KR20110000739A - 소염제로써 붕소가 함유된 소분자 - Google Patents
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Abstract
화합물 및 항-염증성 질환의 치료 방법을 설명한다
Description
관련 출원의 교차 참고
본 출원은 2008년 3월 6일자로 제출된 미국 가특허 출원 No. 61/034,371, 2008년 5월 12일자로 제출된 U.S. 가특허출원 No. 61/052,637, 2008년 9월 4일자로 제출된 U.S. 가특허출원 No. 61/094,406, 2008년 10월 16일자로 제출된 U.S. 가특허출원 No. 61/105,990, 2008년 11월 3일자로 제출된 U.S. 가특허출원 No. 61/110,903, 2009년 1월 9일자로 제출된 U.S. 가특허출원 No. 61/143,700, 그리고 2009년 1월 30일자로 제출된 U.S. 가특허출원 No. 61/148,731의 잇점을 청구하며, 이들 각각은 다양한 목적을 위하여 전문이 참고문헌으로 첨부된다.
[발명의 배경]
불규칙적인 염증은 광범위한 인간 질환의 주요 성분이다. 퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에서 종종 이들 혈액에서 과도한 수준은 전-염증성 조절물질이 나타난다. 이와 같은 전-염증성 조절물질들중 한 가지 타입은 IL-1α, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴 및 IFNc1α, β, γ가 포함된 사이토킨이다.
염증성 사이토킨이 직접적으로 원인이 되는 흔한 의학적 문제들중 비제한적인 예에는 다음이 포함된다: 염증성 사이토킨이 활액막에서 병소를 유도하고 및 관절 연골 및 뼈의 파괴를 유도할 수 있는 관절염; 염증성 사이토킨이 순환을 제한하고, 네프론을 손상시키는 신부전; 염증성 사이토킨이 면역 복합체 침착 및 손상을 악화시키는 낭창; 염증성 사이토킨이 기도를 폐쇄시키는 천식; 염증성 사이토킨이 피부염을 유도하는 건선; 염증성 사이토킨이 췌장 세포 손상을 유도하는 췌장염; 염증성 사이토킨 이 혈관침투성 및 울혈을 유도하는 알레르기; 염증성 사이토킨이 외상을 입은 조직을 공격하는 섬유증; 염증성 사이토킨이 치료를 방해하는 외과적 합병증; 염증성 사이토킨이 에리트로포에틴 생산을 공격하는 빈혈증; 그리고 섬유근통 환자에서 염증성 사이토킨이 상승되는 섬유근통.
만성 염증과 연관된 기타 질환에는 암; 만성 염증이 관상 아테롬성동맥경화증의 원인이 되는 심장발작; 만성 염증이 뇌 세포를 손상시키는 알츠하이머 질환; 만성 염증이 심장 근육 파괴의 원인이 되는 울혈성 심부전; 만성 염증이 혈전-색전증을 촉진시키는 발작; 그리고 만성 염증이 심장 판막을 손상시키는 대동맥 판막 협장이 포함된다. 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨 질환, 감염, 염증성 장 질환 예를 들면, Crohn's 질환 및 궤양성 대장염 뿐만 아니라 다발성 경색 (전형적인 자가면역 염증성-관련 질환) 또한 염증과 연관된다 (Bebo, B. F., Jr., J Neurosci Res, 45: 340-348, (1996); Mennicken, F., Trends Pharmacol Sci, 20: 73-78, (1999); Watanabe, T, Int J Cardiol, 66 Suppl 1: S45-53; discussion S55, (1998); Sullivan, G. W., J Leukoc Biol, 67: 591-602, (2000); Franceschi, C., Ann N Y Acad Sci, 908: 244-254, (2000); Rogers, J, Ann N Y Acad Sci, 924: 132-135, (2000); Li, Y. J., Hum Mol Genet, 12: 3259-3267, (2003); Maccarrone, M., Curr Drug targets Inflamm Allergy, 1: 53-63, (2002); Lindsberg, P. J., Stroke, 34: 2518-2532, (2003); DeGraba, T. J., Adv Neurol, 92: 29-42,(2003); . Ito, H., Curr Drug targets Inflamm Allergy, 2: 125-130, (2003); von der Thusen, J. H., Pharmacol Rev, 55: 133-166, (2003); Schmidt, M. I.,. Clin Chem Lab Med, 41: 1120-1130, (2003); Virdis, A., Curr Opin Nephrol Hypertens, 12: 181-187, (2003); Tracy, R. P., Int J Clin Pract, Suppl 10-17, (2003); Haugeberg, G., Curr Opin Rheumatol, 15: 469-475, (2003); Tanaka, Y., J Bone miner metab, 21: 61-66, (2003); Williams, J. D., Clin Exp Dermatol, 27: 585-590, (2002)). 진행 단계에 있는 일부 질환들은 생명을 위협할 수 있다. 이와 같은 염증성 질환의 치료에 몇 가지 방법이 이용되지만, 그러나 그 결과는 효과의 부족 및 이와 연관된 약물 관련 부작용으로 증명되는 것과 같이 일반적으로 만족스럽지 못하다.
염증성 장 질환
염증성 장 질환 (IBD)은 Crohn 질환 (CD) 및 궤양성 대장염(UC)이 포함되는데, 이둘다 세계 많은 지역에서 빈도가 증가되어 발생되는 특발성 만성 질환이며, 매년 600,000이상이 걸린다. IBD는 소장, 대장 또는 이둘다 관련될 수 있다. CD는 위장관의 임의 부분에 관련될 수 있지만, 가장 빈번하게는 말단 소장 및 결장이 관련된다. 직장을 사용하지 않거나 직장 주변 배수에 염증 또는 감염의 원인이 된다. UC 는 통상 대장의 하부, 흔히 직장에서 시작되는 부위에서 궤양의 원인이 된다. IBD 환자는 결손된 내장 상피 장벽 기능을 가지며, 이로 인하여 상피에 세균의 콜로니화가 허용된다. 그 결과, 세균 산물 및 전(pro)-염증성 사이토킨 (TNF-α, IL-1 and IL-6)은 지속적인 염증성 자극의 원인이 된다. 세균성 항원들은 점막 수지상 세포 및 마크로파아지에 의해 면역계로 도입된다. 반응으로, 내장 식작용 (주로 단세포 및 호중구)는 전-염증성 사이토킨의 발현 및 분비를 증식 및 증가시킨다. 증상은 다양하나, 설사, 발열 및 통증이 포함될 수 있다. 장기적 UC가 있는 환자는 결장 암 발병 위험이 높다. 현재, 감염성 그리고 면역학적 기전이 제안되기는 하였지만, IBD의 원인이 분명하지 않기 때문에 만족할만한 치료는 없다. IBD 치료는 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트 및 아자티오프린(6-멀캅토퓨린), 메토트렉세이트 및 시클로스포린을 통상적으로 이용하여 염증성 증후를 조절하는 것을 목적으로 한다. 이중, 유일한 질환-변형 요법은 면역억제제 아자티오프린 및 메토트렉세이트인데 이둘다 작용의 느린 개시 및 중간정도의 효과를 가진다. 장기 요법은 간손상(섬유증 또는 간경변) 및 골수 억제의 원인이 된다. 또한 환자들은 이와 같은 치료에 난치성이 되기도 한다. 다른 치료 섭생은 증후만을 다룬다(Rutgeerts, P. A, J Gastroenterol Hepatol, 17 Suppl: S176-185 (2002); Rutgeerts, P., Aliment Pharmacol Ther, 17: 185-192 (2003)).
건선
건선은 가장 흔한 면역-매개된 만성 피부 질환중에 하나로, 상이한 형태 및 다양한 정도의 중증도를 나타내고, 미국내 인구의 약 2% 또는 450만이 걸렸으며, 150만명은 중간 내지 심각한 형태의 이 질환을 가지고 있다. 건선이 있는 환자의 10 내지 30%는 관절염형태로 발달되는데-건선형 관절염, 이것은 뼈와 관절 주변의 결합 조직을 손상시킨다. 건선은 벗겨지는 백색 빌드업에 의해 덮혀있는 부풀어오른 붉은 피부 패치로 나타난다. 건선은 또한 여드름과같은 (농포성 건선) 또는 화상 (홍피성) 외양을 가질 수 있다. 건선은 또한 강력한 가려움 및 화끈거림의 원인이 될 수 있다. 환자는 심리적 그리고 신체적으로 고통을 겪는다. 건선 치료를 위해 몇 가지 양식이 이용되는데, 국소 치료, 광선요법 및 전신 적용이 포함된다. 그러나, 이러한 것들은 일반적으로 질환 억제성 및 질환 변형으로 간주되며, 어느 것도 치유력은 없다. 더욱이, 많은 치료가 미용상 바람직하지 않으며, 장기간 사용에 불편하거나 또는 심각한 독성과 연관된다.
몇 가지 타입의 건선이 있다. 플락 건선 (심상성 건선) 은 가장 흔한 형태의 건선이다. 건선 환자의 80 내지 90%가 이 건선을 앓고 있다. 플락 건선은 일반적으로 은백색 비늘모양 피부로 덮힌 염증성 피부로 부풀어 오른 부위로 나타난다. 이들 부위를 플락이라 부른다. 굴측성 건선 (역 건선) 은 매끄러운 염증이 있는 피부 패취로 나타난다. 이건선은 피부가 접히는 부분, 특히 생식기(넓적다리와 사타구니 사이) 주변, 겨드랑이, 과중량 위장(판누스) 아래 그리고 유방(유방하단)아래에 발생된다. 마찰 및 땀에 의해 악화되고, 곰팡이 감염에 취약하다. 적상 건선은 다수의 타원형 점(눈물 방울 모양)이 특징이다. 이와 같은 많은 건선 점은 신체의 넓은 부위, 몸통, 사지, 두피에 걸쳐 나타난다. 적상 건선은 연쇄상구균(streptococcal) 목구멍 감염과 연관된다. 농포성 건선은 비-감염성 농포로 채워진 부풀어오른 혹으로 나타난다. 농포 아래 및 주변 피부는 붉고 부드럽다. 농포성 건선은 흔히 손과 발(수장족저 건선)에 주로 국소화될 수 있거나 또는 신체의 임의 부분에서 발생하는 광범위한 패취로 퍼질수도 있다. 네일 건선은 손발톱에 다양한 변화를 만든다. 이와 같은 변화에는 네일 플레이트아래 변색, 페닐의 피팅, 네일을 가로지러는 라인, 네일 하단 피부의 두꺼워짐 및 네일의 느슨해짐(조갑박리증) 및 네일의 부서짐이 포함된다. 건선성 관절염은 관절 및 결합 조직 염증과 연관된다. 건선성 관절염은 임의 관절에 영향을 주지만, 가장 흔하게는 손가락과 발가락 관절에 영향을 준다. 이로 인하여 손발가락염으로 알려진 손가락 및 발가락이 소시지 모양으로 부풀게 된다. 건선성 관절염은 또한 엉덩이, 무릎 및 등뼈 (척추염)에 영향을 줄 수 있다. 건선을 가진 사람의 약 10-15%는 건선성 관절염을 가지고 있다. 홍피성 건선은 광범위한 염증 및 신체 표면의 대부분에 걸쳐 피부가 떨어져 나가는 것과 관련된다. 홍피성 건선은 심각한 가려움, 부풀어오름 및 통증이 수반될 수도 있다. 갑작스런 전신 치료의 철회에 따른 불안정한 플락 건선이 악화된다. 이와 같은 형태의 건선은 치명적일 수 있는데, 그 이유는 과도한 염증 및 벗겨짐은 신체가 체온을 조절하는 능력을 파괴시키고, 피부의 장벽 기능을 파괴시키기 때문이다.
과거 지난 20년간 건선의 생물학적 성질의 이해도가 증가되면서, 이 질환의 염증성 성질에 원인이 되는 T 임파세포 및 사이토킨의 활성을 표적으로 하는 생물학적 치료법이 이용가능하게 되었다. 현재, 건선에 대해 처방되는 약물에는 류마티스 관절염(RA) 치료에 초기 이용된 TNF-α 저해물질, ENBREL® (에탄에르셉트), REMICADE® (인플리시마브) 및 HUMIRA® (아달리무마브) 그리고 T-세포 저해제 AMEVIVE® (아레파셉트) (Biogen, 2002년 승인됨) 그리고 RAPTIVA® (에팔리주마브)(Genentech/Xoma, 2003년 승인됨) (Weinberg, J. M., J Drugs Dermatol, 1: 303-310, (2002))이 포함된다. AMEVIVE® (아레파셉트)는 인간 IgG(1)의 힌지 C(H)2 및 C(H)3 도메인에 융합된 인간LFA-3의 제 1 세포외 도메인으로 구성된 면역글루블린 융합 단백질이다. 이것은 NK 세포를 통하여 T세포 증식을 저해한다 (Cooper, J. C., Eur J Immunol, 33: 666-675, (2003)). RAPTIVA® 는 T세포 흡착 분자, 백혈구 기능-연합된 항원-1(LFA-1) 을 표적으로 하는 인화 단클론 항체인 항-CD11a으로 공지되어 있다. LFA-1가 이의 리간드(ICAM-1, 세포간 흡착 분자-1)에 결합되는 것을 방지되면 림프구 활성화 및 이동이 저해되어, 림프구 침윤이 감소되고, 따라서, 카스케이드 작용이 제한되어, 결국 건선의 징후 및 징조가 유도된다 (Cather, J. C., Expert Opin Biol Ther, 3: 361-370, (2003)). 선행 기술에서 현행 TNF-α 저해물질의 잠재적 부작용은 심각한데, 림프종 발생(갈색, S. L., Arthritis Rheum, 46: 3151-3158, (2002)), 울혈성 심부전 악화 등이 포함되어, 심각한 감염 및 폐혈증이 결과되고, 다발성 경색의 악화 및 중추신경계 문제가 나타난다 (Weisman, M. H., J Rheumatol Suppl, 65: 33-38, (2002); Antoni, C., Clin Exp Rheumatol, 20: S152-157, (2002)). AMEVIVE®/RAPTIVA® 의 T-세포 저해물질의 부작용은 건선 치료에 내성이 있을 수 있지만, RAPTIVA® 는 면역억제성 물질이다. 면역억제성 물질은 감염 위험의 증가, 재발 가능성, 만성 감염 또는 암 발병의 위험 증가되는 가능성을 가진다.
지난 20년간 건선의 생물학적 성질을 이해함에 있어서 많은 발전이 있었고, 상기에서 설명된 것과 같이 건선을 위한 독특한 치료가 이용가능해졌지만, 건선으로 인한 고통의 대부분이 현재 적절하게 치료되지 않고 있다. 1988년 National Psoriasis Foundation 이 실시한 건선이 있는 약 4만 미국 환자에 대해 조사한 바에 따르면 어린 환자의 79%가 치료의 비-효과로 인하여 좌절을 느꼈다고 나타났다. 심각한 질환을 가진 환자들은 32%가 치료가 전혀 적극적이지 않았다고 느꼈다 (Mendonca, C. O., Pharmacol Ther, 99: 133-147, (2003); Schon, M. P., J Invest Dermatol, 112: 405-410, (1999)).
류마티스성
관절염
류마티스성 관절염 (RA) 은 꽤 성가신 염증성 질환의 또 다른 실예가 된다. 관절 및/또는 내부 기관의 막 라이닝(윤활막)에 만성 염증을 특징으로 하는 흔한 만성 염증성 관련 질환이다. 염증성 세포들은 뼈와 연골도 침범하여 손상시킬 수 있다. 관련된 관절은 관절의 모양 및 배열을 상실하게 되어, 움직일 수 없게 된다. RA환자는 관절에 통증, 뻣뻣함, 열심, 붉어짐 및 부풀어오름을 경험하고, 열, 피로, 빈혈과 같은 다른 전신적 증후도 가진다. 미국에서 인구의 약 1% 또는 이백십만이 현재 이를 앓고 있으며, 이들중 남성(60만)보다는 여성(150만)이 더 많다. RA의 병인학은 완전히 이해되지 않지만, 부적절한 면역학적 반응의 캐스캐이드 작용이 그 기전으로 간주된다. 통상적인 치료는 RA에서 효과가 없다 (Bessis, N., J Gene Med, 4: 581-591, (2002)) (29). 이 질환은 1950년 이래 이용된 코르티코스테로이드 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAIDs) 이 포함된 징후적 약물에 완전하게 반응하지 않는다. 또한, 이들 약물은 심각한 부작용의 위험을 수반한다. 메토트렉세이트 (MTX) 와 같은 질환-변형 항-류마타스 약물(DMARDs)의 치료효과는 일관되지 않고 수명이 짧다.
RA에서 염증 매개 및 관절 파괴에서 사이토킨 네트워크의 역할은 최근 수년간 활발하게 조사되었다. TNF-α에 추가하여, IL-1는 RA의 병인 및 임상적 발현에 중추적인 역할을 한다(54). 염증을 유도하고, 관절 부식을 유도하고, 조직 손상 과정을 저해시키는 IL-1의 능력은 in vitro 시스템 및 동물 모델에서 분명하게 확립되었고, RA 환자에서 IL-1의 차단에 의해 염증성 증후 경감이 있었다 (Bresnihan, B., Arthritis Rheum, 41: 2196-2204, (1998)). IL-6는 다기능성 사이토킨으로 면역 반응, 조혈 및 급성 상 반응 및 염증을 조절한다. RA를 포함하는 몇몇 질환의 병인에 IL-6 생산 조절 철폐가 연루되어 있다. 다른 질환 가운데 RA를 위하여 인화 항-IL-6R 항체를 이용한 IL-6 시그날을 차단하기 위한 치료요법적 방법이 실행되었다 (Ito, H., Curr Drug targets Inflamm Allergy, 2: 125-130, (2003); Ishihara, K cytokine Growth Factor Rev, 13: 357-368, (2002)). IL-10은 항-염증성 사이토킨이다. IL-10의 발현으로 동물 모델에서 관절염이 예방되거나 또는 이 질환이 개선되는 것으로 나타났다 (57, 58). 사이토킨 가령, TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-10은 독립적인 역할을 가지는 것이 분명하지만, 이들은 RA에서 특정 병리생리학적 과정을 중개함에 있어 협력작용한다. 이와 같은 상이한 사이토킨을 조절할 수 있는, 본 발명에서 설명된 분자들의 발견으로 RA 치료에 급격한 치료요법적 진전이 있을 것이다.
RA 치료를 위한 새로운 종류의 생물학적 DMARDs (질환-변형 항-류마티스 약물) 이 염증성 과정에서 사이토킨, TNF-α 및 IL-1의 역할 이해에 기초하여 최근에 개발되었다. FDA는 몇가지 DMARDs 를 승인하였는데, ENBREL® (에타네르셉트) (Immunex/Amgen Inc. 1998년), REMICADE® (인플리시마브) (Centocor/Johnson & Johnson), HUMIRA® (아달리무마브) (Abbott Laboratories Inc. 2002년), 그리고 KINERET® (아나킨라) (Amgen 2001년)이 포함된다. ENBREL® 는 가용성 TNF 수용체 (TNFR) 재조합단백질이다. REMICADE® 는 인화 생쥐 (키메라) 항-TNF-α 단클론항체다. HUMIRA® 는 파아지 디스플레이 기술을 이용하여 만들어진 온전한 인간항-TNF 단클론항체로써, 인간에서 유도된 중쇄 및 경쇄 가변 부위와 인간의 IgG1:k 항상성 부분을 가진 항체가 된다. 이들 3가지 단백질-기초된 약물 모두 TNF-α를 표적으로 하여 이에 결합하여 TNF-α의 효과를 차단한다. KINERET® 는 재조합IL-1 수용체 길항물질로써, 아미노 단부에서 단일 메티오닌 잔기가 추가된 것을 제외하면 고유 사람 IL-1Ra와 유사하다. KINERET®는 IL-1 type I 수용체 (IL-1RI)에 IL-1의 결합을 경쟁적으로 저해하여 결국 IL-1의 사전-염증성 효과를 감소시킴으로써 IL-1의 생물학적 활성을 차단한다.
다발성 경화증
다발성 경화증 (MS)은 미국에서 35만 내지 50만의 인구가 진단을 받는 자가면역질환이다. 다양한 부위의 염증 및 뇌 및 척수에서 미엘린의 상실은 이 질환의 전조가 된다. MS 환자는 미엘린 손상 부위 및 그 정도에 따라 다양한 정도의 신경계 손상을 나타낸다. CNS 자가면역 염증 동안 케모킨(IL-8 패밀리 구성부)의 발현은 TNF와 같은 일부 사전-염증성 사이토킨에 의해 조절된다는 증거가 있다(Glabinski, A. R., Scand J Immunol, 58: 81-88, (2003)). 다른 사전-/항-염증성 사이토킨 가령, IL-1.beta., IL-6 및 IL-10의 역할 또한 EAE 동물 모델 (Diab, A., J Neuropathol Exp Neurol, 56: 641-650, (1997); Sam오일ova, E. B., J Immunol, 161: 6480-6486, (1998); Robertson, J., J Cell Biol, 155: 217-226, (2001)) 및 사람(de Jong, B. A., J Neuroimmunol, 126: 172-179, (2002)) 모델에서 확인되었다. IL-1β는 MS 병소에 존재한다. IL-1 수용체 길항제 (IL-1Ra) 는 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)유도를 완화시킨다. IL-10 생산 비율에 대해 IL-1의 생산 비율이 높은 개체(IL-10 생산 비율에 대해 IL-1Ra 생산 비율이 3이상 그리고 높은 TNF)에서 MS 위험이 증가된 것을 볼 수 있었다 (de Jong, B. A., J Neuroimmunol, 126: 172-179, (2002)). MS의 통상적인 증후에는 피로, 쇠약, 경련, 균형 문제, 방광 및 장 문제, 무감각, 시력 상실 및 떨림 및 의기소침 등이 포함된다. MS의 현재 치료는 증후를 단지 완화시키거나 불능의 진행을 지연시키는 것이 전부이며, 줄기세포 이식 및 유전자 요법을 포함하는 MS의 몇 가지 새로운 치료법도 보존적이다 (Fassas, A., Blood Rev, 17: 233-240, (2003); Furlan, R., Curr Pharm Des, 9: 2002-2008, (2003)). 항-TNF 항체들은 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)에서 보호성 효과가 나타났지만, 이들은 MS 환자에서 이 질환을 악화시키고, 이는 TNF-α 단독 저해는 불충분하다는 것을 말한다 (Ghezzi, P., Neuroimmunomodulation, 9: 178-182, (2001)).
신경퇴행성 질환
알츠하이머 질환 (AD) 및 파킨슨 질환 (PK) 은 신경퇴행성 질환중 가장 흔한 두 가지 질환이다. AD 는 사람의 일상 생활을 수행하는 능력에 심각하게 영향을 준다. 이 질환은 사고, 기억 및 언어를 조절하는 뇌 부분과 관련된다. 약 4백만 미국인- 통상 60세이상-이 AD를 앓고 있는 것으로 추정한다.
PK는 미국에서 150만 인구이상이 앓고 있는 중추 신경계의 진행성 질환이다. 임상적으로, 이 질환은 자발적 움직임의 감소, 보행 곤란, 자세 불안정 및 뻣뻣한 그리고 떨림 등을 특징으로 한다. PK는 뇌의 흑색질에 착색된 뉴우런의 퇴행이 원인이다. 이와 같은 신경퇴행성 질환의 원인은 불명이며, 현재 이들 질환의 치료법은 없다.
따라서, 상기 질환 및 기타 염증 관련 질환의 치료에 대한 새로운 접근 방법이 필요하다. 비록 염증성-관련 질환 기전이 아직 밝혀지지 않았고, 서로 매우 가변적이지만, 사이토킨의 조절 철폐에 의한 면역계의 기능이상이 염증 개시 및 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 설명되고 있다. (Schon, M. P., J Invest Dermatol, 112: 405-410, (1999); Andreakos, E. T., cytokine Growth Factor Rev, 13: 299-313, (2002); Najarian, D. J., J Am Acad Dermatol, 48: 805-821, (2003)).
방사능요법후
관련염증
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직장과 S자 결장에 방사능 손상 관련된 염증성 질환은 골반 부분에 경부, 자궁, 전립선, 방광 및 고환 암을 포함한 암에 대한 방사능요법과 연관된 가장 흔한 합병증이다. 방사능 직장항문S상결장염은 골반 방사후에 임상적으로 가장 흔한 결장 손상형태로 5% 내지 20% 발병률을 가진다. 환자들은 전형적으로 이급후증, 출혈, 소량의 설사 및 직장 통증 증후를 나타낸다. 드물게, 인접 기관으로 낮은 수준의 폐쇄 또는 누관이 발생될 수도 있다.
사이토킨은 일반적으로 3가지 타입으로 분류될 수 있다: 사전-염증성 (IL-1α, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴, 및 IFNc1α, β, γ); 항-염증성 (IL-4, IL-10, IL-11, W-13 및 TGF-β); 그리고 케모킨 (IL-8, Gro-α, MIP-1, MCP-1, ENA-78, 및 RANTES).
종양 괴사 인자-α (TNF-α) 및 인터루킨-1 (IL-1)은 사전-염증성 사이토킨으로 감염성 물질 및 기타 세포 스트레스와 연관된 염증성 반응을 매개한다. 사이토킨, 가령 IL-1 및 TNF-α의 과다 생산은 류마타스 관절염(RA), Crohn 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 엔도톡신 쇼크, 골다공증, 알츠하이머 질환, 울혈성 심부전 및 건선을 포함하는 많은 염증성 질환의 진행에 기초가 되는 것으로 본다 (Dinarello, C. A. et al., Rev . Infect . diseases 1984, 6:51; Salituro et al ., Curr. Med . Chem. 1999, 6:807-823; Henry et al., Drugs Fut. 1999, 24:1345-1354). 이와 같은 상태에서 잠재적 약물 중개를 위한 수용된 치료요법적 방법은 사전-염증성 사이토킨, 가령, TNF-α (also TNFa라고 하기도 함) 및 인터루킨-1β (IL-1b)의 감소다.
포스포디에스테라제4
환식 뉴클레오티드특이적 포스포디에스테라제 (PDEs)는 다양한 환식 뉴클레오시드 모노포스페이트 (cAMP 및 cGMP 포함)의 가수분해를 촉매하는 효소 패밀리를 나타낸다. 이와 같은 환식 뉴클레오티드는 세포내에서 제 2 메신져로 작용하며, 메신져로써, 결합된 다양한 호르몬 및 신경전달물질을 가지는 세포표면 수용체로부터 자극을 운반한다. PDEs는 세포내에 환식 뉴클레오티드의 수준을 조절하고, 이와 같은 환식 모노뉴클레오티드를 분해하여, 이들의 메신져 역할을 끝내게 함으로써 환식 뉴클레오티드 항상성을 유지시킨다.
PDE 효소는 cAMP 또는 cGMP의 가수분해에 대한 이들의 특이성, 칼슘, 칼모둘린 또는 cGMP에 의한 조절에 이들의 감응성 그리고 다양한 화합물에 의한 이들의 선택 저해성에 따라 11개 패밀리로 구분될 수 있다. 예를 들면, PDE 1은 Ca2 +/칼모둘린에 의해 자극된다. PDE 2는 cGMP-의존성이며, 심장과 부신에서 발견된다. PDE 3은 cGMP-의존성이며, 그리고 이효소의 저해로 양성 근육수축 활성이 생성된다. PDE 4는 cAMP 특이성이며, 그리고 이의 저해로 인하여 기도 풀림, 항염증성 및 항우울 활성의 원인이 된다. PDE 5는 맥관 평활근에서cGMP 함량을 조절하는데 중요한 것으로 보이며, 따라서, PDE 5 저해제는 심혈관 활성을 가질 것이다. PDEs는 분명한 생화학적 성질을 보유하고, 이들은 상이한 다양한 형태의 조절을 받는 것으로 보인다.
PDE4는 cAMP에 대한 낮은 Michaelis 함량 및 특정 약물에 대한 감응성을 포함하는 다양한 역학 성질에 의해 구별된다. PDE4 효소 패밀리는 4개 유전자로 구성되는데, 이들은 PDE4 효소의 4개 동소체, 즉, PDE4A, PDE4B, PDE4C, 및 PDE4D 로 지정된 동소체를 생산한다[See: Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of Human cAMP-Specicific Phosphodi Esterase (DE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320 324 (1997)] 또한, 각 PDE4 동소체의 다양한 스플라이스 변이체가 확인되었다.
PDE4 이소엔자임은 세포의 시토졸에 국소화되어 있고, 임의의 공지된 막 구조와 연합되어 있지 않다. PDE4 이소엔자임은 아데노신 5'-모노포스페이트(AMP)로의 가수분해를 촉매하여 cAMP 를 특이적으로 비활성화시킨다. cAMP 활성의 조절은 염증 및 기억을 포함하는 많은 생물학적 공정에서 중요하다. PDE4 이소엔자임의 저해제, 가령, 롤리프람(rolipram), 피클라미라스트(piclamilast), CDP-840 및 아라플로(ariflo)는 강력한 항-염증성 물질이며, 따라서, 천식 또는 관절염과 같은 염증이 문제가 되는 질환 치료에 유용할 수 있다. 더욱이, 롤리프람은 학습 패러다임에서 쥐와 생쥐의 인지 실행을 개선시킨다.
상기에서 설명하는 생물학적 모이어티를 저해할 수 있는 화합물 또는 이들 생물학적 모이어티가 연관된 질환을 치료하는 화합물이 이 분야에서 상당한 진전이 될 수 있을 것이다.
발명의 요약
제 1 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명되며 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 화학식이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7 , D8 , D9 , D10 , D11 , D12 , D13 , D14, D15 , D16 , D17 , D18 , D19 , D20 , D21 , D22 , D23 , D24 , D25 , D26 , D27 , D28 , D29, D30 , D31 , D32 , D33 , D34 , D35 , D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D44, D45 , D46 , D47 , D48 , D49 , D50 , D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58 , D59, D60 , D61 , D62 , D63 , D64 , D65 , D66 , D67 , D68 , D69 , D70 , D71 , D72 , D73 , D74, D75 , D76 , D77 , D78 , D79 , D80 , D81 , D82 , D83 , D84 , D85 , D86 , D87 , D88 , D89, D90 , D91 , D92 , D93 , D94 , D95 , D96 , D97 , D98 , D99 , D100 , D101 , D102 , D103, D104, D105 , D106 , D107 , D108 , D109 , D110 , D111 , D112 , D113 , D114 , D115 , D116 , D117, D118 , D119 , D120 , D121 , D122 , D123 , D124 , D125 , D126 , D127 , D128 , D129 , D130, D131 , D132 , D133 , D134 , D135 , D136 , D137 , D138 , D139 , D140 , D141 , D142 , D143 , D144 , D145 , D146 , D147 , D148 , D149 , D150 , D151 , D152 , D153 , D154 , D155, D156 , D157 , D158 , D159 , D160 , D161 , D162 , D163 , D164 , D165 , D166 , D167 , D168, D169 , D170 , D171 , D172 , D173 , D174 , D175 , D176 , D177 , D178 , D179 , D180 , D181, D182 , D183 , D184 , D185 , D186 , D187 , D188 , D189 , D190 , D191 , D192 , D193 , D194, D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201 , D202 , D203 , D204 , D205 , D206 , D207, D208 , D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214 , D215 , D216 , D217 , D218 , D219 , D220, D221, D222 , D223 , D224 , D225 , D226 , D227 , D228 및 D229에서 선택된 것이다.
제 2 측면에서, 본 발명은 다음의 화학식에 따른 구조를 가지는 화합물, 그리고 이의 염을 제공한다:
이때, R*는 H, 음전하 및 양전하 반대이온에서 선택된 멤버이다. X는 CRa, CRb 및 N에서 선택된 멤버다. Ra는 CN, -C(O)NR1R2,및 -C(O)OR3에서 선택된 멤버이다. Rb및 Rc는 H, OR4, NR4R5, SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)2NR4R5, -C(O)R4, C(O)OR4, -C(O)NR4R5, 니트로, 할로겐, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버이며, 이때, 각 R1, R2, R4 및 R5 는 H, 니트로, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버다. R3 는 H 그리고 치환된 또는 치환안된 알킬에서 선택된 멤버이다. R1 및 R2는 여기에 부착된 원자들과 함께 선택적으로 복합되어, 5- 내지 7-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하는 조건이 있다. R4 및 R5는 여기에 부착된 원자들과 함께 선택적으로 복합되어, 5- 내지 7-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하는 조건이 있다. Rb 및 Rc 는 모두 H가 되어서는 안되는 조건이 있다. Ra 및 Rb 는 선택적으로 결합되어, 두개 옥소 모이어티를 포함하는 5- 내지 8-멤버로 된 링을 형성하는 조건이 있다.
본 발명은 또한 약리학적 제제를 제공하며, 여기에서 설명된 화합물을 제조하고 이용하는 방법도 제공한다.
도 1 은 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
도 2 은 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
도 3 은 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
도 5 는 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
도 6 은 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
도 7 은 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
도 2 은 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
도 3 은 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
도 5 는 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
도 6 은 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
도 7 은 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
I.
정의 및 약어
여기에서 사용된 바와 같이, 단수형 및 관사는 다른 언급이 없는 한 복수개념도 포함한다. 예를 들면, "활성 물질"에는 단일 활성물질 뿐만 아니라 두개 또는 그 이상의 상이한 활성물질이 조합된 것도 포함된다. 본 지침은 여기에서 설명된 특정 약형, 캐리어 또는 이에 유사한 것에 제한하지 않으며, 다양할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
여기에서 사용된 약어는 일반적으로 화학 및 생물 분야에 통상의 의미를 가진다.
다음의 약어들이 이용된다: aq.-수용성; HATU-O-(7-아자벤조트리아졸-1-yl)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플로오로포스페이트; EDCI-N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드; m-CPBA-3-클로로퍼옥시벤조산; equiv-당량; DIAD-디이소프로필 아조디카르복실레이트; DMF-N,N-디메틸포름아미드; DMSO-디메틸술폭시드; AcOH-아세트산; NaCNBH3-소듐 시아노보로하이드리드; Rt-실온; THF-테트라하이드로퓨란; Boc2O-디-tert-부틸 디카르보네이트; MeOH-메탄올; EtOH-에탄올; TFA-트리플루오로아세트산; DIPEA-N,N-디이소프로필에틸아민; PrOH-1-프로판올; i-PrOH-2-프로판올; mp-융점; NMM-N-메틸몰포린; B2pin2-비스(피나콜라토)디보론; O/N-하룻밤; BzOOH-벤조일 퍼옥시드; THP-테트라하이도피라닐; Ac-아세틸; PTSA-파라-톨루엔 술폰산; Pyr.-피리딘; Cbz-벤질옥시카르보닐; MPM-p-메톡시벤질; DHP-디하이드로피란; CSA-캄포르술폰산; CTAB-세틸프리메틸암모니움 브로마이드; sat.-포화된; Cy-시클로헥실; Ph-페닐; Ar-아릴.
여기에서 사용된 것과 같이, "본 발명의 화합물" 은 여기에서 설명된 화합물, 이들 화합물의 염(약리학적으로 수용가능한 염), 프로드럭, 용매화합물 및 이들 화합물의 수화물을 지칭한다.
"저해" 및 "차단"은 본 발명의 방법에 의해 사전-염증성 사이토킨의 발현을 부분적으로 또는 완전하게 차단하여, 동물에서 사이토킨의 양을 감소시키는 것을 말한다.
치환기는 좌에서 우측으로 쓰여진 통상의 화학식으로 명시되는데, 여기에는 화학적으로 동등한 치환체도 균등하게 포함되며, 이때는 우측에서 좌측으로 구조를 기록하는데, 예를 들면, CH2O 는 -OCH2 으로 인용되기도 한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "폴리"는 최소한 2를 의미한다. 예를 들면, 다가 금속이온은 최소 2의 원자가를 가진 금속이온이다.
"모이어티"는 다른 모이어티에 부착되는 분자의 라디칼을 지칭한다.
기호 
는 결합으로 이용되거나 또는 결합에 수직으로 나타낼 수 있는데, 이는 나타낸 모이어티가 분자의 나머지에 부착되어 있음을 나타낸다.
용어 "알킬"은 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 다른 언급이 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼 또는 이의 조합을 의미하는데, 이는 완전하게 포화된, 모노 또는 다중불포화된 것일 수도 있으며, 여기에는 이가 및 표시된 탄소원자수를 가지는 다가 라디칼이 포함된다 (가령, C1-C10 는 1개 내지 10개 탄소를 의미한다). 일부 구체예에서, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 또는 이의 조합을 의미하며, 이는 온전하게 포화된, 단일 또는 다중불포화된 것일 수도 있으며, 이가 및 다가 라디칼이 포함될 수 있다. 포화된 탄솨수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 및 상동체 그리고 이성체 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 및 기타 같은 종류의 것들이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 불포화된 알킬 기는 하나 또는 그 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는 것들이다. 불포화된 알킬 기로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고차원 상동체 및 이성체를 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
용어 "치환안된 알킬"에는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디탈이 포함된다. 포화된 탄화수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸을 포함한다.
"알킬렌" 자체 또는 또 다른 치환체의 일부분으로써, CH2CH2CH2CH2-으로 예시화될 수 있는 것과 같이, 알칸으로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하게, 하기에서 설명된 "헤테로알킬렌"으로 기들이 더 포함된다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1개 내지 24 개 탄소원자를 가지고, 본 발명에서 적절한 것은 10개 또는 이보더 작은 수의 탄소원자를 가지는 것들이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 더 짧은 쇄 알킬 또는 알킬렌 기로, 일반적으로는 8개 또는 이보다 작은 수의 탄소원자를 가진다.
"알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 통상적인 의미로 이용되었으며, 차례로 산소원자, 아미노기 또는 황원자를 통하여 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 말한다.
"헤테로알킬" 자체 또는 다른 용어들과 조합하였을 때, 다른 명시가 없는 한, 안정적인 직쇄 또는 분지쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼 또는 이의 조합을 의미하는데, 명시된 개수의 탄소원자 및 최소 한 가지 헤테로 원자로 구성된다. 일부 구체예에서, "헤테로알킬" 자체 또는 다른 용어와 조합하여, 안정적인 직쇄 또는 분지쇄 또는 이의 조합으로 된, 명시된 개수의 탄소원자 및 최소 한 가지 헤테로 원자로 구성된 것을 말한다. 예시적인 구체예에서, 헤테로원자들은 B, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 그리고 이때, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 그리고 질소 헤테로원자는 사원화(quaternized)될 수 있다. 헤테로원자 B, O, N 및 S는 헤테로알킬기의 내부 위치에 배치되거나 또는 분자의 나머지에 알킬기가 부착된 위치에 배치될 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, 그리고 CH=CH-N(CH3)-CH3이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 최대 두개 헤테로원자가 연속될 수 있는데, 예를 들면, -CH2-NH-OCH3이다. 유사하게, "헤테로알킬렌"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부분으로, 헤테로알킬로부터 유도된 이가라디칼을 의미하는데, 예를 들면, 다음과 같으나 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, 이에 국한되지는 않는다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 쇄의 단부 또는 양단을 차지할 수 있다(가령, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 및 기타 유사한 것). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기(linking groups)의 경우, 연결기의 화학식이 기재된 방향에 의해 연결기의 방향이 암시되지는 않는다. 예를 들면, 화학식 -C(O)2R' 은-C(O)2R' 및 -R'C(O)2 를 모두 나타낸다.
용어"시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬", 자체로 또는 다른 용어들과 조합되어 사용되었을 때, 다른 명시가 없는 한, 차례로 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환식 상태를 나타내는 것이다. 추가로, 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 차지한다. 시클로알킬의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 기타유사한 것들이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 헤테로시클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-몰포리닐, 3-몰포리닐, 테트라하이드로퓨란-2-yl, 테트라하이드로퓨란-3-yl, 테트라하이드로티엔-2-yl, 테트라하이드로티엔-3-yl, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 및 이와 유사한 것들이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
"할로" 또는 "할로겐" 자체 또는 다른 치환체의 일부로써, 다른 언급이 없는 한, 플로오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬이 포함됨을 의미한다. 예를 들면, "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 및 이와 유사한 것을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
"아릴"은 다른 언급이 없는 한, 단일 링 또는 다중 링(적절하게는 1개 내지 3개 링)이 되는 다가불포화된, 방향족, 치환체를 의미하는데, 이때 링들은 함께 융합되거나 공유적으로 연결된다. "헤테로아릴"은 1개 내지 4개 헤테로원자를 포함하는 아릴 기(또는 링)을 말한다. 예시적인 구체예에서, 헤테로원자는 B, N, O, 및 S에서 선택되며, 이때, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자들은 선택적으로 사원화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비-제한적인 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤일, 3-피라졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 피라지닐, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 2-페닐-4-옥사졸일, 5-옥사졸일, 3-이소옥사졸일, 4-이소옥사졸일, 5-이소옥사졸일, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸일, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸일, 5-인돌일, 1-이소퀴놀일, 5-이소퀴놀일, 2-퀴노옥사리닐, 5-퀴노옥사리닐, 3-퀴놀일, 6-퀴놀일, 디옥사보노란, 디옥사보리난 그리고 디옥사보레판이 포함한다. 상기 명시된 아릴 및 헤테로아릴 링 시스템의 각 치환체는 하기 설명된 수용가능한 치환체로 구성된 기에서 선택된다.
간단히 설명하면, 다른 용어들와 조합되어 사용된 "아릴"(가령, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)에는 아릴기가 분자의 나머지에 다음 모이어티를 통하여 부착된 라디칼들이 포함된다. 따라서, "아릴알킬"는 아릴기가 알킬기에 부착된 라디칼 (예를 들면, 벤질, 1-(3-니트로페닐)에틸 및 기타유사한 것)을 포함한다. 벤질 또는 1-(3-니트로페닐)에틸과 같은 치환체는 '치환된 알킬'로 나타내며 이때, 에틸 라디칼은 3-니트로페닐 모이어티로 치환된다. "아릴옥시"는 아릴기가 산소원자에 부착된 라디칼이 포함된다는 것을 말한다. "아릴옥시알킬"는 아릴 기가 산소원자에 부착되고, 그 다음 알킬기에 부착된 이와 같은 라디칼을 포함한다는 것을 의미한다(가령, 페녹시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필, 및 기타 유사한 것).
간략하게 설명하면, 다른 용어들과 조합하여 사용될 때"헤테로아릴"(가령, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티옥시, 헤테로아릴알킬)는 헤테로아릴기가 그 다음 모이어티를 통하여 분자의 나머지 부분에 부착된 라디칼이 포함한다는 것을 의미한다. 따라서, "헤테로아릴알킬"는 헤테로아릴기가 알킬 기에 부착된 라디칼(가령, 피리딜메틸 및 기타유사한 것)을 포함한다는 것을 의미한다. "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴 기가 산소원자에 부착된 라디칼을 포함한다는 것을 의미한다. "헤테로아릴옥시알킬"는 아릴기가 산소원자에 부착되고, 다시 알킬기에 부착된 라디칼(가령, 2-피리딜옥시메틸 및 기타유사한 것)을 포함한다는 것을 의미한다.
상기 각 용어(가령, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 그리고 "헤테로아릴")은 명시된 라디칼의 치환된 그리고 치환안된 형태를 모두 포함한다는 의미이다. 각 라디칼 타입에서 바람직한 치환체는 하기에서 제시된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼용 치환체(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 그리고 헤테로시클로알케닐로도 지칭되는 기들 포함)는 일반적으로 "알킬 기 치환체"로도 지칭되는데, 이들은 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 다양한 기들이 될 수 있지만, 이에 국한되지는 않는다: -R’, -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, -할로겐, -SiR’R”R”’, OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’,-CONR’R”,-OC(O)NR’R”,-NR”C(O)R’,NR’C(O)NR”R”’,-NR”C(O)2R’,-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””,NR””C(NR’R”)=NR’”,-S(O)R’,-S(O)2R’,-S(O)2NR’R”,NR”SO2R’,-CN,NO2,-N3,-CH(Ph)2,플루오르(C1-C4)알콕시, 및 플루오르(C1-C4)알킬, 0 내지 (2m'+1)의 숫자로, 이때 m'은 이와 같은 라디칼내 탄소원자의 전체 수를 말한다. R', R", R"', R"" 그리고 R""'는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 가령, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴, 치환된 또는 치환안된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 본 발명의 화합물에는 한 개이상의 R 기가 포함되는데, 예를 들면, R기 각각은 독립적으로 선택되는데, 이들 기가 하나 이상 존재할 때 각 R', R", R"', R"" 및 R""'기들이 된다. R'및 R"는 동일한 질소 원자에 부착되어, 질소 원자와 복합되어, 5-, 6-, 또는 7-구성부 링을 형성한다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-몰포리닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 상기 논의된 치환체로부터, 당업자는 "알킬"은 수소 이외의 기에 결합된 탄소원자를 포함하는 기들을 포함한다는 것을 말하는데, 예를 들면, 할로알킬 (가령, -CF3 및 -CH2CF3) 그리고 아실(가령, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, 및 기타 유사한 것)이다.
