）。

ピロリジン−２−カルボン酸４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミド（Ｄ２０４）

Ｄ２０４は、Ｄ２００の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，３Ｈ）。

ピペリジン−２−カルボン酸４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジルアミド（Ｄ２０５）

Ｄ２０５は、Ｄ２００の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６７（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，０Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．７９（ｍ，３Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸ヒドラジド（Ｄ２０６）

Ｄ２０６は、Ｄ２００の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８５（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．６８（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）。

２−アミノ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンジル］−アセトアミド（Ｄ２０７）

Ｄ２０７は、Ｄ２００の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１３（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．６７（ｍ，２Ｈ）。

６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ２０８）

０℃の６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．１５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温までさらに１時間温まらせた。０℃に冷却した後、透明な溶液をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）で慎重に処理した後、ＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｎ）をゆっくりと添加した。得られた黄色懸濁液を室温まで徐々に温まらせて、２時間撹拌した。次に、混合物を、ＰＨが７に達するまで飽和ＮａＨＣＯ_３で滴下して処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６７（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（Ｄ２０９）

４−フルオロ−ベンズアルデヒド（５．４ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−フェノール（１０．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１４０．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＫ_２ＣＯ_３（８．３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドを黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ）。得られた量１５．２ｇ、収率９９％。

４４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（１５．２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）懸濁液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．７ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いでカンファースルホン酸（３００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（１ｇ）を添加した後、混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。油状の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００〜５０：５０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、４−［４−ブロモ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェノキシ］−ベンズアルデヒドを明黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，６Ｈ）。

４−［４−ブロモ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェノキシ］−ベンズアルデヒド（１．１７ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ビス−ピナコール−ジボロン（８３８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（８８３ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（６５．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。混合物をＮ_２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を短いセライトパックに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００〜７０：３０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ベンズアルデヒドを透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。

０℃の４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ（１５ｍＬ、３Ｎ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、さらに１時間室温まで温まらせた。次に、混合物を、ｐＨが７に達するまで飽和ＮａＨＣＯ_３で滴下して処理した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄して、４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５５（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．９２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）。

５−（４−メチルアミノメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ２１０）

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−エンズアルデヒド（７６．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（１７０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＢＨ_４（１１．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ添加し、混合物を室温まで温まらせ、２時間撹拌した。混合物を希ＨＣｌ（５ｍＬ）で慎重に処理し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、５−（４−メチルアミノメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）。

５−（４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ２１１）

Ｄ２１１は、Ｄ２１０の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ベンザミド（Ｄ２１２）

Ｄ２１２は、Ｄ２２９の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンザミド（Ｄ２１３）

Ｄ２１３は、Ｄ２２９の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１２（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−フェニル−ベンザミド（Ｄ２１４）

Ｄ２１４は、Ｄ２２９の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）。

Ｎ−シクロプロピル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド（Ｄ２１５）

Ｄ２１５は、Ｄ２２９の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．１１（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．６２−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンザミド（Ｄ２１６）

Ｄ２１６は、Ｄ２２９の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７６（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，１Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−ベンザミド（Ｄ２１７）

Ｄ２１７は、Ｄ２２９の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンザミド（Ｄ２１８）

Ｄ２１８は、Ｄ２２９の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９８（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。

Ｎ’−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾイル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２１９）

Ｄ２１９は、Ｄ２２９の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０７（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド（Ｄ２２０）

ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸（７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＤＩ（１０１．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２．５当量）を含有する４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、炭酸アンモニウム（１２３．３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）。

５−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ２２１）

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ホウ酸トリメチル（０．５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、６．０当量）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でボランテトラヒドロフラン錯体溶液（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で慎重に処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、５−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７９（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。

５−（４−ニトロ−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ２２２）

１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＫ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００〜１００：０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、２−ブロモ−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドを黄色微粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．３１−１０．３７（ｍ，１０Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．３Ｈｚ，１５Ｈ），８．２１−８．２８（ｍ，１３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，７Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．３Ｈｚ，１０Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１９Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２３Ｈ）。得られた量、２．６ｇ、収率８０．７％。

２−ブロモ−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（９６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、ビス−ピナコール−ジボロン（８３８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（８８３ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。混合物をＮ_２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を短いセライトパックに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００〜１００：０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、５−（４−ニトロ−フェノキシ）−２−（４，４，５−トリメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２９（ｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）。得られた量、７２４ｍｇ、収率６５．３％。

０℃の５−（４−ニトロ−フェノキシ）−２−（４，４，５−トリメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（７２１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ_４（７３．８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温までさらに１時間温まらせた。０℃に冷却した後、透明な溶液をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）で慎重に処理した後、ＨＣｌ（５ｍＬ、３Ｎ）をゆっくりと添加した。得られた黄色懸濁液を室温まで徐々に温まらせて、２時間撹拌した。次に、混合物を、ＰＨが７に達するまで飽和ＮａＨＣＯ_３で滴下して処理した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄して、５−（４−ニトロ−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールを白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９４（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）。得られた量５１０ｍｇ、収率９６．４％。

５−（４−アミノ−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（Ｄ２２３）

磁気撹拌子を取り付けた２５ｍＬの丸底フラスコに、５−（４−ニトロ−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。フラスコを排気し、Ｎ_２を２回再充填した。撹拌溶液に５％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加し、フラスコを排気し、Ｈ_２を３回再充填した。得られた懸濁液を、Ｈ_２バルーン下、室温で一晩撹拌した。混合物を短いセライトパックに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、明黄色油を得た。この油を最小量のＭｅＯＨに溶解し、（濃）ＨＣｌで慎重に処理した。沈殿物を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄して、５−（４−アミノ−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールハイドロクロリド塩を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド（Ｄ２２４）

ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に５−（４−アミノ−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｅｔ_３Ｎ（４７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで、塩化アセチル（２２ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｄ２２５）

ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に５−（４−アミノ−フェノキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｅｔ_３Ｎ（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで、塩化メタンスルホニル（１８ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：９．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸（Ｄ２２６）

４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を含有する、磁気撹拌子を取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＮａＯＨ（６Ｎ、２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。フラスコに空調を取り付けて、予め加熱した９０℃の油浴中で２日間加熱した。次に、フラスコを氷浴中に浸し、ＰＨ値が２に達するまで溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で慎重に処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１５（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）。得られた量、４．７ｇ、８７．０％収率。

［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン（Ｄ２２７）

Ｄ２２７は、Ｄ２２９の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）７０１（２Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，８Ｈ）。

Ｎ−シクロペンチル４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド（Ｄ２２８）

Ｄ２２８は、Ｄ２２９の手順と同様の手順を用いて調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．０４−１．２０（ｍ，１Ｈ）。

Ｎ−ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド（Ｄ２２９）

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１５７．２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（１１１．５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）を含有する４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ベンジルアミン（２４μＬ、２．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水性のものをＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例２０
インビトロアッセイ
本明細書に記載の化合物が炎症促進性サイトカインまたはホスホジエステラーゼを阻害する能力を試験した。

サイトカインアッセイ
凍結したヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、遠心分離した。細胞ペレットから低温保存培地を吸引除去し、細胞を、９６ウェルプレート中、ＲＰＭＩ１６４０と１０％のＦＢＳを含む新鮮培養培地（ＣＭ）に再懸濁した。試験物質をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの試料（ＤＭＳＯ、１００％）を形成させた。１０ｍＭの試料をＣＭ（ＤＭＳＯ、１％）中で１００μＭに希釈した後、２００μＬのＣＭ（ｎ＝３）中で１０、１、０．１、０．０１μＭにさらに希釈した。誘導物質（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１β［およびＩＬ−６］用に１μｇ／ｍＬのＬＰＳまたはＩＦＮγ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０用に２０ｕｇ／ｍＬのＰＨＡ）。ＩＬ−２３は、ＴＨＰ−１細胞を用いて、１００ｎｇ／ｍｌのＩＦＮ−ｇ＋１ｍｇ／ｍｌのＬＰＳで誘導した。ビヒクル（１％のＤＭＳＯ）を本実験の対照として使用した。誘導物質を含まないビヒクルを陰性対照として使用した。細胞を３７℃、５％のＣＯ_２でインキュベートした。上清を２４時間（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６およびＩＦＮγについて）および４８時間（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＬ−２３について）で抽出し、−２０℃で保存した。上清を解凍し、フルオロクロム標識したサイトカイン特異的ビーズおよびＢＤ ＦＡＣＳＡｒｒａｙ（商標）を用いて、サイトカイン発現についてアッセイした。ＩＬ−２３は、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてアッセイした。

ＰＤＥアイソフォームのプロファイリング
組換えヒトＰＤＥ酵素をバキュロウイルス系で発現させた。アッセイは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＆ Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０：３１１−３１６，１９７１）の２工程法を改変したものであり、これを９６ウェルプレートフォーマットに適合させた。ストック溶液は、１００％のＤＭＳＯ中、４０ｍＭで調製した。最終的な［ＤＭＳＯ］は５％であった。各化合物は、１００ｍＭを出発濃度とする４つの連続希釈中の１つを実施することにより試験した。各濃度を２回１組で試験した。ＩＣ５０は、１１点の曲線から作成し、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｉｎｃ．）を用いて解析した。試験したＰＤＥアイソフォームには、ＰＤＥ１Ａ３（ｃＡＭＰ）、ＰＤＥ１Ａ３（ｃＧＭＰ）、ＰＤＥ２Ａ３、ＰＤＥ３Ｃａｔ、ＰＤＥ４Ｃａｔ、ＰＤＥ４Ａ４、ＰＤＥ４Ｂ２、ＰＤＥ４Ｃ２、ＰＤＥ４Ｄ３、ＰＤＥ５Ｃａｔ、ＰＤＥ６ＡＢ、ＰＤＥ７Ａ１、ＰＤＥ８Ａ１、ＰＤＥ９Ａ１、ＰＤＥ１０Ａ１（ｃＡＭＰ）、ＰＤＥ１０Ａ１（ｃＧＭＰ）、ＰＤＥ１１Ａ１（ｃＡＭＰ）およびＰＤＥ１１Ａ１（ｃＧＭＰ）が含まれる。