알킬 라디칼에서 설명된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기의 치환체들은 일반적으로 "아릴 기 치환체"로 지칭된다. 치환체는 예를 들면 다음에서 선택된다: -R’, -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, -할로겐, -SiR’R”R”’, OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’,-CONR’R”,-OC(O)NR’R”,-NR”C(O)R’,NR’C(O)NR”R”’,-NR”C(O)2R’,-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””,NR””C(NR’R”)=NR’”,-S(O)R’,-S(O)2R’,-S(O)2NR’R”,NR”SO2R’,-CN,NO2,-N3,-CH(Ph)2, 플루오르(C1-C4)알콕시, 그리고 플루오르(C1-C4)알킬, 0 내지 (2m'+1)의 숫자로, 이때 m'은 이와 같은 라디칼내 탄소원자의 전체 수를 말한다. R', R", R"', R"" 그리고 R""'는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된다. 본 발명의 화합물에는 한 개이상의 R 기가 포함되는데, 예를 들면, R기 각각은 이들 기가 하나 이상 존재할 때 각 R', R", R"', R"" 및 R""'기들과 같이 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 링의 인접 원자상에 치환체중 두개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 치환체로 대체되는데, 이때, T 및 U는 독립적으로-NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이며, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 링의 인접 원자상에 치환체중 두개는 선택적으로 화학식 -A (CH2)r B-의 치환체로 대체되는데, 이때, A 및 B 는 독립적으로-CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, 그리고 r은 1 내지 4의 정수다. 이렇게 형성된 새로운 링의 단일 결합중 하나는 이중 결합으로 선택적으로 치환될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 링의 인접 원자상에 치환체중 두개는 화학식 -(CRR')s-X-(CR"R'")d-의 치환체로 대체될 수 있는데, 이때 s와 d 는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 그리고 X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R'"는 바람직하게는 수소 또는 치환된 또는 치환안된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
여기에서 사용된 것과 같이, "링"은 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 또는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴을 말한다. 링에는 융합된 링 모이어티를 포함된다. 링에서 원자의 수는 일반적으로 링내에 멤버의 수로 정의된다. 예를 들면, "5- 내지 7-구성부로 된 링"은 에워싸는 배열에 5 내지 7 원자가 있다는 것을 말한다. 다른 언급이 없는 한, 링은 선택적으로 헤테로원자를 포함한다. 따라서, "5- 내지 7-구성부 링"에는 예를 들면, 페닐, 피리디닐 및 피페리디닐이 포함된다. 다른 한편,"5- 내지 7-구성부 헤테로시클로알킬 링"에는 피리디닐 그리고 피페리디닐이 포함되나, 페닐은 포함되지 않을 것이다. "링" 에는 하나이상의 "링"을 포함하는 링 시스템이 더 포함되는데, 이때 각 "링"은 상기에서 정의된 바와 같이 독립적으로 정의된다.
여기에서 사용된 바와 같이, "헤테로원자" 는 탄소(C)와 수소(H)이외의 원자를 포함한다. 예로는 산소(O), 질소 (N) 황 (S), 실리콘 (Si), 게르마니움 (Ge), 알루미늄 (Al) 그리고 붕소 (B)를 포함한다.
"R" 은 일반적으로 치환체기를 나타내는 약어로, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 기를 나타낸다.
약물의 "효과"량은 제제 또는 침투물이 원하는 국소 또는 전신 효과를 제공하기 위한 활성 물질의 충분한 양을 의미한다. "국소 효과", "미용적 효과", "약리학적 효과" 또는 "치료요법적 효과"량은 원하는 치료요법적 결과를 얻는데 필요한 양을 지칭한다.
"국소 효과"는 물질이 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽에 제공되었을 때, 물질내에 있는 활성물질의 경피 통과의 결과로써, 적용 부위 또는 전신에 원하는 약리학적 결과가 나타나는 것을 말한다.
"미용학적 효과"는 물질이 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽에 제공되었을 때, 물질내에 있는 활성물질의 적용 부위에 원하는 미용학적 결과가 나타나는 것을 말한다.
"약리학적으로 수용가능한 염" 또는 "이의 염"은 여기에서 설명된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라 상대적으로 비독성 산 또는 염기와 함께 준비된 본 발명의 화합물의 염이 포함된다는 의미다. 본발명의 화합물에는 상대적으로 산성 기능가 포함되는 경우, 염기 첨가 염은 이와 같은 화합물의 중성형을 충분한 양의 원하는 염기, 순수형태이건 적절한 비활성 용매내에 염기와 접촉시켜 수득될 수 있다. 약리학적으로 수용가능한 염기 첨가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모니움, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염 또는 유사 염을 포함된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 염기성 기능기가 포함된 경우, 산 첨가 염은 이 화합물의 중성형에 원하는 산(순수형태이건 적절한 비활성 용매내에 있는 형태이건)의 충분량과 접촉시켜 수득될 수 있다. 약리학적으로 수용가능한 산 첨가 염에는 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노수소탄산, 인산, 모노수소인산, 이수소인산, 황산, 모노수소황산, 요오드화수소산 또는 인산과 같은 무기산 및 기타유사한 것, 뿐만 아니라 상대적으로 비독성 유기 산으로부터 유도된 염, 가령, 아세트산, 프로피온산, 이소부틸산, 멜레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨일술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 및 기타유사한 것이 포함된다. 또한, 아르기네이트 및 기타유사한 것과 같은 아미노산 염, 그리고 글루쿠론산 또는 갈락투노른산과 같은 유기산 염도 포함된다(Berge et al., "pharmaceutical salts", Journal of pharmaceuticals Science 66: 1-19 (1977)). 본 발명의 특정 특이적 화합물은 산과 염기성 기능기를 모두 포함하여, 화합물이 염기 또는 산 첨가염으로 전환될 수 있도록 한다.
화합물의 중성형은 바람직하게는 염을 산 또는 염기에 접촉시키고, 통상의 방식으로 모 화합물을 분리시켜 만든다. 화합물의 모(parent) 형은 특정 물리적 성질, 가령, 극성 용매내에서 용해도에서 다양한 염 형태와는 상이하다.
염 형태에 추가하여, 본 발명은 프로드럭 형태의 화합물도 제공한다. 화합물 또는 여기에서 설명된 복합체의 프로드럭은 생리학적 조건하에서 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공한다. 추가적으로, 프로드럭은 ex vivo 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 균등하고, 이는 본 발명의 범위내에 속한다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정 또는 무정질형으로 존재할 수 있다. 일반적으로 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하며, 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유한다; 라셈체, 거울상체, 기하학적 이성체 및 개별이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다. 여기에서 이용된 라셈체, 앰비스캐레믹(ambiscalemic) 및 스캐레믹(scalemic) 또는 거울상 순수 화합물의 도면은 Maehr, J. Chem . Ed . 1985, 62: 114-120에서 취한다. 직선(고체) 및 점선 쇄기는 다른 명시가 없는 한, 입체 중심의 절대 배위를 표시하는데 이용된다. 여기에서 설명된 화합물에 올레핀 이중결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심이 포함되는 경우, 다른 언급이 없는 한, 이는 화합물이 E와 Z 기하학적 이성체를 모두 포함한다는 의미다. 유사하게 모든 호변체 형태도 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정 기하학 또는 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 cis- 및 trans-이성체, (-)- 그리고 (+)-거울상체, (R)- 및 (S)-거울상체, 부분입체이성질체, (D)-이성체, (L)-이성체, 이의 라셈체 혼합물 및 이의 기타 혼합물 가령, 거울상으로 또는 부분입체이성질체 풍부한 혼합물을 포함하는 모든 화합물은 본 발명의 범위에 속하므로 이 모든 화합물을 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 이와 같은 모든 이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성체 그리고 d 및 l 이성체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 이용하여 준비되어, 통상적인 기술에 의해 해리될 수 있다. 만약, 본원 발명의 화합물의 특정 거울상체를 원하는 경우, 이는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제로 유도화에 의해, 이때 생성된 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고, 보조기가 절단되어 원하는 순수한 거울상체가 제공되어, 준비될 수 있다. 대안으로, 분자에 아미노기와 같은 염기성 기능기 또는 카르복실기와 같은 산성 기능기가 포함되는 경우, 부분입체 염은 적절한 광학적 활성 산 또는 염기로 형성될 수 있고, 이어서 형성된 부분입체이성질체의 해리는 당분야에 공지된 분절 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 이루어지고, 연속하여 순수 거울상체가 회수된다. 또한, 거울상체와 부분입체이성질체의 분리는 흔히 키랄, 정지상(stationary phases)과 화학적 유도체화(가령, 아민으로부터 카르바메이트의 형성)를 선택적으로 복합하여 이루어진다.
본 발명의 화합물에는 이와 같은 화합물을 구성하는 하나 또는 그 이상의 원자에서 비자연적 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 트리티움 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사능활성 동위원소로 방사능라벨될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 방사능변이는 방사능활성이건 아니건 본 발명의 범위내에 속한다.
"약리학적으로 수용가능한 캐리어" 또는 "약리학적으로 수용가능한 비이클"은 여기에서 설명된 활성물질 효과량을 적절하게 운반하는 임의 제제 또는 캐리어 매질을 말하는 것으로, 활성 물질의 생물학적 활성 효과를 간섭하지 않으며, 숙주 또는 환자에 충분히 비-독성인 활성이다. 대표적인 캐리어에는 물, 오일-식물성 및 미네랄 모두-, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 및 기타 유사한 것이 포함된다. 이들 베이스에는 현탁제, 농후제, 침투 증강제, 및 기타 유사한 것이 포함된다. 이의 제제는 화장 및 국소 약물 분야의 당업자에 잘 공지되어 있다. 캐리어에 관련된 추가 정보는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)에서 볼 수 있으며, 참고문헌으로 첨부된다.
"약약리학적으로 수용가능한 캐리어" 또는 "약리학적으로 수용가능한 비이클"은 여기에서 설명된 활성물질 효과량을 적절하게 운반하는 임의 제제 또는 캐리어 매질을 말하는 것으로, 활성 물질의 생물학적 활성 효과를 간섭하지 않으며, 숙주 또는 환자에 충분히 비-독성인 활성이다. 대표적인 캐리어에는 물, 오일-식물성 및 미네랄 모두-, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 및 기타 유사한 것이 포함된다. 이들 베이스에는 현탁제, 농후제, 침투 증강제, 및 기타 유사한 것이 포함된다. 이의 제제는 화장 및 국소 약물 분야의 당업자에 잘 공지되어 있다. 캐리어에 관련된 추가 정보는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)에서 볼 수 있으며, 참고문헌으로 첨부된다.
"약리학적으로 수용가능한 국소 캐리어" 및 등가 용어는 여기에서 사용된 바와 같이 국소 이용에 적절한 약리학적으로 수용가능한 캐리어를 지칭한다. 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽에 사용하였을 때 비독성 및 비-염증성 성질을 가지며, 활성 물질을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비활성 액체 또는 크림이 약리학적으로-수용가능한 국소 캐리어의 예가 된다. 이와 같은 용어는 국소 미용제에 사용이 승인된 캐리어 물질도 또한 포함된다는 의미이다.
"약리학적으로 수용가능한 첨가물"은 공지의 또는 약물 제제에 이용되는 그리고, 활성 물질의 생물학적 활성 효과를 과도하게 간섭하지 않는, 그리고 숙주 또는 환자에 충분히 비-독성인 보존제, 항산화제, 향료, 유화제, 염료 및 부형제를 지칭한다. 국소 제형에 대한 첨가제는 당분야에 잘 공지되어 있고, 약리학적으로 수용가능하고, 상피세포 또는 이의 기능에 유해하지 않는 한, 국소 조성물에 첨가될 수 있다. 더욱이, 조성물의 안정성에 유해하지 않아야 한다. 예를 들면, 비활성 충진제, 항-자극제, 점착제, 부형제, 향료, 유탁제, 항산화제, 겔형성제, 안정화제, 계면활성제, 연화제, 발색제, 보존제, 완충제, 기타 침투 증강제, 그리고 국소 또는 경피 운반 제제의 기타 통상적인 성분등은 당분야에 공지되어 있다.
"증강", "관통 증강" 또는 "침투 증강"은 약물이 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽을 통하여 침투하는 속도를 증가시키기 위하여 약물이 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽의 침투성을 증가시키는 것을 말한다. 이와 같은 증강제의 사용을 통하여 얻어진 강화된 침투는 확산 침투 장비를 이용하여 동물 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽을 통한 약물의 확산 속도를 측정함으로써 관찰될 수 있다. 확산 세포는 Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162에서 설명된다. "침투 증강제" 또는 "관통 증강제"는 단독으로 또는 조합으로 사용되었을 때, 약물이 피부, 네일, 털, 발굽의 침투성을 증가시키도록 작용하는 물질 또는 물질의 혼합물을 의미한다.
"부형제"는 원하는 용도에 효과적인 약물 조성물을 조제함에 있어서 사용되는 캐리어, 희석제 및/또는 비이클을 의미하는 것으로 통상적으로 알려져 있다.
약물 또는 약리학적으로 활성 물질의 "효과량" 또는 "치료요법적으로 효과량"은 원하는 효과를 제공하기 위하여 약물의 비독성이지만 충분한 양을 의미한다. 본 내용에서 경구 투약형에서, 조합의 한 가지 활성 물질의 "효과량"은 조합의 다른 활성 물질과 복합하여 사용되었을 때 원하는 효과를 제공하는데 충분한 활성 물질의 양을 말한다. "효과"량은 개체의 나이 및 전반적인 상태, 특정 활성 물질등에 따라 개체마다 다양할 것이며, 임의 개체에서 "효과량"은 통상의 실험을 이용하여 당업자가 결정할 수 있다.
"활성 성분", "치료요법적 물질", "활성" 또는 "활성 물질"은 표적 질환, 장애 또는 이상을 치료함에 있어서 효과가 있는 화학적 실재물을 의미한다.
"약리학적으로 수용가능한"은 의학적 판단 범위내에서, 예를 들면, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타유사한 것과 같은 바람직하지 못한 생물학적 효과를 일으키지 않으면서 사람에 사용하기에 적합한 모이어티 또는 화합물을 의미한다.
"경구 투약형"은 구강을 통하여 개체로 투여되는 임의 약리학적 조성물을 의미하는데, 이때 하나 또는 그 이상의 항혈소판 물질 및 하나 또는 그이상의 산 저해제가 복합되어 동시에 투여되는데, 선택적으로 하나 또는 그이상의 추가 약물과 함께 투여될 수 있다. 대표적인 경구 투약형에는 정제, 캡슐, 필름, 분말, 사세, 과립, 용액, 고체, 현탁액 또는 공동 투여를 위하여 함께 포장된 하나이상의 별개 단위(가령, 상이한 활성물을 가진 과립, 정제 및/또는 캡슐) 그리고 당분야에 공지된 기타 제제가 포함된다. 경구 투약형은 한 개, 두개, 세개, 네개, 다섯개 또는 여섯개 단위가 될 수 있다. 경구 투약형이 다중 단위를 가질 경우, 모든 단위는 단일 포장내에 포함된다(가령, 병 또는 블리스터 팩과 같은 다른 형태의 포장). 경구 투약형이 단일 단위인 경우, 단일 포장내에 있거나 아닐 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 경구 투약형은 하나 또는 두개 또는 세개 단위이다. 특히 적절한 구체예에서, 경구 투약형은 한 개 단위이다.
여기에서 사용된 것과 같이,"단위(unit)"는 약형을 포함하여 투여되는 별개의 개체 수를 말한다. 일부 구체예에서, 약형에는 한 개 캡슐내 본 발명의 화합물을 포함한다. 이는 한 개 단위다. 일부 구체예에서, 약형에는 크림 또는 연고의 치료요법적으로 효과적인 약량의 일부로 본 발명의 화합물이 포함된다. 이 또한 단일 단위다. 일부 구체예에서, 약형은 한 개 캡슐내에 크림 또는 연고의 치료요법적으로 효과적인 약량의 일부로써 본 발명의 화합물 및 또 다른 활성 성분이 포함된다. 캡슐내부에 활성 성분의 다중 별개 과립이 포함되건 아니건 이것은 단일 단위이다. 일부 구체예에서, 약형에는 한 개 캡슐내에 본 발명의 화합물이 포함되고, 제 2 캡슐에 활성 성분이 포함된다. 이는 두개 캡슐 또는 정제의 두개 단위 약형이며, 이와 같은 단위들은 단일 포장내에 포함된다. 따라서, "단위"는 대상물의 내부 성분을 말하는 것이 아니라, 동물로 투여되는 물질을 지칭한다.
여기에서 정의된 바와 같이, "프로드럭"은 생체내에서 활성 형태로 화학적 및/또는 효소적 전환후에만 이의 약리학적 효과를 발휘하는 부모 약물 분자의 생물학적으로 비활성 유도체다. 프로드럭에는 부모 약물의 운반과 연관된 문제를 회피하기 위하여 고안된 것들이 포함된다. 이는 낮은 화학적 안정성 또는 낮은 수용성 용해도와 같은 열악한 생리화학적 성질 때문이거나 그리고 낮은 생체이용성 또는 낮은 반감기와 같은 열악한 약리역학적 성질 때문일 수도 있다. 따라서, 프로드럭의 특정 장점에는 개선된 화학적 안정성, 흡수성 및/또는 부모 카르복실산의 PK 성질이 포함된다. 프로드럭은 투약빈도(예를 들면 하루 1회)를 최소화시키거나 또는 투약 경로(가령, 경구)에 의해 좀더 "환자 친화적"인 약물을 만들거나 또는 경구로 제공되는 경우 맛이나 냄새를 개선시키기 위해 또는 장관외로 투여되는 경우, 통증을 최소화시키기 위해 이용될 수도 있다.
일부 구체예에서, 프로드럭은 활성 약물의 "느린-방출"을 야기시켜, 모 화합물의 효과를 개선시키는 방식으로 D-세린 증가의 시간-과정을 변화시킨다. 예를 들면, D-세린 수준 증가를 연장시키는 본 발명의 화합물들은 동물 모델의 인지에 개선된 효과를 설명한다 (e.g., Contextual Fear Conditioning or Novel Object Recognition).
일부 구체예에서, 프로드럭은 활성 약물보다 화학적으로 더 안정적이어서, 약물 단독과 비교하였을 때, 모 약물의 운반 및 제제를 개선시킨다.
본 발명의 카르복실산 유사체의 프로드럭는 다양한 에스테르를 포함할 수 있다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물에는 카르복실산 에스테르를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 프로드럭은 약물 분자가 혈액 뇌 장벽을 통과해야하는 질환 및 상태의 치료/예방에 적절하다. 예시적인 구체예에서, 프로드럭은 뇌로 들어가서 약물 분자의 활성형으로 전환된다. 한 구체예에서, 프로드럭은 프로드럭을 눈에 국소 투여한 후 눈의 내부에 활성 약물 분자가 도달되도록 하는데 이용된다. 추가적으로, 프로드럭은 ex vivo 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 이의 모 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 프로드럭은 적절한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장기내에 우치할 때 서서히 이의 모 화합물로 전환될 수 있다.
"기질"이란 경구 투약형내에 비드, 입자, 과립, 펠렛 및 기타 유사한 것과 같은 약리학적으로 수용가능한 미립자 물질을 의미한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "실질적으로 없는"이란 조성물이 의도하는 임의 공지의 목적을 위하여 물질의 치료요법적 효과량보다 적은 물질 또는 물질이 없는 것을 말한다.
"국소 투여"는 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽의 외면에 약리학적 물질을 제공하여 이 물질이 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽의 외면을 가로질러 아래 조직으로 들어간다. 국소 투여에는 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽으로 조성물을 제공하거나 또는 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽의 부러진 또는 개방된 피부에 제공되는 것이 포함된다. 약리학적 물질의 국소 투여로 피부 및 주변 조직으로 물질이 제한적으로 분포하게 되거나 또는 물질이 혈류에 의해 치료부위로부터 제거되어 물질의 전신 분포가 이루어진다.
"경피 운반"은 국소 투여 또는 조성물의 다른 방식으로의 제공으로 인하여 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽의의 장벽을 가로질러 물질이 확산되는 것을 지칭한다. 각질층(stratum corneum)은 장벽으로 작용하여, 고유 피부를 침투할 수 있는 약리학적 물질은 소수이다. 대조적으로, 표피와 진피는 많은 용질에 침투성이 있고, 따라서, 피부, 네일, 털, 발톱 또는 벗겨진 발굽을 통하여 또는 각질층이 벗겨져 표피가 노출되어, 약물의 흡수가 좀더 용이하게 일어난다. 경피 운반에는 주사 또는 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽 또는 점막의 임의 부분을 통한 기타 운반 또는 나머지 부분을 통한 흡수 또는 침투가 포함된다. 고유 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽을 통한 흡수는 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽으로 제공되기 전에 적절한 약리학적으로 수용가능한 비이클내에 활성 물질을 배치시킴으로써 강화될 수 있다. 수동적인 국소 투여는 연화제 또는 침투 증강제와 복합하여 처리 부위에 직접적으로 활성 물질을 제공하는 것으로 구성될 수도 있다. 여기에서 사용된 것과 같이, 경피 운반은 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽와 같은 외피를 통하여 또는 이를 지남으로써 운반되는 것을 포함한다.
"기질"은 경구 투약형내에 비드, 미립자, 과립, 펠렛과 같은 약리학적으로 수용가능한 미립자 물질을 의미한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "실질적으로 없는"이란 조성물이 의도하는 임의 공지의 목적을 위한 물질이 치료요법적 효과량보다 적거나 또는 물질이 없는 것을 말한다.
"미생물 감염"은 감염성 물질에 의해 숙주 조직의 임의 감염을 지칭하는데, 바이러스, 박테리아, 미코박테리아, 곰팡이 및 기생충을 포함하나 이에 국한되지 않는다 (e.g., Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem. 42:1481-1485 (1999), 여기에 각각은 전문이 참고문헌으로 첨부됨).
여기에서 사용된 것과 같이, "생물학적 매질"은 in vitro 및 in vivo 생물학적 환경을 모두 말한다. 대표적인 in vitro "생물학적 매질"에는 세포 배양물, 조직배양물, 균질화물, 혈장 및 혈액이 포함되나 이에 국한되지 않는다. In vivo 적용은 포유류, 바람직하게는 인간에서 일반적으로 실시된다.
여기에서 정의된 바와 같이, "인간 네일 단위"는 네일 플레이트, 네일 베드, 전단 네일 폴드, 측면 내일 폴드 및 이의 조합이 될 수 있다.
"이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서 또 다른 기능기 또는 원자에 의해 대체될 수 있는 기능기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 트리플레이트, 클로로, 브로모 그리고 요오드기; 술폰 에스테르기, 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 및 기타유사한 것; 그리고 아실 옥시 기 예를 들면, 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 및 기타유사한 것을 포함한다.
"아미노-보호기"는 아미노 질소에서 원하지 않는 반응을 에방하는데 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노-보호기에는 포밀; 아실기 예를 들면 알카노일기, 가령, 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸; 알콕시카르보닐기 가령, tert-부톡시카르보닐 (Boc); 아릴메톡시카르보닐 기 가령, 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc); 아릴메틸 기 가령, 벤질 (Bn), 트리틸 (Tr), 그리고 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸; 실일 기, 가령 트리메틸실일 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실일 (TBS); 및 기타유사한 것이 포함된다.
"하이드록시-보호기"는 하이드록시 기에서 원하지 않는 반응을 방지하는데 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 하이드록시-보호기는 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 그리고 tert-부틸; 아실기 예를 들면, 알카노일기 예를 들면, 아세틸; 아릴메틸 기, 예를 들면, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐 메틸 (Fm), 그리고 디페닐메틸 (벤즈하이드릴, DPM); 실일 기 가령, 트리메틸실일 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실일 (TBS); 및 기타유사한 것을 포함한다.
붕소는 본 발명의 일부 환경하에 산소, 황 또는 질소와 부여(또는 배위결합)을 형성할 수 있다. 부여결합(Dative bonds)은 공유 결합보다 통상적으로 더 약하다. 붕소 원자가 최소 하나의 산소, 황 또는 질소와 공유적으로 결합되고, 그리고 동시에 차례로 산소, 황 또는 질소와 부여결합되는 상태에서, 붕소와 두개 동일한 헤테로 원자 사이에 부여결합 및 공유결합은 호환될 수 있거나 또는 공명 하이브리드 형태가 될 수 있다. 이와 같은 상황에서 전자 공유의 정확한 성질 및 범위정도에 잠재적인 불확실성이 있다. 제공된 구조는 결합된 붕소와 원자간에 임의의 그리고 모든 가능한 결합 시나리오가 포함된다는 것은 아니다. 이와 같은 결합의 비-제한적인 실시예는 다음과 같다:
구조에서 "counterion" = "반대이온"임
여기에서 사용된 것과 같이," 반대이온 염"은 붕소가 완전히 음전하를 띄거나 부분적으로 음전하를 띄는 경우, 본 발명의 화합물과 연합된 양전하를 띈 이온을 지칭한다. 반대이온 염의 예로는 H+, H3O+, 암모니움, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 그리고 나트륨이 포함된다.
탄소와 세개의 헤테로원자(이 단락에서 설명된 세개 산소)에 결합된 붕소를 포함하는 화합물들은 붕소와 산소중 하나 사이에 부여겹합의 특징으로 인하여 선택적으로 완전하게 음전하를 띈 또는 부분적으로 음전하를 띈 붕소를 포함할 수 있다. 음전하로 인하여, 양전하 반대이온은 이 화합물과 연합하여 염을 형성할 수도 있다. 양전하를 띈 반대이온의 예로는 H+, H3O+, 칼슘, 나트륨, 암모니움, 칼륨이 포함된다. 화합물의 설명에는 이들 화합물들의 염이 함축적으로 포함된다.
본 발명은 다중 또는 다가-종 예를 들면, 이량체, 삼량체, 사량체 및 본 발명에서 화합물의 고가 상동체 또는 이의 반응성 유사체를 포함하는 다양한 화합물을 포함한다. 예를 들면, 옥사보롤의 이량체가 다음의 조건에서 형성될 수 있다:
본 발명은 이들 화합물을 탈수 조건에 노출시킴으로써 환식 붕소 에스테르 무수물인 화합물도 포함된다. 이와 같은 무수물의 예는 하기에서 제공된다:
본 발명의 화합물의 삼량체도 만들어진다. 예를 들면, 환식 붕소 에스테르의 삼량체는 다음과 같이 형성될 수 있다:
본 발명의 화합물의 폴리머는 강산에서 특정 보호기 제거를 통하여 만들어진다. 예를 들면, 환식 붕소 에스테르의 삼량체는 다음과 같이 형성된다:
본 발명에서 다중 또는 다가-종 예를 들면, 이량체, 삼량체, 사량체 및 본 발명에서 화합물의 고가 상동체 또는 이의 반응성 유사체를 포함하는 다양한 화합물을 이용한다. 본 발명의 단일 종 또는 하나 이상의 종으로부터 다중 및 다가 종이 어셈블리될 수 있다. 예를 들면, 이량체 구조는 "동종-이량체" 또는 "헤테로이량체"가 될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 유사체가 올리고머 또는 폴리머 구조(가령, 폴리리신, 덱스트란, 하이드록시에틸 전분 및 기타유사한 것)에 부착된 다중 및 다가-구조도 본 발명의 범위내에 있다. 구조는 바람직하게는 다가기능기(가령, 본 발명에서 이용되는 화합물에 부착시키기 위한 활성 부위 배열을 가지는)이다. 더욱이, 구조는 본 발명의 단일 종 또는 하나이상의 종으로 유도될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 여기에서 포함된 식에 제시된 모티프내에 본 발명의 화합물들의 용도도 포함되는데, 화합물들은 유사하게 기능화되지 않은 유사 화합물에 비교하여 강화된 물-수용성을 가지는 화합물을 제공하도록 기능화된다. 따라서, 여기에서 제시된 치환체들중 임의의 것은 강화된 물 수용성을 가지는 유사 라디칼로 대체될 수 있다. 예를 들면, 하이드록시기를 디올로 대체하거나 또는 아민을 4가 아민 또는 하이드록시 아민 또는 유사한 좀더 물에 가용성인 모이어티로의 대체하는 것도 본 발명의 범위내에 있다. 바람직한 구체예에서, 추가적인 물 용해성은 모 화합물의 물 용해성을 증강시키는 모이어티로 여기에서 제시되는 화합물의 편집 도메인에 대한 활성에 필수적이지 않은 부위에서 치환체 의해 부여된다. 유기 화합물의 물 용해도를 강화시키는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 이와 같은 방법에는 유기 핵을 영구적으로 전하를 띈 모이어티, 예를 들면, 4가 암모니움 또는 생리학적 관련 pH 에서 하전을 띈 기 가령, 카르복실기, 아민으로 기능화시키는 것이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 다른 방법에는 유기 핵에 하이드록시 또는 아민 보유 기, 가령, 알코올, 폴리올, 폴리에테르, 및 기타유사한 것을 첨부하는 것이 포함된다. 대표적인 예로는 폴리리신, 폴리에틸렌이민, 폴리(에틸렌글리콜) 그리고 폴리(프로필렌글리콜이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 적절한 기능화 화학물 및 이들 화합물의 전략은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, Dunn, R. L., et al., Eds. POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991을 참고한다.
II
. 개요
본 발명은 다중 측면을 가진다. 이들 측면에는 화합물, 제약학적 제제, 이상을 치료하는 방법, 효과를 강화시키는 방법, 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산을 증가시키는 방법, 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산을 감소시키는 방법, 사이토킨 및/또는 케모킨의 방출을 증가시키는 방법, 사이토킨 및/또는케모킨의 방출을 감소시키는 방법, 또는 포스포디에스테라제를 저해시키는 방법에 관한 발명이 포함된다.
III
.
화합물
IIIa
.
제 1 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물이다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 화학식에 따른다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7 , D8, D9 , D10 , D11 , D12 , D13 , D14 , D15 , D16 , D17 , D18 , D19 , D20 , D21 , D22 , D23 , D24 , D25 , D26 , D27 , D28 , D29 , D30 , D31 , D32 , D33 , D34 , D35, D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D44 , D45 , D46 , D47 , D48 , D49 , D50, D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58 , D59 , D60 , D61 , D62 , D63 , D64 , D65, D66 , D67 , D68 , D69 , D70 , D71 , D72 , D73 , D74 , D75 , D76 , D77 , D78 , D79 , D80, D81 , D83 , D84 , D85, D86 , D87 , D88 , D89 , D90 , D91 , D92 , D93 , D94 , D95 , D96 , D97 , D98 , D99 , D100, D101 , D102 , D103 , D104 , D105 , D106 , D107 , D108 , D109 , D110 , D111 , D112 , D113 , D114 , D115 , D116 , D117 , D118 , D119 , D120 , D121 , D122, D123 , D124 , D125 , D126 , D127 , D128 , D129 , D130 , D131 , D132 , D133 , D134 , D135, D136 , D137 , D138 , D139 , D140 , D141 , D142 , D143 , D144 , D145 , D146 , D147 , D148, D149 , D150 , D151 , D152 , D153 , D154 , D155 , D156 , D157 , D158 , D159 , D160 , D161, D162 , D163 , D164 , D165, D166 , D167 , D168 , D169 , D170 , D171 , D172 , D173 , D174 , D175 , D176 , D177 , D178, D179 , D180 , D181 , D182 , D183 , D184 , D185 , D186 , D187 , D188 , D189 , D190 , D191, D192 , D193 , D194 , D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201 , D202 , D203 , D204 , D205 , D206 , D207 , D208 , D209 , D210 , D211 , D212 , D213, D214 , D215 , D216 , D217, D218 , D219 , D220 , D221 , D222 , D223 , D224 , D225 , D228 및 D229에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 에서 선택된 멤버다.
제 2 측면에서, 본 발명은 다음 화학식에 따른 구조를 가지는 화합물을 제공한다:
이때, R*은 H, 음전하 및 양전하 반대이온에서 선택된 멤버다. X는 CRa, CRb 및 N에서 선택된 멤버다. Ra 는 CN, -C(O)NR1R2, 및 -C(O)OR3에서 선택된 멤버다. Rb 및 Rc 는 H, OR4, NR4R5, SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)2NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, 니트로, 할로겐, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 멤버이며, 이때, 각 R1, R2, R4 및 R5 는 H, 니트로, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 멤버들이다. R3 는 H 그리고 치환된 또는 치환안된 알킬에서 선택된 멤버다. R1 및 R2는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 조합되어, 5- 내지 7-멤버로 된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하는 조건이 있다. R4 및 R5는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 조합되어 5- 내지 7-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하는 조건이 있다. Rb 및 Rc 는 모두 H가 되지 않는 조건이 있다. Ra 및 Rb 는 선택적으로 결합되어 두개 옥소 모이어티를 포함하는 5- 내지 8-멤버로 된 링을 형성하는 조건이 있다.
예시적인 구체예에서, X는 N이다. 예시적인 구체예에서, X는 CH이다. 예시적인 구체예에서, X는 CRb이다.
예시적인 구체예에서, R*는 H이다.
예시적인 구체예에서, Rb 및 Rc 중 최소 하나는 F와 Cl에서 선택된다. 예시적인 구체예에서, Rb 및 Rc 중 최소 하나는 치환된 또는 치환안된 알킬로써 이는 치환안된 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 트리할로알킬, 치환된 또는 치환안된 아미노알킬, -CH2C(O)OR6, -CH2NHC(O)R6, -CH2NR6R7 에서 선택되며 이때, 각 R6 및 R7 는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되며, 조건으로 R6 및 R7는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 조합되어, 5- 내지 7-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성한다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 H이다. 예시적인 구체예에서, Rc 는 H이다. 예시적인 구체예에서, Rc 는 H이며, 그리고 Rb 는 할로겐, 치환안된 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 치환안된 알콕시로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, Rc 는 H이며, 그리고 Rb 는 메틸 및 에틸에서 선택된다. 예시적인 구체예에서, Rc 는 H이며, 그리고 Rb 는 치환안된 C3 알킬, 치환안된 C4 알킬, 치환안된 C5 알킬 그리고 치환안된 C6 알킬로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 H이며, 그리고 Rc 는 트리플루오로메틸이다. 예시적인 구체예에서, Rc 는 H이며, 그리고 Rb 는 메톡시, 에톡시, 치환안된 C3 알콕시, 치환안된 C4 알콕시, 치환안된 C5 알콕시 그리고 치환안된 C6 알콕시로부터 선택된다.
예시적인 구체예에서, Rb 및 Rc 중 최소 하나는 -CH2C(O)OR6, -CH2NHC(O)R6, -CH2NR6R7에서 선택되며 이때, 각 R6 및 R7 는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, -C(O)H로부터 독립적으로 선택되며 이때, R6 및 R7는 여기에 부착된 질소와 함께 선택적으로 조합되어, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 몰포리노 그리고 피롤리디닐로부터 선택된 멤버를 형성한다.
예시적인 구체예에서, Rb 및 Rc 중 최소 하나는 메틸, 트리플루오로메틸, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, 
그리고 
이다.
예시적인 구체예에서, Rb 및 Rc 중 최소 하나는 -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4 및 -C(O)NR4R5에서 선택되며 이때, 각 R4 및 R5 는 H, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 시클로프로필, -CH2C(O)OR8, -CH2C(O)NR8R9, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피리디닐메틸, 2-(4-시아노)피리디닐로부터 독립적으로 선택되며, 조건은 R8 및 R9는 여기에 부착된 원자와 함께, 선택적으로 조합되어, 5- 내지 7-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성한다.
예시적인 구체예에서, Rb 및 Rc 중 최소 하나는 -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)OH,
-CH2C(O)CH2CH3, -CH2C(O)C(CH3)3, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)H, -CH2C(O)N(CH2CH3)2, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
그리고 
에서 선택된 멤버다.
예시적인 구체예에서, Rb및 Rc중 최소 하나는 F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, -CH2OH,-CH2N(CH3)2,-OH,-CH3,-CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OH,-CH2C(O)CH2CH3,-CH2C(O)C(CH3)3,-C(O)CH3,-C(O)OH,-C(O)H,-CH2C(O)N(CH2CH3)2,
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, X, R*, Rb및 Rc는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, Rb및 Rc중 최소 하나는 할로겐, 할로알킬, -C(O)R4,-C(O)OR4,-C(O)NR4R5, -CH2C(O)OR4,-CH2NHC(O)R4 그리고 OR4로부터 선택된 멤버이며 이때, R4및 R5는 H 및 치환된 또는 치환안된 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 구체예에서, Rb및 Rc중 최소 하나는 F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, -CH2OH,-CH2N(CH3)2,-OH,-CH3,-CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)OH,-CH2C(O)CH2CH3,-CH2C(O)C(CH3)3,-C(O)CH3,-C(O)OH,-C(O)H,-CH2C(O)N(CH2CH3)2,
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, X, R*, Rb 및 Rc 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, Rb및 Rc중 최소 하나는 F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, -CH2OH,-CH2N(CH3)2,-OH,-CH3,-CH2CH3, -CH2C(O)OH,-CH2CH2CH3, -CH2C(O)CH2CH3,-CH2C(O)C(CH3)3,-C(O)CH3,-C(O)OH,-C(O)H,-CH2C(O)N(CH2CH3)2,
예시적인 구체예에서, Rc는 H이며, 그리고 Rb는 F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, -CH2OH,-CH2N(CH3)2,-OH,-CH3,-CH2CH3, -CH2C(O)OH,-CH2CH2OCH3, -CH2C(O)CH2CH3,-CH2C(O)C(CH3)3,-C(O)CH3,-C(O)OH,-C(O)H,-CH2C(O)N(CH2CH3)2,
예시적인 구체예에서, 다음의 화학식에 따른 구조를 가지는 화합물과, 이의 염이다:
이때, X는 N 또는 CH 또는 CRb이며, Rb 는 할로겐 그리고 치환된 또는 치환안된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, OR4, NR4R5에서 선택되며 이때, R4 및 R5 는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버이며, 조건은 R4 및 R5는 여기에 부착된 원자들과 함께 선택적으로 조합되어, 5- 내지 7-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하는 것이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4 및 NR4R5에서 선택된 멤버이며 이때, R4 및 R5 는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버이며, 조건은 R4 및 R5는 여기에 부착된 원자들과 함께 선택적으로 조합되어, 5- 내지 7-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하는 것이다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 알킬, 선택적으로 할로겐, OR4a, C(O)OR4a, NR4aR4b, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버로 치환된 알킬이며, 이때, R4a 및 R4b 는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 구체예에서, R4a 는 H 또는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4b 는 H 또는 치환안된 알킬 또는 C(O)H이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 플루오르이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 염소다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 OH다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며, 이때, R4 는 최소 하나의 할로겐, 하이드록실, 에테르, 카르복시 또는 에스테르 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 치환안된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 치환안된 C4 또는 C5 또는 C6 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 메틸 또는 에틸 또는 프로필 또는 이소프로필 또는 이소부틸이다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 최소 하나의 할로겐으로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 하나 또는 두개 또는 세개 할로겐으로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 O(CH2)m1R31이며 이때, m1은 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6이며, 그리고 R31 은 메틸 모이어티이고 이때, 최소 하나의 메틸 수소는 할로겐으로 치환된다. 예시적인 구체예에서, 할로겐은 염소다. 예시적인 구체예에서, 할로겐은 플루오르이다. 예시적인 구체예에서, R31 는 -CF3이다. 예시적인 구체예에서, R31 는 -CHF2이다. 예시적인 구체예에서, m1은 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -OCH2CF3이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -OCH2CHF2이다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 -O(CH2)m1OC(O)R4d이며 이때, m1는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 에서 선택된 숫자가 되며, R4d 는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, m1는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, m1는 2가 된다. 예시적인 구체예에서, R4d 는 치환안된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4d 는 치환안된 C4 또는 C5 또는 C6 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4d 는 메틸이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -O(CH2)2C(O)CH3이다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 -O(CH2)m1C(O)R4d이며 이때, m1는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된 숫자이며, 그리고 R4d 는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, m1는 2 또는 3 또는 4이다. 예시적인 구체예에서, m1는 3이다. 예시적인 구체예에서, R4d 는 치환안된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4d 는 치환안된 C4 또는 C5 또는 C6 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4d 는 메틸이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -O(CH2)3C(O)CH3이다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 -O(CH2)m1C(O)OR4d이며 이때, m1 는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된 숫자이며, R4d 는 H 또는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -CH2C(O)OR4d이며 이때, R4d 는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, R4d 는 H 또는 메틸 또는 에틸 또는 t-부틸이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -O(CH2)C(O)CH2CH3 또는 -O(CH2)C(O)OH 또는 -O(CH2)C(O)C(CH3)3이다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 치환된 또는 치환안된 아미노로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -O(CH2)m2C(O)NR4eR4f이며 이때, m2 은 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된 숫자이며, 그리고 R4e 및 R4f 는 H 또는 치환안된 알킬에서 독립적으로 선택되며, 또는 R4e 및 R4f는 여기에 부착된 질소와 함께 선택적으로 결합되어, 치환된 또는 치환안된 4 내지 8개 멤버로된 링을 형성한다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 -CH2C(O)NR4eR4f이며 이때, R4e 및 R4f 는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, R4e 및 R4f 는 동일하며, 치환안된 알킬에서 독립적으로 선택된다. 예시적인 구체예에서, R4e 및 R4f 는 상이하며, 치환안된 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 구체예에서, R4e 는 H이다. 예시적인 구체예에서, R4f 는 H이다. 예시적인 구체예에서, R4e 및 R4f 는 에틸이다. 예시적인 구체예에서, R4e 및 R4f는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 위치 4의 질소상에서 치환안된 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R4e 및 R4f는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어, N-메틸 피페라지닐을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R4e 및 R4f는 여기에 부착된 질소와 함께 치환안된 알키로 치환된 또는 치환안된 피페리디닐을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R4e 및 R4f는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 4-메틸 피페리디닐을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R4e 및 R4f는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 치환안된 몰포리닐을 형성한다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4 는 C1 또는 C2 또는 C3 또는 C4 또는 C5 또는 C6 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4 는 C1 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 치환안된 피리디닐로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는
예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 치환된 또는 치환안된 시클로알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 치환안된 시클로알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 시클로페닐이다. 예시적인 구체예에서, R4 는 치환안된 시클로헥실이다.
예시적인 구체예에서, Rb는 OR4이며 이때, R4는 치환안된 알콕시로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 O(CH2)m5OR30이며 이때, m5는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 이며, 그리고 R30는 H 또는 치환안된 알킬 또는 치환안된 테트라하이드로피란이라. 예시적인 구체예에서, R30는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, m5는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, m5 는 2이다. 예시적인 구체예에서, R30는 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R30는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R30는 H이다. 예시적인 구체예에서, R30는 메틸 또는 이소프로필이다. 예시적인 구체예에서, R30는 2-테트라하이드로피란이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 O(CH2)2C(CH3)2또는 O(CH2)2OH또는 O(CH2)2O-THP(테트라하이드로피란)이다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 OR4이며 이때, R4 는 치환안된 시클로알킬로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -O(CH2)m5OR30이며 이때, m5는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6이며 그리고 R30 는 3-8개 멤버로된 시클로알킬이다. 예시적인 구체예에서, R30 는 3-6개 멤버로된 시클로알킬이다. 예시적인 구체예에서, R30 는 시클로프로필 및 시클로펜틸에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, m5는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, m5는 1이다.
예시적인 구체예에서, Rb는 C(O)R4이며 이때, R4는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4는 C1알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 C(O)H이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, RbisC1알킬. 예시적인 구체예에서, Rb는 할로겐으로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 최소 하나의할로겐으로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 최소 하나의 플루오르으로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 CF3이다.
예시적인 구체예에서, Rb는 하이드록시로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 (CH2)m4OH이며 이때, m4 는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된다. 예시적인 구체예에서, m4는 1이다.
예시적인 구체예에서, Rb는 카르복시 또는 에스테르로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 (CH2)m1C(O)OR4a이며 이때, m1는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된 숫자이며, 그리고 R4a는 H 또는 치환안된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, Rb는 -CH2C(O)OR4a이며 이때, R4a는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, R4a는 H 또는 메틸 또는 에틸 또는 t-부틸이다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 아미노로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -(CH2)m7NR4aR4b이며 이때, m7 는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된 숫자이며, 그리고 R4a 및 R4b 는 H 및 치환안된 알킬 및 포밀에서 독립적으로 선택된 멤버이며, 또는 R4a 및 R4b는 여기에 부착된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 치환된 또는 치환안된 4 내지 8 개 멤버로된 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R4b 는 여기에서 설명된 것과 같고, R4a 는 H이다. 예시적인 구체예에서, R4a 는 여기에서 설명된 것과 같고, R4b 는 H이다. 예시적인 구체예에서, R4b 는 여기에서 설명된 것과 같고, R4a 는 메틸이다. 예시적인 구체예에서, R4a 는 여기에서 설명된 것과 같고, R4b 는 메틸이다. 예시적인 구체예에서, m7는 1이다. 예시적인 구체예에서, R4a 및 R4b는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어, 위치 4의 질소에서 치환안된 알킬로 치환된 또는 치환안된 피페라지닐을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R4a 및 R4b는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 N-메틸 피페라지닐을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R4a 및 R4b는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어, 치환안된 알킬로 치환된 또는 치환안된 피페리디닐을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R4a 및 R4b는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 4-메틸 피페리디닐을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R4a 및 R4b는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 치환안된 몰포리닐을 형성한다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 NH2이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 NR4R5 이며 이때, R4 는 H 및 치환안된 알킬에서 선택되며, 그리고 R5 는 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 NR4R5이며 R4 는 여기에서 설명된 것과 같고, R5 는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 NR4R5이며 이때, R4 는 H이고, R5 는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 NR4R5이며 이때, R4 는 치환안된 알킬이며 R5 는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 NR4R5이며 이때, R5 는 여기에서 설명된 것과 같고, R4 는 치환안된 C1 또는 C2 또는 C3 또는 C4 또는 C5 또는 C6 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 NR4R5이며 이때, R4 는 치환안된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이며, 그리고 R5 는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 NR4R5이며 이때, R4 는 메틸이며 그리고 R5 는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 NR4R5이며 이때, R4 는 여기에서 설명된 것과 같고 그리고 R5 는 치환안된 C1 또는 C2 또는 C3 또는 C4 또는 C5 또는 C6 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 NR4R5이며 이때, R5 는 메틸 및 tert-부틸로부터 선택되며, 그리고 R4 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, Rb는 NR4R5이며 이때, R4는 여기에서 설명된 것과 같고, 그리고 R5는 OH, 치환안된 아릴알콕시, 치환안된 알콕시, 그리고 치환안된 아릴에서 선택된 멤버로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 NR4R5이며 이때, R5는 (CH2)m8Ph이다.
예시적인 구체예에서, Rb는 NR4R5이며 이때, R5는 (CH2)m8OR26이고 이때, m8는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택되며, 그리고 R26는 H, 치환안된 또는 아릴치환된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬에서 선택된다. 예시적인 구체예에서, m8는 1 또는 2 또는 3에서 선택된 숫자이다. 예시적인 구체예에서, m8는 2이다. 예시적인 구체예에서, R26는 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R26는 메틸이다. 예시적인 구체예에서, R26는 벤질이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 NR4R5이며 이때, R4는 여기에서 설명된 것과 같고, R5는 (CH2)m8O(CH2)m9Ph이며 이때, m8 및 m9는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 예시적인 구체예에서, Rb는 NR4R5이며 이때, R4는 여기에서 설명된 것과 같고, R5는 (CH2)m8O(CH2)m9Ph이며, 이때, m8 및 m9는 1 또는 2 또는 3에서 각각 독립적으로 선택된다. 예시적인 구체예에서, Rb는 NR4R5이며 이때, R4는 여기에서 설명된 것과 같고, R5는 (CH2)m8O(CH2)Ph이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 NR4R5이며 이때, R4는 여기에서 설명된 것과 같고, 그리고 R5는 (CH2)2O(CH2)m9Ph이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 NR4R5이며 이때, R4는 여기에서 설명된 것과 같고, R5는 (CH2)2O(CH2)Ph이다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)2OCH3, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -NH(CH2)Ph, -NH(CH2)2O(CH2)Ph에서 선택된다.
예시적인 구체예에서, Rb 는-N(CH3)2, -N(CH3)(CH2)2OH, -N(CH3)(CH2)2CH3, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -NH(CH2)Ph, -NH(CH2)2O(CH2)Ph로부터 선택된다.
예시적인 구체예에서, Rb 는 -NR4R5이며 이때, R4 및 R5는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어, 치환된 또는 치환안된 4 내지 8개 멤버로된 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, 링을 형성하는 유일한 비-탄소원자는 R4 및 R5 에 부착된 질소다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -NR4R5이며 이때, R4 및 R5은 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 치환된 또는 치환안된 피롤리디닐 그리고 치환된 또는 치환안된 피페리디닐에서 선택된 멤버를 형성한다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -NR4R5이며 이때, R4 및 R5는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 치환안된 피롤리디닐 그리고 치환안된 피페리디닐에서 선택된 멤버를 형성한다. 예시적인 구체예에서, 링을 형성하는 유일한 비-탄소원자는 질소이다. 예시적인 구체예에서, 링은 한 개 질소 원자와 한개 산소원자를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 링은 한개 질소 원자와 한개 산소원자를 포함한다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -NR4R5이며 이때, R4 및 R5는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 치환된 또는 치환안된 몰포리닐을 형성한다. 예시적인 구체예에서, Rb 는 -NR4R5이며 이때, R4 및 R5는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 치환안된 몰포리닐을 형성한다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조 및 이의 염을 보유한다:
이때, Rb 은 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조 및 이의 염을 보유한다:
이때, Rb 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조 및 이의 염을 보유한다:
이때, Rb 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조 및 이의 염을 보유한다:
이때, Rb 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조 및 이의 염을 보유한다:
이때, Rb 은 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조 및 이의 염을 보유한다:
이때, Rb 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조 및 이의 염을 보유한다:
이때, Rb 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조 및 이의 염을 보유한다:
이때, Rb 는 여기에서 설명된 것과 같다.
[0157] 예시적인 구체예에서, 화합물은 D46 , D86 , D99 , D100 , D107 , D108, D114 , D122 , D125 , D126 , D127 , D128 , D131 , D140 그리고 D141그리고 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D95 , D96 , D97 , D102 , D110, D111 , D113 , D115 , D121 , D129 , D130 , D132, 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D47 , D109 , D116 , D118 , D119 , D120 , D123 , 그리고 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D98 , D101 , D106, 그리고 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D11 , D12, D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D124 , D142 , D143 , D146, 그리고 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D14 , D15 , D16 , D17 , D28, D29 , D30 , D31 , D133 , D134 , D135 , D144 , D145 , D147, 그리고 이의 염에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R3, X, R*, Rb 및 Rc 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, R3는 H이다. 예시적인 구체예에서, R3는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R3는 메틸이다. 예시적인 구체예에서, R3는 C2알킬이다. 예시적인 구체예에서, R3는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R3는 C4알킬이다. 예시적인 구체예에서, R3는 C5알킬이다. 예시적인 구체예에서, R3는 C6알킬이다
예시적인 구체예에서, Rb및 Rc의 최소 하나는 -C(O)NR4R5,-C(O)OR4,-CH2C(O)OR4,-CH2NHC(O)R4및 OR4에서 선택되며 이때, 각 R4및 R5는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
예시적인 구체예에서, Rb및 Rc의 최소 하나는 F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, -CH2OH,-CH2N(CH3)2,-OH,-CH3,-CH2CH3, -CH2C(O)OH,-CH2C(O)CH2CH3,-CH2C(O)C(CH3)3, -C(O)CH3,-C(O)OH,-C(O)H,-CH2C(O)N(CH2CH3)2,
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R3, X, R*, Rb 및 Rc 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, Rb 및 Rc 의 최소 하나는 -C(O)NH2, -OH, -CH3, 시클로프로필옥시 그리고 4-시아노피리딘-2-일옥시에서 선택된 멤버다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R3,X,R*는 여기에서 설명된 것과 같고, Rb및 Rc중 최소 하나는 F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, -CH2OH,-CH2N(CH3)2,-OH,-CH3,-CH2CH3, -CH2C(O)OH,-CH2C(O)CH2CH3,-CH2C(O)C(CH3)3,-C(O)CH3,-C(O)OH,-C(O)H,-CH2C(O)N(CH2CH3)2,
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R3,X및 R*는 여기에서 설명된 것과 같고, Rb및 Rc중 and 최소 하나는 -C(O)NR4R5,-C(O)OR4,-CH2C(O)OR4,-CH2NHC(O)R4및 OR4에서 선택된 멤버이며 이때, 각 R4및 R5는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 멤버의 화학식을 가진다
이때, R* 는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은
에서 선택된 멤버의 화학식을 가진다.
이때, R*는 여기에서 설명된 것과 같다.
IIIb
. 소프트
드럭
소프트 드럭(Soft drugs) (또는 ante-drugs)은 이들의 치료요법적 효과를 발휘한 후에 예측가능한 대사를 통하여 비활성 대사물질로 되는 치료요법적 물질이다. 따라서, 활성에 추가하여, 분자가 비활성화되고 해독되는 가장 바람직한 방법으로 분자를 만들면 소프트 드럭이 수득된다.
제 3 측면에서, 본 발명은 옥사보롤을 제공하는데, 이는 5-위치 모이어티에 부착된 에스테르를 포함한다. 이와 같은 5-위치 옥사보롤 에스테르는 국소 적용(피부 또는 네일과 같은)에서 대사적으로 안정하며, 치료요법적 작용을 발휘한다. 5-위치 옥사보롤 에스테르는 그 다음 에스테라제에 의해 가수분해된다. 에스테라제는 콜린에스테라제(아세틸콜린에스테라제포함), 카르복실에스테라제 및 아릴에스테라제로 넓게 분류된다. 관련 기전은 다음의 식과 같다:
에스테라제
광범위한 기관, 조직, 체액에는 매우 가변적인 에스테라제 활성이 존재한다. 가수분해후, 5-위치 옥사보롤 에스테르는 5-위치 옥사보롤 산으로 전환되는데, 이는 임의 약물이 피부를 침투하여 전신 순환계에 도달한다면 대부분 비활성이며 비독성이다. 이와 같은 소위 소프트 드럭 방법은 5-위치 옥사보롤 생체활성화합물의 치료요법적 지수를 개선시킨다.
제 3 측면에서, 본 발명은 아래 화학식에 따른 구조를 가지는 화합물을 제공한다:
이때, R*는 H, 음전하 및 양전하 반대이온에서 선택된 멤버다. R3 및 R4 는 H, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 멤버다. R9,R10,R11및 R12는 H, OR20,NR20R21,SR20,-S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, 니트로, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 멤버다. 각 R20 및 R21 는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 멤버다. R3 및 R4는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합되어, 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. R9 및 R10는 여기에 부착된 원자들과 함께 선택적으로 결합되어 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. R10 및 R11는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합되어, 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. R11 및 R12는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합되어, 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. R20 및 R21는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합되어, 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. R10 은 아래 화학식에 따른 구조를 가지는 모이어티를 포함한다는 조건이 있다:
이때, R22 는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 
이 아니라는 조건이 있다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 
이 아니다.
예시적인 구체예에서, R22 는 H이다. 예시적인 구체예에서, R22 는 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, R22 는 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고
치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버다.
예시적인 구체예에서, R10 및 R11 에서 선택된 최소 하나는 아래 화학식에 따른 구조를 가지는 모이어티를 포함해야 하는 조건이 있다:
예시적인 구체예에서, R22 는 치환된 또는 치환안된 메틸, 치환된 또는 치환안된 에틸, 치환된 또는 치환안된 프로필, 치환된 또는 치환안된 이소프로필, 치환된 또는 치환안된 부틸에서 선택된 멤버다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다:
이때, Y 는 S 및 O에서 선택된 멤버다; A는 치환된 또는 치환안된 아릴 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버다; Ra,Rb및Rc는 H, OR20,NR20R21,SR20,-S(O)R20,-S(O)2R20,-S(O)2NR20R21,-C(O)R20,-C(O)NR20R21,-C(O)OR22, 니트로, 할로겐, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버이며, 이때, 각 R20 및 R21 는 H, 니트로, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되며, 이때 조건은 R20 및 R21는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 조합되어 5- 내지 7-개 멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하며, Ra, Rb, Rc 에서 선택된 최소 하나의 멤버는 -C(O)OR22을 포함하는 조건이 있다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다:
이때, R*, Ra, Rb 및 Rc 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 구조를 가진다:
이때, R* 는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물는 아래 화학식에 따른 구조를 가진다
이때, X, R*, Rb 및 Rc 는 여기에서 설명된 것과 같고, 이때, Rh 는 할로겐이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, Rh 는 플루오르이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, Rh 는 염소이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다:
이때, X, R*, Rb, Rc 및 Rh 는 여기에서 설명된 것과 같다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다:
이때, X, R*, Rb, Rc 및 Rh 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다:
이때, R* 는 여기에서 정의된 바와 같다.
IIIc
.
제 4 측면에서, 본 발명은 아래 화학식에 따른 구조를 가지는 화합물을 제공한다:
이때, R* 는 H, 음전하 및 양전하 반대이온에서 선택된 멤버이며, X 는 CH 또는 N이며, 그리고 Rd 은 아미노치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CR10R11)nNR12R13이며, 이때 n은 1-10에서 선택된 멤버이며, 그리고 R10,R11,R12및 R13은 H, OR14,NR14R15,SR14,-S(O)R14,-S(O)2R14,-S(O)2NR14R15,-C(O)R14,-C(O)OR14,-C(O)NR14R15, 니트로, 할로겐, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 멤버이며 이때, 각 R14 및 R15 는 H, 니트로, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버다.
예시적인 구체예에서, R10 및 R11 는 H이다. 예시적인 구체예에서, R12 및 R13 는 H이다. 예시적인 구체예에서, n은 1 내지 5에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, n은 1 내지 3에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, n은 1이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHR13이며, 이때 n은 1-10에서 선택된 멤버이며, 그리고 R13는 H, OR14,NR14R15,SR14,-S(O)R14,-S(O)2R14,-S(O)2NR14R15,-C(O)R14,-C(O)OR14,-C(O)NR14R15에서 선택된 멤버이며 이때, 각 R14및 R15는 H, 니트로, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, Rd 은 -(CH2)nNHR13 이며, 이때 n은 1-10에서 선택된 멤버이며, 그리고 R13 는 -S(O)2R14이며 이때, R14 는 H, 치환안된 알킬 그리고 치환된 또는 치환안된 아릴에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHR13이며, 이때 n은 1-10에서 선택된 멤버이며, 그리고 R13는 -S(O)2R14이며 이때, R14는 치환안된 알킬 또는 치환된 또는 치환안된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R14은 치환안된 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14은 치환안된 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14은 C1알킬이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHR13이며 이때 n은 1-10에서 선택된 멤버이며, 그리고 R13은 -S(O)2R14이며 이때, R14는 치환된 또는 치환안된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R14는 치환된 또는 치환안된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R14는 치환안된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R14는 최소 하나의 할로겐 및/또는 최소 하나의 치환안된 알킬로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다
이때, R14 은 염소 또는 플루오르 또는 치환안된 C1 또는 C2 또는 C3 또는 C4 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14 는 염소 또는 메틸이다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n는 1이다.
예시적인 구체예에서, Rd 는 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다
예시적인 구체예에서, Rd 는 -(CH2)nNH2 이며, 이때 n은 1-10에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, n은 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5이다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, Rd 는 -CH2NH2이다.
예시적인 구체예에서, Rd 는 -(CH2)nNHR13 이며, 이때 n 은 1-10에서 선택된 멤버이며, 그리고 R13 은 치환안된 시클로알킬이다. 예시적인 구체예에서, R13 는 치환안된 C3-C8 시클로알킬이다. 예시적인 구체예에서, R13 는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n 는 1이다. 예시적인 구체예에서, n은 1 이며 R13 은 시클로헥실이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHR13이며, 이때 n은 1-10에서 선택된 멤버이며, 그리고 R13은 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R13은 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R13는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, n은 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n 은 1이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHCH3이다. 예시적인 구체예에서, Rd은 (CH2)NHCH3이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNR13aR13이며, 이때 n 은 1-10에서 선택된 멤버이며, 그리고 R13및 R13a은 각각 치환안된 알킬에서 독립적으로 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, R13및 R13a는 각각 치환안된 알킬에서 독립적으로 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, R13및 R13a는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬에서 독립적으로 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, R13및 R13a는 C1또는 C2또는 C3알킬에서 독립적으로 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NR13aR13이며 이때, R13및 R13a는 C1또는 C2또는 C3알킬에서 독립적으로 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)N(CH3)2이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNH(CH2)n1R16이며 이때 n 은 1-10에서 선택된 멤버이며, n1 은 1-10에서 선택된 멤버이며, 그리고 R16은 치환된 또는 치환안된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, n1은 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5이다. 예시적인 구체예에서, n1은 1이다. 예시적인 구체예에서, R16는 치환안된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R16는 최소 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R16는 최소 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R16는 최소 하나의 클로로 또는 플루오르 또는 브로모에서 선택적으로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R16는 또는 오르소-브로모페닐 또는 메타-브로모페닐 또는 파라-브로모페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHCH2R16이며 이때, R16는 페닐 또는 오르소-브로모페닐 또는 메타-브로모페닐이다.
예시적인 구체예에서, R16는 니트로 또는 시아노 또는 치환안된 알콕시 또는 치환안된 알킬로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R16는 오르소-시아노페닐 또는 메타-시아노페닐 또는 파라-시아노페닐이다. 예시적인 구체예에서, R16는 오르소-니트로페닐 또는 메타-니트로페닐 또는 파라-니트로페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHCH2R16이며 이때, R16는 오르소-시아노페닐 또는 메타-시아노페닐 또는 파라-시아노페닐 또는 오르소-니트로페닐 또는 메타-니트로페닐 또는 파라-니트로페닐이다.
예시적인 구체예에서, R16는 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R16는 오르소-메틸페닐 또는 메타-메틸페닐 또는 파라-메틸페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHCH2R16이며 이때, R16는 오르소-메틸페닐 또는 메타-메틸페닐 또는 파라-메틸페닐이다.
예시적인 구체예에서, R16는 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬옥시으로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R16는 오르소-메톡시페닐 또는 메타-메틸옥시페닐 또는 파라-메톡시페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHCH2R16이며 이때, R16는 오르소-메톡시페닐 또는 메타-메톡시페닐 또는 파라-메톡시페닐이다.
예시적인 구체예에서, R16는 치환안된 C3또는 C4또는 C5또는 C6또는 C7또는 C8시클로알킬이다. 예시적인 구체예에서, R16는 치환안된 시클로헥실이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHCH2R16이며 이때, R16는 시클로헥실이다.
예시적인 구체예에서, R16는 치환안된 헤테로아릴이다. 예시적인 구체예에서, R16는 치환안된 피롤이다. 예시적인 구체예에서, R16는 치환안된 2-피롤이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHCH2R16이며 이때, R16는 2-피롤이다.
예시적인 구체예에서, R16는 치환안된 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R16는 치환안된 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHC(CH3)2이다.
예시적인 구체예에서, R16는 NHC(O)-R34으로 치환된 페닐이며 이때, R34는 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R16는 NHC(O)CH3으로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHCH2R16이며 이때, R16는 오르소-(CH3C(O)NH-)페닐 또는 메타--(CH3C(O)NH-)페닐 또는 파라--(CH3C(O)NH-)페닐이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)R14이며 이때 n 은 1-10에서 선택된 멤버이며, 이때, R14는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14는 치환안된 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14는 치환안된 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14는 메틸 또는 에틸 또는 이소프로필 또는 t-부틸 또는 이다. 예시적인 구체예에서, R14는 C1알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH3또는 (CH2)NHC(O)CH2CH3또는 (CH2)NHC(O)CH(CH3)2또는 (CH2)NHC(O)C(CH3)3이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)R14이며 이때 n 은 1-10에서 선택된 멤버이며, 이때, R14은 치환된 또는 치환안된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R14은 치환안된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R14은 니트로 또는 시아노 또는 치환안된 알콕시 또는 치환안된 알킬으로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R14는 오르소-시아노페닐 또는 메타-시아노페닐 또는 파라-시아노페닐이다. 예시적인 구체예에서, R14는 오르소-니트로페닐 또는 메타-니트로페닐 또는 파라-니트로페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHC(O)R14이며 이때, R14는 오르소-시아노페닐 또는 메타-시아노페닐 또는 파라-시아노페닐 또는 오르소-니트로페닐 또는 메타-니트로페닐 또는 파라-니트로페닐이다.
예시적인 구체예에서, R14는 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R14는 오르소-메틸페닐 또는 메타-메틸페닐 또는 파라-메틸페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHC(O)R14이며 이때, R14는 오르소-메틸페닐 또는 메타-메틸페닐 또는 파라-메틸페닐이다.
예시적인 구체예에서, R14는 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬옥시로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R14는 오르소-메톡시페닐 또는 메타-메틸옥시페닐 또는 파라-메톡시페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHC(O)R14이며 이때, R14는 오르소-메톡시페닐 또는 메타-메톡시페닐 또는 파라-메톡시페닐이다.
예시적인 구체예에서, R14는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R14는 염소 또는 플루오르이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHC(O)R14이며 이때, R14는 오르소-플루오르페닐 또는 메타-플루오르페닐 또는 파라-플루오르페닐이다.
예시적인 구체예에서, R14는 할로알킬로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, 할로겐은 염소 또는 플루오르다. 예시적인 구체예에서, R14는 알킬로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R14은 두개 플로오르로 치환된 알킬로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R14는 오르소(트리플루오로메틸)페닐 또는 메타(트리플루오로메틸)페닐 또는 파라(트리플루오로메틸)페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 CH2NHC(O)R14이며 이때, R14는 오르소(트리플루오로메틸)페닐 또는 메타(트리플루오로메틸)페닐 또는 파라(트리플루오로메틸)페닐이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CR40R41)n9OC(O)R42이며 이때 n 은 1-10에서 선택된 멤버이며, 이때, R40는 치환안된 알킬이며, R41는 치환안된 알킬이며, R42는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R40또는 R41또는 R42는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬에서 각각 독립적으로 선택된다. 예시적인 구체예에서, R40또는 R41또는 R42는 각각 메틸이다. 예시적인 구체예에서, n9 은 1이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(C(CH3)(CH3))OC(O)R42이며 이때, R42는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(C(CH3)(CH3))OC(O)CH3이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)R14이며 이때 n 은 1-10에서 선택된 멤버이며, 이때, R14는 치환안된 시클로알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14는 치환안된 C3 또는 C4 또는 C5 또는 C6 또는 C7 또는 C8 시클로알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14는 치환안된 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)R14이며 이때 n 은 1-10에서 선택된 멤버이며, 이때, R14는 치환안된 헤테로아릴이다. 예시적인 구체예에서, R14는 치환안된 퓨란이다. 예시적인 구체예에서, R14는 치환안된 2-퓨란이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)OR14이며 이때 n 은 1-10에서 선택된 멤버이며, 이때, R14는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14는 C4알킬이다. 예시적인 구체예에서, R14는 n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 그리고 tert-부틸에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)OR14이며 이때, R14는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)OC(CH3)3이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)NR43R44이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R43및 R44는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬 그리고 치환된 또는 치환안된 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 구체예에서, R43및 R44는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 3 내지 8개 멤버로된 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R43및 R44는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 4 내지 7 멤버로된 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R43내지 R44는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 5 내지 6개 멤버로된 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, Rd는
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)NHR44이며 이때 은 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R44는 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬 그리고 치환된 또는 치환안된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R44는 치환안된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R44는 치환안된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R44는 치환안된 알킬로 치환된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R44는 치환안된 C1또는 C2또는 C3알킬로 치환된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R44치환안된 C4또는 C5또는 C6알킬로 치환된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R44는 치환안된 C1또는 C2또는 C3알킬로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R44는 오르소 메틸페닐 또는 메타 메틸페닐 또는 파라 메틸페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)NHR44이며 이때, R44는 파라 메틸페닐이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)NHR44이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R44는 치환안된 알킬아미노로 치환된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R44는 NR50R51로 치환된 아릴이며 이때, R50및 R51는 H 및 치환안된 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 구체예에서, R44는 NR50R51로 치환된 페닐이며 이때, R50및 R51는 각각 독립적으로 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, R44는 NR50R51로 치환된 페닐이며 이때, R50및 R51는 각각 독립적으로 C1또는 C2또는 C3알킬로부터 치환된다. 예시적인 구체예에서, R44는 오르소 (NR50R51)페닐 또는 메타 (NR50R51)페닐 또는 파라 (NR50R51)페닐이다. 예시적인 구체예에서, R50는 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R51는 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R50는 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R44는 N(CH3)2로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)NHR44이며 이때, R44는 파라 (N(CH3)2)페닐이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CH2)n10NR43R44이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n10 은 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R43및 R44는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬 그리고 치환된 또는 치환안된 아릴로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, R43및 R44는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 3 내지 8개 멤버로된 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R43및 R44는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R43및 R44는 여기에 부착된 질소와 함께 결합되어 5 내지 6개 멤버로된 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, n은 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n10는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2NHC(O)(CH2)n10NR43R44이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)NHR44이며, 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R44는 할로겐로 치환된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R44는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R44는 오르소 (할로겐)페닐 또는 메타 (할로겐)페닐 또는 파라 (할로겐)페닐이다. 예시적인 구체예에서, R44는 오르소 (클로로)페닐 또는 메타 (클로로)페닐 또는 파라 (클로로)페닐이다. 예시적인 구체예에서, R44는 오르소 (플루오르)페닐 또는 메타 (플루오르)페닐 또는 파라 (플루오르)페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)NHR44이며 이때, R44는 파라 (클로로)페닐이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)NHR44이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R44는 치환안된 아릴이다. 예시적인 구체예에서, R44는 치환안된 페닐이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)NHR44이며 이때, R44는 치환안된 페닐이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)NHR44이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R44는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R44는 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)NHR44이며 이때, R44는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)NHR44이며 이때, R44는 에틸이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CR52R53)n11NR54R55이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R52및 R53는 각각 독립적으로 H 및 아릴로 선택적으로 치환된, 알킬에서 선택되며, 그리고 이때, R54및 R55는 독립적으로 H, 치환안된 알킬, 그리고 C(O)OR56에서 선택되며 이때, R56는 치환안된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)n11NR54R55이며 이때 n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 그리고 이때, R54및 R55는 독립적으로 H, 치환안된 알킬, 및 C(O)OR56로부터 선택되며 이때, R56는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NHR55이며 그리고 이때, R55는 C(O)OR56이며 이때, R56는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NHR55이며 그리고 이때, R55는 C(O)OR56이며 이때, R56는 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NHR55이며 그리고 이때, R55는 C(O)OR56이며 이때, R56는 C4또는 C5또는 C6알킬이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55이며 그리고 이때, R54는 치환안된 알킬이며, 그리고 R55는 C(O)OR56이며 이때, R56는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55이며 이때, R54는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이며, R55는 C(O)OR56이며 이때, R56는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55이며 그리고 이때, R54는 C1알킬이며, R55는 C(O)OR56이며 이때, R56는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55이며 그리고 이때, R54는 C1또는 C2또는 C3알킬이며, R55는 C(O)OR56이며 이때, R56는 C3또는 C4또는 C5알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55이며 그리고 이때, R54는 C1알킬이며, R55는 C(O)OR56이며 이때, R56는 C4알킬이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CH2)n11NR54R55이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 그리고 이때, R54및 R55는 독립적으로 H 및 치환안된 알킬로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CH2)n11NH2이다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n11는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NH2이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CH2)n11NHR55이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 그리고 이때, R55는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NHR55이며 이때 R55는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NHR55이며 이때 R55는 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NHR55이며 이때 R55는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NHCH3이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CH2)n11NR54R55이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 그리고 이때, R54및 R55는 독립적으로 치환안된 알킬로 선택된다. 예시적인 구체예에서, R54및 R55는 각각 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬로부터 독립적으로 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, R54및 R55는 각각 독립적으로 C1또는 C2또는 C3알킬로부터 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55이며 이때, R54및 R55는 각각 독립적으로 C1또는 C2또는 C3알킬으로부터 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)(CH2)N(CH3)2이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NR54R55이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R53는 알킬이고, 그리고 이때, R54및 R55는 독립적으로 H, 치환안된 알킬, 그리고 C(O)OR56에서 선택되며 이때, R56는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이며, n11는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n는 1 이며, n11는 1이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NH2이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R53는 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(R53)(NH2)이며 이때 R53는 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R53는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R53는 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(R53)(NH2)이며 이때 R53는 C1또는 C2또는 C3또는 C4알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(R53)(NH2)이며 이때 R53는 C4알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(CH3)(NH2)이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(NH2)(CH2CH(CH3)2)이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NR54R55이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R53는 아릴로 치환된 알킬이며, 이때, R54및 R55는 독립적으로 치환안된 알킬에서 선택된다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3 이며 n11는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n는 1이며 그리고 n11은 1이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NR54R55이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R53는 아릴 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(R53)(NR54R55)이며 이때 R53는 아릴로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R53는 (CH2)n12-Ph이며 이때, n12는 1-10에서 선택된 정수이다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이며, n11 는 1 또는 2 또는 3이고, 그리고 n12는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n은 1이고, n11는 1이고 n12는 1이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(CH2-Ph)(NR54R55)이며 이때 R54또는 R55는 C1또는 C2또는 C3또는 C4알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH((CH2)n12-Ph)(N(CH3)2)이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(CH2-Ph)(N(CH3)2)이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)R58이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, 그리고 R58는
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NHR55이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R53는 알킬이며, 그리고 이때, R55는 C(O)OR56이며 이때, R56는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이며 그리고 n11은 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n은 1이며 그리고 n11은 1이다. 예시적인 구체예에서, Rd은 (CH2)NHC(O)CH(R53)(NHC(O)OR56)이며 이때 R53는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이며 그리고 R56은 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R53는 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R56는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(CH2CH(CH3)2)(NHC(O)OR56)이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(R53)(NHC(O)OC(CH3)3)이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(CH2CH(CH3)2)(NHC(O)OC(CH3)3)이다.
예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NH2이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R53는 치환안된 알킬로, 선택적으로 아릴로 치환된다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이며 그리고 n11은 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n는 1이며 그리고 n11은 1이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NH2이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R53는 (CH2)n12-Ph이며 이때, n12는 1-10에서 선택된 정수이다. 예시적인 구체예에서, n은 1 또는 2 또는 3이며, n11는 1 또는 2 또는 3이며 그리고 n12은 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n은 1이며 n11은 1이며 그리고 n12은 1이다. 예시적인 구체예에서, Rd은 (CH2)NHC(O)CH[(CH2)-Ph])(NH2)이다.
예시적인 구체예에서, Rd은 (CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NH(C(O)OR56)이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11는 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R56는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이며, 그리고 R53는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이며 그리고 n11는 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n은 1이며 그리고 n11은 1이다. 예시적인 구체예에서, Rd은 (CH2)NHC(O)(CHR53)NH(C(O)OR56)이며, 이때, R56은 C4알킬이며, R53은 C1또는 C2또는 C3또는 C4알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rd은 (CH2)NHC(O)CH(CH3)(NH(C(O)OR56))이다. 예시적인 구체예에서, Rd은 (CH2)NHC(O)CH(R53)(NH(C(O)OC(CH3)3))이다. 예시적인 구체예에서, Rd은 (CH2)NHC(O)CH(CH3))NH(C(O)OC(CH3)3)이다.
예시적인 구체예에서, Rd은 (CH2)nNHC(O)(CHR53)n11NH(C(O)OR56)이며 이때 n은 1-10에서 선택된 정수이며, n11은 1-10에서 선택된 정수이며, 이때, R56은 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이며, 그리고 R53은 아릴로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, n는 1 또는 2 또는 3이며 그리고 n11은 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, n 는 1이며 그리고 n11은 1이다. 예시적인 구체예에서, Rd은 (CH2)NHC(O)(CHR53)NH(C(O)OR56)이며 이때, R56는 C4알킬이며, 그리고 R53는 (CH2)n12-Ph이며 이때, n12는 1-10에서 선택된 정수이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH((CH2)-Ph)(NH(C(O)OR56))이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH(R53)(NH(C(O)OC(CH3)3))이다. 예시적인 구체예에서, Rd는 (CH2)NHC(O)CH((CH2)-Ph))(NH(C(O)OC(CH3)3))이다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
또는 
또는 
또는
이때, Rd 는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물는 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
또는 
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
IIId
.
제 5의 측면에서, 본 발명은 아래 화학식에 따른 구조를 가지는 화합물을 제공한다:
이때, Y는 S 및 O에서 선택된 멤버다; R* 는H, 음전하 및 양전하 반대이온에서 선택된 멤버다; Re 는 치환된 또는 치환안된 하이드록시알킬, -C(O)H 그리고 -C(O)NR20R21에서 선택된 멤버다. 각 R20 및 R21 는 독립적으로 H, 니트로, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버다. R20 및 R21는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 조합되어 5- 내지 7-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하는 조건이 있다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
또는 
또는 
또는
이때, Re는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, Re는 치환된 또는 치환안된 하이드록시알킬이다. 예시적인 구체예에서, Re는 치환안된 하이드록시알킬이다. 예시적인 구체예에서, Re는 치환안된 C1-C6하이드록시알킬이다. 예시적인 구체예에서, Re는 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6하이드록시알킬이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, Re 는 C(O)H이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음 화학식의 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, R20및 R21모두 치환된 또는 치환안된 알킬에서 선택되지 않는 조건과, R20및 R21는 치환된 또는 치환안된 몰포리노 링을 형성하기 위하여 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 복합되지 않는다는 조건이다. 예시적인 구체예에서, R20및 R21는 모두 치환안된 알킬로부터 선택된 멤버가 아니라는 조건이 있다. 예시적인 구체예에서, R20및 R21는 모두 에틸이 아니라는 조건이 있다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, R20및 R21는 독립적으로 치환안된 알킬에서 선택된다. 예시적인 구체예에서, 각 R20및 R21는 치환안된 C4-C6알킬이 아니라는 조건이 있다. 예시적인 구체예에서, 각 R20및 R21는 치환안된 C1-C3알킬이 아니라는 조건이 있다. 예시적인 구체예에서, R20및 R21는 모두 메틸이 아니라는 조건이 있다. 예시적인 구체예에서, R20및 R21모두 에틸이 아니라는 조건이 있다. 예시적인 구체예에서, R20및 R21모두 n-프로필이 아니라는 조건이 있다. 예시적인 구체예에서, 화합물은
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조를 가진다:
이때, R*, R20및 R21는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 화학식에 따른 구조를 가지지 않는다:
이때, R*는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, R20는 NH2이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, R20는 테트라하이드로-퓨란-2-일 메틸이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조를 가진다:
이때, R20은 테트라하이드로-퓨란-2-일 메틸이다.
예시적인 구체예에서, 하기에 다른 화학식 구조를 가지는 화합물:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, R20는 -NC(O)OR56이며 이때, R56는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R56는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조를 가진다:
이때, R20는 NC(O)OR56이다. 예시적인 구체예에서, R56는 tert-부틸이다.
예시적인 구체예에서, 화학물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, R61는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R61는 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조를 가진다:
이때, R61는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, R61는 메틸이다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, Re은 치환된 또는 치환안된 알킬옥시이다. 예시적인 구체예에서, Re은 치환안된 알킬옥시이다. 예시적인 구체예에서, Re은 치환안된 C1-C6알킬옥시이다. 예시적인 구체예에서, Re은 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬옥시이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, Re은 NO2이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, 그리고 Re은 NH2이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, Re은 R60S(O)2NH-이며 이때, R60는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R60는 메틸이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 구조를 가진다;
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같고, 그리고 Rf은 치환된 또는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rf는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rf는 치환안된 C1-C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rf는 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rf는 치환안된 C1또는 C2또는 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rf는 메틸 또는 에틸 또는 이소프로필이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 구조를 가진다
이때, R*는 여기에서 정의된 바와 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다:
이때, R* 및 Re는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다:
이때, R* 및 Re 는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, Re는 -C(O)NR20R21이며 이때, 각 R20및 R21는 H, 하이드록시알킬, 치환된 또는 치환안된 아미노알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴알킬에서 선택된 멤버이거나, 또는 R20및 R21는 여기에 부착된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 치환된 또는 치환안된 피페라지닐 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이다. 예시적인 구체예에서, R21는 치환안된 하이드록시알킬, 치환된 또는 치환안된 아미노알킬, 치환안된 페닐알킬, N-치환된 아미노알킬에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이고 그리고 R21는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이고, R21는 치환안된 C1-C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이고, 그리고 R21는 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R20및 R21는 여기에 부착된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 치환안된 피페라지닐 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, R20및 R21는 여기에 부착된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 N-치환된 피페라지닐 링을 형성한다. 예시적인 구체예에서, N-치환된 피페라지닐 링은 치환안된 C1-C6알킬 그리고 치환안된 C1-C6알킬카르보닐로 치환된다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며 그리고 R21는 오르소-치환안된 알킬벤질 또는 메타-치환안된알킬벤질 또는 파라-치환안된 알킬벤질에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이고, R21은 파라메틸벤질이다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며 그리고 R21는 오르소-알콕시벤질 또는 메타-알콕시벤질 또는 파라-알콕시벤질에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며, 그리고 R21는 오르소-메톡시벤질 또는 메타-메톡시벤질 또는 파라-메톡시벤질에서 선택된 멤버다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며, R21는 파라-메톡시벤질이다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며 그리고 R21는 페닐이다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며, 그리고 R21는 시클로알킬이다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며, R21는 시클로프로필이다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며, R21는 시클로부틸이다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며, R2는 시클로펜틸이다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며, R21는 시클로헥실이다. 예시적인 구체예에서, R20는 H이며, R21는 CH3이다. 예시적인 구체예에서, R20는 CH3이며 R21는 CH3이다.
예시적인 구체예에서, Re는
예시적인 구체예에서, 화합물은 N-벤질-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤자미드, 
, 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-N-(2-하이드록시-에틸)-벤자미드 
, 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-N-피리딘-2-일메틸-벤자미드 
, [4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 
,
1-{4-[4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤조일]-피페라진-1-일}-에타논 
, N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤자미드 
, N,N-디에틸-6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)니코틴아미드 
, N-에틸-6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)니코틴아미드 
, 5-(5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일 옥시)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 
, 6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)니코틴알데히드 
그리고 (Z)-N-((6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)피리딘-3-yl)메틸렌)-2-메틸프로판-2-아민 옥시드 
에서 선택된 멤버다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
이때, X는 N, CH 또는 C(O)R22에서 선택된 멤버이며, R22는 디알킬암미노로 선택적으로 치환된 알킬 에서 선택된 멤버이며, R* 는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조를 가진다:
이때, R22는 치환안된 알킬이며, 그리고 R*는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, R22는 치환안된 C1-C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R22는 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R22는 치환안된 C1알킬이다. 예시적인 구체예에서, R22는 치환안된 C2알킬이다. 예시적인 구체예에서, R22는 치환안된 C3알킬이다. 예시적인 구체예에서, R22는 이소프로필이다. 예시적인 구체예에서, R22는 디알킬아미노알킬이다. 예시적인 구체예에서, R22는 디알킬아미노에틸이다. 예시적인 구체예에서, R22는 디메틸아미노알킬이다. 예시적인 구체예에서, R22는 디메틸아미노에틸이다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
이때, R23 는 할로겐이며, 그리고 R*는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조를 가진다:
이때, R23는 할로겐이며, 그리고 R*는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, R23는 플루오르 또는 염소이다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
이때, R24는 치환안된 알킬 또는 할로치환된 알킬이며, 그리고 R*는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조를 가진다:
이때, R24는 치환안된 알킬 또는 할로치환된 알킬이며, 그리고 R*는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, R24는 치환안된 C1-C6알킬 또는 할로치환된 C1-C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R24는 치환안된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R24는 할로치환된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R24는 플루오르치환된 C1또는 C2또는 C3또는 C4또는 C5또는 C6알킬이다. 예시적인 구체예에서, R24는 트리플루오로메틸이다. 예시적인 구체예에서, R24는 메틸이다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 
이며 , 이때, R*는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 
이며, 이때, R*는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
이때, R28또는 R29는 독립적으로 치환안된 알킬 에서 선택되며, 그리고 R*는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된 멤버의 구조를 가진다:
예시적인 구체예에서, R28는 에틸이다. 예시적인 구체예에서, R29는 에틸이다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
이때, R30는 H 그리고 치환안된 알킬이며, 그리고 R*는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 따른 구조를 가진다:
이때, R30는 치환안된 알킬이며, 그리고 R*는 여기에서 설명된 것과 같다. 예시적인 구체예에서, R30는 메틸이다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 하기에 다른 화학식 구조를 가진다:
예시적인 구체예에서, 화합물은 도 1에 나열된 구조 또는 이의 염의 구조를 가진다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 도 2 에 나열된 구조 또는 이의 염의 구조를 가진다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 도 3 에 나열된 구조 또는 이의 염의 구조를 가진다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 도 4 에 나열된 구조 또는 이의 염의 구조를 가진다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 도 5 에 나열된 구조 또는 이의 염의 구조를 가진다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 도 6 에 나열된 구조 또는 이의 염의 구조를 가진다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 도 7 에 나열된 구조 또는 이의 염의 구조를 가진다.
예시적인 구체예에서, 여기에서 설명된 것과 같은 임의 화학식의 화합물에서, R* 는 H이다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 다가 또는 다중 원자가 종을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 이량체를 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 이량체를 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 다음에서 선택된 멤버의 화합물의 이량체를 제공한다: D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7 , D8 , D9 , D10, D11 , D12 , D13 , D14 , D15 , D16 , D17 , D18 , D19 , D20 , D21 , D22 , D23 , D24 , D25, D26 , D27 , D28 , D29 , D30 , D31 , D32 , D33 , D34 , D35 , D36 , D37 , D38 , D39 , D40, D41 , D42 , D43 , D44 , D45 , D46 , D47 , D48 , D49 , D50 , D51 , D52 , D53 , D54 , D55, D56 , D57 , D58 , D59 , D60 , D61 , D62 , D63 , D64 , D65 , D66 , D67 , D68 , D69 , D70, D71 , D72 , D73 , D74 , D75 , D76 , D77 , D78 , D79 , D80 , D81 , D82 , D83 , D84 , D85, D86 , D87 , D88 , D89 , D90 , D91 , D92 , D93 , D94 , D95 , D96 , D97 , D98 , D99 , D100, D101 , D102 , D103 , D104 , D105 , D106 , D107 , D108 , D109 , D110 , D111 , D112 , D113, D114 , D115 , D116 , D117 , D118 , D119 , D120 , D121 , D122 , D123 , D124 , D125 , D126, D127 , D128 , D129 , D130 , D131 , D132 , D133 , D134 , D135 , D136 , D137 , D138 , D139, D140 , D141 , D142 , D143 , D144 , D145 , D146 , D147 , D148 , D149 , D150 , D151 , D152, D153 , D154 , D155 , D156 , D157 , D158 , D159 , D160 , D161 , D162 , D163 , D164 , D165, D166 , D167 , D168 , D169 , D170 , D171 , D172 , D173 , D174 , D175 , D176 , D177 , D178, D179 , D180 , D181 , D182 , D183 , D184 , D185 , D186 , D187 , D188 , D189 , D190 , D191, D192 , D193 , D194 , D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201 , D202 , D203 , D204, D205 , D206 , D207 , D208 , D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214 , D215 , D216 , D217, D218 , D219, D220 , D221 , D222 , D223 , D224 , D225 , D226 , D227 , D228 그리고 D229 .
예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 무수물을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 무수물을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 다음에서 선택된 화합물의 무수물을 제공한다: D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7 , D8 , D9 , D10 , D11 , D12 , D13 , D14 , D15, D16 , D17 , D18 , D19 , D20 , D21 , D22 , D23 , D24 , D25 , D26 , D27 , D28 , D29 , D30, D31 , D32 , D33 , D34 , D35 , D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D44 , D45, D46 , D47 , D48 , D49 , D50 , D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58 , D59 , D60, D61 , D62 , D63 , D64 , D65 , D66 , D67 , D68 , D69 , D70 , D71 , D72 , D73 , D74 , D75, D76 , D77 , D78 , D79 , D80 , D81 , D82 , D83 , D84 , D85 , D86 , D87 , D88 , D89 , D90, D91 , D92 , D93 , D94 , D95 , D96 , D97 , D98 , D99 , D100 , D101 , D102 , D103 , D104, D105 , D106 , D107 , D108 , D109 , D110 , D111 , D112 , D113 , D114 , D115 , D116 , D117, D118 , D119 , D120 , D121 , D122 , D123 , D124 , D125 , D126 , D127 , D128 , D129 , D130, D131 , D132 , D133 , D134 , D135 , D136 , D137 , D138 , D139 , D140 , D141 , D142 , D143, D144 , D145 , D146 , D147 , D148 , D149 , D150 , D151 , D152 , D153 , D154 , D155 , D156, D157 , D158 , D159 , D160 , D161 , D162 , D163 , D164 , D165 , D166 , D167 , D168 , D169, D170 , D171 , D172 , D173 , D174 , D175 , D176 , D177 , D178 , D179 , D180 , D181 , D182, D183 , D184 , D185 , D186 , D187 , D188 , D189 , D190 , D191 , D192 , D193 , D194 , D195, D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201 , D202 , D203 , D204 , D205 , D206 , D207 , D208, D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214 , D215 , D216 , D217 , D218 , D219 , D220 , D221, D222 , D223, D224 , D225 , D226 , D227 , D228 그리고 D229 .
예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 삼량체를 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 삼량체를 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 다음에서 선택된 멤버인 화합물의 삼량체를 제공한다: D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7 , D8 , D9 , D10 , D11 , D12 , D13, D14 , D15 , D16 , D17 , D18 , D19 , D20 , D21 , D22 , D23 , D24 , D25 , D26 , D27 , D28, D29 , D30 , D31 , D32 , D33 , D34 , D35 , D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43, D44 , D45 , D46 , D47 , D48 , D49 , D50 , D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58, D59 , D60 , D61 , D62 , D63 , D64 , D65 , D66 , D67 , D68 , D69 , D70 , D71 , D72 , D73, D74 , D75 , D76 , D77 , D78 , D79 , D80 , D81 , D82 , D83 , D84 , D85 , D86 , D87 , D88, D89 , D90 , D91 , D92 , D93 , D94 , D95 , D96 , D97 , D98 , D99 , D100 , D101 , D102 , D103, D104 , D105 , D106 , D107 , D108 , D109 , D110 , D111 , D112 , D113 , D114 , D115 , D116, D117 , D118 , D119 , D120 , D121 , D122 , D123 , D124 , D125 , D126 , D127 , D128 , D129, D130 , D131 , D132 , D133 , D134 , D135 , D136 , D137 , D138 , D139 , D140 , D141 , D142, D143 , D144 , D145 , D146 , D147 , D148 , D149 , D150 , D151 , D152 , D153 , D154 , D155, D156 , D157 , D158 , D159 , D160 , D161 , D162 , D163 , D164 , D165 , D166 , D167 , D168, D169 , D170 , D171 , D172 , D173 , D174 , D175 , D176 , D177 , D178 , D179 , D180 , D181, D182 , D183 , D184 , D185 , D186 , D187 , D188 , D189 , D190 , D191 , D192 , D193 , D194, D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201 , D202 , D203 , D204 , D205 , D206 , D207, D208 , D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214 , D215 , D216 , D217 , D218 , D219 , D220, D221 , D222, D223 , D224 , D225 , D226 , D227 , D228 그리고 D229 .