ＰＤＥ４アッセイ
ヒトＵ−９３７骨髄性白血病細胞から部分的に精製されたＰＤＥを使用した。試験物質および／またはビヒクルを、０．２ｍｇの酵素および０．０１ｍＭの［３Ｈ］ｃＡＭＰを含有する１ｍＭのｃＡＭＰとともに、Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中、２５℃で２０分間インキュベートした。２分間煮沸することにより反応を停止させた。得られるＡＭＰは、１０ｍｇ／ｍｌのヘビ毒ヌクレオチダーゼを添加することによりアデノシンに変換され、３７℃で１０分間さらにインキュベートされる。加水分解されていないｃＡＭＰをＡＧ１−Ｘ２樹脂に結合させ、水相中の残りの［３Ｈ］アデノシンをシンチレーション計数により定量する。ＩＣ_５０測定のために、試験物質を、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、および０．００１μＭで試験した。

実施例２１
インビボアッセイ
１．ホルボールエステル誘導性のマウス耳浮腫モデルにおけるインビボの抗炎症活性
ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ、２０μＬのアセトン中５μｇ）を、ＣＤ−１（対照）由来の各々５匹の雄マウス（体重２２±２ｇ）の８つの群に対して右耳の前面と後面に局所適用した。試験物質およびビヒクル（アセトン：エタノール／１：１、２０μＬ／耳）を各々、ＰＭＡ刺激の３０分前および１５分後に、両耳に局所適用した。同じ適用スケジュールを用いて動物を試験するために、陽性対照として使用されるデキサメタゾン（１ｍｇ／耳×２）を局所投与した。次に、ＰＭＡの適用から６時間後に、炎症の指標として、耳の腫れをＤｙｅｒ型のマイクロメーターゲージで測定した。阻害パーセントを次式により算出した：［（Ｉｃ−Ｉｔ）／Ｉｃ］×１００％（式中、ＩｃおよびＩｔは、それぞれ、対照マウスおよび処置マウスにおける耳の厚さ（ｍｍ）の増加を指す）。耳の腫れにおける３０パーセント以上の阻害パーセントを有意な抗炎症活性とみなした。

２．オキサゾロン誘導性のマウス耳浮腫モデルにおけるインビボの抗炎症活性
体重２３±２ｇの５匹のＢＡＬＢ／ｃ雄マウスの群を使用した。事前に毛を剃った試験動物の腹部を、アセトンに溶解した１．５％オキサゾロン溶液１００μＬを適用することにより感作した。初回感作の７日後に、試験物質、およびビヒクル（アセトン：エタノール／１：１、２０μＬ／耳）を各々、局所経路を介する２回目のオキサゾロン適用による刺激の３０分前および１５分後に、右耳の前面と後面に局所投与した。陽性対照として、インドメタシン（０．３ｍｇ／耳×２）を、被験化合物の場合と同じ処置計画を用いて局所投与した。２回目のオキサゾロン適用から２４時間後に、各マウスの耳の厚さをＤｙｅｒ型のマイクロメーターゲージで測定した。ビヒクル対照と比べた耳の腫れにおける３０パーセント以上の阻害が有意とみなされ、抗炎症活性の可能性を示した。

実施例２２
乾癬の局所治療用に開発中の新規オキサボロールＣ１７の前臨床毒性
Ｃ１７（５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール）は、抗炎症活性を有する新規オキサボロール化合物である。前臨床毒性データは、トガリネズミ、フェレット、ラット、およびマウスへの全身投与および局所投与後のインビトロ研究およびインビボ研究に利用可能である。Ｃ１７（１μＭ）は、心血管の安全性に対する懸念を最小限に抑える効果の弱いｈＥＲＧチャネル遮断薬として分類された。Ｃ１７（プレート当たり最大５０００μｇ）は、アロクロール誘導性Ｓ９肝画分の存在下または非存在下で、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）株ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、およびＴＡ１５３７ならびに大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）株ＷＰ２ ｕｖｒＡに対して突然変異原性活性を示さなかった。Ｃ１７（最大５００μｇ／ｍＬ）は、ヒト末梢血リンパ球を用いる、アロクロール誘導性Ｓ９の存在下または非存在下でのインビトロ哺乳類染色体異常アッセイにおいて、染色体異常誘発活性を示さなかった。トガリネズミ（ジャコウネズミ（Ｓｕｎｃｕｓ ｍｕｒｉｎｕｓ））に１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、用量応答性の嘔吐作用が観察された。無影響量（ＮＯＥＬ）は１０ｍｇ／ｋｇであり、顕著な血漿曝露と関連した。フェレットに１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、嘔吐エピソードは、どの用量群でも観察されなかった。雄および雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに１４日連続で１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、ＮＯＥＬは３００ｍｇ／ｋｇ／日と測定された。死亡、臨床病理学への有害作用、または微視的もしくは巨視的な変化は、どの用量群でも観察されなかった。Ｃ１７を、アセトン／エタノール（５０：５０、ｖ／ｖ）中の１％、５％、および１０％溶液として処方し、過敏性応答を誘発するその潜在能力について、局所リンパ節アッセイで調べた。雌のＣＢＡ／Ｊマウスに対してＣ１７で局所治療しても３以上の刺激指数にならず、したがって、Ｃ１７に皮膚感作活性があるとみなされなかった。Ｃ１７は、乾癬の局所治療用に開発中の新規化合物であり、様々な前臨床毒性試験で安全であることが示されている。