예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물, 또는 염, 수화물 또는 이의 용매화합물, 또는 이의 복합물을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물, 또는 염, 수화물 또는 이의 용매화합물을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물, 또는 이의 염을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 염은 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물, 또는 이의 수화물을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물, 또는 이의 용매화합물을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물, 또는 이의 프로드럭을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 염을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 약리학적으로 수용가능한 염을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 수화물을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 용매화합물을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 프로드럭을 제공한다.
예시적인 구체예에서, 알킬은 선형 알킬 및 가지형 알킬에서 선택된 멤버다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 헤테로알킬은 선형 헤테로알킬 및 가지형 헤테로알킬에서 선택된 멤버다.
본 발명의 방법에 유용한 추가 화합물들은 2005년 2월 16일자 제출된 U.S. Prov. Pat. App. 60/654,060; (Attorney Docket No. 064507-5014PR); 2006년 2월 16일자 제출된 U.S. Pat. App. No. 11/357,687, (Attorney Docket No. 064507-5014US); 2006년 8월 16일자 제출된 U.S. Pat. App. No. 11/505,591 (Attorney Docket No. 064507-5014US01), 2006년 8월 29일자 제출된 U.S. Prov. Pat. App. 60/823,888 및 2006년 2월 16일자 제출된 60/774,532 (Attorney Docket No. 064507-5016PR 및 064507-5016PR01); 2007년 2월 16일자 제출된 U.S. Pat. App. No. 11/676,120 (Attorney Docket No. 064507-5016US), 이들 모두 전문을 모든 목적을 위하여 참고문헌으로 첨부한다. 본 발명의 화합물을 만드는 방법은 이들 모 출원에도 설명되어 있다.
IIIe
.
화합물을 제조하는 방법
다음의 대표적인 과정은 본 발명의 붕소-함유 분자를 준비하는 방법을 설명한다. 이들 방법은 나타낸 화합물을 생산하는 것에 국한되는 것이 아니라 여기에서 설명된 화합물 및 복합물과 같은 다양한 분자를 준비하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이 과정에서 명시적으로 설명되지는 않았지만, 당업자에 잘 알려진 방법에 의해 준비될 수도 있다. 화합물은 공지의 이용가능한 중간생성물을 이용하여 준비될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 계획에 따라 만들어질 수 있다. 하기 계획 A은 5-이치환된 페녹시 (할로치환된)벤조옥사보롤유도체의 생산을 설명한다:
계획 A:
단계 1: 화합물 1의 포밀기가 산 촉매의 존재에서 에틸렌글리콜을 사용하여 에틸렌아세탈로서 보호되었다. 에틸렌글리콜은 전형적으로 화합물 1에 대하여 약 2 내지 약 10 당량의 과량으로 사용되었다. 산 촉매로서는, 파라-톨루엔 술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 술폰산, 염화수소, 브롬화수소, 및 기타 유사한 것이 약 1 내지 약 10 몰%로 사용된다. 용매로서는, 톨루엔, 벤젠, 크실렌이 사용된다. 반응은 환류에서 딘-스타크 헤드를 사용하여 공비 조건하에서 수행된다. 반응은 전형적으로 약 1 내지 약 24 시간 후 완료된다. 이 단계는 화합물 2의 반응성에 따라 필요하지 않을 수 있다.
단계 2: 화합물 2 및 3이 염기의 존재에서 결합되어 4를 제공한다. 염기로서는, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트와 같은 카보네이트, 및 소듐 카보네이트, 소듐 하이드리드, 칼륨 tert-부톡시드, 및 기타 유사한 것이 사용된다. 양은 약 1 내지 약 5 당량이다. 유용한 용매에는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 및 기타 유사한 것이 포함된다. 반응은 약 70 내지 약 150 ℃에서 수행되고 약 1 내지 약 24 시간 후 완료된다.
단계 3: 화합물 4가 산으로 처리되어 아세탈을 가수분해한다. 유용한 산에는 약 1 내지 약 50 당량의 양인, 염산, 하이드로브롬산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 및 기타 유사한 것이 포함된다. 유용한 용매에는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 기타 유사한 것이 포함된다. 반응은 환류를 위하여 실온에서 수행된다. 반응은 약 1 내지 약 24 시간 후 완료된다.
단계 4: 화합물 5가 붕소 원자 도입을 위하여 미야우라 결합(Miyaura coupling)을 거쳤다. 화합물 5, 화합물 6, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라디움(II) 착물, 및 칼륨 카보네이트의 혼합물이 용매에서 환류를 위하여 약 50 ℃에서 교반된다. 용매는 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 및 기타 유사한 것에서 선택된다. 팔라디움 촉매는 약 1 내지 약 5 몰%로 사용되고, 염기는 약 2 내지 약 5 당량으로 사용된다. 반응이 약 1 내지 약 24 시간 후에 완료된다.
단계 5: 화합물 7이 불활성 용매에서 보로하이드리드 나트륨 및 리튬 알루미늄 하이드리드와 같은 환원제로 처리된다. 환원제는 약 0.5 내지 약 2 당량으로 사용된다. 불활성 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 및 기타 유사한 것이다. 반응은 약 0 ℃ 내지 실온에서 수행되고, 약 1 내지 약 12 시간 후에 완료된다. 피나콜이 추출 동안 붕산 수용액으로 세척하고 조생산물(crude product)을 물로 처리하여 제거되거나, 또는 정제 후 냉동건조하여 제거된다.
일부의 2-알콕시-6-클로로니코틴니트릴 (2a)이 다음과 같이 준비된다:
단계 6: 2,6-디클로로니코틴산(8)이 불활성 용매에서 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 대응하는 산 염화물로 전환된다. 용매로서는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란이 사용된다. 반응은 환류를 위하여 약 0℃에서 수행되고, 약 1 내지 약 24 시간 후에 완료된다. 소량의 N,N-디메틸포름아미드가 반응을 가속하기 위하여 첨가될 수 있다. 형성된 산 염화물은 암모니아로 처리되어 화합물 8을 제공한다.
단계 7: 화합물 10이 8을 대응하는 알콕시드로 처리하여 수득된다. 알콕시드로서는, 상용화되어 구입 가능한 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드가 사용될 수 있다. 그렇지 않으면, 화합물 10이 알코올 (ROH) 및 염기, 예컨대 소듐, 소듐 하이드리드, 칼륨 하이드리드, 부틸리튬, 및 기타 유사한 것으로부터 인 시튜(in situ) 제조된다. 용매로서는, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 및 기타 유사한 것이 사용된다. 반응은 약 0℃ 내지 실온에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다.
단계 8: 화합물 10이 포스포러스 옥시클로라이드 및 피리딘으로 처리되어 2a를 제공한다. 포스포러스 옥시클로라이드 및 피리딘은 약 3 내지 약 6 당량으로 사용된다. 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 및 기타 유사한 것에서 선택된다. 반응은 환류를 위하여 실온에서 수행되고 약 1 내지 약 24 시간 후에 완료된다.
일부 2-알콕시-6-클로로니코틴니트릴 (2a) 및 6-알콕시-2-클로로니코틴니트릴 (2b)이 대안으로 다음과 같이 준비된다:
화합물 2a 및 2b가 단계 7에 대하여 상기한 것과 동일한 조건에서 2,6-디클로로니코틴니트릴 (11)로부터 수득된다. 혼합물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 예비박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있다.
일부 2-아미노-6-클로로니코틴니트릴 유도체 (2c) 및 6-아미노-2-클로로니코틴니트릴 유도체 (2d)는 대안으로 다음과 같이 준비된다:
단계 9: 화합물 2c 및 2d는 염기를 사용하거나 사용하지 않고 11을 대응하는 아민으로 처리하여 수득된다. 아민은 약 1 내지 약 10 당량으로 사용된다. 염기에는 칼륨 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 하이드리드, 칼륨 하이드리드, 부틸리튬, 및 기타 유사한 것이 포함된다. 용매로서는, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 및 기타 유사한 것이 사용된다. 반응은 환류를 위하여 약 0℃에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 혼합물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 예비박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있다.
화합물 1a 및 1b는 다음과 같이 준비된다.
단계 10: (a) 화합물 12 또는 13이 디클로로메탄에서 붕소 트리브롬화물로 처리된다. 붕소 트리브롬화물은 약 1 내지 약 3 당량으로 사용된다. 반응이 약 -78℃ 내지 실온에서 수행되고 약 1 내지 약 24 시간 후에 완료된다. (b) 대안으로, 화합물 12 또는 13이 아세트산에서 48% 하이드로브롬산으로 약 30 내지 약 100℃에서 약 6 내지 약 72 시간 동안 처리된다.
계획 B가 일- 또는 이치환된 5-페녹시 유도체의 생산에 대하여 아래에 설명된다:
계획 B:
계획 C가 5-페녹시 유도체의 생산에 대하여 아래에 설명된다:
계획 C:
시약 및 조건: (a) 에틸렌글리콜, p-TsOH, 톨루엔, 환류, 6 h; (b) K2CO3, DMF, 100 ℃, 하룻밤; (c) 3 M HCl, THF, 환류, 2 h; (d) NaBH4, MeOH, rt, 1 h; (e) 3,4-디하이드로-2H-피란, 캠퍼술폰산, CH2Cl2, rt, 2h; (f) (i-PrO)3B, n-BuLi, THF, -78 ℃ 내지 rt, 3h; (g) 6 M HCl, THF, rt, 3 h; (h) 6 M NaOH, MeOH, 1,4-디옥산, 환류, 6 일; (i) EDCI, HOBt, DMAP, DMF, rt, 하룻밤.
5-페녹시벤조옥사보롤 유도체가 앞에 나타난 것과 같이 합성되었다. 디아릴 에테르 골격(scaffold)이 친핵성 방향족 치환 반응에 의하여 제조되었다. 화합물 2의 포밀기가 2의 자체 축합을 피하기 위하여 아세탈로서 보호되었다. 4의 포밀기가 알코올로 환원되었고 THP 에테르로서 보호되었다. 이후 붕소 원자가 트리이소프로필 보레이트의 존재에서 n-BuLi와의 할로겐-금속 교환에 의하여 도입되었는데, 이는 인-시튜 퀀치 프로토콜(in - situ quench protocol)로 알려져 있다 (Li, W., et al. J. Org. Chem . 2002, 67, 5394-5397. HCl에 의한 THP 기 탈보호시, 생산된 하이드록시메틸기가 자발적으로 고리화되어 원하는 옥사보롤을 제공했다.
계획 D가 카르복시 일치환된 5-페녹시 유도체의 생산에 대하여 아래에 설명된다:
계획 D:
시약 및 조건: 6 M NaOH, MeOH, 1,4-디옥산, 환류, 6 일. 카르복시유도체가 대응하는 시아노 화합물의 염기 가수분해에 의하여 수득되었다.
계획 E가 아미드 일치환된 5-페녹시 유도체의 생산에 대하여 아래에 설명된다:
계획 E:
시약 및 조건: EDCI, HOBt, DMAP, DMF, rt, 하룻밤. 아미드 유도체는 표준 EDC/HOBt 조건을 사용하여 카르복시 유도체로부터 합성되었다.
계획 F가 에스테르 일치환된 5-페녹시 유도체의 생산에 대하여 아래에 설명된다:
계획 F:
단계 11: 시약 및 조건: (a) ROH, 황산 (1 내지 10 몰%), 1 내지 24 시간 동안 환류 또는 (b) RX (X = Cl, Br, I), 염기 (칼륨 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 하이드리드, 및 기타 유사한 것), 용매 (아세톤, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 및 기타 유사한 것), 환류를 위하여 0℃, 1 내지 24 시간.
다양한 4-시아노페녹시 유도체가 화합물 [I]을 만드는 것과 유사한 방식으로 계획 G에 나타나는 것과 같이 합성된다.
계획 G:
시약 및 조건: : (a) 에틸렌글리콜, p-TsOH, 톨루엔, 환류, 6 h; (b) K2CO3, DMF, 100 ℃, 하룻밤; (c) 3 M HCl, THF, 환류, 2 h; (d) NaBH4, MeOH, rt, 1 h; (e) 3,4-디하이드로-2H-피란, 캠퍼술폰산, CH2Cl2, rt, 2h; (f) (i-PrO)3B, n-BuLi, THF, -78 ℃ 내지 rt, 3h.
카르바모일 치환된 유도체가 다음과 같이 준비된다:
계획 H:
이들 화합물은 계획 A와 유사한 방법으로 화합물 19 및 3으로부터 준비된다.
아미노메틸 치환된 유도체가 다음과 같이 준비된다:
계획 I
이들 화합물은 대응하는 시아노 유도체의 수소화에 의하여 준비된다. 전형적인 조건은 환류를 위하여 실온에서 대기압 내지 약 50 psi에서 약 1 내지 약 72 시간 동안, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 및 기타 유사한 것 중에서 차콜상의 팔라디움(5 내지 10%)을 사용하는 것이다. 대안으로, 이들 화합물은 환류를 위하여 약 0℃에서 약 1 내지 약 24 시간 동안, 에테르 또는 테트라하이드로퓨란에서 리튬 알루미늄 하이드리드 환원에 의하여 준비된다.
알킬아미노메틸
유도체가 다음과 같이 준비된다:
계획 J
이들 화합물은 표준 환원성 알킬화에 의하여 제조된다. 환원제로서는, 보로하이드리드 나트륨 또는 소듐 시아노보로하이드리드가 전형적으로 사용된다. 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 기타 유사한 것이 사용된다. 반응은 약 0 내지 약 50℃에서 수행되고 약 1 내지 약 24 시간 후에 완료된다.
술포닐아미노메틸 유도체가 다음과 같이 준비된다:
계획 K
이들 화합물은 표준 술포닐화에 의하여 제조된다. 아민은 1 내지 10 당량의 술포닐 클로라이드로 처리된다. 염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 하이드리드, 부틸리튬, 및 기타 유사한 것이 사용된다. 용매로서는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 기타 유사한 것이 사용된다. 반응은 약 0 내지 약 50℃에서 수행되고 약 1 내지 약 24 시간 후에 완료된다.
알카노일아미노메틸 유도체가 다음과 같이 준비된다:
계획 L
이들 화합물은 술포닐 클로라이드 대신 산 염화물을 사용하여 계획 K와 유사한 방법으로 준비된다.
우레아 유도체가 다음과 같이 준비된다:
계획 M
이들 화합물은 아민을 1 내지 10 당량의 대응하는 이소시아네이트로 처리하여 준비된다. 용매로서는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 기타 유사한 것이 사용된다. 반응은 약 0 내지 약 80℃에서 수행되고 약 1 내지 약 24 시간 후에 완료된다.
대안으로, 우레아 유도체가 다음과 같이 준비된다:
계획 N
이들 화합물은 술포닐 클로라이드 대신 카르바모일 클로라이드를 사용하여 계획 K와 유사한 방법으로 준비된다.
5-알콕시 유도체가 다음과 같이 준비된다:
계획 P
이들 화합물은 약 1 내지 약 10 당량의 알킬 할라이드 (RX) 및 염기를 사용하는 일반적인 알킬화에 의하여 5-하이드록시 유도체로부터 준비된다. 염기로서는, 칼륨 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 하이드리드, 칼륨 tert-부톡시드, 및 기타 유사한 것이 사용된다. 용매로서는, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 및 기타 유사한 것이 사용된다. 반응은 약 0 내지 약 100℃에서 수행되고 약 1 내지 약 24 시간 후에 완료된다.
5-알카노일옥시 및 5-아릴오일옥시 유도체가 다음과 같이 준비된다:
계획 Q
이들 화합물은 계획 L과 유사한 방법으로 준비된다.
본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 것과 유사한 방법에 의하여 수화물 및 용매화합물로 전환될 수 있다.
III
.f)
추가적인 치료요법적 물질을 포함하는
조합물
본 발명의 화합물은 또한 추가적인 치료요법적 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은, 또 다른 측면에서, 최소 하나의 추가적인 치료요법적 물질과 함께 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 포함하는 조합물을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 본 발명의 화합물이다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 붕소 원자를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 붕소 원자를 포함하지 않는다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 단락 III a)-e)에 설명된 화합물이다.
본 발명의 화합물이 동일한 질환 상태에 대하여 제2의 치료요법적 활성 물질과 조합으로 사용될 경우, 각 화합물의 약량이 상기 화합물이 단독으로 사용될 경우와 상이할 수 있다. 적절한 약량이 당업자에게 쉽게 이해될 것이다. 치료에서 사용하기 위하여 필요한 본 발명의 화합물의 양이 치료될 질환의 특성 및 환자의 연령과 질환에 따라 변할 것이고, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량일 것임이 이해될 것이다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 항염증성이다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 스테로이드 또는 시클로스포린 또는 소랄렌(psoralen) 또는 UVA 또는 레티노이드 또는 메토트락세이트 또는 비타민 D3 유사체이다. 예시적인 구체예에서, 스테로이드는 전신 스테로이드 또는 국소 스테로이드이다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 국소 스테로이드 또는 항히스타민 또는 칼시뉴린 저해제이다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 CC-10004 또는 AWD-12-281이다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 코르티코스테로이드 또는 NSAIDs이다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 PDE4 저해제이다. 예시적인 구체예에서, 추가적인 치료요법적 물질은 롤리프람 또는 로플루미라스트(roflumilast)이다.
이러한 조합물의 개별적인 성분들은 단위 투약형으로, 동시에 또는 연속으로 투여될 수 있다. 단위 투약형은 단일 또는 다중 단위 투약형일 수 있다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 단일 단위 투약형의 조합을 제공한다. 단일 단위 투약형의 예는 캡슐이며, 이때, 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료요법적 물질 모두 동일한 캡슐에 수용된다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 두 단위 투약형의 조합을 제공한다. 두 단위 투약형의 예는 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 캡슐 및 추가적인 치료요법적 물질을 포함하는 제2 캡슐이다. 따라서 용어 '단일 단위' 또는 '두 단위' 또는 '다중 단위'는 환자가 섭취하는 개체를 지칭하며, 개체의 내부 성분을 지칭하지 않는다. 공지 치료요법적 물질의 적절한 약량이 당업자에게 쉽게 이해될 것이다.
여기에서 언급한 조합물은 제약학적 제제의 형태에서 사용하기에 편리하게 제시될 수 있다. 따라서, 본 발명의 대표적인 구체예는 a) 본 발명의 화합물; b) 추가적인 치료요법적 물질 및 c) 약리학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 제약학적 제제이다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 단위 투약형이다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 단일 단위 투약형이다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 두 단위 투약형이다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 제1 단위 투약형 및 제2 단위 투약형을 포함하는 두 단위 투약형이고, 이때, 제1 단위 투약형이 a) 본 발명의 화합물 및 b) 제1 약리학적으로 수용가능한 부형제를 포함하며; 제2 단위 투약형이 c) 추가적인 치료요법적 물질 및 d) 제2 약리학적으로 수용가능한 부형제를 포함한다.
IV
.
방법
a)
사이토킨
및/또는
케모킨의
생산 감소
또 다른 측면에서, 본 발명은 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음을 포함한다: 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴, 이때, 세포에 의한 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산이 감소된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음을 포함한다: 세포를 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 세포에 의한 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산이 감소된다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물이다. 예시적인 구체예에서, 세포가 치료요법적으로 효과적인 양의 화합물과 접촉된다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 화학식에 따른다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C1 , C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10 , C11 , C12 , C13 , C14 , C15 , C16 , C17, C18 , C19 , C20 , C21 , C22 , C23 , C24 , C25 , C26 , C27 , C28 , C29 , C30 , C31 , C32 , C33 , C34 , C35 , C36 , C37, C38 , C39 , C40 , C41 , C42 , C43 , C44 , C45 , C46 , C47 , C48 , C49 , C50 , C51 , C52 , C53 , C54 , C55 , C56 , C57, C58 , C59 , C60 , C61 , C62 , C63 , C64 , C65 , C66 , C67 , C68 , C69 , C70 , C71 , C72 , C73 , C74 , C75 , C76 , C77, C78 , C79 , C80 , C81 , C82 , C83 , C84 , C85 , C86 , C87 , C88 , C89 , C90 , C91 , C92 , C93 , C94 , C95 , C96 , C97, C98 , C99 및 C100에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7, D8 , D9 , D10 , D11 , D12 , D13 , D14 , D15 , D16 , D17 , D18 , D19 , D20 , D21 , D22 , D23 , D24 , D25 , D26 , D27, D28 , D29 , D30 , D31 , D32 , D33 , D34 , D35 , D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D44 , D45 , D46 , D47, D48 , D49 , D50 , D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58 , D59 , D60 , D61 , D62 , D63 , D64 , D65 , D66 , D67, D68 , D69 , D70 , D71 , D72 , D73 , D74 , D75 , D76 , D77 , D78 , D79 , D80 , D81 , D82 , D83 , D84 , D85 , D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133 , D134 , D135 , D136 , D137 , D138 , D139 , D140 , D141 , D142, D143 , D144 , D145 , D146 , D147 , D148 , D149 , D150 , D151 , D152 , D153 , D154 , D155 , D156 , D157 , D158, D159 , D160 , D161 , D162 , D163 , D164 , D165 , D166 , D167 , D168 , D169 , D170 , D171 , D172 , D173 , D174, D175 , D176 , D177 , D178 , D179 , D180 , D181 , D182 , D183 , D184 , D185 , D186 , D187 , D188 , D189 , D190, D191 , D192 , D193 , D194 , D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201 , D202 , D203 , D204 , D205 , D206, D207 , D208 , D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214 , D215 , D216 , D217 , D218 , D219 , D220 , D221 , D222, D223 , D224 , D225 , D226 , D227 , D228 및 D229에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C27이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C23 또는 C24이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C25이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C26이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C37이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D46 , D86 , D99, D100 , D107 , D108 , D114 , D122 , D125 , D126 , D127 , D128 , D131 , D140 및 D141, 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D95 , D96 , D97 , D102 , D110 , D111 , D113 , D115 , D121 , D129 , D130, D132, 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D47 , D109 , D116 , D118 , D119, D120 , D123 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D98 , D101 , D106 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D11 , D12 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43, D124 , D142 , D143 , D146 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D14 , D15, D16 , D17 , D28 , D29 , D30 , D31 , D133 , D134 , D135 , D144 , D145 , D147 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 생산을 감소시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 TH1 사이토킨이다. 예시적인 구체예에서, TH1 사이토킨은 IFN-γ 및 IL-2에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 생산을 감소시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 TH2 사이토킨이다. 예시적인 구체예에서, TH2 사이토킨은 IL-4, IL-5 및 IL-10에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 생산을 감소시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴, IFNα, IFNβ 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 사이토킨은 IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-23, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴, 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 사이토킨은 IL-1β, IL-2, IL-23, TNF-α 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 사이토킨은 TNF-α이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 방출을 감소시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-23, TNF-α 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 생산을 감소시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 IL-4, IL-10, IL-11, W-13 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 케모킨의 생산을 감소시키기 위한 것인다, 상기 케모킨은 IL-8, Gro-α, MIP-1, MCP-1, PGE2, ENA-78, 및 RANTES에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 케모킨은 MCP-1 및 PGE2에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 여기에서 설명된 임의의 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산을 최소 약 5 내지 약 100%, 또는 최소 약 30 내지 약 100%, 40 내지 약 100%, 또는 최소 약 50 내지 약 100%, 또는 최소 약 60 내지 약 100%, 또는 최소 약 70 내지 약 100%, 또는 최소 약 80 내지 약 100%, 또는 최소 약 90 내지 약 100%, 또는 최소 약 30 내지 약 70%, 또는 최소 약 40 내지 약 90%, 또는 최소 약 45 내지 약 80%, 또는 최소 약 55 내지 약 75%, 또는 최소 약 75 내지 약 98%, 또는 최소 약 55 내지 약 99%, 또는 최소 약 5% 내지 약 20% 또는 최소 약 10% 내지 약 25% 저해할 양으로 존재한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물이다.
b)
사이토킨
및/또는
케모킨의
생산 증가
또 다른 측면에서, 본 발명은 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산을 증가시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴, 이때, 세포에 의한 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산이 증가된다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 것 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물이다. 예시적인 구체예에서, 세포가 치료요법적으로 효과적인 양의 화합물과 접촉된다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 화학식에 따른다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C1 , C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10 , C11 , C12, C13 , C14 , C15 , C16 , C17 , C18 , C19 , C20 , C21 , C22 , C23 , C24 , C25 , C26 , C27 , C28 , C29 , C30 , C31 , C32, C33 , C34 , C35 , C36 , C37 , C38 , C39 , C40 , C41 , C42 , C43 , C44 , C45 , C46 , C47 , C48 , C49 , C50 , C51 , C52, C53 , C54 , C55 , C56 , C57 , C58 , C59 , C60 , C61 , C62 , C63 , C64 , C65 , C66 , C67 , C68 , C69 , C70 , C71 , C72, C73 , C74 , C75 , C76 , C77 , C78 , C79 , C80 , C81 , C82 , C83 , C84 , C85 , C86 , C87 , C88 , C89 , C90 , C91 , C92, C93 , C94 , C95 , C96 , C97 , C98 , C99 및 C100에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D1, D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7 , D8 , D9 , D10 , D11 , D12 , D13 , D14 , D15 , D16 , D17 , D18 , D19 , D20 , D21 , D22, D23 , D24 , D25 , D26 , D27 , D28 , D29 , D30 , D31 , D32 , D33 , D34 , D35 , D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42, D43 , D44 , D45 , D46 , D47 , D48 , D49 , D50 , D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58 , D59 , D60 , D61 , D62, D63 , D64 , D65 , D66 , D67 , D68 , D69 , D70 , D71 , D72, D73 , D74 , D75 , D76 , D77 , D78 , D79 , D80 , D81 , D82 , D83 , D84 , D85 , D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133 , D134 , D135 , D136 , D137, D138 , D139 , D140 , D141 , D142 , D143 , D144 , D145 , D146 , D147 , D148 , D149 , D150 , D151 , D152 , D153, D154 , D155 , D156 , D157 , D158 , D159 , D160 , D161 , D162 , D163 , D164 , D165 , D166 , D167 , D168 , D169, D170 , D171 , D172 , D173 , D174 , D175 , D176 , D177 , D178 , D179 , D180 , D181 , D182 , D183 , D184 , D185, D186 , D187 , D188 , D189 , D190 , D191 , D192 , D193 , D194 , D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201, D202 , D203 , D204 , D205 , D206 , D207 , D208 , D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214 , D215 , D216 , D217, D218 , D219 , D220 , D221 , D222 , D223 , D224 , D225 , D226 , D227 , D228 및 D229 에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C27이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C23 또는 C24이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C26이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 생산을 증가시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 TH1 사이토킨이다. 예시적인 구체예에서, TH1 사이토킨은 IFN-γ 및 IL-2에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 생산을 증가시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 TH2 사이토킨이다. 예시적인 구체예에서, TH2 사이토킨은 IL-4, IL-5 및 IL-10에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 생산을 증가시키기 위한 위한 것인데, 상기 사이토킨은 IL-4, IL-10, IL-11, W-13 및 TGF-β에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 케모킨의 생산을 증가시키기 위한 위한 것인데, 상기 케모킨은 IL-8, Gro-α, MIP-1, MCP-1, PGE2, ENA-78, 및 RANTES에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 케모킨은 MCP-1 및 PGE2에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 여기에서 설명된 임의의 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산을 최소 약 5 내지 약 100%, 또는 최소 약 30 내지 약 100%, 40 내지 약 100%, 또는 최소 약 50 내지 약 100%, 또는 최소 약 60 내지 약 100%, 또는 최소 약 70 내지 약 100%, 또는 최소 약 80 내지 약 100%, 또는 최소 약 90 내지 약 100%, 또는 최소 약 30 내지 약 70%, 또는 최소 약 40 내지 약 90%, 또는 최소 약 45 내지 약 80%, 또는 최소 약 55 내지 약 75%, 또는 최소 약 75 내지 약 98%, 또는 최소 약 55 내지 약 99%, 또는 최소 약 5% 내지 약 20% 또는 최소 약 10% 내지 약 25% 증가시킬 양으로 존재한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물이다.
c)
사이토킨
및/또는
케모킨의
방출 감소
또 다른 측면에서, 본 발명은 사이토킨 및/또는 케모킨의 방출을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다: 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴, 이때, 세포에 의한 사이토킨 및/또는 케모킨의 방출이 감소된다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물이다. 예시적인 구체예에서, 세포가 치료요법적으로 효과적인 양의 화합물과 접촉된다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 화학식에 따른다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C1 , C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10 , C11 , C12 , C13 , C14, C15 , C16 , C17 , C18 , C19 , C20 , C21 , C22 , C23 , C24 , C25 , C26 , C27 , C28 , C29 , C30 , C31 , C32 , C33 , C34, C35 , C36 , C37 , C38 , C39 , C40 , C41 , C42 , C43 , C44 , C45 , C46 , C47 , C48 , C49 , C50 , C51 , C52 , C53 , C54, C55 , C56 , C57 , C58 , C59 , C60 , C61 , C62 , C63 , C64 , C65 , C66 , C67 , C68 , C69 , C70 , C71 , C72 , C73 , C74, C75 , C76 , C77 , C78 , C79 , C80 , C81 , C82 , C83 , C84 , C85 , C86 , C87 , C88 , C89 , C90 , C91 , C92 , C93 , C94, C95 , C96 , C97 , C98 , C99 및 C100에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D1 , D2 , D3 , D4, D5 , D6 , D7 , D8 , D9 , D10 , D11 , D12 , D13 , D14 , D15 , D16 , D17 , D18 , D19 , D20 , D21 , D22 , D23 , D24 , D25, D26 , D27 , D28 , D29 , D30 , D31 , D32 , D33 , D34 , D35 , D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D44 , D45, D46 , D47 , D48 , D49 , D50 , D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58 , D59 , D60 , D61 , D62 , D63 , D64 , D65, D66 , D67 , D68 , D69 , D70 , D71 , D72 , D73 , D74 , D75 , D76 , D77 , D78 , D79 , D80 , D81 , D82 , D83 , D84 , D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133 , D134 , D135 , D136 , D137 , D138 , D139 , D140, D141 , D142 , D143 , D144 , D145 , D146 , D147 , D148 , D149 , D150 , D151 , D152 , D153 , D154 , D155 , D156, D157 , D158 , D159 , D160 , D161 , D162 , D163 , D164 , D165 , D166 , D167 , D168 , D169 , D170 , D171 , D172, D173 , D174 , D175 , D176 , D177 , D178 , D179 , D180 , D181 , D182 , D183 , D184 , D185 , D186 , D187 , D188, D189 , D190 , D191 , D192 , D193 , D194 , D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201 , D202 , D203 , D204, D205 , D206 , D207 , D208 , D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214 , D215 , D216 , D217 , D218 , D219 , D220, D221 , D222 , D223 , D224 , D225 , D226 , D227 , D228 및 D229에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C27이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C23 또는 C24이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C25이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C26이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C37이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D46, D86 , D99 , D100 , D107 , D108 , D114 , D122 , D125 , D126 , D127 , D128 , D131 , D140 및 D141, 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D95 , D96 , D97 , D102 , D110 , D111 , D113 , D115 , D121, D129 , D130 , D132, 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D47 , D109 , D116, D118 , D119 , D120 , D123 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D98 , D101, D106 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D11 , D12 , D37 , D38 , D39 , D40, D41 , D42 , D43 , D124 , D142 , D143 , D146 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D14 , D15 , D16 , D17 , D28 , D29 , D30 , D31 , D133 , D134 , D135 , D144 , D145 , D147 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 방출을 감소시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 TH1 사이토킨이다. 예시적인 구체예에서, TH1 사이토킨은 IFN-γ 및 IL-2에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 방출을 감소시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 TH2 사이토킨이다. 예시적인 구체예에서, TH2 사이토킨은 IL-4, IL-5 및 IL-10에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 방출을 감소시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴, IFNα, IFNβ 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 사이토킨은 IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-23, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴, 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 사이토킨은 IL-1β, IL-2, IL-23, TNF-α, 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 사이토킨은 TNF-α이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 사이토킨은 IFN-γ이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 방출을 감소시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-23, TNF-α 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-23, TNF-α 및 IFN-γ의 방출을 감소시킨다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 방출을 감소시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 IL-4, IL-10, IL-11, W-13 및 TGF-β에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 케모킨의 방출을 감소시키기 위한 것인데, 상기 케모킨은 IL-8, Gro-α, MIP-1, MCP-1, PGE2, ENA-78, 및 RANTES에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 케모킨은 MCP-1 및 PGE2에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이고 케모킨은 MCP-1 및 PGE2에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 TNF-α, IL-2, IFNγ, IL-5, 및 IL-10의 방출을 감소시킨다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 IL-1β, IL-6 및 IL-8의 방출을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 IL-1β의 방출을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 IL-4의 방출을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 IL-12 및 IL-23의 방출을 감소시킨다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C27이다.
예시적인 구체예에서, 여기에서 설명된 임의의 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 사이토킨 및/또는 케모킨의 방출을 최소 약 5 내지 약 100%, 또는 최소 약 30 내지 약 100%, 40 내지 약 100%, 또는 최소 약 50 내지 약 100%, 또는 최소 약 60 내지 약 100%, 또는 최소 약 70 내지 약 100%, 또는 최소 약 80 내지 약 100%, 또는 최소 약 90 내지 약 100%, 또는 최소 약 30 내지 약 70%, 또는 최소 약 40 내지 약 90%, 또는 최소 약 45 내지 약 80%, 또는 최소 약 55 내지 약 75%, 또는 최소 약 75 내지 약 98%, 또는 최소 약 55 내지 약 99%, 또는 최소 약 5% 내지 약 20% 또는 최소 약 10% 내지 약 25% 감소시킬 양으로 존재한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다.
d)
사이토킨
및/또는
케모킨의
방출 증가
또 다른 측면에서, 본 발명은 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산을 증가시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴, 이때, 세포에 의한 사이토킨 및/또는 케모킨의 방출이 증가된다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된다. 예시적인 구체예에서, 세포가 치료요법적으로 효과적인 양의 화합물과 접촉된다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 화학식에 따른다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10 , C11 , C12 , C13 , C14 , C15 , C16 , C17 , C18, C19 , C20 , C21 , C22 , C23 , C24 , C25 , C26 , C27 , C28 , C29 , C30 , C31 , C32 , C33, C34 , C35 , C36 , C37 , C38 , C39 , C40 , C41 , C42 , C43 , C44 , C45 , C46 , C47 , C48, C49 , C50 , C51 , C52 , C53 , C54 , C55 , C56 , C57 , C58 , C59 , C60 , C61 , C62 , C63, C64 , C65 , C66 , C67 , C68 , C69 , C70 , C71 , C72 , C73 , C74 , C75 , C76 , C77 , C78, C79 , C80 , C81 , C82 , C83 , C84 , C85 , C86 , C87 , C88 , C89 , C90 , C91 , C92 , C93, C94 , C95 및 C96에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D1 , D2, D3 , D4 , D5 , D6 , D7 , D8 , D9 , D10 , D11 , D12 , D13 , D14 , D15 , D16 , D17 , D18 , D19, D20 , D21 , D22 , D23 , D24 , D25 , D26 , D27 , D28 , D29 , D30 , D31 , D32 , D33 , D34, D35 , D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D44 , D45 , D46 , D47 , D48 , D49, D50 , D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58 , D59 , D60 , D61 , D62 , D63 , D64, D65 , D66 , D67 , D68 , D69 , D70 , D71 , D72 , D73 , D74 , D75 , D76 , D77 , D78 , D79, D80 , D81 , D82 , D83 , D84 , D85 , D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133 , D134 , D135 , D136, D137 , D138 , D139 , D140 , D141 , D142 , D143 , D144 , D145 , D146 , D147 , D148 , D149, D150 , D151 , D152 , D153 , D154 , D155 , D156 , D157 , D158 , D159 , D160 , D161 , D162, D163 , D164 , D165 , D166 , D167 , D168 , D169 , D170 , D171 , D172 , D173 , D174 , D175, D176 , D177 , D178 , D179 , D180 , D181 , D182 , D183 , D184 , D185 , D186 , D187 , D188, D189 , D190 , D191 , D192 , D193 , D194 , D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201, D202 , D203 , D204 , D205 , D206 , D207 , D208 , D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214, D215 , D216 , D217 , D218 , D219 , D220 , D221 , D222 , D223 , D224 , D225 , D226 , D227, D228 및 D229에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C27이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C23 또는 C24이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C26이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 방출을 증가시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 TH1 사이토킨이다. 예시적인 구체예에서, TH1 사이토킨은 IFN-γ 및 IL-2에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 방출을 증가시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 TH2 사이토킨이다. 예시적인 구체예에서, TH2 사이토킨은 IL-4, IL-5 및 IL-10에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 사이토킨의 방출을 증가시키기 위한 것인데, 상기 사이토킨은 IL-4, IL-10, IL-11, W-13 및 TGF-β에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 방법은 케모킨의 방출을 증가시키기 위한 것인데, 상기 케모킨은 IL-8, Gro-α, MIP-1, MCP-1, PGE2, ENA-78, 및 RANTES에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 케모킨은 MCP-1 및 PGE2에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 여기에서 설명된 임의의 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 사이토킨 및/또는 케모킨의 방출을 최소 약 5 내지 약 100%, 또는 최소 약 30 내지 약 100%, 40 내지 약 100%, 또는 최소 약 50 내지 약 100%, 또는 최소 약 60 내지 약 100%, 또는 최소 약 70 내지 약 100%, 또는 최소 약 80 내지 약 100%, 또는 최소 약 90 내지 약 100%, 또는 최소 약 30 내지 약 70%, 또는 최소 약 40 내지 약 90%, 또는 최소 약 45 내지 약 80%, 또는 최소 약 55 내지 약 75%, 또는 최소 약 75 내지 약 98%, 또는 최소 약 55 내지 약 99%, 또는 최소 약 5% 내지 약 20% 또는 최소 약 10% 내지 약 25% 증가시킬 양으로 존재한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다.
e)
포스포디에스테라제
저해
또 다른 측면에서, 본 발명은 포스포디에스테라제 (PDE)를 저해하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 본 발명의 화합물과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제가 저해된다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물이다. 예시적인 구체예에서, 화합물의 양은 치료요법적으로 효과적인 양이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 화학식에 따른다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 화학식을 따른다:
이때, B는 붕소이다. R1은 음전하, 염 반대이온, H, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버이다. M은 산소, 황 및 NR2에서 선택된 멤버이다. R2는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버이다. J는 (CR3R4)n1 및 CR5에서 선택된 멤버이다. R3, R4, 및 R5는 H, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버이다. n1은 0 내지 2에서 선택된 정수이다. W는 C=O (카르보닐), (CR6R7)m1 및 CR8에서 선택된 멤버이다. R6, R7, 및 R8는 H, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버이다. m1은 0 및 1에서 선택된 정수이다. A는 CR9 및 N에서 선택된 멤버이다. D는 CR10 및 N에서 선택된 멤버이다. E는 CR11 및 N에서 선택된 멤버이다. G는 CR12 및 N에서 선택된 멤버이다. R9, R10, R11 및 R12는 H, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S(O)2NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(O)NR*R**, 니트로, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버이며, 이때, 각 R* 및 R**은 H, 니트로, 할로겐, 시아노, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버이다. 질소의 조합 (A + D + E + G)는 0 내지 3에서 선택된 정수이다. R3, R4 및 R5에서 선택된 멤버 및 R6, R7 및 R8에서 선택된 멤버는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합되어, 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. R3 및 R4는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합되어, 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. R6 및 R7는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합되어, 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. R9 및 R10는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합되어, 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. R10 및 R11는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합되어, 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다. R11 및 R12는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합되어, 4 내지 7개 멤버로된 링을 형성한다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 C1 , C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10 , C11 , C12 , C13 , C14 , C15 , C16, C17 , C18 , C19 , C20 , C21 , C22 , C23 , C24 , C25 , C26 , C27 , C28 , C29 , C30 , C31 , C32 , C33 , C34 , C35 , C36, C37 , C38 , C39 , C40 , C41 , C42 , C43 , C44 , C45 , C46 , C47 , C48 , C49 , C50 , C51 , C52 , C53 , C54 , C55 , C56, C57 , C58 , C59 , C60 , C61 , C62 , C63 , C64 , C65 , C66 , C67 , C68 , C69 , C70 , C71 , C72 , C73 , C74 , C75 , C76, C77 , C78 , C79 , C80 , C81 , C82 , C83 , C84 , C85 , C86 , C87 , C88 , C89 , C90 , C91 , C92 , C93 , C94 , C95 및 C96, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염에서 에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7 , D8 , D9 , D10 , D11 , D12 , D13 , D14 , D15 , D16 , D17 , D18 , D19 , D20 , D21 , D22, D23 , D24 , D25 , D26 , D27 , D28 , D29 , D30 , D31 , D32 , D33 , D34 , D35 , D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42, D43 , D44 , D45 , D46 , D47 , D48 , D49 , D50 , D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58 , D59 , D60 , D61 , D62, D63 , D64 , D65 , D66 , D67 , D68 , D69 , D70 , D71 , D72 , D73 , D74 , D75 , D76 , D77 , D78 , D79 , D80 , D81 , D82, D83 , D84 , D85 , D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133 , D134 , D135 , D136 , D137, D138 , D139 , D140 , D141 , D142 , D143 , D144 , D145 , D146 , D147 , D148 , D149 , D150 , D151 , D152 , D153, D154 , D155 , D156 , D157 , D158 , D159 , D160 , D161 , D162 , D163 , D164 , D165 , D166 , D167 , D168 , D169, D170 , D171 , D172 , D173 , D174 , D175 , D176 , D177 , D178 , D179 , D180 , D181 , D182 , D183 , D184 , D185, D186 , D187 , D188 , D189 , D190 , D191 , D192 , D193 , D194 , D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201, D202 , D203 , D204 , D205 , D206 , D207 , D208 , D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214 , D215 , D216 , D217, D218 , D219 , D220 , D221 , D222 , D223 , D224 , D225 , D226 , D227 , D228 및 D229에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C27이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C23이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C24이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C25이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 화합물은 C26이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D46 , D86 , D99 , D100 , D107 , D108 , D114 , D122 , D125 , D126 , D127 , D128 , D131 , D140 및 D141, 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D95 , D96 , D97 , D102 , D110 , D111 , D113, D115 , D121 , D129 , D130 , D132, 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D47, D109 , D116 , D118 , D119 , D120 , D123 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D98 , D101 , D106 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D11 , D12 , D37 , D38, D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D124 , D142 , D143 , D146 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D14 , D15 , D16 , D17 , D28 , D29 , D30 , D31 , D133 , D134 , D135 , D144 , D145 , D147 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 화합물은 5-(4-시아노페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤; 1,3-디하이드로-1-하이드록시-5-페녹시-2,1-벤조옥사보롤 
; 5-(2-시아노페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 
; 5-[4-(N,N-디에틸카르바모일)페녹시]-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 
; 1,3-디하이드로-1-하이드록시-5-[4-(몰포리노카르보닐)페녹시]-2,1-벤조옥사보롤 
5-(3,4-디시아노페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 
; 1,3-디하이드로-1-하이드록시-5-(3-시아노페녹시)-2,1-벤조옥사보롤 
5-(4-카르복시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 
; 5-(5-시아노피리딘-2-일옥시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 
; 5-(4-시아노벤질옥시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 
; 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르 
; 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르 
; 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤조산 에틸 에스테르 
; 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤조산 프로필 에스테르 
; 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤조산 이소프로필 에스테르 
; 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤조산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르 
;N-벤질-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤자미드 
; 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-N-(2-하이드록시-에틸)-벤자미드 
; 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-N-피리딘-2-일메틸-벤자미드 
; [4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 
; 1-{4-[4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤조일]-피페라진-1-일}-에타논 
; N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-벤자미드 
; 2-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-피리미딘-5-카르복실산메틸 에스테르 
; 2-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-티아졸-4-카르복실산메틸 에스테르 
; 2-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-티아졸-5-카르복실산메틸 에스테르 
; 5-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 
에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 포스포디에스테라제는 PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 및 PDE11에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 포스포디에스테라제는 PDE4이다. 예시적인 구체예에서, PDE4는 PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, PDE4는 PDE4B이다. 예시적인 구체예에서, 포스포디에스테라제는 PDE7이다.
예시적인 구체예에서, 본 발명은, 포스포디에스테라제4 (PDE4)를 저해하지만 PDE1, PDE2, PDE3, PDE5 및 PDE6에서 선택된 멤버인 PDE중 최소 하나를 상당히 저해하지 않고, 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 상기 저해를 제공하는 것을 포함한다. 대표적인 화합물은 C27이다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제4 (PDE4)를 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 C17, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제4 (PDE4)가 저해된다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제7 (PDE7)을 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 C17, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제7 (PDE7)이 저해된다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제4 (PDE4)를 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 C27, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제4 (PDE4)가 저해된다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제7 (PDE7)을 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 C27, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제7 (PDE7)이 저해된다. 예시적인 구체예에서, 화합물의 양은 치료요법적으로 효과적인 양이다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제4 (PDE4)를 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 C23 또는 C24 또는 C25, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제4 (PDE4)가 저해된다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제4 (PDE4)를 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 D46 또는 D86 또는 D99 또는 D100 또는 D107 또는 D108 또는 D114 또는 D122 또는 D125 또는 D126 또는 D127 또는 D128 또는 D131 또는 D140 및 D141, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제4 (PDE4)가 저해된다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제4 (PDE4)를 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 D95 또는 D96 또는 D97 또는 D102 또는 D110 또는 D111 또는 D113 또는 D115 또는 D121 또는 D129 또는 D130 또는 D132, 및, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제4 (PDE4)가 저해된다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제4 (PDE4)를 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 D47 또는 D109 또는 D116 또는 D118 또는 D119 또는 D120 또는 D123 , 및, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제4 (PDE4)가 저해된다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제4 (PDE4)를 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 D98 또는 D101 또는 D106, 및, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제4 (PDE4)가 저해된다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제4 (PDE4)를 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 D11 또는 D12 또는 D37 또는 D38 또는 D39 또는 D40 또는 D41 또는 D42 또는 D43 또는 D124 또는 D142 또는 D143 또는 D146, 및, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제4 (PDE4)가 저해된다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제4 (PDE4)를 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 D14 또는 D15 또는 D16 또는 D17 또는 D28 또는 D29 또는 D30 또는 D31 또는 D133 또는 D134 또는 D135 또는 D144 또는 D145 또는 D147, 및, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 포스포디에스테라제4 (PDE4)가 저해된다.