実施例２３
乾癬の治療用に開発中の新規オキサボロールＣ１７のインビトロ活性および作用機序
Ｃ１７（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾキサボロール）は、プラーク乾癬の局所治療用に現在開発中の広域スペクトルの抗炎症化合物である。Ｃ１７は、リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＴＮＦ−α分泌と、ナノモル範囲のフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）による刺激後のＩＬ−２およびＩＦＮ−γ分泌とを阻害する。Ｃ１７は、７７０ｎＭのＩＣ_５０でＴＮＦ−α分泌を阻害するが、炎症促進性サイトカインＩＬ−１およびＩＬ−６は、Ｃ１７によって影響を受けない。ＩＬ−２およびＩＦＮ−γは、それぞれ、４６０ｎＭおよび２７０ｎＭのＩＣ_５０で阻害される。ＩＬ−５およびＩＬ−１０は、低マイクロモル範囲のＣ１７により阻害される。Ｃ１７が広範なサイトカイン分泌を阻害する１つの作用機序は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害を介するものであり得る。Ｃ１７は、０．４９μＭのＩＣ_５０でヒトＵ９３７細胞におけるＰＤＥ４酵素活性を阻害し、４つ全てのＰＤＥ４アイソフォームを同等に阻害する。Ｃ１７は、酵素動力学解析で決定された場合、基質ｃＡＭＰの競合的阻害剤であることが示されている。Ｃ１７はまた、０．７３μＭのＩＣ_５０でＰＤＥ７を阻害するが、ＰＤＥ１、２、３、または５をそれほど阻害しない。例えば、ロリプラムのような、古典的なＰＤＥ４阻害剤とは対照的に、Ｃ１７は、２．２５μＭのＩＣ_５０でヒトＴＨＰ−１マクロファージからのＩＬ−２３産生を阻害する。この活性は、そのＴＮＦ−αおよびＴＨ１サイトカインの阻害とともに、乾癬の治療におけるＣ１７の潜在能力を示唆する。

実施例２４
乾癬の治療用に開発中の新規オキサボロールＣ１７のインビボ活性
Ｃ１７は、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ-４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＬ−２３を含む、炎症促進性サイトカインの放出の阻害に基づく抗炎症活性を有する新規のホウ素含有オキサボロール薬物である。Ｃ１７はまた、ケモカインＭＣＰ−１およびＰＧＥ２の放出を阻害する。この活性は、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ−４）の阻害によって一部説明される。

Ｃ１７の抗乾癬活性を評価するために、単一施設での、ビヒクルを対照とする、無作為化観察者盲検試験に、乾癬を有する１２人の被験者が登録された。被験者１人につき、６つの試験領域を治療した（２つの活性製剤：Ｃ１７軟膏（５％）、Ｃ１７クリーム（５％）と、２つのビヒクルと、２つの比較物質）。

試験製剤１は、Ｃ１７軟膏（本明細書に記載の製剤）からなり、１試験領域（１．１ｃｍ^２）につき約２００μｌの軟膏を、１２日間にわたって１日に１回（１０回の治療）、局所適用した。投薬量は、総投薬量が約１００ｍｇ活性成分となるように、約１０ｍｇ活性成分／日とした。

試験製剤２は、Ｃ１７クリーム（本明細書に記載の製剤）からなり、１試験領域（１．１ｃｍ^２）につき約２００μｌのクリームを、１２日間にわたって１日に１回（１０回の治療）、局所適用した。投薬量は、総投薬量が約１００ｍｇ活性成分となるように、約１０ｍｇ活性成分／日とした。

試験製剤３は、試験製剤１のビヒクル（Ｃ１７は存在しない）からなり、１試験領域（１．１ｃｍ^２）につき約２００μｌのクリームを、１２日間にわたって１日に１回（１０回の治療）、局所適用した。

試験製剤４は、試験製剤２のビヒクル（Ｃ１７は存在しない）からなり、１試験領域（１．１ｃｍ^２）につき約２００μｌのクリームを、１２日間にわたって１日に１回（１０回の治療）、局所適用した。

比較物質１は、ベトネゾール（登録商標）−Ｖ クリーム（０．１％）からなり、１試験領域（１．１ｃｍ^２）につき約２００μｌのクリームを、１２日間にわたって１日に１回（１０回の治療）、局所適用した。投薬量は、総投薬量が約２ｍｇベータメタゾンとなるように、約０．２ｍｇベータメタゾン／日とした。