예시적인 구체예에서, 여기에서 설명된 임의의 방법에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 여기에서 나타난 화학식에 의하여 기재되는 화합물이 여기에서 설명된 포스포디에스테라제를 최소 약 5 내지 약 100%, 또는 최소 약 30 내지 약 100%, 40 내지 약 100%, 또는 최소 약 50 내지 약 100%, 또는 최소 약 60 내지 약 100%, 또는 최소 약 70 내지 약 100%, 또는 최소 약 80 내지 약 100%, 또는 최소 약 90 내지 약 100%, 또는 최소 약 30 내지 약 70%, 또는 최소 약 40 내지 약 90%, 또는 최소 약 45 내지 약 80%, 또는 최소 약 55 내지 약 75%, 또는 최소 약 75 내지 약 98%, 또는 최소 약 55 내지 약 99%, 또는 최소 약 5% 내지 약 20% 또는 최소 약 10% 내지 약 25% 저해할 양으로 존재한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다.
f) 이상 및 효과
또 다른 측면에서, 본 발명은 동물에서 이상을 치료 및/또는 예방하는 방법, 및/또는 효과를 강화시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 동물에게 효과량의 본 발명의 화합물을 투여하여 이상을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물이다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 효과량은 이상을 치료하기에 효과적인 양이다. 예시적인 구체예에서, 효과량은 이상을 예방하기에 효과적인 양이다. 예시적인 구체예에서, 동물은 별도로 명시하지 않으면 본 발명의 화합물을 사용하는 치료가 필요하다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 화학식에 따른다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 동물에서 이상을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 동물에게 상당한 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 이상을 치료하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 동물에서 이상을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 동물에게 치료요법적으로 효과량의 본 발명의 화합물을 투여하여 이상을 치료하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 동물에서 이상을 예방하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 동물에게 상당한 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 이상을 예방하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 동물에서 효과를 강화시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 동물에게 효과량의 본 발명의 화합물을 투여하여 효과를 강화시키는 것을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 제목이 "포스포디에스테라제 저해"인 단락에 설명된 화학식에 따른다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C1 , C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10 , C11 , C12 , C13 , C14 , C15 , C16 , C17 , C18 , C19, C20 , C21 , C22 , C23 , C24 , C25 , C26 , C27 , C28 , C29 , C30 , C31 , C32 , C33 , C34 , C35 , C36 , C37 , C38 , C39, C40 , C41 , C42 , C43 , C44 , C45 , C46 , C47 , C48 , C49 , C50 , C51 , C52 , C53 , C54 , C55 , C56 , C57 , C58 , C59, C60 , C61 , C62 , C63 , C64 , C65 , C66 , C67 , C68 , C69 , C70 , C71 , C72 , C73 , C74 , C75 , C76 , C77 , C78 , C79, C80 , C81 , C82 , C83 , C84 , C85 , C86 , C87 , C88 , C89 , C90 , C91 , C92 , C93 , C94 , C95 , C96 , C97 , C98 , C99 및 C100에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7 , D8 , D9 , D10, D11 , D12 , D13 , D14 , D15 , D16 , D17 , D18 , D19 , D20 , D21 , D22 , D23 , D24 , D25 , D26 , D27 , D28 , D29 , D30, D31 , D32 , D33 , D34 , D35 , D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D44 , D45 , D46 , D47 , D48 , D49 , D50, D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58 , D59 , D60 , D61 , D62 , D63 , D64 , D65 , D66 , D67 , D68 , D69 , D70, D71 , D72 , D73 , D74 , D75 , D76 , D77 , D78 , D79 , D80 , D81 , D82 , D83 , D84 , D85 , D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133 , D134 , D135 , D136 , D137 , D138 , D139 , D140 , D141 , D142 , D143 , D144, D145 , D146 , D147 , D148 , D149 , D150 , D151 , D152 , D153 , D154 , D155 , D156 , D157 , D158 , D159 , D160, D161 , D162 , D163 , D164 , D165 , D166 , D167 , D168 , D169 , D170 , D171 , D172 , D173 , D174 , D175 , D176, D177 , D178 , D179 , D180 , D181 , D182 , D183 , D184 , D185 , D186 , D187 , D188 , D189 , D190 , D191 , D192, D193 , D194 , D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201 , D202 , D203 , D204 , D205 , D206 , D207 , D208, D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214 , D215 , D216 , D217 , D218 , D219 , D220 , D221 , D222 , D223 , D224, D225 , D226 , D227 , D228 및 D229에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C27 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D46 , D86 , D99 , D100 , D107 , D108 , D114 , D122 , D125 , D126 , D127, D128 , D131 , D140 및 D141, 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D95 , D96, D97 , D102 , D110 , D111 , D113 , D115 , D121 , D129 , D130 , D132, 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D47 , D109 , D116 , D118 , D119 , D120 , D123 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D98 , D101 , D106 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D11 , D12 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D124 , D142 , D143 , D146 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D14 , D15 , D16 , D17 , D28 , D29 , D30 , D31 , D133 , D134 , D135, D144 , D145 , D147 , 및 이의 염에서 선택된 멤버이다
예시적인 구체예에서, 이상은 질환이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 염증성-관련 이상이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산의 증가를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 이상은 사이토킨 및/또는 케모킨의 생산의 감소를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 이상은 사이토킨 및/또는 케모킨 방출의 증가를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 이상은 사이토킨 및/또는 케모킨 방출의 감소를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 이상은 포스포디에스테라제의 저해를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 전-염증성 사이토킨 발현을 저해하거나 항-염증성 사이토킨 발현을 촉진하여 염증성-관련 질환을 치료하기에 충분한 양이지만, 상기 양은 실질적으로 사이클린 의존성 키나아제를 저해하기에 충분한 것보다 적다. 예시적인 구체예에서, 이상은 사이토킨에 의하여 매개된다. 예시적인 구체예에서, 이상은 케모킨에 의하여 매개된다. 예시적인 구체예에서, 이상은 호중구에 의하여 매개된다. 예시적인 구체예에서, 이상은 포스포디에스테라제에 의하여 매개된다. 예시적인 구체예에서, 이상은 포스포디에스테라제-4에 의하여 매개된다. 예시적인 구체예에서, 이상은 포스포디에스테라제-7에 의하여 매개된다.
예시적인 구체예에서, 이상은 치주염, 건성 각결막염, 류마티스 관절염, 골관절염, Crohn 질환, 궤양성 대장염, 건선형 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 건선, 이식 편대 숙주 질환, 전신 홍반성 낭창, 피부 홍반성 낭창, 독성 쇼크 증후군, 과민성 장 증후군, 근육 변성, 동종이식 거부, 췌장염, 타입 I 당뇨(insulinitis), 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 만성 신부전, 통풍, 나병, 급성 윤활막염, Reiter 증후군, 통풍성 관절염, Behcet 질환, 척추염, 자궁내막증, 비관절성 염증성 이상, 예컨대 추간판 증후군 이상, 윤활낭염, 건염, 건활막염 또는 섬유근육통 증후군; 및 신경 통증, 신경병증, 다발성신경병증, 당뇨-관련 다발성신경병증, 외상, 편두통, 긴장형 및 군발 두통, Horton 질환, 정맥류 궤양, 신경통, 근-골격 통증, 골-외상성 통증, 골절, 동통성 발육 이상, 척추관절염, 섬유근육통, 환상 사지 통증, 등 통증, 척추 통증, 수술 후 통증, 탈출된 추간판-유발된 좌골신경통, 암-관련 통증, 혈관 통증, 내장 통증, 분만, 또는 HIV-관련 통증을 포함하지만 이에 국한되지는 않는 급성 또는 만성 통증에서 선택된 멤버이다. 다른 사이토킨 매개된 질환은 알레르기, 대사 질환, 화학요법/방사능 관련 합병증; 타입 I 당뇨; 타입 II 당뇨; 간 질환; 위장 질환; 안과 질환; 알레르기성 결막염; 당뇨성 망막증; Sjogren 증후군; 포도막염; 폐 질환, 신장 질환; 피부염; HIV-관련 악액질; 대뇌 말라리아; 강직성 척수염; 나병; 빈혈증; 섬유근육통, 신부전, 발작, 만성 심부전, 내독소혈증, 재관류 손상, 허혈 재관류, 심근 허혈, 재협착, 혈전증, 혈관신생, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환, 급성 관상 증후군, Takayasu 동맥염, 심부전과 같은 심장 기능상실, 대동맥 판막 협착증, 심근병증, 심근염, 혈관염, 혈관 재협착, 판막 질환 또는 관상 동맥 우회; 과콜레스테롤혈증, 혈액 응고 또는 섬유소 용해와 관련된 질환 또는 이상, 예컨대, 급성 정맥 혈전증, 폐색전증, 임신 동안의 혈전증, 출혈성 피부 괴사, 급성 또는 만성 파종성 혈관내 응고 (DIC), 수술로 인한 응괴 형성, 장기 침상 안정 또는 장기간의 거동제한, 정맥 혈전증, 전격 수막구균균혈증, 급성 혈전성 뇌졸중, 급성 관상 폐색, 급성 말초 동맥 폐색, 대량 폐색전증, 액와 정맥 혈전증, 대량 장대퇴 정맥 혈전증, 폐색 동맥 또는 정맥 삽관, 심근병증, 간의 정맥폐색성 질환, 저혈압, 감소된 심장 박출량, 감소된 혈관 저항, 폐 고혈압, 감소된 폐 탄성, 백혈구감소증 또는 저혈소판증; 또는 아테롬성동맥경화증이다.
예시적인 구체예에서, 이상은 알레르기성 결막염, 포도막염, 녹내장, 시각 신경염, 망막 허혈, 당뇨성 망막증, 레이저 유발된 눈 손상, 또는 수술 또는 외상-유도된 증식성 유리체망막병증에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 이상은 알레르기성 비염, 천식, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐 염증, 만성 폐색성 폐 질환, 폐기종, 기관지염, 점액 과다분비, 규폐증, SARS 감염 및 기도 염증에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 이상은 건선, 습진, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 염증성 탈모 또는 여드름에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 이상은 Guillain-Barre 증후군, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 질환, 바이러스성 및 박테리아성 수막염, CNS 외상, 척수손상, 발작, 경련, 올리브교소뇌위축, AIDS 치매 복합, MERRF 및 MELAS 증후군, Leber 질환, Wemicke 뇌병증, Rett 증후군, 호모시스테인뇨증, 과프롤린혈증, 과호모시스테인혈증, 비케톤 과글라이신혈증, 하이드록시부티르 아미노산뇨증, 아황산염 산화효소 결핍증, 복합 계통 질환, 납중독 뇌병증, Tourett 증후군, 간성 뇌병증, 약물 중독, 약물 내성, 약물 의존, 우울증, 주의력 결핍 장애 (ADD), 불안 및 정신분열, 동맥류, 또는 간질에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 이상은 골흡수 질환, 골화석증, 골다공증, 또는 골관절염에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 이상은 당뇨, 전신 악액질, 감염 또는 악성종양 속발 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 속발 악액질, 비만, 식욕부진 또는 신경성 폭식증에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 패혈증, HIV, HCV, 말라리아, 감염성 관절염, 리슈만편모충증, Lyme 질환; 유방암, 결장암, 폐암, 전립선암을 포함하나 이에 국한되지 않는 암, 다발 골수종, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 또는 여포성 림프종, Castleman 질환, 또는 약물 저항에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 이상은 기관지 천식, 비염, 인플루엔자, 발작, 심근 경색, 열손상, 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 외상 속발 다발성 장기 손상, 급성 사구체신염, 급성 염증 요인을 가지는 피부증, 급성 화농성 수막염, 혈액투석, 백혈구성분채집, 과립구 수혈 관련 증후군, 또는 괴사성 전장염에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 이상은 염증성 장 질환 (IBD), 건선, 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환 (CVD) 및 아테롬성동맥경화증, 및 대사 질환 (대사 증후군 및 당뇨) 뿐만 아니라 감염-관련 염증에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환에서 선택된 멤버인 신경퇴행성 질환이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 다음으로 구성된 군에서 선택된 염증성 장 질환이다: Crohn 질환 또는 궤양성 대장염. 예시적인 구체예에서, 이상은 위장관 합병증이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 설사이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 셀리악 질환 및 비-특이성 대장염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 간 질환이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 자가면역 간염, 간염 C, 원발성 담관성 간경화, 원발성 경화 담관염, 또는 전격 간부전에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 골 질환이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 골다공증이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 폐 질환이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 만성 육아종 염증, 낭성 섬유증, 및 사르코이드증에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 심혈관 질환이다. 예시적인 구체예에서, 심혈관 질환은 죽상경화성 심장 질환, 울혈성 심부전 및 재협착에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 신장 질환이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 사구체신염 및 혈관염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 방사선요법후 관련 질환 또는 아테롬성동맥경화증에서 선택된 멤버이다. 또 다른 구체예에서 이상은 아토피성 피부염이다. 또 다른 구체예에서 이상은 광선각화증이다.
예시적인 구체예에서, 이상은 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 천식, 만성 기관지염, 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 대장염, 호산구 육아종, 패혈성 쇼크, 심근의 재관류 손상, 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 내독소성 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 낭성 섬유증, 동맥 재협착, 죽상동맥경화증, 각화증, 류마티스성 척추염, 골관절염, 발열, 당뇨병, 진폐증, 만성 폐색성 기도 질환, 독성 접촉 습진, 알레르기성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순 태선, 일광화상, 회음부 가려움증, 원형탈모증, 비후성 반흔, 원반상 홍반성 낭창, 전신 홍반성 낭창, 모낭성 농피증, 광범위 농피증, 내인성 여드름, 외인성 여드름, 여드름 장미증, Behcet 질환, 아나필락시양 자반 신장염, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관 질환 및 자가면역 질환에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 대장염은 궤양성 대장염, Crohn 대장염, 전환 대장염, 허혈성 대장염, 감염성 대장염, 전격 대장염, 화학성 대장염, 현미경적 대장염, 림프구성 대장염, 및 비정형 대장염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 대장염은 궤양성 대장염 및 Crohn 대장염에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 일광화상이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 일광화상에 의하여 야기된 염증이다.
예시적인 구체예에서, 이상은 건선이다. 예시적인 구체예에서, 건선은 플라크 건선, 굴측성 건선 (역위 건선), 적상(guttate) 건선, 농포성 건선, 손발톱 건선, 건선형 관절염 및 박탈성(erythrodermic) 건선에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 건선은 플라크 건선 및 손발톱 건선에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 건선이며 화합물은 C17이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 건선이며 화합물은 C27이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 플라크 건선 또는 손발톱 건선이며 화합물은 C17이다. 예시적인 구체예에서, 이상은 플라크 건선 또는 손발톱 건선이며 화합물은 C27이다.
예시적인 구체예에서, 질환은 인지 장애 또는 저하 및 기억 장애에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 기억 장애는 치매로 인한 것이다. 예시적인 구체예에서, 환자는 알츠하이머 질환, 정신분열, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, Pick 질환, Creutzfeld-Jakob 질환, 우울증, 노화, 두부 외상, 발작, CNS 저산소증, 뇌 노쇠, 다발경색 치매, 급성 신경 질환, 연령-관련 인지 저하, HIV 또는 심혈관 질환으로 인한 기억 장애를 겪는다.
예시적인 구체예에서, PDE4 저해는 효과를 강화하는데, 이때, 강화된 효과는 인지 또는 기억이다.
예시적인 구체예에서, 본 발명은 여성의 난포 성장을 자극하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제를 여성에게 투여하여는 것을 포함하며, 이로써 여성에서의 난포 성장이 자극된다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 여성은 배란 유도를 겪는다. 예시적인 구체예에서, 여성은 제어된 난소 과자극을 겪는다. 예시적인 구체예에서, 약제는 난포 자극 호르몬 (FSH), 또는 FSH 활성을 가지는 물질, 또는 내인성 FSH 방출을 자극하는 물질과 동시에, 별도로 또는 연속으로 투여된다.
본 발명은 또한 사이토킨 발현 수준과 관련되는 염증성-관련 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 이러한 치료가 필요한 동물에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 화학식에 따른다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다.
예시적인 구체예에서, 본 발명은 동물에서 염증성-관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 동물에게 치료요법적으로 효과량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 이때, 화합물은 전-염증성 사이토킨 발현을 억제하거나 항-염증성 사이토킨 발현을 자극하여 염증성-관련 질환을 치료하기에는 충분한 양이지만, 상기 양은 사이클린 의존성 키나아제를 실질적으로 저해하기에 충분한 양보다 적다. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다.
예시적인 구체예에서, 본 발명은 염증성 사이토킨을 생산할 수 있는 세포에 의한 염증성 사이토킨의 생산을 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 세포를 치료요법적 양의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 이때, 세포에 의한 염증성 사이토킨의 생산이 저해된다. 예시적인 구체예에서, 치료요법적 양은 염증성 사이토킨 단백질의 생산을 약 50% 내지 약 99% 저해하기에 충분하다.
예시적인 구체예에서, 본 발명은 동물에서 염증성 반응을 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 동물을 치료요법적 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴, 이때, 염증성 반응이 저해된다.
예시적인 구체예에서, 여기에서 설명된 임의의 방법에 있어서, 동물은 인간, 축우, 사슴, 순록, 염소, 꿀벌, 돼지, 양, 말, 젖소, 황소, 개, 기니피그, 저빌, 토끼, 고양이, 낙타, 야크, 코끼리, 타조, 수달, 닭, 오리, 거위, 기니파울, 비둘기, 백조, 및 칠면조에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 여기에서 설명된 임의의 방법에 있어서, 동물은 인간, 축우, 염소, 돼지, 양, 말, 젖소, 황소, 개, 기니피그, 저빌, 토끼, 고양이, 닭 및 칠면조에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 여기에서 설명된 임의의 방법에 있어서, 동물은 인간이다.
예시적인 구체예에서, 여기에서 설명된 임의의 방법에 있어서, 여기에서 설명된 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 제제가 사용될 수 있다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 여기에서 설명된 임의의 이상을 치료/예방 하는 방법 또는 효과를 강화하는 방법에서, 본 발명의 화합물이 투여되는 동물은 별도로 명시하지 않으면 본 발명의 화합물을 사용한 치료가 필요하다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C1 , C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10 , C11 , C12 , C13 , C14 , C15, C16 , C17 , C18 , C19 , C20 , C21 , C22 , C23 , C24 , C25 , C26 , C27 , C28 , C29 , C30, C31 , C32 , C33 , C34 , C35 , C36 , C37 , C38 , C39 , C40 , C41 , C42 , C43 , C44 , C45, C46 , C47 , C48 , C49 , C50 , C51 , C52 , C53 , C54 , C55 , C56 , C57 , C58 , C59 , C60, C61 , C62 , C63 , C64 , C65 , C66 , C67 , C68 , C69 , C70 , C71 , C72 , C73 , C74 , C75, C76 , C77 , C78 , C79 , C80 , C81 , C82 , C83 , C84 , C85 , C86 , C87 , C88 , C89 , C90, C91 , C92 , C93 , C94 , C95 , C96 , C97 , C98 , C99 및 C100에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C27이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D1이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D82이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D226이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D227이다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 방법은 본 발명의 화합물을, 별도로 명시하지 않으면 본 발명의 화합물을 사용하여 치료가 필요한 동물에게 투여하여, 건선을 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 방법은 본 발명의 화합물을, 별도로 명시하지 않으면 본 발명의 화합물을 사용하여 치료가 필요한 동물에게 투여하여, 아토피성 피부염을 치료하는 것을 포함한다.
V.
제약학적 제제
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 제제를 제공한다: (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 약리학적으로 수용가능한 부형제. 예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 대표적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 여기에서 설명된 화학식에 따른다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C1 , C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8, C9 , C10 , C11 , C12 , C13 , C14 , C15 , C16 , C17 , C18 , C19 , C20 , C21 , C22 , C23 , C24, C25 , C26 , C27 , C28 , C29 , C30 , C31 , C32 , C33 , C34 , C35 , C36 , C37 , C38 , C39, C40 , C41 , C42 , C43 , C44 , C45 , C46 , C47 , C48 , C49 , C50 , C51 , C52 , C53 , C54, C55 , C56 , C57 , C58 , C59 , C60 , C61 , C62 , C63 , C64 , C65 , C66 , C67 , C68 , C69, C70 , C71 , C72 , C73 , C74 , C75 , C76 , C77 , C78 , C79 , C80 , C81 , C82 , C83 , C84, C85 , C86 , C87 , C88 , C89 , C90 , C91 , C92 , C93 , C94 , C95 , C96 , C97 , C98 , C99 및 C100에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 D1 , D2 , D3 , D4, D5 , D6 , D7 , D8 , D9 , D10 , D11 , D12 , D13 , D14 , D15 , D16 , D17 , D18 , D19 , D20, D21 , D22 , D23 , D24 , D25 , D26 , D27 , D28 , D29 , D30 , D31 , D32 , D33 , D34 , D35, D36 , D37 , D38 , D39 , D40 , D41 , D42 , D43 , D44 , D45 , D46 , D47 , D48 , D49 , D50, D51 , D52 , D53 , D54 , D55 , D56 , D57 , D58 , D59 , D60 , D61 , D62 , D63 , D64 , D65, D66 , D67 , D68 , D69 , D70 , D71 , D72 , D73 , D74 , D75 , D76 , D77 , D78 , D79 , D80, D81 , D82 , D83 , D84 , D85 , D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133 , D134 , D135 , D136 , D137 , D138, D139 , D140 , D141 , D142 , D143 , D144 , D145 , D146 , D147 , D148 , D149 , D150 , D151, D152 , D153 , D154 , D155 , D156 , D157 , D158 , D159 , D160 , D161 , D162 , D163 , D164, D165 , D166 , D167 , D168 , D169 , D170 , D171 , D172 , D173 , D174 , D175 , D176 , D177, D178 , D179 , D180 , D181 , D182 , D183 , D184 , D185 , D186 , D187 , D188 , D189 , D190, D191 , D192 , D193 , D194 , D195 , D196 , D197 , D198 , D199 , D200 , D201 , D202 , D203, D204 , D205 , D206 , D207 , D208 , D209 , D210 , D211 , D212 , D213 , D214 , D215 , D216, D217 , D218 , D219 , D220 , D221 , D222 , D223 , D224 , D225 , D226 , D227 , D228 및 D229에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C27이다. 예시적인 구체예에서, 제제는 단위 투약형이다. 예시적인 구체예에서, 제제는 경구 단위 투약형 및 국소 단위 투약형에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 국소 단위 투약형은 로션, 연고 및 크림에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 제제는 국소 이용을 위한 것이다.
예시적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 제약학적 제제에 약 0.0001% 내지 약 60% (w/w)의 양으로 존재한다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 0.05% 내지 약 0.2% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 0.075% 내지 약 0.15% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 0.01% 내지 약 10% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 0.1% 내지 약 10% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 0.25% 내지 약 6% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 0.5% 내지 약 5% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 0.1% 내지 약 1.0% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 0.25% 내지 약 0.75% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 0.4% 내지 약 0.6% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 1.0% 내지 약 2.0% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 1.3% 내지 약 1.7% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 2.0% 내지 약 3.0% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 3.0% 내지 약 4.0% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 4.0% 내지 약 5.0% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 4.5% 내지 약 5.5% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 10% 내지 약 20% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 13% 내지 약 17% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 14% 내지 약 16% (w/w)이다. 예시적인 구체예에서, 양은 약 0.1%, 0.3, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 5.0%, 10% 및 15% (w/w)에서 선택된 멤버이다.
본 발명의 제약학적 제제는 선택된 투여 경로에 맞춰진 다양한 형태를 취할 수 있다. 당업자는 여기에서 설명된 화합물을 포함하는 비독성 제약학적 제제 준비에 이용될 수 있는 다양한 합성법을 인지할 것이다. 당업자는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은, 본 발명의 화합물의 용매화합물 준비에 사용될 수 있는 광범위한 비독성의 약리학적으로 수용가능한 용매를 인지할 것이다.
본 발명의 제약학적 제제는 통상적인 비독성의 약리학적으로 수용가능한 캐리어, 어쥬번트 및 비이클을 포함하는 투약 단위 제제로서, 경구로, 국소적으로, 안구로, 장관외로, 흡입 또는 분사에 의하여 또는 직장으로 투여될 수 있다. 최적의 투여 방법이 상기 방법의 조합일 수 있다는 것이 더욱 이해된다. 환약, 캡슐, 엘릭시르, 시럽, 로렌지, 구내정, 또는 기타 유사한 형태인 경구 투여가 특히 바람직하다. 여기에서 사용된 것과 같이 용어 장관외는 피하 주사, 진피내, 혈관내 (예를 들어, 정맥내), 근육내, 척수, 수막강내 주사 또는 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 제제는 바람직하게는 경구용에 적합한 형태인데, 예를 들면, 정제, 구내정, 로렌지, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유탁액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르이다.
경구용으로 의도된 제약학적 제제는 제약학적 제제의 제조를 위한 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 준비될 수 있고, 이러한 조성물은 약리학적으로 훌륭하고 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 감미료, 착향료, 발색제 및 보존제로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 물질을 포함할 수 있다. 정제는, 정제의 제조에 적합한 비독성의 약리학적으로 수용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트와 같은 비활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 녹말, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 활택제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 및 증량제 및 충전제, 예컨대 미세결정 셀룰로오스일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸친 지속적인 작용을 제공하기 위하여 공지 기술에 의하여 코팅될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구용의 제제는 또한 경질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있으며, 이때, 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되고, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있으며, 이때, 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
수성 현탁액은, 수성 현탁액의 제조에 적절한 부형제와 혼합된 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아; 및 분산제 또는 습윤제이며, 이는 천연 발생 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 산물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 또는 에틸렌옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 산물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌옥시드와 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르의 축합 산물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 부분 에스테르의 축합 산물, 예를 들면 폴리에틸렌소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 또는 그 이상의 보존제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 또는 그 이상의 발색제, 하나 또는 그 이상의 착향료, 및 하나 또는 그 이상의 감미료, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
오일성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 오일성 현탁액은 농후제, 예를 들면 밀랍, 경질(hard) 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함할 수 있다. 앞에서 제시한 것과 같은 감미료, 그리고 착향료가 맛좋은 구강 제제를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가제 의하여 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 준비에 적절한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 앞에서 언급한 것들에 의하여 예시된다. 다른 분산제에는 친수성 폴리머, 전해질, Tween.RTM. 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; 상용으로 Plasdone.RTM.로 공지임), 및 탄수화물-기초의 분산제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스 에테르 (예를 들어, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 에테르 (예를 들어 HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 비결정 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (Plasdone.RTM., 예를 들어, S-630), 에틸렌옥시드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머 (티록사폴이라고도 알려짐), 폴록사머 (예를 들어, Pluronics F68.RTM., F88.RTM., 및 F108.RTM., 이들은 에틸렌옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체); 및 폴록사민 (예를 들어, Tetronic 9080, Poloxamine 9080로도 알려짐, 이는 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드를 연속으로 첨가하여 유도된 사작용성 블록 공중합체임 (BASF Corporation, Parsippany, N.J.))이 포함된다. 추가적인 부형제, 예를 들면 감미료, 착향료 및 발색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약학적 제제는 또한 수중유적 유탁액 및 유중수적 유탁액의 형태로 존재할 수 있다. 오일성 상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들면 검 아카시아 또는 검 트래거캔스; 천연 발생 포스파티드, 예를 들면 대두, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르; 하이드리드, 예를 들면 소르비탄 모노올리에이트; 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌옥시드의 축합 산물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 유탁액은 또한 감미료 및 착향료를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미료, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로를 사용하여 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점활제(demulcent), 보존제, 및 착향료와 발색제를 포함할 수 있다. 제약학적 제제는 무균의 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 앞에서 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 주지기술에 따라 제제화될 수 있다. 무균의 주사 가능 제제는 또한 비독성의 장관외로 수용가능한 희석제 또는 용매의, 무균의 주사 가능 용액 또는 현탁액일 수 있는데, 예를 들면 1,3-부탄디올 용액이다. 수용가능한 비이클 및 용매 중 사용될 수 있는 것은 물, 링거액 및 이소토닉 소듐 클로라이드 용액이다. 게다가, 무균의 고정 오일(fixed oil)이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극(bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산이 주입물의 준비에서 용도를 발견한다.
제약학적 제제는 예를 들면 약물의 직장 투여를 위하여 또한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 보통의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용해되어 약물을 방출할 적절한 비자극성(non-irritating) 부형제와 약물을 혼합하여 준비될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌글리콜이다.
대안으로, 제약학적 제제가 무균 매질에서 장관외로 투여될 수 있다. 사용된 비이클 및 농도에 따라 약물이 비이클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게도, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 어쥬번트가 비이클에 용해될 수 있다.
일부 구체예에서, 제약학적 제제가 안구로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 안과 제제가 액체 비이클을 포함한다. 사용된 비이클 및 농도에 따라 화합물이 비이클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 이후 이러한 안과 제제가 방울(droplet) 형태로 눈에 투여될 수 있다. 적절한 비이클 및 선택적인 눈물 대체 성분들이 당분야에 공지이다.
비-인간 동물에 대한 투여를 위하여, 치료요법적 화합물을 포함하는 조성물이 동물의 사료 또는 음용수에 첨가될 수 있다. 또한, 동물 사료 및 음용수 제품으로 제제화하여 동물이 적절한 양의 화합물을 식사에서 섭취하도록 하는 것이 편리할 것이다. 화합물이 조성물에서 사료 또는 음용수에 첨가하기 위한 프리믹스(premix)로서 존재하는 것이 더욱 편리할 것이다. 조성물이 또한 인간용 식사 또는 음료 보충물로서 첨가될 수 있다.
대략 1일당 체중 1킬로그램당 약 5 mg 내지 약 250 mg, 더욱 바람직하게는 1일당 체중 1킬로그램당 약 25 mg 내지 약 150 mg의 투약 수준이, 앞에서 명시한 이상의 치료에 유용하다. 캐리어 물질과 복합되어 단일 투약형을 생산할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 이상 및 특정 투여 양식에 따라 변할 것이다. 투약 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함할 것이다.
투약의 빈도가 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 변할 수 있다. 그러나, 대부분 질환의 치료에 있어서, 하루에 4 회 이하의 투약 계획이 바람직하다. 그러나 임의의 특정 환자에 대한 특이적 약량 수준이, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도, 약물 조합 및 요법을 거치는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 변할 것임이 이해될 것이다.
바람직한 본 발명의 화합물은, 경구 생체이용률(bioavailability), 낮은 독성, 낮은 혈청 단백질 결합 및 바람직한 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 반감기를 포함하지만 이에 국한되지 않는 원하는 약리학적 특성을 가질 것이다. CNS 질환을 치료하기 위하여 사용되는 화합물에 대하여 혈액뇌장벽의 침투가 필요하며, 한편 말초 질환을 치료하기 위하여 사용되는 화합물의 낮은 뇌 수준이 흔히 바람직하다.
분석이 이들 바람직한 약리학적 특성을 예측하기 위하여 이용될 수 있다. 생체이용률 예측에 이용되는 분석은 Caco-2 세포 단층막을 포함하는 인간 장 세포 단층막을 가로지르는 수송을 포함한다. 배양 간세포에 대한 독성이 화합물 독성 예측에 이용될 수 있다. 인간에서 화합물의 혈액뇌장벽 침투는 화합물을 정맥내로 받아들인 실험실 동물의 뇌 수준으로부터 예측될 수 있다.
혈청 단백질 결합은 알부민 결합 분석으로부터 예측될 수 있다. 이러한 분석은 Oravcova 등의 리뷰 (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27)에서 설명된다.
화합물 반감기는 화합물 투약 빈도에 반비례한다. 화합물의 시험관 내 반감기는 Kuhnz 및 Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127)에 의하여 설명된 것과 같은 마이크로솜 반감기의 분석으로부터 예측될 수 있다.
치료에 사용하기에 필요한 조성물의 양은 선택된 특정 화합물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 이상의 특징 및 환자의 연령과 이상에 따라 변할 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의사의 재량일 것이다.
예시적인 구체예에서, 여기에서 설명된 약학 조성물은 추가적인 활성 성분을 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 추가적인 활성 성분은 면역억제제이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 추가적인 활성 성분은 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트, 아자티오프린 (6-멀캅토퓨린), 메토트렉세이트 및 시클로스포린, 에탄에르셉트, 인플리시마브, 아달리무마브, 아레파셉트, 에팔리주마브 및 아나킨라에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 추가적인 활성 성분은 클리오스타졸, 롤리프람, 로플루미라스트, 피클라미라스트, CDP-840 및 아리플로에서 선택된 멤버이다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 추가적인 활성 성분은 베타메타손, 타크로리무스 및 피메크로리무스에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 추가적인 활성 성분은 활성화 비타민 D 유사체 및 아로티노이드 (방향족 레티노산 유사체)에서 선택된 멤버이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 추가적인 활성 성분은 Tazorac (타자로텐)과 같은 칼시포트리올에서 선택된 멤버이다.
V. a)
국소 제제
바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 여기에서 설명된 화합물의 국소 적용을 통하여 사용될 수 있다. 국소 투여에는 예를 들면, 점막통과, 경피, 손발톱 및 손발톱통과 투여 경로가 포함된다.
본 발명의 조성물은 폴리머, 농후제, 완충액, 중화제, 킬레이트화제, 보존제, 계면활성제 또는 유화제, 항산화제, 왁스 또는 오일, 연화제, 일광차단제, 및 용매 또는 혼합된 용매 시스템을 포함할 수 있지만 이들로 국한되지 않는 유체 또는 반-고체 비이클을 포함한다. 용매 또는 혼합된 용매 시스템이 형성에 중요한데, 왜냐 하면 이것이 약물 용해에 주로 책임이 있기 때문이다. 최적의 용매 또는 혼합된 용매 시스템이 또한, 제제로 불량한 용매를 첨가하는 것에도 불구하고 임상적으로 적절한 수준의 약물을 용액에 유지시킬 수 있다. 본 발명에서 유용한 국소 조성물은 광범위한 제품 유형으로 제조될 수 있다. 이들은 로션, 크림, 겔, 스틱, 스프레이, 연고, 페이스트, 폼, 무스, 마스크, 안연고, 점안액 또는 점이액, 포화 드레싱(impregnated dressing), 와이프, 비누, 바디 워시 및 샴푸를 포함하는 세정제, 그리고 베이스, 블러쉬, 립스틱, 및 아이 섀도우와 같은 메이크-업 제품을 포함하지만 여기에 국한되지는 않는다. 이들 제품 유형은 입자, 나노입자, 및 리포솜을 포함하지만 이들로 국한되지 않는 여러 유형의 캐리어 시스템을 포함할 수 있다. 원하는 경우에, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 소듐 알기네이트와 같은 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 제제화 및 투여를 위한 기술이 앞의 Remington: The Science and Practice of Pharmacy에서 발견될 수 있다. 제제는 신체에서 원하는 표적 부위로의 운반을 최대화하도록 선택될 수 있다. 제제는 또한 다양한 통상의 발색제, 향료, 농후제, 보존제, 보습제, 연화제, 점활제, 가용화 부형제, 분산제, 관통 증강제, 가소제, 보존제, 안정화제, 탈유화제, 습윤제, 일광차단제, 유화제, 가습제, 수렴제, 탈취제, 및 기타 유사한 것을 포함할 수 있는데, 이들은 예를 들면 국소 제제의 촉감 및/또는 외관 개선과 같은 추가적인 이점을 제공하기 위하여 첨가될 수 있다.
피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽 표면에 마찰없이 도포될 제제인 로션은 전형적으로 액체 또는 반-액체 제제이며, 이때 미세하게 분할된 고체, 왁스, 또는 액체가 분산된다. 로션은 더 우수한 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽과 접촉한 활성 물질을 국소화하고 보유하기에 유용한 화합물 뿐만 아니라 분산물을 생산하기 위하여, 전형적으로 현탁제를 포함할 것인데, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸-셀룰로오스, 또는 기타 유사한 것이다.
본 발명에 따라 운반을 위한 활성 물질을 포함하는 크림은 점성 액체 또는 수중유적이거나 유중수적의 반고체 유탁액이다. 크림 베이스는 물-세척 가능하며, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 포함한다. 오일 상은 일반적으로 바세린 또는 세틸- 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방성 알코올로 이루어지며; 수성 상은 비록 필수적이지는 않지만 보통 부피에서 오일 상을 초과하고, 일반적으로 보습제를 포함한다. 앞의 Remington : The Science and Practice of Pharmacy에서 설명된 것과 같은 크림 제제의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
로션 또는 크림은 비교적 많은 수성 상 및 비교적 적은 오일 상을 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 로션 및 크림은 오일 상에서 "모두 용액 중에 있는(all-in-solution)" 활성 화합물을 포함하여 실질적으로 어떠한 활성 화합물도 실온에서 결정화되어 나오지 않을 수 있다. 한 구체예에서, 로션 또는 크림은 이상(biphasic) 시스템, 즉 활성 화합물의 일부가 (약 30 내지 약 75중량%) 오일 상에서 용액 중에 있고, 나머지가 수성 상에서 현탁액 중에 있는 시스템을 포함할 수 있다.
겔 제제가 또한 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 국소 약물 제제화 분야의 업자에게 이해될 것과 같이, 겔은 반고체이다. 단일-상 겔은 캐리어 액체 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 포함하며, 상기 캐리어 액체는 전형적으로 수성이지만, 용매 또는 용매 블렌드일 수도 있다. 다양한 구체예에서, 통상적인 겔형성제가 사용될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 셀룰로오스 또는 이의 유도체가 사용된다. 예시적인 구체예에서, Methocel E4M과 같은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 사용된다. 다른 겔형성제에는 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 메틸 하이드록시 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 검이 포함된다. 셀룰로오스 기초의 겔형성제, 특히 하이드록시메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 또한 일부 구체예에서 유용하다. 일부 구체예에서, Carbopol을 포함하는 가교된 아크릴 폴리머가 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 제제는 견고한 겔을 형성하기에 충분히 점성이다. 한 구체예에서, 점도는 Brookfield (LV) 분석에 기초하여, 25,000-300,000 cps (센티푸아즈) 또는 75,000-200,000 cps 범위이다.
준비의 용이함을 위하여, 여기에서 스피드-겔이라고 지칭하는 제1 겔 조성물을 준비하는 것이 편리할 수 있는데, 이는 국소 투여를 위한 최종 조성물의 제제에서 다른 성분들에 첨가하기 위하여 사용될 수 있다. 스피드-겔의 몇 가지 가능한 제제화가 존재한다. 예를 들면, 레시틴과 이소프로필 미리스테이트의 1:1 (m/m) 혼합물로서의 레시틴 유기겔 (L.O.)을 LID 오일(L.O.와 도큐세이트 소듐의1:1 [m/m] 혼합물)과 혼합하고, 추가적인 도큐세이트 소듐 분말을 이 혼합물에 용해시킨 다음, 수성 우레아를 첨가하여 스피드-겔이 제조될 수 있다.
반고체 제제인 연고는 전형적으로 바세린 또는 다른 석유 유도체에 기초한다. 당업자에게 이해될 것과 같이, 사용될 특정 연고 베이스는 주어진 제제를 위하여 선택된 활성 물질에 대하여 최적의 운반을 제공하는 것이며, 바람직하게는, 다른 원하는 특징, 예를 들어, 연화성(emolliency) 또는 기타 유사한 것을 또한 제공한다. 다른 캐리어 또는 비이클과 마찬가지로, 연고 베이스는 비활성, 안정성, 비자극성 및 비-민감성이어야 한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), 페이지 1399-1404에서 설명된 것과 같이, 연고 베이스는 네 종류로 분류될 수 있다: 유성 베이스; 유화 가능 베이스; 유탁액 베이스; 및 수용성 베이스. 유성 연고 베이스에는 예를 들면, 식물성 오일, 동물로부터 수득한 지방, 및 석유로부터 수득한 반고체 탄화수소가 포함된다. 유성 연고 베이스의 예에는 백색 연고 USP, 황색 연고 NF, 올레산 USP, 올리브 오일 USP, 파라핀 USP, 바세린 NF, 백색 바세린 USP, 스퍼마세티 왁스 USP, 합성 스퍼마세티 NF, 스타치 글리세라이트 NF, 백색 왁스 USP, 및 황색 왁스 USP가 포함된다. 흡수성 연고 베이스로도 알려진 유화 가능 연고 베이스는 물을 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않으며, 예를 들면, 하이드록시스테아린 술페이트, 무수 라놀린 및 친수성 바세린이 포함된다. 유탁액 연고 베이스는 유중수적 (W/O) 유탁액 또는 수중유적 (O/W) 유탁액이며, 예를 들면, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산이 포함된다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 변화하는 분자량의 폴리에틸렌글리콜로부터 준비되며; 또한 더 많은 정보를 위하여 앞의 Remington: The Science and Practice of Pharmacy를 참조할 수 있다.
본 발명의 유용한 제제는 또한 스프레이 및 에어로졸을 포함한다. 스프레이는 일반적으로 운반을 위하여 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽에 분무될 수 있는 수성 및/또는 알코올 용액 중의 활성 물질을 제공한다. 이러한 스프레이는 운반 다음에 투여 부위에 활성 물질 용액의 농축을 제공하도록 제제화될 수 있는 것을 포함하는데, 예를 들면, 스프레이 용액이 알코올 또는 약물 또는 활성 물질이 용해될 수 있는 다른 유사한 휘발성 액체로 이루어질 수 있다. 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽으로의 운반시, 캐리어가 증발하고, 농축된 활성 물질이 투여 부위에 남는다. 에어로졸 기술의 예가 미국특허 제6,682,716호; 제6,716,415호; 제6,716,417호; 제6,783,753호; 제7,029,658호; 및 제7,033,575호에 개시된다.
국소 약학 조성물은 또한 적절한 고체 또는 겔 상 캐리어를 포함할 수 있다. 이러한 캐리어의 예에는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당, 녹말, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리머가 포함되지만 이들로 국한되지는 않는다.
국소 약학 조성물은 또한 적절한 유화제를 포함할 수 있으며, 이는 혼합 및 수중유적 또는 유중수적 현탁을 증강시키거나 촉진하는 물질을 지칭한다. 여기에서 사용된 유화제는 단일 유화제로 구성될 수 있거나, 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제 또는 둘 또는 그 이상의 이러한 계면활성제의 블렌드일 수 있으며; 비이온성 또는 음이온성 유화제가 여기에서 사용하기에 바람직하다. 이러한 표면-활성 물질은 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USA 소재의 McCutcheon Division, MC Publishing Company에 의하여 출판된 "McCutcheon's Detergent and Emulsifiers," North American Edition, 1980 Annual에 설명된다.
유용한 이온성 계면활성제의 예에는 소듐 카프로에이트, 소듐 카프릴레이트, 소듐 카프레이트, 소듐 라우레이트, 소듐 미리스테이트, 소듐 미리스톨레이트, 소듐 팔미테이트, 소듐 팔미톨리에이트, 소듐 올리에이트, 소듐 리시놀리에이트, 소듐 리놀리에이트, 소듐 리놀레네이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 (도데실), 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 라우릴 사르코시네이트, 소듐 디옥틸 술포숙시네이트, 소듐 콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 타우로데옥시콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 우르소데옥시콜레이트, 소듐 케노데옥시콜레이트, 소듐 타우로케노데옥시콜레이트, 소듐 글리코 케노 데옥시콜레이트, 소듐 콜릴사르코시네이트, 소듐 N-메틸 타우로콜레이트, 난황 포스파티드, 수소화 대두 레시틴, 디미리스토일 레시틴, 레시틴, 하이드록실화 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 카르디오리핀, 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린, 디에탄올아민, 인지질, 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트, 지방성 알코올 또는 지방성 알코올 에톡실레이트와 인산 또는 무수물의 에스테르화 산물, 에테르 카르복실레이트 (지방성 알코올 에톡실레이트의 말단 OH 기의 산화에 의함), 숙시닐화 모노글리세라이드, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 스테아로일 프로필렌 글리콜 수소숙시네이트, 모노/디아세틸화된 모노- 및 디글리세라이드의 타르타르산 에스테르, 모노-, 디글리세라이드의 시트르산 에스테르, 지방산의 글리세릴-락토 에스테르, 아실 락틸레이트, 지방산의 락틸릭 에스테르, 소듐 스테아로일-2-락틸레이트, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 알긴산 염, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 에톡실화 알킬 설페이트, 알킬 벤젠 술폰, 알파-올레핀 술포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트, 알킬 글리세릴 에테르 술포네이트, 소듐 옥틸 술포숙시네이트, 소듐 운데실렌아미도-MEA-술포숙시네이트, 헥사데실 트리암모니움 브롬화물, 데실 트리메틸 암모니움 브롬화물, 세틸 트리메틸 암모니움 브롬화물, 도데실 암모니움 클로라이드, 알킬 벤질디메틸암모니움 염, 디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모니움 염, 알킬피리디니움 염, 베타인 (트리알킬글리신), 라우릴 베타인 (N-라우릴,N,N-디메틸글리신), 및 에톡실화 아민 (폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민)이 포함된다. 단순함을 위하여, 전형적인 반대이온이 위에 제공된다. 그러나 임의의 생체수용가능한 반대이온이 사용될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 비록 지방산이 소듐 염으로서 나타나기는 하지만, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 또는 암모니움과 같은 다른 양이온 반대이온 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 하나 또는 그 이상의 상기 이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
고분자량 알코올, 예컨대 세테아릴 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 유화 왁스, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 올레일 알코올이 여기에서 사용하기에 바람직하다. 다른 예는 에틸렌글리콜 디스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노스테아레이트 (SPAN 60), 디에틸렌글리콜 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 수크로오스 디올리에이트, 수크로오스 스테아레이트 (CRODESTA F-160), 폴리옥시에틸렌라우릴 에테르 (BRIJ 30), 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르 (BRIJ 72), 폴리옥시에틸렌(21) 스테아릴 에테르 (BRIJ 721), 폴리옥시에틸렌모노스테아레이트 (Myrj 45), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트 (TWEEN 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트 (TWEEN 40, 폴리소르베이트 40), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트 (TWEEN 60, 폴리소르베이트 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올리에이트 (TWEEN 80, 폴리소르베이트 80), 헥시톨 무수물 부분 장쇄 지방산 에스테르의 다른 비-이온성 폴리옥시알킬렌 유도체, 및 소듐 올리에이트이다. 예시적인 구체예에서, 유화제는 옥틸도데카놀이다. 예시적인 구체예에서, 잔탄 검 또는 잔탄 검 블렌가 사용된다. 콜레스테롤 및 콜레스테롤 유도체가 또한 외부에서 이용되는 유탁액에서 사용될 수 있고, w/o 유탁액을 촉진한다.
특히 적절한 비이온성 유화제는 Paul L. Lindner in "Emulsions and Emulsion", edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N.Y., 1974, pages 188-190에 설명된 방법에 의하여 결정된 바와 같이 w/o 시스템에 대하여 약 3 내지 6 및 o/w 시스템에 대하여 8 내지 18의 친수-친유 밸런스 (HLB)를 가지는 것이다. 약 8 내지 약 18의 HLB를 가지는 시스템을 산출하는 하나 또는 그 이상의 비이온성 계면활성제가 여기에서 사용하기에 더욱 바람직하다.
이러한 비이온성 유화제의 예에는 상품명 "BRIJ 72"의 4.9의 HLB를 가지는 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르; 상품명 "BRIJ 721"의 15.5의 HLB를 가지는 폴리옥시에틸렌(21) 스테아릴 에테르, 상품명 "Brij 30"의 9.7의 HLB를 가지는 폴리옥시에틸렌라우릴 에테르; 상품명 "Polawax"의 8.0의 HLB를 가지는 유화 왁스; 상품명 "Span 60"의 4.7의 HLB를 가지는 소르비탄 모노스테아레이트; 상품명 "Crodesta F-160"의 14.5의 HLB를 가지는 수크로오스 스테아레이트가 포함되지만 이들에 국한되지는 않는다. 이들 물질 모두는 Ruger Chemicals Inc.; Croda; ICI Americas, Inc.; Spectrum Chemicals; 및 BASF로부터 구입 가능하다. 본 발명의 국소 제제가 최소 하나의 유화제를 포함할 경우, 각 유화제는 약 0.5 내지 약 2.5 wt%, 바람직하게는 0.5 내지 2.0%, 더욱 바람직하게는 1.0% 또는 1.8%의 양으로 존재한다. 바람직하게는 유화제가 스테아레스 21 (약 1.8 %) 및 스테아레스 2 (약 1.0%)의 혼합물을 포함한다.
국소 약학 조성물은 또한 적절한 연화제를 포함할 수 있다. 연화제는 건조의 예방 또는 경감 뿐만 아니라 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽의 보호를 위하여 사용되는 물질이다. 유용한 연화제에는 탄화수소 오일, 왁스, 실리콘, 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 옥틸 하이드록시스테아레이트, 글리세린, 최대 18의 탄소 길이를 가지는 단쇄 또는 중쇄 지방성 알코올을 포함하는 다른 지방성 알코올, 중쇄 또는 단쇄 지방산 트리글리세라이드, 지방산 에스테르와 같은 에스테르, 레시틴 및 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 리소-포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜에탄올아민, 및 스핑고미엘린과 같은 관련 극성 화합물 및 기타 유사한 것이 포함되지만 이들에 국한되지는 않는다. 다른 적절한 연화제에는 식물성 오일과 같은 트리글리세라이드 오일, 예컨대 맥아, 옥수수, 해바라기, 카라이트, 피마자, 스위트 아몬드, 마카다미아, 살구, 대두, 목화씨, 알팔파, 양귀비, 호박씨, 참깨, 오이, 유채씨, 아보카도, 헤이즐넛, 포도씨, 블랙커런트씨, 달맞이꽃, 기장, 보리, 퀴노아, 올리브, 호밀, 홍화, 캔들넛, 콩, 야자, 시계꽃, 또는 사향장미 오일; 카프릴산/카프르산의 트리글리세라이드, 예컨대 상품명 MIGLYOL.RTM. (Condea Chemie, Germany) 및 CRODAMOL (Croda, Inc., Edison, N.J.)로 판매되는 것; 지방성 알코올, 예컨대 카프릴릭 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올, 및 스테아릴 알코올; 및 지방 에스테르, 예컨대 올레일 아세테이트, 이소트리데실 벤조에이트, 디이소옥틸 세바케이트, 이소프로필 미리스테이트, 세틸 옥타노에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 헥실 라우레이트, 미리스틸 미리스테이트, 데실 올리에이트, 헥실데실 디메틸옥타노에이트, 세틸 락테이트, 미리스틸 락테이트, 라놀린 아세테이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소세틸 이소스테아레이트, 콜레스테릴 12-하이드록시스테아레이트, 디펜타에리스리톨 지방산 에스테르, 및 이소스테아릴 말레이트가 포함된다. 광범위한 적절한 연화제가 공지이며 여기에서 사용될 수 있다. 예를 들어 Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972), 및 1990년 4월 24일에 등록된 Deckner 등의 미국특허 제4,919,934호를 참조하라. 이들 모두는 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 첨부된다. 이들 물질은 Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ)로부터 구입 가능하다.
본 발명의 국소 제제가 최소 하나의 연화제를 포함할 경우, 각 연화제는 약 0.1 내지 15%, 바람직하게는 0.1 내지 약 3.0, 더욱 바람직하게는 0.5, 1.0, 또는 2.5 wt%의 양으로 존재한다. 바람직하게는 연화제는 1/5/2 비율의 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트 및 스테아릴 알코올의 혼합물이다. 연화제는 또한 1/2 비율의 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올의 혼합물일 수 있다.
국소 약학 조성물은 또한 산화를 저해하는 것으로 공지인 물질인 적절한 항산화제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 적절한 항산화제에는 부틸화 하이드록시톨루엔, 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 아스코르빅 팔미테이트, 부틸화된하이드록시아니솔, 2,4,5-트리하이드록시부티로페논, 4-하이드록시메틸-2,6-디-tert-부틸페놀, 에리소르브산, 검 구아이악, 프로필 갈레이트, 티오디프로피온산, 디라우릴 티오디프로피오네이트, tert-부틸하이드로퀴논 및 비타민 E와 같은 토코페롤, 및 기타 유사한 것을 포함지만 이들에 국한되지는 않고, 이들 화합물의 약리학적으로 수용가능한 염 및 에스테르가 포함된다. 바람직하게는, 항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 이들의 약리학적으로 수용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이들의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 항산화제는 부틸화된 하이드록시톨루엔이다. 이들 물질은 Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ)로부터 구입 가능하다. 본 발명의 제제에 혼입될 수 있는 항산화제에는 식물 추출물, 예컨대 알로에 베라; 아보카도; 캐모마일; 에치나세아; 은행나무; 인삼; 녹차; 헤더; 호호바; 라벤더; 레몬그래스; 감초; 아욱; 귀리; 페퍼민트; 세인트 존스 워트; 버드나무; 윈터그린; 밀로부터의 추출물, 야생 얌 추출물; 해양 추출물; 및 이들의 혼합물로부터 준비되는 천연 항산화제가 포함된다.
본 발명의 국소 제제가 최소 하나의 항산화제를 포함할 경우, 존재하는 항산화제의 총량은 약 0.001 내지 0.5 wt%, 바람직하게는 0.05 내지 약 0.5 wt%, 더욱 바람직하게는 0.1%이다.
국소 약학 조성물은 또한 적절한 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 제약학적 제제에 첨가되어 항균제로서 작용하는 화합물이다. 당분야에 공지인 보존제 중 장관외 제제에서 효과적이고 수용가능한 것은 벤잘코니움 클로라이드, 벤제소니움, 클로로헥시딘, 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 다른 파라벤, 클로로부탄올, o-크레졸, p-크레졸, 클로로크레졸, 페닐머큐릭 니트레이트, 티메로살, 벤조산, 및 이들의 다양한 혼합물이다. 예를 들어, Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel)를 참조하라. 바람직하게는, 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 혼합물에서 선택된다. 이들 물질은 Inolex Chemical Co (Philadelphia, PA) 또는 Spectrum Chemicals로부터 구입 가능하다.
본 발명의 국소 제제가 최소 하나의 보존제를 포함할 경우, 존재하는 보존제의 총량은 약 0.01 내지 약 0.5 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 0.5%, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 약 0.15이다. 바람직하게는 보존제는 5/1 비율의 메틸파라벤 및 프로필파라벤의 혼합물이다. 알코올이 보존제로서 사용될 경우, 양이 보통 15 내지 20%이다.
국소 약학 조성물은 또한 지질 이중막을 가로지르지 못하는 금속 양이온과의 착물을 형성하도록 적절한 킬레이트화제를 포함할 수 있다. 적절한 킬레이트화제의 예에는 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 에틸렌글리콜-비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA) 및 8-아미노-2-[(2-아미노-5-메틸페녹시)메틸]-6-메톡시퀴놀린-N,N,N',N'-테트라아세트산, 테트라칼륨 염 (QUIN-2)이 포함된다. 바람직하게는 킬레이트화제는 EDTA 및 시트르산이다. 킬레이트화제는 예를 들어 에데테이트 디소듐과 같은 상기 화합물의 염을 포함할 수 있다. 이들 물질은 Spectrum Chemicals로부터 구입 가능하다.
본 발명의 국소 제제가 최소 하나의 킬레이트화제를 포함할 경우, 존재하는 킬레이트화제의 총량은 약 0.005중량% 내지 2.0중량%, 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 0.5 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.1중량%이다.
국소 약학 조성물은 제제의 pH를 약리학적으로 수용가능한 범위 내로 조정하기 위하여 사용되는 적절한 중화제를 또한 포함할 수 있다. 중화제의 예에는 트롤아민, 트로메타민, 소듐 하이드록시드, 염산, 소듐 카보네이트, 시트르산, 아세트산 및 이들의 대응하는 산 또는 염기가 포함되지만 이들로 국한되지는 않는다. 이러한 물질은 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)에서 구입 가능하다.
본 발명의 국소 제제가 최소 하나의 중화제를 포함할 경우, 존재하는 중화제의 총량은 약 0.1 wt 내지 약 10 wt %, 바람직하게는 0.1 wt % 내지 약 5.0 wt%, 더욱 바람직하게는 약 1.0 wt %이다. 중화제는 일반적으로 제제를 원하는 pH에 맞추기 위하여 필요한 양으로 첨가된다. 한 구체예에서, pH는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 한 구체예에서, pH는 약 3.0 내지 약 4.0이다.
국소 약학 조성물은 또한 적절한 농후제 또는 증점제를 포함할 수 있다. 이들 성분들은 물질과 폴리머의 상호작용을 통하여 폴리머-함유 용액의 점도를 증가시킬 수 있는 확산성 화합물이다. 예를 들면, CARBOPOL ULTREZ 10, 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMA), 및 흄드(fumed) 실리카가 증점제로서 사용될 수 있다. 이들 물질은 Cleveland, OH 소재의 Noveon Chemicals에서 구입 가능하다. 농후제의 다른 예에는 약 3 내지 약 16개 탄소 원자를 가지는 모노글리세라이드 및 지방성 알코올, 알코올의 지방산 에스테르가 포함된다. 적절한 모노글리세라이드의 예는 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 모노팔미테이트이다. 지방성 알코올의 예는 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올이다. 적절한 에스테르의 예는 미리스틸 스테아레이트 및 세틸 스테아레이트이다. 모노글리세라이드는 또한 보조 유화제로서 기능을 한다. 사용될 수 있는 다른 연화제 또는 유성 물질에는 바세린, 글리세릴 모노올리에이트, 미리스틸 알코올, 및 이소프로필 팔미테이트가 포함된다. 한 구체예에서, 농후제가 유화제와 조합으로 사용된다.
본 발명의 국소 제제가 최소 하나의 증점제를 포함할 경우, 존재하는 증점제의 총량은 약 0.25중량% 내지 약 5.0중량%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 1.0 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.4중량% 내지 약 0.6중량%이다.
국소 약학 조성물은 또한 녹말, 예를 들어, 옥수수 녹말 또는 감자 녹말과 같은 천연 녹말, National 1551 또는 Amijele.RTM.와 같은 호화 녹말, 또는 Promogel.RTM. 또는 Explotab.RTM.과 같은 소듐 스타치 글리콜레이트; 목재 제품과 같은 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 예를 들어, Avicel.RTM., Avicel.RTM. PH101, Avicel.RTM. PH102, Avicel.RTM. PH105, Elcema.RTM. P100, Emcocel.RTM., Vivacel.RTM., Ming Tia.RTM., 및 Solka-Floc.RTM., 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (Ac-Di-Sol.RTM.)와 같은 가교된 셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 가교된 크로스카르멜로오스; 소듐 스타치 글리콜레이트와 같은 가교된 녹말; 크로스포비돈과 같은 가교된 폴리머; 가교된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 알긴산의 염; Veegum.RTM. HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트)와 같은 점토; 한천, 구아, 로커스트콩, 카라야, 펙틴, 또는 트래거캔스와 같은 검; 소듐 스타치 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스펀지; 계면활성제; 양이온-교환 수지와 같은 수지; 시트러스 펄프; 소듐 라우릴 설페이트; 녹말과 조합된 소듐 라우릴 설페이트; 및 기타 유사한 것을 포함하는 붕해제를 포함할 수 있다.
국소 약학 조성물은 또한 적절한 네일 관통 증강제를 포함할 수 있다. 네일 관통 증강제의 예에는 멀캅탄 화합물, 술파이트 및 바이술파이트, 각질용해제 및 계면활성제가 포함된다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 네일 관통 증강제는 Malhotra et al., J. Pharm . Sci., 91:2, 312-323 (2002)에 더욱 자세히 설명되며, 이는 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 첨부된다.
국소 약학 조성물은 또한 크림 또는 로션의 우미를 증가시키고, 피부에서 크림 또는 로션을 문지를 경우 백색의 비누와 같은 외관의 형성을 저해하는 소포 백화방지제를 포함할 수 있다. 이러한 물질의 예에는 실리콘 유체가 포함된다. 다른 소포제에는 시메티콘, 폴리글리콜, 및 소르비탄 세스퀴올리에이트가 포함된다.
국소 약학 조성물은 또한 후-거품형성제(post-foaming agent)를 포함할 수 있다. "후-거품형성"은 용기로부터 방출된 후에는 겔로 유지되지만 피부에 펴 바른 후에 거품이 일어나는 겔을 지칭한다. 후-거품형성제에는 4-6 개 탄소 원자를 가지는 포화된 지방족 탄화수소, 예컨대 부탄, 펜탄 및 헥산 (특히 이소펜탄 및 이소부텐)이 포함된다. 다른 적절한 후-거품형성제에는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 트리클로로플루오로에탄이 포함된다. 또한, 지방족 및 할로겐화 탄화수소의 혼합물 분사제, 또는 후-거품형성제가 사용될 수 있다. 일반적으로 적절한 후-거품형성제는 물에서 낮은 용해도를 가지는 물질인데, 예를 들면 1기압 및 20℃에서 100 그램의 물에 약 20 cc 미만의 가스가 용해된다.
국소 약학 조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 적절한 용매를 포함할 수 있다. 임의의 액체 물질 (용질)에 용해되는 임의의 고체 물질 (용매)의 능력은 용질과 용매의 물리적 특성에 의존한다. 용질과 용매가 유사한 물리적 특성을 가질 경우 용매에서 용질의 용해도가 최대일 것이다. 이는 "서로 비슷한 것끼리 녹인다"는 전통적인 이해의 근원이다. 용매는 한 극단에서는 비-극성 친유성 오일로서, 다른 극단에서는 극성 친수성 용매로서 특징지어질 수 있다. 오일성 용매가 반 데르 발스 상호작용에 의하여 다른 비-극성 물질을 용해시키는 반면, 물 및 다른 친수성 용매는 이온성, 쌍극자, 또는 수소결합 상호작용에 의하여 극성 물질을 용해시킨다. 모든 용매는 가장 극성이 아닌 것, 즉 데칸과 같은 탄화수소로부터, 가장 극성인 용매인 물까지 연속적으로 나열될 수 있다. 용질은 동등한 극성을 가지는 용매에서 가장 큰 용해도를 가질 것이다. 따라서, 물에서 최소의 용해도를 가지는 약물에 있어서, 최대의 용해도를 제공하는 용질과 거의 동등한 극성을 가지는 용매로써, 덜 극성인 용매들이 개선된 용해도를 제공할 것이다. 대부분의 약물은 중간의 극성을 가지므로, 물보다 훨씬 덜 극성인 프로필렌 글리콜 또는 에탄올과 같은 용매에서 최대 용해도를 경험한다. 약물이 물 (예를 들면 0.1 % (w/w))보다 프로필렌 글리콜 (예를 들면 8% (w/w))에서 더 큰 용해도를 가질 경우, 프로필렌 글리콜에 물을 첨가하는 것이 순수한 프로필렌 글리콜과 비교하여 용매 혼합물에 대한 최대량의 약물 용해도를 감소시킬 것이다. 불량한 용매를 우수한 용매에 첨가하는 것은 우수한 용매에서의 최대 용해도와 비교하여 블렌드에 대한 최대 용해도를 감소시킬 것이다.
화합물이 국소 제제에 혼입될 경우, 제제에서 활성 성분의 농도가 선택된 용매 및/또는 캐리어에서의 활성 성분의 용해도에 의하여 한정될 수 있다. 비-친유성 약물은 전형적으로 약리학적으로 수용가능한 용매 및/또는 캐리어에서 매우 낮은 용해도를 나타낸다. 예를 들면, 물에서의 본 발명의 일부 화합물의 용해도는 0.00025% wt/wt 미만이다. 동일한 본 발명의 화합물의 용해도는 프로필렌 글리콜 또는 이소프로필 미리스테이트에서 약 2% wt/wt 미만일 수 있다.
가용화 부형제의 예에는 폴리에톡실화 지방산, PEG-지방산 디에스테르, PEG-지방산 모노-에스테르 및 디-에스테르 혼합물, 폴리에틸렌글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알코올-오일 트랜스에스테르화 산물, 폴리글리세라이드화 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르-글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노- 및 디글리세라이드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 알킬 에테르, 당 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 저급 알코올 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제, 토코페롤 에스테르, 및 스테롤 에스테르가 포함된다. 본 발명의 한 구체예에서, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트가 여기에서 설명된 화합물을 용해시키기 위하여 사용된 용매이다. 본 발명의 한 구체예에서, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME)가 여기에서 설명된 화합물을 용해시키기 위하여 사용된 용매이다. 본 발명의 한 구체예에서, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME)가 본 발명의 화합물을 용해시키기 위하여 사용된 용매이다. 본 제제에서 유용한 본 발명의 화합물은 DGME에서 약 10% wt/wt 내지 약 25% wt/wt의 용해도를 가지는 것으로 생각된다. 또 다른 구체예에서, DGME 물 공용매 시스템이 여기에서 설명된 화합물을 용해시키기 위하여 사용된다. 또 다른 구체예에서, DGME 물 공용매 시스템이 본 발명의 화합물을 용해시키기 위하여 사용된다. 물이 첨가될 경우 DGME의 용매 용량이 강하한다; 그러나, DGME/물 공용매 시스템이 약 0.1 % 내지 약 5% wt/wt 활성 성분의 원하는 농도를 유지하도록 설계될 수 있다. 바람직하게는 활성 성분이 도포된 국소 제제에 약 0.5 % 내지 약 3% wt/wt, 더욱 바람직하게는 약 1% wt/wt로 존재한다. DGME가 물보다 덜 휘발성이므로, 적용시 국소 제제가 증발함에 따라, 활성 물질이 크림 제제에 더욱 용해성으로 된다. 이 증가된 용해도는 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽의 표면에서 약물 침전으로 인하여 야기되는 생체이용률 감소 가능성을 줄인다.
한 구체예에서, 비이클은 친유성이다. 친유성 물질에는 유성 물질, 예컨대 바세린, 폴리에틸렌으로 농후화 또는 겔화된 미네랄 오일, 고분자량 파라핀 왁스, 고분자량 지방산 또는 하이드록시스테아레이트의 폴리아미드 복합물로 겔화된 지방산의 모노 및 디글리세라이드, 고분자량 지방산으로 겔화된 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트 또는 이소스테아릴 알코올, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
국소 투여 또는 미용학적 적용에 적절한 로션과 같은 액체 형태는 완충액, 현탁제 및 분산제, 농후제, 관통 증강제, 및 기타 유사한 것과 함께 적절한 수성 또는 비수성 비이클을 포함할 수 있다. 고체 크림 또는 페이스트 또는 기타 유사한 것과 같은 고체 형태는 예를 들어 다음의 성분들 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 계면활성제와 함께 기질로서 물, 오일, 알코올 또는 그리스, 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리머, 농후제, 고체 및 기타 유사한 것. 액체 또는 고체 제제는 리포솜, 마이크로솜, 마이크로스펀지 및 기타 유사한 것과 같은 향상된 운반 기술을 포함할 수 있다. 화합물이 피부에 들어가도록 돕는 리포솜 제제는 미국특허 제5,169,637호; 제5,000,958호; 제5,049,388호; 제4,975,282호; 제5,194,266호; 제5,023,087호; 제5,688,525호; 제5,874,104호; 제5,409,704호; 제5,552,155호; 제5,356,633호; 제5,032,582호; 제4,994,213호; 및 PCT 공개번호 제WO 96/40061호에 설명되어 있다.
뿐만 아니라, 화합물이 치료요법적 물질을 포함하는 고체 소수성 폴리머의 반침투성 매트릭스와 같은 지속-방출 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 지속-방출 물질이 확립되었고 당업자에게 공지이다. 따라서, 각각 본 발명의 화합물을 포함하는 최소 두 가지의 상이한 투약형은, 이러한 투약형을 수중유적 유탁액, 또는 유중수적 유탁액에 포함하여, 국소 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 이러한 제제에서, 지연 방출 투약형은 연속 상에 있고, 지연된 지속 방출 투약형은 불연속 상에 있다. 제제는 또한 앞에서 설명한 것과 같이 세 가지 투약형의 운반을 위한 방법으로 생산될 수 있다. 예를 들면, 유중수중유적(oil-in-water-in-oil) 유탁액이 제공될 수 있는데, 오일이 제3 지연된 지속 방출 성분을 포함하는 연속 상이며, 오일에 분산된 물이 제1 지연 방출 투약형을 포함하고, 물에 분산된 오일이 제2 지연 방출 투약형을 포함한다.
이 발명의 실시에 따른 국소 치료 계획은 하루에 1회 내지 수 회, 적용 부위에서 조성물을 직접 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽에 도포하는 것을 포함한다.
본 발명의 제제는 박테리아 감염, 여드름, 염증 및 기타 유사한 것과 관련된 이상 또는 증후를 치료, 개선 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다.
예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 단순 용액을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 단순 용액은 폴리에테르를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 폴리에테르는 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜이다. 예시적인 구체예에서, 단순 용액은 알코올을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올이다. 예시적인 구체예에서, 단순 용액은 폴리에테르 및 알코올을 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 단순 용액은 폴리프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 단순 용액은 약 10% 폴리프로필렌 글리콜 및 약 90% 에탄올; 약 20% 폴리프로필렌 글리콜 및 약 80% 에탄올; 약 30% 폴리프로필렌 글리콜 및 약 70% 에탄올; 약 40% 폴리프로필렌 글리콜 및 약 60% 에탄올; 약 50% 폴리프로필렌 글리콜 및 약 50% 에탄올; 약 60% 폴리프로필렌 글리콜 및 약 40% 에탄올; 약 70% 폴리프로필렌 글리콜 및 약 30% 에탄올; 약 80% 폴리프로필렌 글리콜 및 약 20% 에탄올; 약 90% 폴리프로필렌 글리콜 및 약 10% 에탄올에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 단순 용액은 아세톤을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 단순 용액은 아세톤 및 알코올을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 단순 용액은 아세톤 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올에서 선택된 멤버를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 단순 용액은 아세톤, 알코올 및 폴리에테르를 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 단순 용액은 아세톤, 알코올 및 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜에서 선택된 멤버를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 단순 용액은 아세톤 및 에탄올을 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 단순 용액은 약 10% 아세톤 및 약 90% 에탄올; 약 20% 아세톤 및 약 80% 에탄올; 약 30% 아세톤 및 약 70% 에탄올; 약 40% 아세톤 및 약 60% 에탄올; 약 50% 아세톤 및 약 50% 에탄올; 약 60% 아세톤 및 약 40% 에탄올; 약 70% 아세톤 및 약 30% 에탄올; 약 80% 아세톤 및 약 20% 에탄올; 약 90% 아세톤 및 약 10% 에탄올에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 래커(lacquer)이다.
V. b)
추가적인 활성 물질
다음은 본 발명의 국소 제약학적 제제에 첨가될 수 있는 미용학 물질 및 약학 물질의 예이다. 다음의 물질은 공지 화합물이며 상용화되어 쉽게 구입 가능하다.
항-염증성 물질에는 비사볼올, 멘소래담, 다프손, 알로에, 하이드로코르티손, 및 기타 유사한 것이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
비타민에는 비타민 B, 비타민 E, 비타민 A, 비타민 D, 및 기타 유사한 것 및 타자로텐, 칼시포트리엔, 트레티노인, 아다팔렌 및 기타 유사한 것과 같은 비타민 유도체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
항-노화제에는 니아신아미드, 레티놀 및 레티노이드 유도체, AHA, 아스코르브산, 리포산, 조효소 Q 10, 베타 하이드록시 산, 살리실산, 구리 결합 펩티드, 디메틸아미노에틸 (DAEA), 및 기타 유사한 것이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
일광차단제 및 또는 일광화상 경감 물질에는 PABA, 호호바, 알로에, 파디메이트-O, 메톡시신나메이트, 프록사민 HCl, 리도카인 및 기타 유사한 것이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 선리스 태닝제(sunless tanning agent)에는 디하이드록시아세톤 (DHA)이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 자외선 (UV) 광 차단물질에는 예를 들면, 아미노 벤조산, 벤조페논, 캠퍼, 신나메이트, 디벤조일 메탄, 살리실레이트, 금속 산화물, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
건선-치료 물질 및/또는 여드름-치료 물질에는 살리실산, 벤조일 퍼옥시드, 콜 타르, 셀레늄 술파이드, 징크 옥시드, 피리티온 (징크 및/또는 소듐), 타자로텐, 칼시포트리엔, 트레티노인, 아다팔렌 및 기타 유사한 것이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
각질화를 조절하거나 완화하기에 효과적인 물질은 제한 없이, 트레티노인, 타자로텐, 및 아다팔렌을 포함한다.
여기에서 설명된 화합물/활성 물질, 및 선택적으로 이들 추가적인 물질 중 최소 하나를 포함하는 조성물은 국소적으로 투여될 것이다. 주요 적용에서, 이는 본 발명의 화합물 및 임의의 다른 활성 물질이 피부, 네일, 털, 발톱 또는 발굽에 작용하고 치료하도록 한다. 대안으로, 임의의 한 국소적으로 도포된 활성 물질이 또한 경피 경로에 의하여 전신에 전달될 수 있다.
이러한 조성물에서, 항-염증성 물질, 비타민, 항-노화제, 일광차단제, 및/또는 여드름-치료제와 같이 미용학적으로 또는 약리학적으로 효과적인 추가적인 물질이, 예를 들면, 보통 부성분이며 (약 0.001 % 내지 약 20중량% 또는 바람직하게는 약 0.01 % 내지 약 10중량%) 나머지는 다양한 비이클 또는 캐리어 및 원하는 투약형 형성에 도움이 되는 가공조제이다.
V. c) 테스트
본 발명의 국소 제제에 사용하기에 바람직한 화합물은 특정한 약리학적 특성을 가질 것이다. 이러한 특성에는 낮은 독성, 낮은 혈청 단백질 결합 및 바람직한 시험관 내 및 생체 내 반감기가 포함되지만 이들로 국한되지는 않는다. 분석이 이들 바람직한 약리학적 특성 예측에 사용될 수 있다. 생체이용률 예측에 사용되는 분석은 Caco-2 세포 단층막을 포함하는 인간 장 세포 단층막을 가로지르는 수송을 포함한다. 혈청 단백질 결합이 알부민 결합 분석으로부터 예측될 수 있다. 이러한 분석은 Oravcova 등의 리뷰 (1996, J. Chromat. B677: 1-27)에 설명된다. 화합물 반감기는 화합물의 투약 빈도에 반비례한다. 화합물의 시험관 내 반감기는 Kuhnz 및 Gleschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127)에 의하여 설명된 것과 같은 마이크로솜 반감기의 분석으로부터 예측될 수 있다.
이러한 화합물의 독성 및 치료요법적 효능이 세포 배앙 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차에 의하여 결정될 수 있는데, 예를 들어 LD50 (50%의 개체에 대한 치사량) 및 ED50 (50%의 개체에서 치료요법적 유효량)을 결정하기 위한 것이다. 독성 효과와 치료요법적 효과 사이의 약량 비율은 치료요법적 지수이며, LD50과 ED50 사이의 비율로서 표현될 수 있다. 높은 치료요법적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터가 인간에게 사용하기 위한 광범한 투약을 정식화하기에 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투약은 바람직하게는, 독성이 거의 없거나 완전히 없이 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투약은 사용된 투약형 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투약이 환자의 상태를 고려하여 각 의사에 의하여 선택될 수 있다. (예를 들어 Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1, p. 1 참조).
V. d)
투여
본 발명의 방법에서 사용된 임의의 화합물에 대하여, 여기에서 개시된 바와 같이, 치료요법적으로 효과적인 약량이 세포 배양 분석으로부터 초기에 평가될 수 있다. 예를 들면, 약량이 세포 배양에서 결정된 EC50 (50% 증가를 위한 유효량), 즉, 박테리아 세포 성장의 최대의 절반(half-maximal) 억제를 달성하는 테스트 화합물의 농도를 포함하는 순환 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 정식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에게 유용한 약량을 더욱 정확하게 결정하기 위하여 사용될 수 있다.
일반적으로, 여기에서 설명된 방법에 의하여 중간생산물로부터 제조된 화합물이, 유사한 효용을 제공하는 물질에 대하여 수용된 임의의 투약 방법에 의하여 치료요법적 또는 미용학적 효과량으로 투여될 것이다. 그러나 임의의 특정 환자에 대한 구체적 약량 수준이 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합, 요법을 거치는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인 및 처방하는 의사의 판단에 의존할 것임이 이해될 것이다. 약물은 하루에 1회 또는 2회, 또는 최대 하루에 3회 또는 4회 투여될 수 있다.
투약량 및 투약 간격이, 박테리아 세포 성장 저해 효과 유지에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 전신 투여를 위한 보통의 환자 투약량은 0.1 내지 1000 mg/day, 바람직하게는, 1-500 mg/day, 더욱 바람직하게는 10 - 200 mg/day, 더욱더 바람직하게는 100 - 200 mg/day 범위이다. 환자 신체 표면적에 대하여 표현하면, 보통의 투약량은 50-91 mg/㎡/day 범위이다.
제제에서 화합물의 양은 당업자에 의하여 사용되는 전체 범위 내에서 변할 수 있다. 전형적으로, 제제는 중량 퍼센트 (wt%)에 기초하여, 총 제제를 기준으로 약 0.01-10 wt%의 약물을 포함하며, 나머지는 하나 또는 그 이상의 적절한 약학 부형제일 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 0.1-3.0 wt%, 더욱 바람직하게는, 약 1.0 wt%의 수준으로 존재한다.
예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 연고이며, 본 발명의 화합물을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C17을 포함하는 연고이다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C27을 포함하는 연고이다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C17 및 여기에서 설명된 최소 하나의 계면활성제를 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C27 및 여기에서 설명된 최소 하나의 계면활성제를 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 제제는 하이드록시스테아레이트를 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 하이드록시스테아레이트는 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트 및 옥틸 하이드록시스테아레이트에서 선택된 멤버이다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C17 및 알코올을 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C27 및 알코올을 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 알코올은 장쇄 알코올 또는 지방성 알코올이다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 알코올은 벤질 알코올, 옥틸도데카놀, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 제제는 벤질 알코올에서 선택된 한 멤버를 포함하며, 옥틸은 탄화수소 오일, 왁스, 실리콘, 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 옥틸 하이드록시스테아레이트, 글리세린, 다른 지방성 알코올 하이드록시스테아레이트에서 선택된 멤버인 최소 하나의 화합물을 포함한다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 제약학적 제제는 본 발명의 화합물 및 여기에서 설명된 최소 하나의 연화제를 포함한다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 제약학적 제제는 본 발명의 화합물, 및 바세린을 포함한다.
예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C17 및 바세린을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C27 및 바세린을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C17 및 탄화수소 오일, 왁스, 실리콘, 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 옥틸 하이드록시스테아레이트, 글리세린, 다른 지방성 알코올 하이드록시스테아레이트에서 선택된 멤버를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C27 및 탄화수소 오일, 왁스, 실리콘, 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 옥틸 하이드록시스테아레이트, 글리세린, 다른 지방성 알코올 하이드록시스테아레이트에서 선택된 멤버를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C17 및 에틸헥실 하이드록시스테아레이트 및/또는 옥틸 하이드록시스테아레이트를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C27 및 에틸헥실 하이드록시스테아레이트 및/또는 옥틸 하이드록시스테아레이트를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C17 , 바세린 및 탄화수소 오일, 왁스, 실리콘, 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 옥틸 하이드록시스테아레이트, 글리세린, 다른 지방성 알코올 하이드록시스테아레이트에서 선택된 멤버를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C27, 바세린 및 탄화수소 오일, 왁스, 실리콘, 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 옥틸 하이드록시스테아레이트, 글리세린, 다른 지방성 알코올 하이드록시스테아레이트에서 선택된 멤버를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C17, 바세린, 올레일 알코올 및 에틸헥실 하이드록시스테아레이트를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C27, 바세린, 올레일 알코올 및 에틸헥실 하이드록시스테아레이트를 포함한다.
예시적인 구체예에서, 제약학적 제제는 크림이며, 본 발명의 화합물을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C27이다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 제약학적 제제는 본 발명의 화합물 및 보존제를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 보존제는 벤잘코니움 클로라이드, 벤제소니움, 클로로헥시딘, 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 다른 파라벤, 클로로부탄올, o-크레졸, p-크레졸, 클로로크레졸, 페닐머큐릭 니트레이트, 티메로살, 벤조산, 및 이들의 다양한 혼합물에서 선택된 멤버이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C17이다. 예시적인 구체예에서, 화합물은 C27이다. 예시적인 구체예에서, 보존제는 파라벤이다. 예시적인 구체예에서, 보존제는 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤에서 선택된 멤버이다.
또 다른 대표적인 구체예에서, 제약학적 제제는 본 발명의 화합물 및 킬레이트화제를 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C17 및 킬레이트화제를 포함한다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 제약학적 제제는 C27 및 킬레이트화제를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 킬레이트화제는 에데테이트 소듐이다.
대표적인 구체예가 아래에 요약된다.
예시적인 구체예에서, 본 발명은 아래 화학식에 따른 구조를 가지는 화합물 및 이의 염을 제공하며:
이때, Ra는 CN, C(O)NR1R2, C(O)OR3에서 선택된 멤버이며; 이때, R3는 H 및 치환된 또는 치환안된 알킬에서 선택된 멤버이며, X는 N, CH 및 CRb에서 선택된 멤버이며, Rb는 할로겐 및 치환된 또는 치환안된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, OR4, NR4R5에서 선택된 멤버이며, 이때, R1, R2, R4 및 R5는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버이며, 단서조건으로 R1 및 R2는 여기에 부착된 원자들과 함께 선택적으로 복합되어, 4- 내지 8-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하며; 단서조건으로 R4 및 R5는 여기에 부착된 원자들과 함께 선택적으로 복합되어, 4- 내지 8-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성한다.
예시적인 구체예에서, 상기 단락에 따라, R3는 H 및 치환안된 알킬에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 아래 화학식에 따른 구조를 가진다:
화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 화합물은 다음에서 선택된 멤버인 화학식을 가진다:
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 플로오르 및 염소에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4 및 NR4R5에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 그리고 R4는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 그리고 R4는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬 및 치환된 또는 치환안된 시클로알킬에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 그리고 R4는 치환안된 C1-C6 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 그리고 R4는 치환안된 시클로알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 그리고 R4는 치환된 또는 치환안된 C1-C6 알콕시에서 선택된 멤버로 치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 그리고 R4는 최소 하나의 할로겐으로 치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 그리고 R4는 최소 하나의 옥소 모이어티로 치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 그리고 R4는 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2(OH), -CH2CH2(OCH3), -CH2CH2(OC(CH3)2), -C(O)CH3, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OC(CH3)3, -(CH2)3C(O)CH3, -CH2C(O)OC(CH3)3, 시클로펜틸, 시클로헥실 
; 
그리고 
에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 이때, R4는 최소 하나의 할로겐, 하이드록실, 에테르, 카르복시 또는 에스테르 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 이때, R4는 치환안된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 이때, R4는 치환안된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 이때, R4는 치환안된 C4 또는 C5 또는 C6 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 이때, R4는 메틸 또는 에틸 또는 프로필 또는 이소프로필 또는 이소부틸이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 -O(CH2)m1OC(O)R4d이며, 이때, m1은 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된 숫자이고, R4d는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, m1은 1 또는 2 또는 3이다. 예시적인 구체예에서, m1은 2이다. 예시적인 구체예에서, R4d는 치환안된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4d는 치환안된 C4 또는 C5 또는 C6 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4d는 메틸이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 -O(CH2)2OC(O)CH3이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 -O(CH2)m1C(O)R4d이며, 이때, m1은 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된 숫자이며, 그리고 R4d는 치환안된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, m1은 2 또는 3 또는 4이다. 예시적인 구체예에서, m1은 3이다. 예시적인 구체예에서, R4d는 치환안된 C1 또는 C2 또는 C3 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4d는 치환안된 C4 또는 C5 또는 C6 알킬이다. 예시적인 구체예에서, R4d는 메틸이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 -O(CH2)3C(O)CH3이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 -O(CH2)m1C(O)OR4d이며, 이때, m1은 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된 숫자이며, 그리고 R4d 는 H 또는 치환안된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 -OCH2C(O)OR4d이며, 이때, R4d는 여기에서 설명된 것과 같다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, R4d 는 H 또는 메틸 또는 에틸 또는 t-부틸이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 -O(CH2)C(O)OCH2CH3 또는 -O(CH2)C(O)OH 또는 -O(CH2)C(O)OC(CH3)3이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 이때, R4는 치환된 또는 치환안된 아미노로 치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 -O(CH2)m2C(O)NR4eR4f이며, 이때, m2는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된 숫자이며, 그리고 R4e 및 R4f는 H 또는 치환안된 알킬에서 독립적으로 선택되며, 또는 R4e 및 R4f는 여기에 부착된 질소와 함께 선택적으로 결합되어, 치환된 또는 치환안된 4 내지 8개 멤버로된 링을 형성한다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 이때, R4는 치환된 또는 치환안된 시클로알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 OR4이며, 이때, R4는 치환안된 시클로알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 -O(CH2)m5OR30이며, 이때, m5는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6이며, 그리고 R30 는 H이며 또는 치환안된 알킬 또는 치환안된 테트라하이드로피란이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, X는 N이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, X는 CH이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, X는 CRb이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 NR4R5이며, 이때, R4 및 R5는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 NR4R5이며, 이때, R4 는 H 또는 치환안된 알킬이며; 그리고 R5는 치환안된 알킬 또는 하이드록실, 페닐, 치환안된 알콕시 및 페닐로 치환된 알콕시에서 선택된 멤버로 치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 NR4R5이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, R4는 H 또는 CH3에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 NR4R5이며, 이때, R4 및 R5는 각각 치환된 또는 치환안된 알킬에서 독립적으로 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 NR4R5이며, 이때, R5는 OH, 치환안된 아릴알콕시, 치환안된 알콕시, 및 치환안된 아릴에서 선택된 멤버로 치환된 알킬이다. 예시적인 구체예에서, Rb는 NR4R5이며, 이때, R5는 -(CH2)m8Ph이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는NR4R5이며, 이때, R5는 -(CH2)m8OR26이며, 이때, m8은 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6에서 선택된 숫자이며, 그리고 R26는 H, 치환안된 또는 아릴치환된 C1 또는 C2 또는 C3 또는 C4 또는 C5 또는 C6 알킬에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 NR4R5이며, 이때, R5는 -(CH2)m8O(CH2)m9Ph이며, 이때, m8 및 m9는 1 또는 2 또는 3으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 NR4R5이며, 이때, R4는 치환안된 알킬이며; 그리고 R5는 치환된 또는 치환안된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 NR4R5이며, 이때, R4는 치환안된 알킬이며; 그리고 R5는 치환된 또는 치환안된 알콕시 및 하이드록실에서 선택된 멤버로 치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 NR4R5이며, 이때, R4는 치환안된 알킬이며; 그리고 R5는 치환안된 알콕시로 치환된 알킬이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH2(OCH3)), N(CH3)(CH2CH2OH), NH2, NHCH3, NH(CH2CH2(OCH3)), NH(CH2CH2(OCH2Ph), NH(CH2Ph), NH(C(CH3)3) 및 NH(CH2CH2OH)에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 NR4R5이며, 이때, R4 및 R5는 여기에 부착된 질소와 함께 복합되어 4- 내지 8-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성한다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는NR4R5이며, 이때, R4 및 R5는 여기에 부착된 질소와 함께 복합되어 5- 또는 6-멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성한다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, Rb는 다음에서 선택된 멤버이다:
예시적인 구체예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 제제를 제공한다: (a) 상기 임의의 단락에 따른 화합물; 및 (b) 약리학적으로 수용가능한 부형제.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 제제는 단위 투약형 내에 있다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 제제는 경구용 또는 국소용이다.
예시적인 구체예에서, 본 발명은 사이토킨 또는 케모킨의 방출을 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 세포를 상기 임의의 단락에 다른 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시킴, 이때, 세포에 의한 사이토킨 또는 케모킨의 방출이 감소된다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 사이토킨은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴, IFNα, IFNβ 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 사이토킨은 IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-23, TNF-α, 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 사이토킨은 IL-2, IL-5, IL-10, IL-12, IL-23, TNF-α, 및 IFN-γ에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 케모킨은 IL-8, Gro-α, MIP-1, MCP-1, PGE2, ENA-78, 및 RANTES에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 본 발명은 동물에서 이상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 동물에게 치료요법적으로 효과량의 상기 임의의 단락에 따른 화합물, 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 투여하여 이상을 치료하는 것을 포함한다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 이상은 관절염, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 건선, 폐 질환, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 울혈성 심부전, 발작, 대동맥 판막 협착증, 신부전, 홍반, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈증, 아테롬성동맥경화증, 대사 질환, 골 질환, 심혈관 질환, 화학요법/방사능 관련 합병증, 타입 I 당뇨, 타입 II 당뇨, 간 질환, 위장관 질환, 안과 질환, 알레르기성 결막염, 당뇨성 망막증, Sjogren 증후군, 포도막염, 폐 질환, 신장 질환, 피부염, HIV-관련 악액질, 대뇌 말라리아, 강직성 척수염, 나병, 빈혈증 및 섬유근육통에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 이상은 건선, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 이상은 건선이며, 상기 건선은 플라크 건선, 굴측성 건선, 적상 건선, 농포성 건선, 손발톱 건선 및 박탈성 건선에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 건선은 플라크 건선 및 손발톱 건선에서 선택된 멤버이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 동물은 인간이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 동물은 치료가 필요하다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 동물은 인간이다.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 동물은 이미 화합물에 의한 치료가 필요하지 않다.
예시적인 구체예에서, 본 발명은 포스포디에스테라제 (PDE)를 저해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다: 포스포디에스테라제를 상기 단락 중 임의의 것에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시켜 포스포디에스테라제를 저해시킴.
예시적인 구체예에서, 상기 임의의 단락에 따라, 포스포디에스테라제는 포스포디에스테라제4 (PDE4) 및 포스포디에스테라제7 (PDE7)에서 선택된 멤버이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의하여 더욱 설명된다. 실시예는 본 발명의 범위를 한정하거나 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
양성자 NMR이 Varian AS 300 (300 MHz) 또는 AS400 (400 MHz) 분광계에서 기록되고, 화학 변위가 테트라메틸실란으로부터의 δ (ppm) 낮은 장(down field)으로 기록된다. 질량 스펙트럼이 Agilent 1200 series plus 6120 Quadrupole LC/MS, Micromass Quattro II 또는 Alliance 2795 (LC) 및 Waters Micromass ZQ 검출기로 구성된 Waters MS에서 결정된다. 질량 분석기는 양성 또는 음성 모드에서 작동되는 전자분무 이온 공급원 (ES)이 구비되었다.