比較物質２は、プロトピック（登録商標）−Ｖ 軟膏（０．１％）からなり、１試験領域（１．１ｃｍ^２）につき約２００μｌのクリームを、１２日間にわたって１日に１回（１０回の治療）、局所適用した。投薬量は、総投薬量が約２ｍｇタクロリムスとなるように、約０．２ｍｇタクロリムス／日とした。

試験製剤は、Ｄｏｗ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１３３０Ａ Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｗａｙ，Ｐｅｔａｌｕｍａ，ＣＡ９４９５４，ＵＳＡにより製造された。比較物質ベトネゾール（登録商標）−Ｖクリーム（０．１％）は、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏにより製造された。比較物質プロトピック（登録商標）−Ｖ軟膏（０．１％）は、Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ，Ｎｅｕｍａｒｋｔｅｒ Ｓｔｒ．６１，８１６７３ Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造された。試験製剤の標識は、Ａｎａｃｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１０６０ Ｅａｓｔ Ｍｅａｄｏｗ Ｃｉｒｃｌｅ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ９４３０３−４２３０，ＵＳＡで行なわれた。

２００μｌの各試験製剤および比較物質を治療毎に試験領域に適用した。試験製剤は、ハイドロコロイド被覆材（Ｖａｒｉｈｅｓｉｖｅ（登録商標）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｇｒｕｐｐｅ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に開けられた穴に置かれたＤｕｈｒｉｎｇチャンバー（内側径１２ｍｍ、外側径１４ｍｍ）の下に適用した。その量はチャンバーを完全に満すものであった。チャンバーは、所定の位置に接着性パッチ（Ｆｉｘｏｍｕｌｌ（登録商標），ＢＳＮ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で固定された。以前の研究で、ハイドロコロイド被覆材は、十分に許容されることが示されていた。乾癬に対する被覆材の治療的影響がないことは、適用前後の浸潤厚を測定することによって確認されていた。チャンバー間の距離は、少なくとも１．５ｃｍでなければならなかった。この距離は、隣接領域との相互作用を排除するのに十分であった。全ての領域を、１２日間にわたって１０回、密封状態の下で治療した。毎回新たに適用する前に、別々の柔らかいティッシュペーパーで各試験領域を軽く掃除することによって、残存する製剤の残渣を除去した。試験日のうちの１０日、治療を実施した（１日目〜６日目および８日目〜１１日目）。ハイドロコロイド被覆材は、所定の位置に最大７日間とどまるので、試験の８日目に取り替えた。

実験的測定には、超音波検査と、写真記録と、個人内での治療の比較を伴う臨床的評価とが含まれた。

試験の最初の日に、プラークの輪郭を透明なプラスチックシートの上にトレースした。次に、意図される試験領域を、これらの部位の間を少なくとも１．５ｃｍ取るように気を付けながら、シート上に描いた。試験領域に１〜６の番号を付けた。プラスチックシートは症例報告書（ＣＲＦ）に添付した。ベースライン超音波測定と写真記録を行なった。治療前臨床的評価スコアは、定義により、全ての試験領域において０であった。ハイドロコロイド被覆材を取り付け、最初の治療を下記のように実施した。

試験２日目〜６日目および８日目〜１１日目に、密封チャンバーを除去し、治療を１日に１回新しくした。試験７日目に、被覆材とチャンバーは、試験８日目まで依然として所定の位置にあった。試験８日目および１２日目には、ハイドロコロイド被覆材も除去し、製剤の残渣を除去した後、超音波検査と臨床的評価と写真記録とを実施した。試験の最終日に、安全性についての検査室検査（血液検査と臨床化学と尿検査）を含む、最終的な臨床的検査を行なった。

２０ＭＨｚの高周波ソノグラフ（ＤＵＢ ２０Ｓ，Ｔａｂｅｒｎａ ｐｒｏ Ｍｅｄｉｃｕｍ，Ｌｕｅｎｅｂｕｒｇ）を用いて、超音波測定を実施した。連続的なＡ−スキャンが作成され、モニター上に皮膚切片として表示された。約２００μｍの方位分解能と８０μｍの距離分解能が可能である。エコーパターンによって、表皮、真皮および皮下組織の成分が表示された。そのため、正確な皮膚厚の測定が可能であった。炎症性の乾癬浸潤は、入射エコーの下方の明確に定義可能な低輝度のバンドとして見えた。低輝度の乾癬バンドの厚さを測定し、記録した。厚さは、μｍ単位で測定し、Ｔと表示した。

以下の５ポイントのスコアを用いて、試験領域の臨床的評価（全体的評価）を行なった。−１＝悪化；０＝変化なし（効果なし）；１＝わずかな改善；２＝明らかな改善ではあるが、完全治癒ではない；３＝完全治癒。ハイドロコロイド被覆材の下の未治療のプラークと比較した。紅斑と浸潤の臨床的に明白な違いが、この全体的評価に役立った。