다음 약어들이 이용된다: 수성은 aq.이며; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플로오로포스페이트는 HATU이며; N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산은 EDCI이며; 당량은 eq.이며; 디이소프로필 아조디카르복실레이트는 DIAD이며; N,N-디메틸포름아미드는 DMF이며; 디메틸술폭시드는 DMSO이며; 아세트산은 HOAc이며; 소듐 시아노보로하이드리드는 NaCNBH3이며; 실온은 r.t.이며; 하룻밤은 O/N이며; 테트라하이드로퓨란은 THF이며; Di-tert-부틸 디카르보네이트는 Boc2O이며; 메탄올은 MeOH이며; 에탄올은 EtOH이며; 트리플루오로아세트산은 TFA이며; 디이소프로필에틸아민은 DIPEA이며; 1-프로판올은 PrOH이며; 2-프로판올은 iPrOH이며; 녹는점은 mp이다.
모든 용매가 상용화되어 구입 가능했고, 추가의 정제 없이 사용되었다. 반응은 전형적으로 불활성 질소 대기하에 무수 용매를 사용하여 진행되었다.
화합물은 수동으로 또는 ChemDraw를 이용하여, 또는 상용화되어 구입 가능할 경우 카타로그명을 이용하여 명명된다.
HPLC 분석은 Waters 717 Plus Autosampler 및 Waters 2996 Photodiode Array Detector를 포함하는 Water 600 Controller system에서 수행되었다. 사용된 컬럼은 ACE C18, 5 ㎛, 4.6X150 mm이었다. 선형 그라디언트가 6분에 걸쳐 95 % A (A: 물에서 0.1% H3PO4)에서 시작하고 90% B (B: MeCN)에서 종결되도록 가해진 다음, 10분 표지까지 90% B에서 유지되었다. 이후 컬럼이 3분에 걸쳐 95:5로 재평형되며 총 진행 시간이 20분이다. 컬럼 온도는 주위 온도였으며 유속이 1.0 mL/min였다. Diode Array Detector가 200-400 nm에서 스캔되었다.
박층 크로마토그래피 (TLC)가 Mancherey-Nagel의 Alugram®(실리카 겔60 F254)상에서 수행되었고, 반점을 시각화하기 위하여 UV가 전형적으로 사용되었다. 또한 추가적인 시각화 방법이 일부 경우에 이용되었다. 이들 경우에서, 화합물을 시각화하기 위하여 TLC 플레이트가 요오드 (약 1 g의 I2를 10 g 실리카 겔에 첨가하고 완전히 혼합하여 생성됨), 바닐린 (100 mL 10% H2SO4에 약 1 g 바닐린을 용해시켜 생성됨), 닌히드린 (Aldrich로부터 상용화되어 구입 가능), 또는 Magic Stain (450 mL 물 및 50 mL 진한H2SO4에 25 g (NH4)6Mo7O24·4H2O, 5 g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6을 완전히 혼합하여 생성됨)으로 현상되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 Still, W.C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923 - 2925에 개시된 것과 유사한 기술에 따라 전형적으로 Silicycle의 40 - 63 ㎛ (230 - 400 mesh) 실리카 겔을 사용하여 수행되었다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피에 사용되는 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 디클로로메탄/메탄올, 에틸 아세테이트/메탄올 및 헥산/에틸 아세테이트 혼합물이었다. 역상컬럼 크로마토그래피가 Biotage®상에서 Biotage C18 카트리지 및 물/메탄올 그라디언트 (전형적으로 5% MeOH/H2O로부터 90% MeOH/H2O로 용리)를 이용하여 수행되었다.
예비크로마토그래피가 Waters 2487 Diode Array를 사용하는 Waters Prep LC 4000 System 또는 Waters LC Module 1 plus에서 수행되었다. 사용된 컬럼은 Waters XTerra Prep C18, 5 ㎛, 30 X 100 mm 또는 Phenomenex Luna C18, 5 ㎛, 21.6 X 250 mm 또는 Phenomenex Gemini C18, 5 ㎛, 100 X 30 mm이었다. 아세토니트릴/물의 좁은 그라디언트가 약 20 mL/min의 유속 및 20 - 30 분의 총 진행 시간에서 화합물을 용리하기 위하여 사용되었고, 상기 물은 0.1% 트리플루오로아세트산 또는 0.1% 아세트산을 포함한다.
실시예
1
1로부터 3 준비
1.1
카르복실산의
환원
1 (23.3 mmol)의 무수 THF (70 mL)에 용액에 질소하에 0?에서 BH3 THF 용액 (1.0 M, 55 mL, 55 mmol)이 점적되었고, 반응 혼합물이 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 이후 혼합물이 얼음 바스를 사용하여 다시 냉각되었고, MeOH (20 mL)가 점적되어 과잉 BH3를 분해했다. 거품이 생기지 않을 때까지 생산된 혼합물이 교반된 다음 10% NaOH (10 mL)가 첨가되었다. 혼합물이 농축되었고, 잔유물이 물 (200 mL)과 혼합되었고, EtOAc로 추출되었다. 회전 증발의 잔유물이 실리카 겔에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 20.7 mmol의 3이 제공되었다.
1.2
결과
상기 방법에 의하여 준비된 대표적인 구조 3의 화합물은: 1.2.a 2- 브로모 -5- 클로로벤질 알코올 ; 1.2.b 2- 브로모 -5-메톡시벤질 알코올 을 포함한다.
실시예
2
2로부터 3 준비
2.1.
알데히드의 환원
2 (Z = H, 10.7 mmol)의 메탄올 (30 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(5.40 mol)이 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 9.9 mmol의 3이 제공되었다.
상기 방법에 의하여 준비된 대표적인 구조 3의 화합물은: 2.2.a 2- 브로모 -5-(4-시아노페녹시)벤질 알코올 ; 2.2.b 2- 브로모 -4-(4- 시아노페녹시 )벤질 알코올 ; 2.2.c 5-(4-시 아노페 녹시)-1- 인다놀 ; 2.2.d 2- 브로모 -5-( tert - 부틸디메틸실옥시 )벤질 알코올 을 포함한다.
이 방법에 의하여 제조될 수 있는 화합물의 추가적인 예는 2-브로모-4-(3-시아노페녹시)벤질 알코올; 2-브로모-4-(4-클로로페녹시)벤질 알코올; 2-브로모-4-페녹시벤질 알코올; 2-브로모-5-(3,4-디시아노페녹시)벤질 알코올; 2-(2-브로모-5-플루오르페닐)에틸 알코올; 2-브로모-5-플루오르벤질 알코올; 및 1-브로모-2-나프탈렌메탄올을 포함한다.
실시예
3
3으로부터 4 준비
3.1
보호성 알킬화
화합물 3 (20.7 mmol)이 CH2Cl2 (150 mL)에 용해되었고, 얼음 바스를 사용하여 0?로 냉각되었다. 이 용액에 질소하에 N,N-디-이소프로필 에틸 아민 (5.4 mL, 31.02 mmol, 1.5 eq) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (2 mL, 25.85 mmol, 1.25 eq)가 차례로 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, NaHCO3-포화된 물로 세척된 다음 NaCl-포화된 물로 세척되었다. 회전 증발 후의 잔유물이 실리카 겔에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 17.6 mmol의 4가 제공되었다.
3.2
결과
상기 방법에 의하여 준비된 대표적인 구조 4의 화합물은: 3.2.a 2- 브로모 -5-클로로-l-( 메톡시메톡시메틸 )벤젠 ; 3.2.b 2- 브로모 -5-플루오르-1-[1-( 메톡시메톡시 )에틸]벤젠 ; 3.2.c 2- 브로모 -5-플루오르-1-[2-( 메톡시메톡시 )에틸]벤젠 ; 3.2.d 2-브 로 모-4,5- 디플루오르 -1-( 메톡시메톡시메틸 )벤젠 ; 3.2.e 2- 브로모 -5- 시아노 -1-(메 톡시메톡시메틸 )벤젠 ; 3.2.f 2- 브로모 -5- 메톡시 -1-( 메톡시메톡시메틸 )벤젠 ; 3.2.g 1-벤질-1-(2- 브로모페닐 )-1-( 메톡시메톡시 )에탄 ; 3.2.h 2- 브로모 -6-플루오르-1-(메 톡시메톡시 메틸)벤젠 ; 3.2.i 2- 브로모 -4-(4- 시아노페녹시 )-1-( 메톡시메톡시메틸 )벤젠 ; 3.2.j 2- 브로모 -5-( tert - 부틸디메틸실옥시 )-1-( 메톡시메톡시메틸 )벤젠 ; 3.2.k 2- 브로모 -5-(2- 시아노페녹시 )-1-( 메톡시메톡시메틸 )벤젠 ; 3.2.l 2- 브로모 -5-페 녹 시-1-( 메톡시메톡시메틸 )벤젠 을 포함한다.
이 방법에 의하여 생산될 수 있는 화합물의 추가적인 예는 2-브로모-l-(메톡시메톡시메틸)벤젠; 2-브로모-5-메틸-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠; 2-브로모-5-(메톡시메톡시메틸)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠; 2-브로모-5-플루오르-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠; 1-브로모-2-(메톡시메톡시메틸)나프탈렌; 2-브로모-4-플루오르-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠; 2-페닐-1-(2-브로모페닐)-1-(메톡시메톡시)에탄; 2-브로모-5-(4-시아노페녹시)-1-(메톡시메톡시 메틸)벤젠; 2-브로모-4-(3-시아노페녹시)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠; 2-브로모-4-(4-클로로페녹시)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠; 2-브로모-4-페녹시-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠; 2-브로모-5-(3,4-디시아노페녹시)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠을 포함한다.
실시예
4
4로부터 5를 통하여 I 준비
4.1
금속화
및
붕소화
4 (17.3 mmol)의 무수 THF (80 mL) 용액에 -78?에서 질소하에 tert-BuLi 또는 n-BuLi (11.7 mL)이 점적되었고, 용액이 갈색으로 되었다. 이후, B(OMe)3 (1.93 mL, 17.3 mmol)가 일부분 주입되었고, 냉각 바스가 제거되었다. 혼합물이 30분 동안 교반되며 점차 데워진 다음, 물 바스를 사용하여 2 h 동안 교반되었다. 6N HCl (6 mL)의 첨가 후, 혼합물이 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, TLC 분석으로 나타나는 바와 같이 약 50% 가수분해가 일어났다. 용액이 회전 증발되었고, 잔유물이 MeOH (50 mL) 및 6N HCl (4 mL)에 용해되었다. 용액이 1 h 동안 환류되었고, TLC 분석으로 명시되는 바와 같이 가수분해가 완료되었다. 회전 증발이 잔유물을 제공했고, 이는 EtOAc에 용해되었고, 물로 세척되었고, 건조된 다음 기화되었다. 조생산물이 실리카 겔에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 80% 순도를 가지는 고체가 제공되었다. 고체가 헥산을 사용한 세척으로 더욱 정제되어 7.2 mmol의 I이 제공되었다.
4.2
결과
상기 방법에 의하여 준비된 대표적인 구조 I의 화합물에 대한 분석 데이터는: 4.2.a 5- 클로로 -1,3- 디하이드로 -l - 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C1 ); 4.2.b 1,3-디하이드로-1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C2 ); 4.2.c 5-플루오르-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -3- 메틸 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C3 ); 4.2.d 6-플루오르-1- 하이드록시 -1,2,3,4-테 트라 하이드로-2,1- 벤조옥사보린 ( C4 ); 4.2.e 5,6- 디플루오르 -1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C5 ); 4.2.f 5- 시아노 -1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C6 ); 4.2.g 1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -5- 메톡시 -2,1-벤조옥사보롤 ( C7 ); 4.2.h 1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -5- 메틸 -2,1- 벤조옥사보롤 (C8); 4.2.i 1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -5- 하이드록시메틸 -2,1- 벤조옥사보롤 (C9); 4.2.k 1,3- 디하이드로 -2-옥사-1-시클로펜타[α] 나프탈렌 ( C11 ); 4.2.l 7- 하이드록시 -2,1- 옥사보롤라노 [5,4-c]피리딘 ( C12 ); 4.2.m 1,3- 디하이드로 -6-플루오르-1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C13 ); 4.2.n 3-벤질-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -3-메틸-2,1- 벤조옥사보롤 ( C14 ); 4.2.o 3-벤질-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C15 ); 4.2.p 1,3- 디하이드로 -4-플루오르-1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C16 ); 4.2.q 5-(4- 시아노페녹시 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C17 ); 4.2.r 6-(4- 시아노페녹시 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C18 ); 4.2.s 6-(3- 시아노페녹시 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C19 ); 4.2.t 6-(4- 클로로페녹시 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C20 ); 4.2.u 6- 페녹시 -1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C21 ); 4.2.v 5-(4- 시아노벤질옥시 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 (C22); 4.2.w 5-(2- 시아노페녹시 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 (C23); 4.2.x 5- 페녹시 -1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C24 ); 4.2.y 5-[4-(N,N- 디에틸카르바모일 ) 페녹시 ]-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C25 ); 4.2.z 1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -5-[4-( 몰포리노카르보닐 ) 페녹시 ]-2,1- 벤조옥사보롤 ( C26 ); 4.2. aa 5-(3,4- 디시아노페녹시 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C27 ); 4.2. ab 6- 페닐티오 -1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C28 ); 4.2. ac 6-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C29 ); 4.2. ad 5-(N- 메틸 -N- 페닐술포닐아미노 )-1,3-디 하이 드로-1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C30 ); 4.2. ae 6-(4- 메톡시페녹시 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C31 ); 4.2. af 6-(4- 메톡시페닐티오 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C32 ); 4.2. ag 6-(4- 메톡시페닐술포닐 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C33 ); 4.2. ah 6-(4-메 톡시페닐술피 닐)-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C34 ); 4.2.ai 5- 트리플루오로메틸 -1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 ( C35 ) 및 4.2. aj 4-(4- 시아노페녹시 )-1,3- 디하이드로 -1- 하이드록시 -2,1- 벤조옥사보롤 (C36)을 포함한다.
출발 물질 2를 제공하기 위한 4-플루오르벤조니트릴과 치환된 페놀 간의 결합 반응에 대해서는, Igarashi, S.; et al . Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1697을 참조하라.
7-(4-
시아노페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
C100
)
출발 물질 2를 제공하기 위한 4-플루오르벤조니트릴과 치환된 페놀 간의 결합 반응에 대해서는, Igarashi, S.; et al . Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1697을 참조하라.
4.2.
ak
5-(3-
시아노페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
C37
)
출발 물질 2를 제공하기 위한 3-플루오르벤조니트릴과 치환된 페놀 간의 결합에 대해서는: Li, F. et al ., Organic Letters (2003), 5(12), 2169-2171을 참조하라.
4.2.
al
5-(4-
카르복시페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
C38
)
C17에서 수득된 5-(4-시아노페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(430 mg, 1.71 mmol)의 에탄올 (10 mL) 용액에 6 mol/L 소듐 하이드록시드 (2 mL)가 첨가되었고, 혼합물이 3 시간 동안 환류되었다. 염산 (6 mol/L, 3 mL)이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 이어서 디이소프로필 에테르를 사용한 트리터레이션(trituration)에 의하여 정제되어 표적 화합물 (37 mg, 8%)이 제공되었다.
4.2.
am
1-
하이드록시
-5-[4-(
테트라졸
-1-일)
페녹시
]-2,1-
벤조옥사보롤
(
C39
)
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해된 5-(4-시아노페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(200 mg, 0.797 mmol), 소듐 아지드 (103 mg, 1.59 mmol), 및 암모니움 클로라이드 (85 mg, 1.6 mmol)의 혼합물이 80℃에서 이틀 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 물 및 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 이어서 에틸 아세테이트를 사용한 트리터레이션에 의하여 정제되어 표적 화합물 (55 mg, 23%)이 제공되었다.
실시예
5
2로부터 6을 통하여 I 준비
5.1
촉매적
붕소화
, 환원 및 고리화
1,4-디옥산 (40 mL)에 용해된 2 (10.0 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (2.79 g, 11.0 mmol), PdCl2(dppf) (250 mg, 3 몰%), 및 칼륨 아세테이트 (2.94 g, 30.0 mmol)의 혼합물이 80℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었다. 조생산물이 테트라하이드로퓨란 (80 mL)에 용해된 다음, 소듐 퍼아이오데이트 (5.56 g, 26.0 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 30분 동안 교반된 후, 2N HCl (10 mL)이 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 에테르로 처리하여 6.3 mmol의 대응하는 붕산이 제공되었다. 수득된 붕산(0.595 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(11 mg, 0.30 mmol)이 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 0.217 mmol의 I이 제공되었다.
실시예
6
3으로부터 I 준비
6.1
원-팟(
One
-
pot
)
붕소화
및 고리화
3 (4.88 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (1.35 mL, 5.86 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 용액에 n-부틸리튬 (헥산에서 1.6 mol/L; 6.7 mL, 10.7 mmol)이 15 분에 걸쳐 -78℃에서 질소 대기하에 점적되었고, 혼합물이 실온으로 데워지며 2 h 동안 교반되었다. 반응이 2N HCl로 진정되었고(quenched), 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되고 펜탄으로 처리되어 0.41 mmol의 I이 제공되었다.
실시예
7
3으로부터 I 준비
7.1
증류로써 원-팟
붕소화
및 고리화
3 (4.88 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 용액에 트리이소프로필 보레이트 (2.2 mL, 9.8 mmol)가 첨가되었고, 혼합물이 1 h 동안 환류되며 가열되었다. 용매, 생산된 이소프로필 알코올 및 과잉 트리이소프로필 보레이트가 감압하에 제거되었다. 잔유물이 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 용해되고 -78 ℃로 냉각되었다. n-부틸리튬 (3.2 mL, 5.1 mmol)이 10분에 걸쳐 점적되었고, 혼합물이 실온으로 데워지며 1 h 동안 교반되었다. 반응이 2N HCl로 진정되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 1.54 mmol의 I이 제공되었다.
실시예
8
7로부터 8 준비
8.1
브롬화
7 (49.5 mmol)의 사염화탄소 (200 mL) 용액에 N-브로모숙시니미드 (8.81 g, 49.5 mmol) 및 N,N-아조이소부틸로니트릴 (414 mg, 5 몰%)이 첨가되었고, 혼합물이 환류되며 3 h 동안 가열되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 클로로포름으로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 미정제(crude) 메틸-브롬화 중간생산물 8이 제공되었다.
실시예
9
8로부터 3 준비
9.1
하이드록실화
미정제 8 (49.5 mmol)에 디메틸포름아미드 (150 mL) 및 소듐 아세테이트 (20.5 g, 250 mmol)가 첨가되었고, 혼합물이 80?에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에테르로 추출되었다. 유기 층이 물 및 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었다. 잔유물에 메탄올 (150 mL) 및 1N 소듐 하이드록시드 (50 mL)가 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물이 감압하에 약 3분의 1 부피로 농축되었다. 물 및 염산이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 물 및 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 이어 디클로로메탄을 사용한 트리터레이션으로 정제되어 21.8 mmol의 3이 제공되었다.
9.2
결과
상기 방법에 의하여 준비된 대표적인 구조 3의 화합물은: 9.2.a 2- 브로모 -5-시아노벤질 알코올 을 포함한다.
이 방법에 의하여 생산될 수 있는 화합물의 추가적인 예는 2-브로모-5-(4-시아노페녹시)벤질 알코올을 포함한다.
실시예
10
2로부터 9 준비
10.1
반응
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해된 2 (20.0 mmol), (메톡시메틸)트리페닐포스포니움 클로라이드 (8.49 g, 24.0 mmol), 및 칼륨 tert-부톡시드 (2.83 g, 24.0 mol)의 혼합물이 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 6 N HCl로 진정되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 물 (x 2) 및 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었다. 잔유물에 테트라하이드로퓨란 (60 mL) 및 6 N HCl이 첨가되었고, 혼합물이 환류되며 8 h 동안 가열되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에테르로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 16.6 mmol의 9가 제공되었다.
실시예
11
단계 13의 준비 방법
11.1
반응
적절한 알코올 용매 (R1-OH)에 용해된 I의 용액이 질소 대기하에 환류된 다음, 알코올을 제거하기 위하여 증류되어 대응하는 에스테르가 제공되었다.
실시예
12
Ia
로부터
Ib
준비
12.1
반응
Ia의 톨루엔 용액에 아미노 알코올이 첨가되었고, 관여된 고체가 수집되어 Ib가 제공되었다.
12.2
결과
(500 mg, 3.3 mmol)이 80℃에서 톨루엔 (37 mL)에 용해되었고, 에탄올아민 (0.20 mL, 3.3 mmol)이 첨가되었다. 혼합물이 실온, 이후 얼음 바스로 냉각되었고, 여과되어 C38이 백색 분말 (600.5 mg, 94%)로 제공되었다.
실시예
13
5-(4-
카르복시페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
C38
)
C17에서 수득된 5-(4-시아노페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 (430 mg, 1.71 mmol)의 에탄올 (10 mL) 용액에 6 mol/L 소듐 하이드록시드 (2 mL)가 첨가되었고, 혼합물이 3 시간 동안 환류되었다. 염산 (6 mol/L, 3 mL)이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 이어 디이소프로필 에테르를 사용한 트리터레이션에 의하여 정제되어 표적 화합물 (37 mg, 8%)이 제공되었다.
실시예
14
1-
하이드록시
-5-[4-(
테트라졸
-1-일)
페녹시
]-2,1-
벤조옥사보롤
(
C39
)
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해된 5-(4-시아노페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(200 mg, 0.797 mmol), 소듐 아지드 (103 mg, 1.59 mmol), 및 암모니움 클로라이드 (85 mg, 1.6 mmol)의 혼합물이 80℃에서 이틀 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 물 및 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 이어 에틸 아세테이트를 사용한 트리터레이션에 의하여 정제되어 표적 화합물 (55 mg, 23%)이 제공되었다.
실시예 15
4-(4-시아노페녹시)페닐붕산
(C97)
(a) (4- 시아노페닐 )(4- 브로모페닐 )에테르. 질소하에, DMF (100 mL)에 용해된 4-플루오르벤조니트릴 (7.35 g, 60.68 mmol), 4-브로모페놀 (10 g, 57.8 mmol) 및 칼륨 카보네이트(12 g, 1.5 eq)의 혼합물이 100℃에서 16 h 동안 교반된 다음 여과되었다. 회전 증발 후, 잔유물이 에틸 아세테이트에 용해되었고, 미반응 페놀을 제거하기 위하여 1N NaOH 용액으로 세척되었다. 유기 용액이 건조되었고, 색상 및 소량의 페놀 불순물을 제거하기 위하여 짧은 실리카 겔 컬럼에 통과되었다. 용액의 증발은 (4-시아노페닐)(4-브로모페닐)에테르 (13.82 g, 산출량 87.2%)를 백색 고체로 제공했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.13 (d, 2H) 및 7.10 (d, 2H) ppm.
(b) 4-(4- 시아노페녹시 ) 페닐붕산 . 실시예 2d에 설명된 절차가 (4-시아노페닐)(4-브로모페닐)에테르를 출발 물질로서 사용하는 4-(4-시아노페녹시)페닐붕산의 합성을 위하여 이용되었다. 표제 화합물이 백색 고체로 수득되었다. M.p.194-198℃. MS: m/z = 239 (M+), 240 (M+1) (ESI+) 및 m/z = 238 (M-1) (ESI-). HPLC: 254 nm에서 95.3% 순도 및 220 nm에서 92.1%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 7.83-7.76 (m, 4H), 7.07 (d, 2H) 및 7.04 (d, 2H) ppm.
실시예
16
3-(4-
시아노페녹시
)
페닐붕산
(
C98
)
C21의 합성에 대하여 설명된 절차에 따라, 3-브로모페놀 및 4-플루오르벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여 제조된 (4-시아노페닐)(3-브로모페닐)에테르로부터 표제 화합물이 획득되었다. 산물이 백색 고체로 수득되었다.
실시예
17
4-(4-
시아노페녹시
)-2-
메틸페닐붕산
(
C99
)
C21의 합성에 대하여 설명된 절차에 따라, 4-브로모-3-메틸페놀 및 4-플루오르벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여 제조된 (4-시아노페닐)(4-브로모-3-메틸페닐)에테르로부터 표제 화합물이 획득되었다. 산물이 크림색 고체로 수득되었다.
실시예
18
환형
붕소산
에스테르
추가적인 화합물이 여기에서 설명된 방법에 의하여 생산될 수 있다. 1 또는 3과 같은 적절한 출발 물질을 선택하여, 여기에서 설명된 방법이 다음의 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
대표적인 구조 I의 화합물이 제공된다: 18a 에틸 2-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -5- 일옥시 )아세테이트 ( C41 ); 18b 2-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -5- 일옥시 )아세트산 ( C42 ); 18c 6-(티오펜-2- 일티오 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C43 ); 18d 6-(4- 플루오르페닐티오 ) 벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올 ( C44 ); 18e 1-(3-((1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -5- 일옥시 ) 메틸 ) 페닐 )펜탄-1-온 ( C45 ); 18f 2-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -5- 일옥시 )-1-(피페리딘-1-일) 에타논 ( C46 ); 18g 2-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -5- 일옥시 )-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 에타논 ( C47 ); 18h 6-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 벤조 [c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 ( C48 ); 18i 6- 니트로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올 ( C49 ); 18j 6- 아미노벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올 ( C50 ); 18k 6-(디메틸아미노) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C51 ); 18l N-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일) 벤자미드 ( C52 ); 18m 6-(4- 페닐피페라진 -1-일) 벤조 [ c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올 ( C53 ); 18n 6-(1H-인돌-1-일) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C55 ); 18o 6- 몰포리노벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올 ( C56 ); 18p 6-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -5-일 옥 시) 니코틴니트릴 ( C57 ); 18q 5-플루오르-6- 니트로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올 ( C58 ); 18r 5- 브로모 -6-( 하이드록시메틸 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C59 ); 18s 3,7- 디하이드로 -1,5- 디하이드록시 -1H,3H-벤조[1,2-c:4,5- c' ] bis [1,2] 옥사보롤 ( C60 ); 18t 1-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -6-일)-3- 페닐우레아 ( C61 ); 18u N-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -6-일) 벤젠술폰아미드 ( C62 ); 18v N-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일) 아세타아미드 ( C63 ); 18w 7-(하 이드록시메 틸) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C64 ); 18x 7- 메틸벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올 (C65); 18y 6-(3-( 페닐티오 )-1H-인돌-1-일) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C66 ); 18z 3-(1-(1- 하이드록시 -1,3-디 하이드로벤조[c][1,2]옥사 보롤-6-일)-1H-인돌-3- 일티오 ) 프로판니트릴 ( C67 ); 18 aa 6-(5- 메톡시 -1H-인돌-1-일) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C68 ); 18 ab 5,6- 메틸렌디옥시벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올. (C69); 18 ac 6-아미노-5- 플루오르벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올 ( C70 ); 18 ad 6-( 벤질아미노 )-5- 플루오르벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올 ( C71 ); 18 ae 6-(5- 메톡시 -3-( 페닐티오 )-1H-인돌-1-일) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C72 ); 18 af 3-(1-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일)-5- 메톡시 -1H-인돌-3- 일티오 ) 프로판니트릴 ( C73 ); 18 ag 4-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -7- 일옥시 ) 벤조니트릴 ( C74 ); 18 ah 6-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C75 ); 18 ai 3-(5- 클로로 -1-(1-하 이 드록시-1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-일)-1H-인돌-3- 일티오 ) 프로판니트릴 ( C76 ); 18 aj 6-(벤 질아미 노) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C77 ); 18 ak 6-( 디벤질아미노 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C78 ); 18 al 7-(4-(1H- 테트라졸 -5-일) 페녹시 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C79 ); 18 am 6-(5- 클로로 -3-(페 닐티 오)-1H-인돌-1-일) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C80 ); 18 an 6-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C82 ); 18 ao 7-( 벤질옥시 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C83 ); 18 ap 4-(1-하 이드 록시-1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6- 일티오 ) 피리디니움 클로라이드 ( C84 ); 18 aq 6-(피리딘-2- 일티오 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C85 ); 18 ar 7- 플루오르벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올 (C86); 18 as 6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C87 ); 18 at 6-(4- 클로로페닐티오 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C88 ); 18 au 6-(4- 클로로페닐술피닐 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 (C89); 18 av 6-(4- 클로로페닐술포닐 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C90 ); 18 aw N-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -5-일)-N-( 페닐술포닐 ) 벤젠술폰아미드 ( C91 ); 18 ax 6-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐티오) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C92 ); 18 ay 6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐술피닐 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C93 ); 18 az 6-(4-( 메틸티오 ) 페닐티오 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C94 ); 18 ba 6-(p-톨일티오) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( C95 ); 18 bb 3-((1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -5- 일옥시 ) 메틸 ) 벤조니트릴 ( C96 ).
실시예 19
19a
5-(4-시아노벤질옥시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤
(D1)
디클로로메탄(300 mL)에 용해된 4-브로모-3-포밀페놀 (25.2 g, 125 mmol), tert-부틸디메틸클로로실란 (21.4 g, 138 mmol), 및 이미다졸 (9.63 g, 140 mmol)의 혼합물이 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 클로로포름으로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매이 감압하에 제거되어 미정제 실일 에테르 (40.9 g, quant)가 제공되었다. 미정제 실일 에테르 (36.8 g, 117 mmol)의 메탄올 (300 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(2.22 g, 58.4 mmol)이 0?에서 부분적으로 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 물이 천천히 첨가되었고, 용매가 감압하에 약 3분의 1 부피까지 제거되었다. 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매 감압하에 제거되어 2-브로모-5-tert-부틸디메틸실옥시벤질알코올 (36.9 g, quant)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.20 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 4.67 (br s,1H), 6.65 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
2-브로모-5-tert-부틸디메틸실옥시벤질알코올 (36.9 g, 116 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (26.0 mL, 150 mmol)의 디클로로메탄(300 mL) 용액에 클로로메틸 메틸 에테르 (11.0 mL, 145 mmol)가 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 클로로포름으로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (96:4 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제되어 1-브로모-4-tert-부틸디메틸실옥시-2-메톡시메톡시메틸벤젠 (39.3 g, 94%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.19 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 3.43 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
1-브로모-4-tert-부틸디메틸실옥시-2-메톡시메톡시메틸벤젠 (34.2 g, 94.8 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (100 mL) 용액에 테트라부틸암모니움 플루오라이드 (테트라하이드로퓨란에서 1 mol/L, 50 mL)가 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제되어 4-브로모-3-(메톡시메톡시메틸)페놀 (25.9 g, quant)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.44 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해된 4-브로모-3-(메톡시메톡시메틸)페놀 (2.47 g, 10.0 mmol), 4-시아노벤질 브롬화물 (1.88 g, 9.50 mmol), 및 칼륨 카보네이트(1.66 g, 12.0 mmol)의 혼합물이 70℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 4-[4-브로모-3-(메톡시메톡시메틸)페녹시메틸] 벤조니트릴 (1.88 g, 95%)이 제공되었다.
상기 화합물이 실시예 4.2.q (C17)와 유사한 방법으로 표적 화합물로 전환되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.90 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H).
19b
5-(3-
클로로
-4-
시아노페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D2
)
톨루엔 (450 mL)에 용해된 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (60.0 g, 299 mmol), 에틸렌글리콜 (56 mL, 1.00 mol), 및 p-톨루엔술폰산 (1.14 g, 5.98 mmol)의 혼합물이 딘-스타크 헤드를 사용하여 하룻밤 동안 환류되었다. 칼륨 카보네이트(3 g)가 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀 (66.1 g, 90%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 3.9-4.1 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.81 (br s, 1H).
N,N-디메틸포름아미드 (60 mL)에 용해된 2-클로로-4-플루오르벤조니트릴 (4.43 g, 28.4 mmol), 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀 (6.96 g, 28.4 mmol), 및 칼륨 카보네이트(4.70 g, 34.1 mmol)의 혼합물이 100?에서 질소 대기하에 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 부었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 미정제 4-(4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페녹시)-3-클로로벤조니트릴 (10.8 g)이 제공되었는데, 이는 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되었다.
앞에서 수득한 화합물 (10.8 g)이 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 용해되었고 3 M HCl (20 mL)이 첨가되었으며, 혼합물이 2 h 동안 환류되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 4-(4-브로모-3-포밀페녹시)-3-클로로벤조니트릴 (9.76 g, quant.)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.94 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.2 (s, 1H).
4-(4-브로모-3-포밀페녹시)-3-클로로벤조니트릴 (9.25 g, 27.4 mmol)의 메탄올 (80 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(522 mg, 13.7 mmol)이 0?에서 부분적으로 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 용매가 약 절반 부피까지 제거되었고, 1 M HCl이 첨가되었으며, 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 부었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔크로마토그래피 (8:2 내지 7:3 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제되어 4-(4-브로모-3-(하이드록시메틸)페녹시)-3-클로로벤조니트릴 (8.19 g, 3 단계, 85%)가 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.87 (br s, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
4-(4-브로모-3-(하이드록시메틸)페녹시)-3-클로로벤조니트릴 (4.08 g, 12 mmol)의 톨루엔 (160 mL) 용액에 트리이소프로필 보레이트 (4.15 mL, 18.0 mmol)가 첨가되었고, 용매가 딘-스타크 헤드를 통하여 약 3 mL의 부피까지 증류되어 나왔다. 테트라하이드로퓨란 (3 mL)이 첨가되었고, 혼합물이 -78?로 냉각되었다. 이후 n-부틸리튬 (헥산에서 1.6 M, 7.5 mL, 12 mmol)이 점적되었고, 혼합물이 실온으로 데워졌다. 반응이 1 M HCl로 진정되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔크로마토그래피 (70:30 내지 55:45 헥산/에틸 아세테이트)에 이어 이소프로필 에테르를 사용한 트리터레이션에 의하여 정제되어 5-(3-클로로-4-시아노페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(1.64 g, 39%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.97 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H).
19c
5-(4-
시아노
-3-
메틸페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D3
)
이 화합물은 실시예 19b ( D2 )와 유사한 방법으로 4-플루오르-2-메틸벤조니트릴 및 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 2.43 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.21 (s, 1H).
19d
5-(2-
클로로
-4-
시아노페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D4
)
이 화합물은 실시예 19b ( D2 )와 유사한 방법으로 3-클로로-4-플루오르벤조니트릴 및 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.94 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.7-7.9 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
19e
5-(4-
시아노
-3-
트리플루오로메틸페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D5
)
이 화합물은 실시예 19b ( D2 )와 유사한 방법으로 4-플루오르-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 및 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.97 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H).
19f
5-(4-
시아노
-3-
메톡시카르보닐페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D6
)
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해된 메틸 2-시아노-5-플루오르벤조산염(4.48 g, 25.0 mmol), 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (5.03 g, 25.0 mmol), 및 칼륨 카보네이트(4.14 g, 30 .0 mmol)의 혼합물이 80?에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔크로마토그래피 (클로로포름)에 의하여 정제되어 메틸 5-(4-브로모-3-포밀페녹시)-2-시아노벤조산염(5.35 g, 71%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.98 (s, 3H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.3 (s, 1H).
1,4-디옥산 (160 mL)에 용해된 메틸 5-(4-브로모-3-포밀페녹시)-2-시아노벤조산염(11.9 g, 33.1 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (8.89 g, 35.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노 )페로센]디클로로팔라디움(II) (678 mg, 0.828 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (9.75 g, 99.0 mmol)의 혼합물이 질소 대기하에 80?에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물이 Celite 패드를 통하여 여과되었고, 용매가 감압하에 제거되었다. 실리카 겔 컬럼 (65:35 헥산/에틸 아세테이트)이 메틸 2-시아노-5-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)벤조산염(15.7 g)을 제공했다.
메틸 2-시아노-5-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)벤조산염(15.7 g)의 메탄올 (150 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(646 mg, 17.0 mmol)이 0?에서 부분적으로 첨가되었다. 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물이 6 M HCl로 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔크로마토그래피 (6:4 내지 4:6 헥산/에틸 아세테이트)에 이어 메탄올/물로부터의 재결정에 의하여 정제되어 5-(4-시아노-3-메톡시카르보닐페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(6.34 g, 62%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 3.86 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H).
19g
5-(4-
카르바모일
-3-
메톡시카르보닐페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D7
)
메탄올 (150 mL)에 용해된 5-(4-시아노-3-메톡시카르보닐페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(5.25 g, 17.0 mmol) 및 1 M NaOH (50 mL)의 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물이 6 M HCl로 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 이어 디이소프로필 에테르를 사용한 트리터레이션에 의하여 정제되어 5-(4-카르바모일-3-메톡시카르보닐페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(1.09 g, 19%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 3.70 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H).
19h
5-(3-
카르복시
-4-
시아노페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D8
)
메탄올 (150 mL)에 용해된 5-(4-시아노-3-메톡시카르보닐페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(5.25 g, 17.0 mmol) 및 1 M NaOH (50 mL)의 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물이 6 M HCl로 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔크로마토그래피 (에틸 아세테이트 내지 3:1 클로로포름/메탄올)에 이어 에틸 아세테이트를 사용한 트리터레이션에 의하여 정제되어 5-(3-카르복시-4-시아노페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(810 mg, 16%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.95 (s, 2H), 7.04-7.16 (m, 3H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.27 (br s, 1H).
19i
5-(1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
-5-
일옥시
)
이소인돌린
-1,3-
디온
(
D9
)
메탄올 (15 mL)에 용해된 5-(4-카르바모일-3-메톡시카르보닐페녹시)-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(560 mg, 1.71 mmol) 및 1 M NaOH (5 mL)의 혼합물이 실온에서 10분 동안 교반되었다. 혼합물이 6 M HCl로 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 에틸 아세테이트로써 트리터레이션되어 5-(1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤-5-일옥시)이소인돌린-1,3-디온 (380 mg, 75%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.96 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 11.3 (br s, 1H).
19j
5-(4-
시아노
-3-
하이드록시페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D10
)
이 화합물은 실시예 19n ( D14 )와 유사한 방법으로 4-플루오르-3-하이드록시벤조니트릴 및 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.96 (s, 2H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 11.2 (s, 1H).
19k
5-(4-
시아노
-3-
아세톡시페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D11
)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해된 5-(4-시아노-3-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(900 mg, 3.37 mmol), 아세트산 무수물 (1.7 mL, 18 mmol), 트리에틸아민(1.4 mL, 10 mL)의 혼합물이 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물이 1 M HCl로 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제되어 5-(4-시아노-3-아세톡시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(818 mg, 79%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 2.31 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H).
19l
5-(4-
시아노
-3-
메톡시페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D12
)
5-(4-시아노-3-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(100 mg, 0.375 mmol) 및 아이오도메탄 (0.070 mL. 1.1 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 용액에 수소화 나트륨(60% 오일 분산물, 45 mg, 1.1 mmol)이 0?에서 질소 대기하에 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 2 h 동안 교반되었다. 물 및 1 M HCl이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 헥산/디이소프로필 에테르로 처리되어 5-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(92 mg, 87%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 3.86 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).
19m
5-(3-
클로로
-2-
시아노페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D13
)
이 화합물은 실시예 19b ( D2 )와 유사한 방법으로 2-클로로-6-플루오르벤조니트릴 및 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.96 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H).
19n
5-(4-
시아노
-2-
하이드록시페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D14
)
4-플루오르-3-하이드록시벤조니트릴 (25.0 g, 182 mmol), 디이소프로필에틸아민 (47.7 mL, 273 mmol)의 디클로로메탄(530 mL) 용액에 클로로메틸 메틸 에테르 (16.6 mL, 219 mmol)가 0?에서 점적되었고, 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다 물이 첨가되었고, 혼합물이 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 4-플루오르-3-메톡시메톡시벤조니트릴 (33.0 g, quant.)이 제공되었고, 이는 다음 단계에서 정제하지 않고 사용되었다.
N,N-디메틸포름아미드 (370 mL)에 용해된 4-플루오르-3-메톡시메톡시벤조니트릴 (33.0 g, 182 mmol), 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀 (44.6 g, 182 mmol), 및 칼륨 카보네이트(30.1 g, 218 mmol)의 혼합물이 100?에서 질소 대기하에 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 부었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 짧은컬럼 (3:1 헥산/에틸 아세테이트)에 통과되고 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 트리터레이션이 이어져 4-(4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페녹시)-3-메톡시메톡시벤조니트릴 (32.6 g, 44%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.46 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
4-(4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페녹시)-3-메톡시메톡시벤조니트릴 (32.2 g, 79.3 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (300 mL) 용액에 3 M HCl (100 mL)이 첨가되었고, 혼합물이 2 h 동안 환류되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 4-(4-브로모-3-포밀페녹시)-3-하이드록시벤조니트릴 (25.8 g, quant.)이 제공되었다.
1,4-디옥산 (260 mL)에 용해된 4-(4-브로모-3-포밀페녹시)-3-하이드록시벤조니트릴 (20.5 g, 64.5 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (17.2 g, 67.7 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노 )페로센]디클로로팔라디움(II) (1.32 g, 1.61 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (19.1 g, 194 mmol)의 혼합물이 질소 대기하에 80?에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물이 Celite 패드를 통하여 여과되었고, 용매가 감압하에 제거되었다. 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트)이 메틸 4-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)-3-하이드록시벤조니트릴 (25.1 g)을 제공했다.
메틸 4-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)-3-하이드록시벤조니트릴 (25.1 g)의 메탄올 (300 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(2.45 g, 64.5 mmol)이 0?에서 부분적으로 첨가되었다. 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 용매가 감압하에 약 3분의 1 부피까지 제거되었다. 혼합물이 6 M HCl로 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔크로마토그래피 (7:3 내지 6:4 헥산/아세톤)에 이어 아세톤/물로부터의 재결정화 및 에틸 아세테이트를 사용한 트리터레이션에 의하여 정제되어 5-(4-시아노-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(10.9 g, 63%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.90 (s, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.4 (br s, 1H).
19o
5-(4-
시아노
-2-
메톡시페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D15
)
이 화합물은 실시예 271 ( D12 )와 유사한 방법으로 5-(4-시아노-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 ( D14 ) 및 아이오도메탄으로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 3.80 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H).
19p
5-[4-
시아노
-2-(
에톡시카르보닐메톡시
)
페녹시
]-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D16
)
이 화합물은 실시예 191 ( D12 )와 유사한 방법으로 5-(4-시아노-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤( D14 ) 및 에틸 브로모아세테이트로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.91 (s, 4H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H).
19q
5-[2-(
카르복시메톡시
)-4-
시아노페녹시
]-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D17
)
메탄올 (8 mL)에 용해된 5-[4-시아노-2-(에톡시카르보닐메톡시)페녹시]-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 ( D16 ) (216 mg, 0.612 mmol) 및 1 M NaOH (2 mL)의 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물이 1 M HCl로 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 헥산으로 처리되어 5-[2-(카르복시메톡시)-4-시아노페녹시]-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(82 mg, 41%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.82 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 13.1 (br s, 1H).
19r
5-(4-
카르복시
-2-
하이드록시페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D18
)
메탄올 (60 mL) 및 1,4-디옥산 (60 mL)에 용해된 5-(4-시아노-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 ( D14 ) (4.00 g, 15.0 mmol) 및 6 M NaOH (30 mL)의 혼합물이 5 일 동안 환류되었다. 혼합물이 얼음 바스에서 냉각되었고, 6 M HCl로 산성화되었으며, 이후 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 에틸 아세테이트로부터 재결정화되어 5-(4-카르복시-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(1.29 g, 30%)이 제공되었다. 여과액의 실리카 겔 컬럼 (3:7 내지 2:8 헥산/에틸 아세테이트)에 이어 에틸 아세테이트를 사용하는 트리터레이션이 또 다른 1.00 g (23%)을 제공했다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.89 (s, 2H), 6.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 12.8 (br s, 1H).
19s
5-(4-
에톡시카르보닐
-2-
하이드록시페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D19
)
에탄올 (75 mL)에 용해된 5-(4-카르복시-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(1.95 g, 6.82 mmol) 및 황산 (1.5 mL)의 혼합물이 6 h 동안 환류되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었다. 실리카 겔 컬럼 (6:4 내지 5:5 헥산/아세톤)에 이어 디이소프로필 에테르로부터의 재결정화가 5-(4-에톡시카르보닐-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(1.65 g, 77%)을 제공했다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.1 (s, 1H).
19t
5-(4-
에톡시카르보닐
-2-
메톡시페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D20
)
이 화합물은 실시예 191 ( D12 )와 유사한 방법으로 5-(4-에톡시카르보닐-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 ( D19 ) 및 아이오도메탄으로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 3H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H).
19u
5-[4-
에톡시카르보닐
-2-(
시클로펜틸옥시
)
페녹시
]-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D21
)
이 화합물은 실시예 191 ( D12 )와 유사한 방법으로 5-(4-에톡시카르보닐-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 ( D19 ) 및 시클로펜틸 요오드화물로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 1.2 -1.6 (m, 6H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H).