Ｃ１７による治療によって意義のある明らかな改善がもたらされることが浸潤厚により示された。両方のＣ１７製剤についての浸潤厚の平均減少パーセントは５４％であったが、ビヒクルの平均浸潤厚には変化がなかった。統計的比較により、Ｃ１７（５％）が、対応するビヒクルよりも有意に高い浸潤厚の減少（ｐ＜０．０２５）を示すことが示された。比較物質のプロトピック（商標）軟膏（０．１％）については、浸潤厚の平均減少パーセント（４８％）がより低かった。より大きに平均浸潤厚の減少（７２％）は、比較物質のベトネゾール（商標）Ｖ−クリーム（０．１％）について認められた。試験１２日目のＣ１７軟膏（５％）とベトネゾール（商標）Ｖ−クリーム（０．１％）の間に有意差はなかった。他の全ての比較において、ベトネゾール（商標）Ｖ−クリーム（０．１％）は、有意により大きい浸潤厚の減少を示した。臨床的評価および他の副次的評価項目は、超音波測定の結果と一致した。

実施例２５
抗炎症活性を有する新規オキサボロール化合物Ｃ２７：インビボ効力および前臨床安全性試験の結果
Ｃ２７は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の強力な阻害によってＴＮＦαの放出を減少させる一連の新規オキサボラール化合物の２番目のものである。この新しい薬物は、現在、乾癬およびアトピー性皮膚炎用に前臨床開発中である。Ｃ２７は、急性皮膚刺激のモデルにおいて顕著なインビボ活性を示す。アセトン／エタノールビヒクル中で、５％のＣ２７は、１５％のデキサメタゾンよりも大きくＰＭＡ誘導性の耳浮腫を阻害し（それぞれ、８２％の阻害と７３％の阻害、ｐ＜０．０１）、かつこのモデルでは、０．０１％に過ぎない濃度の軟膏ビヒクル中で活性がある。典型的なＣ２７は、オキサゾロン誘導性の耳の腫れ（アレルギー性接触皮膚炎のモデル）も顕著に阻害する。インビトロのスクリーニングにより、Ｃ２７は、ｈＥＲＧまたはｐ４５０酵素をそれほど阻害しないことが示されている。１００ｍｇ／ｋで経口投与した後のラットにおける薬物動態解析により、比較的低いバイオアベイラビリティ（７％）が示され、２０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後に、０．６４時間の平均血漿滞留時間が示されている。Ｃ２７は、ラットにおける１０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇ／日での１４日間の経口反復投与研究で安全であり、臨床的化学反応または血液学的効果は、どの用量でも見られなかった。これはまた、ロリプラムよりも少ない嘔吐作用を示す。トガリネズミを用いた嘔吐アッセイにおけるＣ２７の無影響Ｃｍａｘ血漿量は、１２．４μｇ／ｍｌであった。ゲッティンゲンミニブタの体表面積の１５％に５％のＣ２７軟膏またはクリームを皮膚適用すると、化合物の血漿レベルは検出不可能となり（ＬＬＯＱ＝０．０１μｇ／ｍｌ）、曝露から２４時間後、皮膚刺激は見られない。これらの初期の研究により、Ｃ２７は、治験を可能にするために必要とされるインビボの生物学的活性と良好な前臨床安全性プロファイルを有することが示唆される。

実施例２６
抗炎症活性を有する新規オキサボロール化合物Ｃ１７およびＣ２７の構造−活性研究
新規のホウ素含有抗炎症剤の構造−活性関係を調べた。Ｃ１７（５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾキサボロール）は、プラーク乾癬の局所治療用に現在開発中の広域スペクトルの抗炎症化合物である。Ｃ１７は、リポ多糖（ＬＰＳ）により刺激された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＴＮＦ−αの放出を阻害した。Ｃ１７は、ヒトＵ９３７細胞由来のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素を阻害することが分かった。ＰＤＥ４阻害は、ＴＮＦ−α放出を阻害するＣ１７の作用機序の一部であると考えられたので、より強力なＰＤＥ４／ＴＮＦ−α阻害剤を同定するために、この化合物に関する構造−活性関係の研究を行なった。

ＰＤＥ４酵素に対する生化学的アッセイおよびＬＰＳまたはフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）により刺激されたＰＢＭＣを用いる細胞ベースのサイトカイン放出アッセイによって化合物をスクリーニングした。これらの結果により、酸素原子に対してパラ位にある、シアノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルなどの、電子求引基が活性に重要であることが示された。エステルおよびピリジン類似体も強力な活性を示した。しかしながら、カルボキシ誘導体は、両方のアッセイで活性の大部分を失った。Ｃ２７がＰＤＥ４（ＩＣ_５０ ６０ｎＭ）に対する強力な阻害を示したのに対し、Ｃ１７とロリプラムのＩＣ_５０は、それぞれ、４９０ｎＭと８６０ｎＭであった。シアノ基の位置異性体は活性が低かった。Ｃ２７は、ＴＮＦ−α（ＩＣ_５０ １６０ｎＭ）、ＩＬ−２（ＩＣ_５０ １８０ｎＭ）、およびインターフェロン−γ（ＩＣ_５０ ２２０ｎＭ）などの、サイトカインの放出も阻害した。Ｃ２７は、１００マイクロＭまで、Ｌ９２９細胞株およびＨｅｐＧ２細胞株に対する細胞毒性を示さなかった。

実施例２７
Ｃ１７またはＣ２７の軟膏製剤
製造器の中に、所要量の白色ペトロラタムを添加し、６５±５℃で加熱融解する。ステンレス鋼器の中に、透明な溶液（５％のＣ１７の場合には懸濁液）が得られるまで６５±５℃に加熱しながら、Ｃ１７またはＣ２７、オレイルアルコールおよびオクチルヒドロキシステアレートプロペラミックスを添加する。温度を維持する。ホモジェナイザーで混合しながら、Ｃ１７またはＣ２７の混合物を製造器に添加する。６５±５℃で最低５分間ホモジェナイズする。熱源を取り外し、冷却を始める。軟膏が均質となるまで混合し続ける。

Ｃ１７軟膏の組成を以下に示す。

Ｃ２７軟膏の組成を以下に示す。

実施例２８
Ｃ１７クリーム製剤
Ｃ１７のクリーム製剤Ａ
ステンレス鋼（ＳＳ）器１の中に、キサンタンゴムブレンドを調製するための精製水とグリセリンを添加する。プロペラで混合しながら、キサンタンゴムを添加し、滑らかで均一なゲルが形成されるまで混合する。ステンレス鋼器２の中に、精製水と水酸化ナトリウムを添加し、透明な１０％の水酸化ナトリウム溶液が得られるまで撹拌子で混合する。ステンレス鋼器３の中に、Ｃ１７、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、グリセリルモノステアレートＳＥ、コレステロール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを添加する。透明な溶液が得られるまで８０±５℃に加熱しながら、プロペラで混合する。温度を維持する。ホモジェナイザーで混合しながら、ＳＳ器３からの溶液を製造器に添加する。８０±５℃で最低５分間ホモジェナイズする。熱源を取り外し、冷却を始める。薄いクリームが形成され、それが３０〜３５℃に達するまでプロペラ混合を続ける。ホモジェナイザーで混合しながら、ＳＳ器１からのキサンタンゴムブレンドを添加する。クリームがさらに薄く、滑らかで、かつ均質になるまでホモジェナイゼーションを続ける。１０％の水酸化ナトリウム溶液または希塩酸溶液のいずれかを用いて、クリームのｐＨをｐＨ６．０±０．３に合わせる。このバッチを適量取り、残りの量の精製水で１００％にする。クリームが滑らかでかつ均質となるまで、プロペラで混合する。

Ｃ１７クリームの組成を以下に示す。

Ｃ１７のクリーム製剤Ｂ
ステンレス鋼器の中に、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリルモノステアレートＳＥ、オクチルドデカノール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびＣ１７を添加する。透明な溶液が得られるまで６０±５℃に加熱しながら、プロペラで混合する。温度を維持する。プロペラで絶えず混合しながら、ペムレンＴＲ−２を添加する。油成分が見た目に均質となるまで混合する。温度を維持する。製造器の中に、精製水、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、およびエデト酸二ナトリウムを添加する。透明な溶液が得られるまで６０±５℃に加熱しながら、プロペラで混合する。温度を維持する。

プロペラで絶えず混合しながら、カルボポールウルトレズ１０を添加する。水相が見た目に均質となるまで混合する。温度を維持する。ホモジェナイザーで混合しながら、製造器中の水相に、油相を添加する。６０±５℃で最低５分間ホモジェナイズする。熱源を取り外し、冷却を始める。プロペラ混合を続け、２５％トロラミンを添加し、クリームがさらに薄く、滑らかになって、室温に達するまで混合する。

もう１つのＣ１７クリームの組成を以下に示す。

実施例２９
Ｃ２７クリーム製剤
ステンレス鋼器の中に、ベンジルアルコール、オクチルドデカノール、Ｃ２７、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ＢＨＴおよびグリセリルモノステアレートを添加する。固体が融解し、均質な溶液が現れるまで６５±５℃に加熱しながら、プロペラで混合する。温度を維持する。製造器の中に、精製水、ポリソルベート６０、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびエデト酸ナトリウムを添加する。透明な溶液が得られるまでホモジェナイザーで混合しながら、６５±５℃に加熱する。温度を維持する。ホモジェナイザーで混合しながら、製造器中の水相に、Ｃ２７油相成分を添加する。６５±５℃で最低５分間ホモジェナイズする。熱源を取り外し、冷却を始める。クリームがさらに薄く、滑らかになって、室温に達するまでプロペラ混合を続ける。

Ｃ２７クリームの組成を以下に示す。

本明細書に記載の実施例および実施形態は、説明する目的のためのものに過ぎず、それらを踏まえた様々な修正および変更が当業者に示唆され、かつこれらが本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることが理解されるであろう。本明細書に引用される刊行物、特許、および特許出願は全て、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (55)

1. 次式による構造を有する化合物、およびその塩。
   

   

   （式中、
   Ｒ^ａは、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択されるメンバーであり、
   Ｒ^３は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーであり、
   Ｘは、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ^ｂから選択されるメンバーであり、
   Ｒ^ｂは、ハロゲンおよび置換アルキルまたは非置換アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＲ^４、ＮＲ^４Ｒ^５から選択されるメンバーであり、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
   但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
   Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。）
2. Ｒ^３が、Ｈおよび非置換アルキルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物が、次式による構造を有する、請求項１に記載の化合物。
   

   
4. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
   

   
5. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
   

   
6. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
   

   
7. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
   

   
8. 前記化合物が、次式による構造を有する、請求項１に記載の化合物。
   

   
9. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
   

   
10. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
    

    
11. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
    

    
12. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
    

    
13. 前記化合物が、次式による構造を有する、請求項１に記載の化合物。
    

    
14. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
    

    
15. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
    

    
16. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
    

    
17. 前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
    

    
18. Ｒ^ｂが、フッ素および塩素から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^ｂが、ＯＲ^４およびＮＲ^４Ｒ^５から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
20. Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
21. Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキルおよび置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
22. Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
23. Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が非置換シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
24. Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択されるメンバーで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
25. Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
26. Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が少なくとも１つのオキソ部分で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
27. Ｒ^ｂがＯＲ^４であり、Ｒ^４が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＨ）、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、シクロペンチル、シクロヘキシル
    

    

    から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
28. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５が、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
29. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が、Ｈまたは非置換アルキルであり、Ｒ^５が、非置換アルキルまたはヒドロキシル、フェニル、非置換アルコキシ、およびフェニルで置換されたアルコキシから選択されるメンバーで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
30. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が、ＨまたはＣＨ_３から選択されるメンバーである、請求項２９に記載の化合物。
31. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４およびＲ^５が各々、置換アルキルまたは非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである、請求項２８に記載の化合物。
32. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が非置換アルキルであり、Ｒ^５が置換アルキルまたは非置換アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
33. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が非置換アルキルであり、Ｒ^５が、置換アルコキシまたは非置換アルコキシおよびヒドロキシルから選択されるメンバーで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
34. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が非置換アルキルであり、Ｒ^５が、非置換アルコキシで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
35. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が非置換アルキルであり、Ｒ^５が、フェニルで置換されたアルコキシで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
36. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４が非置換アルキルであり、Ｒ^５が、非置換アルコキシで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
37. Ｒ^ｂが、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_３））、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_３））、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２Ｐｈ）、ＮＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）、ＮＨ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）およびＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）から選択されるメンバーである、請求項２８に記載の化合物。
38. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素とともに、結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
39. Ｒ^ｂがＮＲ^４Ｒ^５であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素とともに、結合して、５または６員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項３８に記載の化合物。
40. Ｒ^ｂが、以下から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
    

    
41. （ａ）請求項１に記載の化合物
    （ｂ）薬学的に許容される賦形剤
    を含む薬学的製剤。
42. 前記製剤が単位投薬形態である、請求項４１に記載の製剤。
43. 前記製剤が、経口または局所で使用するためのものである、請求項４１に記載の製剤。
44. サイトカインまたはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、前記細胞による前記サイトカインまたはケモカインの放出が減少する、方法。
45. 前記サイトカインが、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
46. 前記サイトカインが、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
47. 前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
48. 前記ケモカインが、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
49. 動物の病気を治療する方法であって、前記動物に治療的有効量の請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与し、それにより、前記病気を治療することを含む、方法。
50. 前記病気が、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、肺疾患、多発性硬化症、神経変性疾患、鬱血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄、腎不全、ループス、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、アテローム性動脈硬化症、代謝疾患、骨疾患、心血管疾患、化学療法／放射線関連合併症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肝疾患、消化管障害、眼疾患、アレルギー性結膜炎、糖尿病性網膜症、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、肺障害、腎疾患、皮膚炎、ＨＩＶ関連悪液質、脳性マラリア、強直性脊椎炎、らい病、貧血および線維筋痛症から選択されるメンバーである、請求項４９に記載の方法。
51. 前記病気が、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択されるメンバーである、請求項５０に記載の方法。
52. 前記病気が乾癬であり、前記乾癬が、プラーク乾癬、曲げ乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬および紅皮性乾癬から選択されるメンバーである、請求項５０に記載の方法。
53. 前記乾癬が、プラーク乾癬および爪乾癬から選択されるメンバーである、請求項５２に記載の方法。
54. ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する方法であって、前記ホスホジエステラーゼを請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させ、それにより、前記ホスホジエステラーゼを阻害することを含む、方法。
55. 前記ホスホジエステラーゼが、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）およびホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）から選択されるメンバーである、請求項５４に記載の方法。

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