19v
5-[4-
에톡시카르보닐
-2-(4-
시아노피리딘
-2-
일옥시
)
페녹시
]-1,3-
디하이드로
-1-하
이드록
시-2,1-
벤조옥사보롤
(
D22
)
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 용해된 5-(4-에톡시카르보닐-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤( D19 ) (200 mg, 0.637 mmol), 2-클로로-5-피리딘-5-카르보니트릴 (106 mg, 0.764 mmol), 및 칼륨 카보네이트(264 mg, 1.90 mmol)의 혼합물이 70?에서 질소 대기하에 2 h 동안 교반되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/희석된 HCl에 부었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 (6:4 헥산/아세톤) 및 예비 TLC (5:5 헥산/아세톤)에 의하여 정제되어 5-[4-에톡시카르보닐-2-(4-시아노피리딘-2-일옥시)페녹시]-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(133 mg, 50%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H).
19w
5-(4-
시아노
-2-
포밀페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥
사보롤
(
D23
)
4-브로모-3-포밀페놀 (20.1 g, 100 mmol)의 메탄올 (200 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(1.90 g, 50.0 mmol)이 0?에서 부분적으로 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 용매가 감압하에 절반 부피까지 제거되었고, 6 M HCl (50 mL)이 첨가되었으며, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 4-브로모-3-하이드록시메틸페놀 (19.4 g, 96%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H).
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)에 용해된 4-플루오르-3-포밀벤조니트릴 (14.2 g, 96.0 mmol), 4-브로모-3-하이드록시메틸페놀 (19.4 g, 96 mmol), 및 칼륨 카보네이트(15.2 g, 110 mmol)의 혼합물이 70?에서 질소 대기하에 2 h 동안 교반되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 부었다. 유기 층이 물로 두 번, 그리고 소금물로 세척된 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 (3:1 내지 7:3 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제되어 4-[4-브로모-3-(하이드록시메틸)페녹시]-3-포밀벤조니트릴 (26.0 g, 82%)이 제공되었다.
디클로로메탄(300 mL)에 용해된 4-[4-브로모-3-(하이드록시메틸)페녹시]-3-포밀벤조니트릴 (25.5 g, 76.8 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란 (10.4 mL, 115 mmol), 및 dl-10-캠퍼술폰산 (356 mg, 2 몰%)의 혼합물이 실온에서 2 h 동안 교반되었다. 소듐 카보네이트 (3 g)가 첨가되었고, 혼합물을 물/클로로포름에 부었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 (85:15 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제되어 4-[4-브로모-3-(2-테트라하이드로피란일옥시메틸)페녹시]-3-포밀벤조니트릴 (28.0 g, 88%)이 제공되었다.
1,4-디옥산 (270 mL)에 용해된 4-[4-브로모-3-(2-테트라하이드로피란일옥시메틸)페녹시]-3-포밀벤조니트릴 (28.0 g, 67.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (18.8 g, 74.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라디움(II) (1.37 g, 2.5 몰%), 및 칼륨 아세테이트 (19.8 g, 202 mmol)의 혼합물이 질소 대기하에 80?에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물이 Celite 패드를 통하여 여과되었고, 용매가 감압하에 제거되었다. 잔유물이 테트라하이드로퓨란 (250 mL)에 용해되었고, 6 M HCl (30 mL)이 첨가되었으며, 혼합물이 실온에서 2h 동안 교반되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 부었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 (5:5 내지 3:7 헥산/에틸 아세테이트)에 이어 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 재결정화에 의하여 정제되어 5-(4-시아노-2-포밀페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(6.61 g, 35%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.98 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).
19x
5-[4-
시아노
-2-(
하이드록시메틸
)
페녹시
]-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-벤
조옥사
보롤
(
D24
)
5-(4-시아노-2-포밀페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(3.00 g, 10.8 mmol)의 메탄올 (100 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(400 mg, 10.8 mmol)이 0?에서 부분적으로 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 용매가 감압하에 절반 부피로 제거되었고, 1 M HCl (50 mL)이 첨가되었으며, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 에틸 아세테이트/헥산으로 처리되어 5-[4-시아노-2-(하이드록시메틸)페녹시]-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(1.83 g, 60%)가 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H).
19y
5-[4-
시아노
-2-(
포밀아미노메틸
)
페녹시
]-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D25
)
실시예 19w ( D23 )에서 수득된 4-[4-브로모-3-(2-테트라하이드로피란일옥시메틸)페녹시]-3-포밀벤조니트릴 (14.6 g, 34.9 mmol)의 메탄올 (100 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(664 mg g, 17.5 mmol)이 0?에서 부분적으로 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 용매가 감압하에 절반 부피로 제거되었고, 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 부었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되어 4-[4-브로모-3-(2-테트라하이드로피란일옥시메틸)페녹시]-3-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (14.6 g, 100%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 1.3-1.8 (m, 6H), 3.47 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.4-4.8 (m, 4H), 5.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
4-[4-브로모-3-(2-테트라하이드로피란일옥시메틸)페녹시]-3-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (12.1 g, 28.9 mmol)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에 트리에틸아민(8.0 mL, 58 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (2.5 mL, 32 mmol)가 0?에서 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물이 물 및 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었다. 잔유물의 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 용액에 소듐 디포밀이미드 (3.29 g, 34.7 mmol)가 첨가되었고, 혼합물이 50?에서 2 h 동안 교반되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 부었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었다. 잔유물의 1,4-디옥산 (80 mL) 용액에 3 M NaOH (10 mL)가 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 부었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었다. 잔유물이 실리카 겔 컬럼 (5:5 내지 4:6 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제되어 4-[4-브로모-3-(2-테트라하이드로피란일옥시메틸)페녹시]-3-(포밀아미노메틸)벤조니트릴 (8.77 g, 68%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 1.4-1.8 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.53 (br t, 1H).
1,4-디옥산 (25 mL)에 용해된 4-[4-브로모-3-(2-테트라하이드로피란일옥시메틸)페녹시]-3-(포밀아미노메틸)벤조니트릴 (1.44 g, 3.24 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (905 mg, 3.56 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노 )페로센]디클로로팔라디움(II) (87 mg, 3 몰%), 및 칼륨 아세테이트 (1.01 g, 10.3 mmol)의 혼합물이 질소 대기하에 80?에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물이 Celite 패드를 통하여 여과되었고, 용매가 감압하에 제거되었다. 잔유물이 짧은 실리카 겔 컬럼 (4:6 헥산/에틸 아세테이트)에 통과되었다. 조생산물이 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 용해되었고, 6 M HCl (2 mL)이 첨가되었으며, 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 부었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔 컬럼 (4:6 헥산/에틸 아세테이트 내지 2:1 에틸 아세테이트/메탄올)에 이어 물을 사용한 트리터레이션에 의하여 정제되어 5-[4-시아노-2-(포밀아미노메틸)페녹시]-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(685 mg, 68%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (br t, 1H), 9.21 (s, 1H).
19z
5-(2-
아미노메틸
-4-
시아노페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤하이드로클로라이드
(
D26
)
5-[4-시아노-2-(포밀아미노메틸)페녹시]-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤(250 mg, 0.812 mmol)의 에탄올 (16 mL) 용액에 6 M HCl (4 mL)이 첨가되었고, 혼합물이 2 h 동안 환류되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 에테르로 처리되어 5-(2-아미노메틸-4-시아노페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤하이드로클로라이드 (247 mg, 98%)가 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.14 (br s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (br s, 3H), 9.29 (s, 1H).
19
aa
에틸 2-
에톡시
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-
일옥시
)
니코틴산염
(
D27
)
EtOH (200 proof, 200 mL)에서 환류 온도에서 40 h 동안 N2하에 96% H2SO4 (1.7 g)로 촉매화된 2,6-디클로로니코틴산(25.5 g, 0.1328 mmol)의 에스테르화는, 일반적인 워크-업(work-up) 후 원하는 에틸 2,6-디클로로니코틴산염을 회색 고체 (24.89 g, 0.1131 mmol, 산출량 85.2%)로서 제공했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2H) 및 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm.
CH2Cl2에서 에틸 2,6-디클로로니코틴산염 (12.5 g, 56.8 mmol)의 NaOEt (5.8 g, 1.5 eq) 치환이, 염기 고체를 비스-클로로 에스테르 용액에 0℃에서 천천히 첨가하고 냉각하며 3 h 동안 이후 0℃로부터 r.t로 하룻밤 동안 교반하여 수행되었다 (참고문헌: US2005/0288299A1). 추가의 CH2Cl2 및 물이 첨가되었고, 분리되었고, 건조되었고, 기화되어 액체 (11.62 g)를 제공했으며, 이는 하룻밤 동안 천천히 결정화되었다. 고체가 드라이-아이스-냉각 펜탄으로부터 재결정화되어, 원하는 에틸 6-클로로-2-에톡시니코틴산염이 백색 결정 (9.45 g, 41.15 mmol, 산출량 72.4%)으로 제공되었다.
M.p. 33-35℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H) 및 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm.
DMF (100 mL)에서 2 h 동안 100?에서 그리고 하룻밤 동안 80℃에서 N2하에 K2CO3 (8.53 g, 1.5 eq)의 존재에서, 에틸 6-클로로-2-에톡시니코틴산염 (9.45 g, 41.15 mmol)과 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (8.27 g, 41.15 mmol)의 결합 반응이 여과 및 증말 후 미정제 잔유물을 제공했다. 잔유물이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=7:1, v/v) 및 헥산 및 펜탄으로부터의 재결정화에 의하여 정제되어 원하는 에틸 6-(4-브로모-3-포밀페녹시)-2-에톡시니코틴산염이 백색 고체 (8.35 g, 21.15 mmol, 산출량 51.4%)로 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.17 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.4 & 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H) 및 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H) ppm.
DMF (100mL)에서 80℃에서 30분 동안 N2하에 비스-피나콜-다이보론 (6.5 g, 25.38 mmol), KOAc (6.2 g, 63.45 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.25 g)를 사용한 에틸 6-(4-브로모-3-포밀페녹시)-2-에톡시니코틴산염 (8.35 g, 21.15 mmol)의 촉매적 붕소화는 TLC에 의하여 모니터되는 단일 성분을 생성했지만, r.t에서 하룻밤 동안 반응 혼합물의 방치 후 또 다른 화합물이 나타났다. 일반적인 워크-업이 원하는 에틸 2-에톡시-6-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)니코틴산염을 포함하는 미정제 오일 (13.5 g)을 제공했는데, 이는 다음 반응에서 사용되었다.
EtOH (200 proof, 250 mL)에서 0℃에서 30분 동안 NaBH4 (2.3 g)를 사용한, 에틸 2-에톡시-6-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)니코틴산염을 포함하는 미정제 오일 (13.5 g)의 환원이 TLC에 의하여 모니터되며 완료되었다. HCl (6N)이 첨가된 다음 기화되었고, EtOAc에 용해되었고, 물로 세척되었고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=2:1)에 의하여 정제되었다. 1H NMR은 수득된 오일이 실제로는 고리화되지 않은 에틸 2-에톡시-6-(3-(하이드록시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)니코틴산염임을 나타냈다.
앞에서 수득된 에틸 2-에톡시-6-(3-(하이드록시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보로란-2-일)페녹시)니코틴산염의 고리화가 EtOH 및 6N HCl에서 빠르게 수행되었고, 이후 증발되었다. 물이 잔유물에 첨가된 다음 아세톤이 초음파 처리(sonication)와 함께 천천이 첨가되어 결정을 얻었고, 이는 여과되었고 물과 헥산으로 세척되었다. 고체가 고진공하에 하룻밤 동안 건조되어 원하는 표제 화합물 에틸 2-에톡시-6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2] 옥사보롤-5-일옥시) 니코틴산염 (2.287 g, 6.66 mmol)이 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.22 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (dd, J=7.8 & 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H) 및 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm. 순도 (HPLC): 220 nm 및 254 nm 모두에서 100%. MS: m/z = 342 (M-1, ESI-).
19
ab
2-(5-
시아노
-2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-
일옥시
)
페녹시
)-N,N-
디에틸아세타아미드
(
D28
)
DMF (20 mL)에 용해된 5-[2-(카르복시메톡시)-4-시아노페녹시]-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 ( D17 ) (1.00 g, 3.08 mmol), EDCI (1.77 g, 9.24 mmol), HOBT (1.25 g, 9.24 mmol), 디에틸아민 (0.96 mL, 9.24 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (75 mg, 0.62 mmol)의 혼합물이 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔크로마토그래피 (9:1 클로로포름/메탄올)로 정제되었다. 복합된 분취물이 용매를 제거하기 위하여 감압하에 두어진 다음 물과 톨루엔으로 세척되었다. 용매가 다시 감압하에 제거되었다. 또 다른 실리카 겔크로마토그래피 컬럼이 사용되었다 (5:5 아세톤:헥산). 원하는 분취물이 복합되었고, 용매가 감압하에 제거되었다. 잔유물이 헥산과 디이소프로필에테르를 사용하여 재결정화되었다. 순수한 2-(5-시아노-2-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)페녹시)-N,N-디에틸아세타아미드(0.662 g, 57%)가 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 1.00 (t, J = 6.75 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.03, 3H), 3.2-3.3 (m, 4H), 4.9 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 71.-7.2 (dd, J = 8.36, 1.03 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 9.12 (d, J = 1.17 Hz, 1H).
19
ac
4-(2-(5-
시아노
-2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일옥시)
페녹시
)아세틸)-1-
메틸피페라진
하이드로클로라이드
(
D29
)
이 화합물은 ( D28 )와 유사한 방법으로 준비되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 2.73 (s, 3 H), 2.9-3.1 (m, 4 H), 3.3-3.5 (m, 2 H), 3.8-3.9 (m, 1 H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.90 (s, 2 H), 5.02 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 10.91 (s, 1 H).
19
ad
5-[4-
시아노
-2-(
tert
-
부톡시카르보닐메톡시
)
페녹시
]-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-
벤조옥사보롤
(
D30
)
이 화합물은 실시예 191 ( D12 )와 유사한 방법으로 5-(4-시아노-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 ( D14 ) 및 삼차 부틸 브로모아세테이트로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 1.38 (s, 9 H), 4.79 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1 H), 9.13 (s, 1 H).
19
ae
2-((5-
시아노
-2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-
일옥시
)
페녹시
)
메틸
)피리딘
하이드로클로라이드
(
D31
)
이 화합물은 실시예 191 ( D12 )와 유사한 방법으로 5-(4-시아노-2-하이드록시페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 ( D14 ) 및 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 4.89 (s, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.70 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.4-7.6 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.60 (d, J= 5.0, 1 H).
19
af
4-(5-
시아노
-2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-
일옥시
)벤질)모르폴린
하이드로클로라이드
(
D32
)
메탄올 (10 mL)에 용해된 5-(4-시아노-2-포밀페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 ( D23 ) (0.400 g, 1.43 mmol), 모르폴린 (0.375 mL, 4.29 mmol), 및 아세트산 (0.246 mL, 4.29 mmol)의 혼합물이 질소하에 실온에서 5분 동안 교반되었다. 시아노보로하이드리드 (0.270 g, 4.29 mmol)가 첨가되었고, 혼합물이 실온에서 질소하에 두 시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 용매가 감압하에 제거되었고, 잔유물이 실리카 겔크로마토그래피 (5:5 에틸 아세테이트: 헥산 내지 4:1 디클로로메탄/메탄올)에 의하여 정제되었다. 원하는 분취물이 복합되었고, 용매가 감압하에 제거되었다. 물 및 톨루엔이 첨가되었고, 감압하에 제거되어 순수한 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-3-(몰포리노메틸)벤조니트릴 (0.399 g, 80%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 2.35 (m, 4 H), 3.53 (m, 6 H), 4.93 (s, 2 H), 7.00 (m, 3 H), 7.73 (dd, J = 8.07, 2.50 Hz, 2 H), 7.90 (d, 2.35 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1H).
디옥산 (0.335 mL, 1.34 mmol), 에테르 (10 mL), 및 THF (3 mL)에 용해된 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일옥시)-3-(몰포리노메틸) 벤조니트릴 (0.391 g, 1.12 mmol), 4 M HCl의 혼합물이 실온에서 5분 동안 교반되었다. 침전물이 여과되었고 감압하에서 건조되었다. 고체가 THF에서 세척되었고, 고체가 다시 여과되었고 감압하에서 건조되어 표적 화합물 (0.258 g, 60%)이 제공되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 3.2-3.3 (m, 3 H), 3.7-4.0 (m, 5 H), 4.47 (s, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.8-7.9 (m, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 9.29 (br s, 1 H), 11.09 (br s, 1H).
19
ag
1-(5-
시아노
-2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-
일옥시
)벤질)-4-
메틸피페라진
-1,4-
디이움
(
D33
)
이 화합물은 실시예 19af ( D32 )와 유사한 방법으로, 5-(4-시아노-2-포밀페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤( D23 ) 및 1-메틸피페라진으로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 2.77 (s, 3 H), 3.0-4.2 (m, 10 H), 4.96 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 8.15 (s, 1H), 9.2 (br s, 1 H), 11.1 (br s, 1H),
19
ah
1-(5-
시아노
-2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-
일옥시
)
페닐
)-N,N-
디메틸메탄아미니움
(
D34
)
이 화합물은 실시예 19af ( D32 )와 유사한 방법으로, 5-(4-시아노-2-포밀페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤 ( D23 ) 및 디메틸아민으로부터 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 2.77 (s, 6 H), 4.41 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.05, 1.86 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 8.2, 1 H), 7.88 (d, J = 2.4, 1 H), 8.25 (d, J = 2.1, 1 H), 9.32 (br s, 1 H).
19ai 4-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로 - 벤조[c][1,2]옥사보롤 -5-일 옥시 )-2-메톡시-벤조산 에틸 에스테르 ( D35 )의 합성:
4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-
yl
-페놀 (2)
2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 화합물 1 (15.0 g, 74.62 mmol) 의 톨루엔 (100 mL) 용액에 에틸렌글리콜 (12.5 mL, 223.86 mmol) 및 p-TSA(1.42g,7.46mmol)이 첨가되었다. 용매는 감압하에 제거되어, 미정제(crude) 산물 2 (20.0 g 미정제)이 수득되며, 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다. 1H NMR 400MHz(CDCl3) δ: 7.38(d,J=8.6Hz,1H), 7.01(d,J=2.7Hz,1H), 6.62(d,J=8.2,2.3Hz,1H), 6.01(s,1H), 4.20-4.01(m,4H).
4-플루오르-2-
하이드록시
-
벤조산에틸
에스테르 (4)
4-플루오르-2-하이드록시벤조산화합물 3 (20.0 g, 128.11 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 용액에 conc. 황산(10 mL)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 120℃오일 바스 O/N에서 사열되었다. 용매는 감압하에 제거되어, 미정제 산물이 수득되었고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc /헥산)으로 정제되면, 표제 화합물 4 (19.9 g, 85%)은 무색 고체로 수득되었다. 1H NMR400MHz(CDCl3)δ:11.15(s,1H),7.83(d,J=6.6Hz,1H),7.81(d,J=6.6Hz,1H),6.62(dd,J=10.1,2.3Hz,1H),6.61(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),4.41(q,J=7.0Hz,2H),1.42(t,J=7.0Hz,3H);MS(ES)m/z:185(M+1)+.
4-플루오르-2-
메톡시
-
벤조산에틸
에스테르 (5)
화합물 4 (19.9 g, 0.109 mol)의 아세토니트릴 (200 mL) 용액에 탄산세슘염(42.0 g, 0.129 mol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 30분간 교반되고, 이어서 메틸 요오드화물 (13.5 mL, 0.218 mol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온 O/N에서 교반되었고, Celite®를 통하여 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되어, 미정제산물 5 (20.0 g, 93%)이 수득되었고, 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 7.81-7.78 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 199 (M + 1)+.
4-(4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-
yl
-
페녹시
)-2-
메톡시
-
벤조산에틸
에스테르 (6)
화합물 2 (9.27 g, 37.83 mmol)의 DMSO (50 mL) 용액에 탄산칼륨염(15.68 g, 113.48 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 30분간 교반된 후, 화합물 5 (8.99 g, 45.39 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 120 ℃ O/N에서 가열되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (100 mL)으로 희석시키고, 물 (50 mL)로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4상에서 건조되고, 감압하에서 농축되어, 미정제 산물이 수득되며, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제되면, 표제 화합물 6 (5.6 g, 35%)은 옅은 황색 고체로 수득되었다. 1H NMR400MHz(CDCl3)δ:7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.35(s,1H),6.97(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.60(d,J=2.3Hz,1H),6.49(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.01(s,1H),4.39(q,J=7.4Hz,2H),4.20-4.01(m,4H),3.81(s,3H),1.40(t,J=7.4Hz,3H); MS (ES) m/z:423(M+1)+,425(M+3)+.
4-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-
메톡시
-
벤조산에틸
에스테르 (7)
화합물 6 (5.6 g, 13.23 mmol)의 THF (50 mL) 용액에 0℃에서 2N HCl (50 mL)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 rt O/N에서 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (100 mL)로 희석되고, 물 (50 mL)로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4상에서 건조되고, 감압하에서 농축되면, 미정제 산물이 수득되는, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제되면, 표제 화합물 7 (3.0 g, 60%)은 옅은 황색 고체로 수득되었다. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 10.35 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 379 (M + 1)+, 381 (M + 3)+.
4-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-
yl
)-
페녹시
]-2-
메톡
시-
벤조산에틸
에스테르 (8)
화합물 7 (3.0 g, 7.91 mmol)의 1,4-디옥산 (20 mL)의 용액에 비스(피나콜라토 )다이보론 (2.41 g, 9.49 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.33 g, 23.73 mmol), 그리고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라디움(II)클로라이드 (0.3 g, 0.40 mmol)가 첨가되었다. 질소 가스를 혼합물을 통하여 10분간 제공하였고, 현탁액은 80 ℃에서 1시간 동안 가열되었다. 혼합물은 Celite® 를 통과되었고, 감압하에서 농축되어, 미정제 산물이 제공되는데, 이는 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)를 통하여 정제되어, 표제 화합물 8 (3.22 g, 96%)은 무색 오일로 수득되었다. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 10.61 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.42 (s, 12H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
4-[3-
하이드록시메틸
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-
yl
)-
페녹
시]-2-
메톡시
-
벤조산에틸
에스테르 (9)
화합물 8 (3.22 g, 7.55 mmol)의 메탄올 (40 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(0.373 g, 9.82 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 rt에서, 30 분간 교반되었다. 용매는 감압하에 제거되었고, 물 (50 mL)로 희석되었고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 복합된 유기 층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어 미정제 산물이 제공되었으며, 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 7.91(d,J=8.2Hz,1H), 7.82(d,J=8.6Hz,1H), 7.01(s,1H), 6.98(d,J=8.2Hz,1H), 6.60(s,1H), 6.67(d,J=8.6Hz,1H), 4.65(s,2H), 4.39(q,J=7.0Hz,2H), 3.81(s,3H), 1.42(s,12H), 1.20(t,J=7.0Hz,3H).
19
ai
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-메톡시-
벤조산에틸
에스테르
(
D35
)
화합물 9 (2.0 g, 4.67 mmol)의 메탄올 (50 mL) 용액에 6N HCl (10 mL) 및 페닐붕산(2.85 g, 23.36 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 rt O/N에서 교반되었다. 용매는 감압하에 제거되어 미정제 산물이 제공되었고, 역상prep HPLC에서 용리액으로 CH3CN/H2O(0.1%아세트산과 함께)을 이용하여 정제시키면, 동결건조후 표제 화합물 ( D35 ) (0.66 g, 39%)이 백색 고체로 수득되었다. Mp 64.9-65.2 oC. 1H NMR 400MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.20(s,1H), 7.80(d,J=8.2Hz,1H), 7.72(d,J=8.6Hz,1H), 7.18(s,1H), 7.16(dd,J=8.2,2.0Hz,1H), 6.80(s,1H), 6.60(dd,J=8.6,2.3Hz,1H), 4.98(s,2H), 4.21(q,J=7.0Hz,2H), 3.81(s,3H), 1.20(t,J=7.0Hz,3H); MS(ES)m/z:329(M+1)+; HPLC순도: 99.46 % (220 nm), 100 % (254 nm).
19
aj
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-메톡시-벤조산
(
D36
)
화합물 ( D35 ) (0.1 g, 0.31 mmol)의 메탄올 (2 mL) 용액에 2N NaOH (1 mL)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 rt O/N에서 교반되었다. 용매는 감압하에 제거되고, 미정제 산물이 제공되었고, H2O(1mL)에 용해시키고, 1N HCl을 이용하여 산성화시켰다. 수득된 고체는 여과되었고, 에테르 (10 mL)로 세척되면, 표제 화합물 ( D36 ) (78 mg, 86%)이 백색 고체로 수득되었다. Mp 109.6-110.1oC. 1HNMR400MHz(DMSO-d 6 )δ:9.20(s,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.15(d,J=9.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.60(d,J=8.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.81(s,3H);MS(ES)m/z:301(M+1)+;HPLC순도:100%(220nm),99.79%(254nm).
19
ak
2-
시클로펜틸옥시
-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤조니트릴
(
D37
)
2-하이드록시-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조니트릴 ( D10 ) (200 mg, 0.75 mmol) 의 THF (50 mL) 및 DMF (20 mL) 용액에 NaH (47 mg, 95%, 1.87 mmol)가 부분적으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 5분간 교반되었고, 시클로펜틸 요오드화물 (0.26 mL, 2.25 mmol)을 천천히 첨가시켰다. 반응물은 실온에서 24시간 동안 교반되었다. 반응 후, 모든 휘발성 성분들은 진공하에서 기화되었다. 잔유물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 25% EtOAc/헥산으로 용리시키면, 36 mg의 표제 화합물이 수득되었다. 12.6% 산출량. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.95-1.55 (m, 8H); MS (ES) m/z: 336 (M + H)+; HPLC 순도: 99.15 % (220 nm), 99.62 % (MaxPlot).
19
al
[2-
시아노
-5-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
페녹시
]-아세트산 에틸 에스테르
(
D38
)
2-하이드록시-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조니트릴 ( D10 ) (300 mg, 1.12 mmol) 의 THF (50 mL) 용액에 NaH (95 mg, 60%, 2.36 mmol)가 일부분씩 첨가되었다. 혼합물은 실온에서5분간 교반된 후, 에틸 브로모아세테이트 (0.262 mL, 2.36 mmol)가 서서히 첨가되었다. 반응물은 70 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 여과되었다. 여과액은 진공하에서 기화되었다. 잔유물은 역상 크로마토그래피에서 5% MeOH/H2O 내지 90% MeOH/H2O로 용리되어, 320 mg 의 표제 화합물이 수득되었다, 81% 산출량. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.25 (s 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.16 (t, 6.8 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 354 (M + H)+; HPLC 순도: 99.11 % (220 nm), 99.14 % (254 nm).
19
am
[2-
시아노
-5-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
페녹시
]-아세트산
(
D39
)
[2-시아노-5-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (( D38 ), 90 mg, 0.25 mmol)의 THF (20 mL) 맑은 용액에 LiOH (15.3 mg, 0.76 mmol) 및 물 (5 mL)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 그 다음, 1 N HCl가 서서히 첨가되어, pH 2가 되도록 하였다. 혼합물은 진공하에서 기화되었다. 잔유물은 역상 크로마토그래피에서 5% MeOH/H2O 내지 90% MeOH/H2O로 용리되어, 48 mg의 표제 화합물이 수득되었다, 58% 산출량. 1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ: 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 1.9, 8.21 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.78 (s, 2H); MS (ES) m/z: 326 (M + H)+; HPLC 순도: 96.33 % (220 nm), 96.44 % (254 nm).
19
an
[2-
시아노
-5-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
페녹시
]-아세트산
tert
-부틸 에스테르
(
D40
)
2-하이드록시-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조니트릴 (D10) (200 mg, 0.75 mmol) 의 THF (50 mL) 용액에 NaH (43 mg, 95%, 1.81 mmol)가 일부분씩 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 5분간 교반된 후, t-부틸 브로모아세테이트 (0.25 mL, 1.65 mmol)를 서서히 첨가시켰다. 반응물은 70 ℃ 에서 24시간 가열되었다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 여과되었다. 여과액은 진공에서 기화되었다. 잔유물은 역상 크로마토그래피에서 5% MeOH/H2O 내지 90% MeOH/H2O으로 용리되어, 36 mg 의 표제 화합물, 12.6% 산출량이 수득되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.26 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ES) m/z: 380 (M - H)-; HPLC 순도: 99.11 % (220 nm), 98.48 % (254 nm).
아미드 커플링을 위한 일반적인 과정:
실온에서 HATU (353 mg, 0.93 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.86 mmol)은 [2-시아노-5-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-페녹시]-아세트산 (( D39 ), 150 mg, 0.46 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 첨가되었고, 1분간 교반되었다. 상응하는 아민 (0.93 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 증류수(300 mL)로 희석되었고, 그리고 에틸 아세테이트 (4 × 400 mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 복합되어, Na2SO4 상에서 건조되었고, 농축되어 미정제 오일이 제공되었다. 모든 미정제물질은 역상 HPLC에서 0.1% AcOH (수성) 및 아세토니트릴의 이중상 용매 시스템을 이용하여 그라디언트로 용리되어 정제되었다. 컬럼으로부터 수득된 순수 분취물들은 복합되어, 동결건조되어, 양호한 순도의 최종 산물이 제공되었다.
19
ao
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-(2-몰포린-4-
yl
-2-옥소-
에톡시
)-
벤조니트릴
(
D41
)
전반적인 과정에 따라, 몰포린(80 μL, 0.93 mmol)은 [2-시아노-5-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-페녹시]-아세트산 (( D39 ), 150 mg, 0.46 mmol)에 결합되어, ( D41 )을 포함하는 미정제 오일이 제공되었다. 역상HPLC 에 의한 정제에 이어 동결건조시키면, 백색 고체로 된 ( D41 ) (38 mg, 21 %)이 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (d6-DMSO) δ: 9.32 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H); MS (ES) m/z: 395 (M + H)+; HPLC 순도 96.02 % (Maxplot), 97.64 % (220 nm) 그리고 97.18 % (254 nm).
19
ap
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-
에톡시
]-
벤조니트릴
(
D42
)
전반적인 과정에 따라, 4-메틸 피페리딘 (110 μL, 0.90 mmol)은 시아노-5-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-페녹시]-아세트산 (( D39 ), 97 mg, 0.30 mmol)에 결합되어, (42)가 포함된 미정제오일이 제공되었다. 역상HPLC에 의한 정제에 이어 동결건조시키면 백색 고체의 ( D42 ) (42 mg, 35 %)이 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (d6-DMSO) δ: 9.25 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5. 2.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.65 (br d, J = 10.5 Hz), 2.93 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.52 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.63-1.50 (m, 3H), 1.08-0.96 (m, 1H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H); MS (ES) m/z: 407 (M + H)+; HPLC 순도 99.51 % (Maxplot), 99.12 % (220 nm) 및 98.77 % (254 nm).
19
aq
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-
에톡시
]-
벤조니트릴
헥사플로오로포스페이트
(
D43
)
전반적인 과정에 따라, 4-메틸 피페라진(150μL, 0.90 mmol)은 시아노-5-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-페녹시]-아세트산 ((D39), 150 mg, 0.46 mmol)에 결합되어, ( D43 )를 포함하는 미정제오일이 제공되었다. 역상HPLC 에 의한 정제에 이어 동결건조시키면 백색의 헥사플로오르포스페이트염 ( D43 ) (40 mg, 16 % 순도)이 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (d6-DMSO) δ: 9.65 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.50-2.76 (br m, 5H), 3.35 (br s, 3H), 2.70 (br s, 3H); 19F NMR 376 MHz (d6-DMSO) -70.6 (d, J = 714 Hz, 6F) ppm; MS (ES) m/z: 408 (M + H)+; HPLC 순도 94.56 % (Maxplot), 95.06 % (220 nm) 및 95.77 % (254 nm).
19
ar
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-피리딘-2,3-
디카르복실산디메틸
에스테르
(
D44
):
1-
옥시
-피리딘-2,3-
디카르복실산디메틸
에스테르 (17)
피리딘-2,3-디카르복실산디메틸 에스테르 (16, 2.0 g, 10.24 mmol) 및 m-클로로퍼벤조산(75% 순도, 2.12 g, 12.28 mmol) 혼합물의 클로로포름 (50 mL) 용액은 실온에서 16 h 동안 교반되었다. 고체는 분리되고 여과되었고, 여과액은 포화된 aq. NaHCO3 (2 x 50 mL)으로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어 미정제 산물이 황색 고체로 제공되었고(2.3 g, 정량적), 정제하지 않고 다음 단계에 이용되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H); MS (ES) m/z: 212 (M + 1)+.
6-
클로로
-피리딘-2,3-
디카르복실산디메틸
에스테르 (18)
1-옥시-피리딘-2,3-디카르복실산디메틸 에스테르 (17, 4.0 g, 18.94 mmol)의 포스포러스 옥시클로라이드 (30 mL) 용액은 115 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 냉각된 후, 혼합물은 얼음-물 (50 mL)과 클로로포름 (3 x 50 mL)으로 처리된 후, 포화된 aq. NaHCO3 (3 x 50 mL)으로 염기화되고, 층들은 분리되었다. 클로로포름 층은 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어, 갈색오일로 된 미정제 산물이 제공되었고 (4.0 g), 정제하지 않고 다음 단계에 이용되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H); MS (ES) m/z: 230 (M + 1)+, 232 (M + 3)+.
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-피리딘-2,3-
디카르복실산디메틸
에스테르 (19)
6-클로로-피리딘-2,3-디카르복실산디메틸 에스테르 (18, 4.0 g, 17.42 mmols) 및 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (3.5 g, 17.42 mmol) 의 DMF (30 mL) 용액에 탄산세슘염(11.35 g, 34.84 mmols)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, EtOAc (100 mL)으로 희석되었고, 물 (2 x 25 mL) 및 소금물 (50 mL) 용액으로 세척되었다. 복합된 유기 층들은 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어, 미정제 산물이 제공되었고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어, 표제 화합물 19 (1.14 g, 15%)이 밝은 황색 오일로 수득되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 10.18 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); MS (ES) m/z: 394 (M + 1)+, 396 (M + 3)+.
6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-피리딘-2,3-디
카르복실산디
메틸 에스테르 (20)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-피리딘-2,3-디카르복실산디메틸 에스테르 (19, 1.14 g, 2.89 mmol)의 1,4-디옥산 (10 mL)으로 된 탈기된 용액(질소로 30분간)에 비스(피나콜라토)다이보론 (1.10 g, 4.33 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.85 g, 8.67 mmol), 그리고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라디움(II)클로라이드 (0.16 g, 0.23 mmol)가 첨가되었다. 다시 탈기하고(10 분간 질소로), 그리고 현탁액은 90 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 혼합물을 Celite® 를 통과시키고, 그리고 감압하에서 농축되어, 미정제 산물이 제공되었고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되면, 표제 화합물 20 (0.85 g, 70%)이 무색 오일로 수득되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 10.39 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
19
ar
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-피리딘-2,3-
디카르복실산디메틸
에스테르
(
D44
)
6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-피리딘-2,3-디카르복실산디메틸 에스테르 (20, 0.77 g, 1.74 mmol)의 순수 에탄올 (10 mL)에 보로하이드리드 나트륨(0.08 g, 2.09 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, pH 가 2 ~ 3가 될 때까지 2 M HCl가 첨가되었다. 용매는 감압하에 제거되어, 미정제 산물이 제공되었고, 역상 prep HPLC에서 용리액으로 CH3CN/H2O (중성 조건 이용) 용리시켜 정제되면, 동결건조후 표제 화합물 ( D44 ) (0.18 g, 30%)이 백색 고체가 제공되었다. Mp 67.5-69.2 ℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.24 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); MS (ES) m/z: 344 (M + 1)+; HPLC 순도: 99.42 % (Maxplot), 99.03 % (220 nm), 99.95 % (254 nm).
19
as
3-
시아노
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-피리딘-2-
카르복실산에틸
에스테르
(
D45
):
3-브로모-6-클로로-피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 (22)
3-브로모-6-클로로피콜리닌산(21,8.0g,33.83mmols)의 톨루엔 (80 mL) 및 에탄올 (40 mL) 혼합 용액에 황산(0.66 mL, 6.76 mmols)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류되었고, 그 다음 냉각되었고, CHCl3(200mL)및 포화된 aq. NaHCO3(250mL)사이에 분할되었다. 수성 층은 CHCl3(2x100mL)으로 추출되었고, 복합된 유기 층들은 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어, 미정제 산물이 제공되었고, 이는 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔10% EtOAc / 헥산)으로 정제되면, 표제 화합물 22 (9.0 g, 정량적)이 투명 오일로 수득되었다. 1H NMR 400MHz (DMSO-d 6 ) δ: 8.31(d,J=8.6Hz,1H), 7.68(d,1H,J=8.2Hz), 4.39(q,J=7.0Hz,2H), 1.33(t,J=7.2Hz,3H).
3-
브로모
-6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-피리딘-2-
카르복실산에틸
에스테르 (23)
3-브로모-6-클로로-피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 (22,8.0g,30.24mmol) 및 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (7.29 g, 36.29 mmol)의 DMF (100 mL) 용액에 탄산세슘염(22.6 g, 69.55 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, 잔유물은 EtOAc (200 mL)으로 희석되었고, 물 (2 x 50 mL) 및 소금물 (50 mL) 용액으로 세척되었다. 복합된 유기 층들은 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어, 미정제 산물이 제공되었고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔20% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되면, 표제 화합물 23 (4.0 g, 31%)이 투명 오일로 수득되었다. 1H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 ) δ: 10.18(s,1H), 8.27(d,J=8.6Hz,1H), 7.87(d,J=7.6Hz,1H), 7.65(s,1H), 7.51(dd,J=8.7,2.9Hz,1H), 7.26(d,J=8.9 Hz, 1H), 4.29(q,J=7.1Hz, 2H), 1.25(t,J=7.0 Hz, 3H); MS(ES) m/z: 430(M+1)+.
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-3-
시아노
-피리딘-2-
카르복실산에틸
에스테르 (24)
3-브로모-6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 (23, 1.8 g, 4.19 mmol)의 DMF (6 mL) 용액에 CuCN (0.75 g, 8.38 mmol)이 130 ℃에서 첨가되었고, 4시간 동안 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 에틸 아세테이트 (100 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 10분간 교반되었고, 여과되었고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 세척되었다. 여과액은 물 (2 x 50 mL)과 소금물 (50 mL)로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 여과되었고, 그리고 진공에서 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제되어, 화합물 24 (0.3 g, 19%)이 백색 고체로 수득되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 10.20 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 377 (M + 1)+.
3-
시아노
-6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-페녹시]-피리딘-2-
카르복실산에틸
에스테르 (25)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-3-시아노-피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 (24, 0.30 g, 0.79 mmol)의 1,4-디옥산 (6 mL)의 탈기된 용액(30분간 질소로)에 비스(피나콜라토)다이보론 (0.30 g, 1.19 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.23 g, 2.39 mmol), 그리고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라디움(II) 클로라이드 (0.03 g, 0.03 mmol)가 첨가되었다. 다시 탈기되었고(10 분 질소), 그리고 현탁액은 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 Celite® 을 통과되었고, 감압하에서 농축되어, 미정제 산물이 제공되었고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어, 표제 화합물 25 (0.11 g, 29%)이 무색 오일로 수득되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 10.38 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 12H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
19
as
3-
시아노
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-피리딘-2-
카르복실산에틸
에스테르
(
D45
)
3-시아노-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 (25, 0.11 g, 0.23 mmol) 의 메탄올 (5 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(0.01 g, 0.27 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 0 ℃에서 1시간 후, 2 M HCl는 pH가 2-3이 될 때까지 첨가되었다. 용매는 감압하에 제거되어, 미정제 산물이 제공되었고, 역상prep HPLC에서 용리액으로 CH3CN/H2O (0.1% AcOH)을 이용하여 정제시키면, 동결건조후 표제 화합물 (D45) (0.08 g, 20%)이 백색 고체로 수득되었다. Mp 204-206 ℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.26 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 1.39-1.20 (m, 3H); MS (ES) m/z: 325 (M + 1)+; HPLC 순도: 96.01 % (Maxplot), 98.13 % (220 nm), 97.47 % (254 nm).
19
at
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-메톡시-
니코틴니트릴
(
D46
)
그리고
19
au
2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-6-메톡시-
니코틴니트릴
(
D47
)
6-
클로로
-2-
메톡시
-
니코틴니트릴
그리고 2-
클로로
-6-
메톡시
-
니코틴니트릴
(27 그리고 28)
2,6-디클로로-니코틴니트릴 (26, 5.0 g, 28.90 mmol)의 메탄올 (25 mL) 용액에 메톡시드 나트륨 (메탄올내 25% 용액, 6.24 mL, 28.90 mmol)이 0 ℃에서 천천히 첨가되었고, 16 h 동안 실온에서 교반되었다. 메탄올은 증류로 날려보내고, 잔유물은 EtOAc (150 mL)으로 희석되며, 물 (2 x 50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척된 후, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어, 미정제혼합물이 제공되며, 에테르로부터 재결정화되면, 1:2의 비율의 화합물 27 및 28 의 분리불가능한 백색 고체 혼합물이 수득된다(4.8 g, 정량적). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-
메톡시
-
니코틴니트릴
그리고 2-(4-
브로모
-3-포밀-
페녹시
)-6-
메톡시
-
니코틴니트릴
(29 및 30)
6-클로로-2-메톡시-니코틴니트릴 및 2-클로로-6-메톡시-니코틴니트릴 (27 및 28, 5.0 g, 29.65 mmol) 그리고 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (5.96 g, 29.65 mmol)의 혼합물의 DMF (100 mL) 용액에 탄산칼륨염(6.14 g, 44.47 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, 잔유물은 EtOAc (150 mL)에 용해되었고, 물 (2 x 50 mL) 및 소금물 (50 mL) 용액으로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어, 갈색 오일이 수득되었는데, 디에틸 에테르 (50 mL)로부터 재결정화되어, 1:2의 비율로 된 화합물 29 및 30 의 분리불가능한 백색 고체 혼합물(5.8 g, 60%) 가 수득되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 10.17 (s, 2H), 8.28- 8.23 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62- 7.55 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H,), 3.71(s, 3H), 3.61 (s, 3H); MS (ES) m/z: 335 (M + 1)+.
6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-2-
메톡시
-
니코틴니트릴
그리고 2-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-6-
메톡시
-
니코틴니트릴
(31 및 32)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-메톡시-니코틴니트릴 및 2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-메톡시-니코틴니트릴 (29 및 30, 4.80 g, 14.40 mmol)의 1,4-디옥산 (70 mL)의 탈기된 용액(30분간, 질소로)에 비스(피나콜라토)다이보론 (5.48 g, 21.61 mmol), 칼륨 아세테이트 (4.24 g, 43.20 mmol), 그리고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라디움(II)클로라이드 (0.54 g, 0.72 mmol)가 첨가되었다. 다시 탈기되었고(10 분, 질소), 현탁액은 90 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열되었다. 혼합물은 Celite를 통과되어 감압하에서 농축되어, 미정제 산물이 제공되었고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어, 1:2의 비율로 된 표제 화합물 31 및 32 (4.60 g, 85%)이 무색 오일로 수득되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 10.37 (s, 2H), 8.28 - 8.24 (m, 2H), 7.83 - 7.57 (m, 4H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.39 (s, 24H).
19
at
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-메톡시-
니코틴니트릴
(
D46
)
그리고
19
au
2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-6-메톡시-
니코틴니트릴
(
D47
)
6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-메톡시-니코틴니트릴 및 2-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-6-메톡시-니코틴니트릴 (31 및 32, 2.6 g, 6.83 mmol)의 메탄올 (15 mL) 용액에 보로하이드리드 나트륨(0.31 g, 8.19 mmol)이 0 ℃에 첨가되었고, 동일 온도에서 2시간 동안 방치해 두었다. 2 M HCl이 pH가 2-3이 될 때까지 첨가되었다. 용매는 감압하에 제거되어, 위치이성질체 혼합물이 제공되었고, 키랄 컬럼 (Chiralcel_OJ_10um_4-6X250mm에서 90 헥산/5iPrOH/5EtOH)으로 용리시켜 표제 화합물 ( D46 ) (1.70 g, 58%) 및 ( D47 ) (0.40 g, 23%)이 동결건조후 백색 고체로 수득되었다.
19
at
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-메톡시-
니코틴니트릴
(
D46
):
1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ES) m/z: 283 (M + 1)+; HPLC 순도: 99.77 % (Maxplot), 99.27 % (220 nm), 99.77 % (254 nm).
19
au
2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-6-메톡시-
니코틴니트릴
(
D47
):
1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.24 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.63 (s, 3H); MS (ES) m/z: 283 (M + 1)+; HPLC 순도: 100 % (Maxplot), 98.76 % (200 nm), 99.59 % (254 nm).
19
av
에틸 5-
클로로
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
니코틴산염
(
D48
)
이 표제 화합물은 하기 D60에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 준비되었다.
Mp 149-153℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=2.1 & 0.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (dd, J=7.8 & 2.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H) and 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm. 순도 (HPLC): 95% at 220 nm and 95% at 254 nm. MS: m/z = 334 (M+1, ESI+) and m/z = 332 (M-1, ESI-).
19
aw
5-
클로로
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)니코틴산
(
D49
)
에틸 5-클로로-6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시) 니코틴산염 (0.9 g, 2.7 mmol)를 1N NaOH (11 mL)/MeOH (50 mL)로 하룻밤 동안 실온에서 가수분해시킨 후, 6N HCl으로 산성화시키고, EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화되면, 회백색 고체로 된 표제 카르복실산화합물 (0.76 g, 2.49 mmol, 산출량 92%)이 수득되었다.
Mp 185-190℃ (dec.). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.8 & 1.5 Hz, 1H) and 4.97 (s, 2H) ppm. 순도 (HPLC): >95% at 254 nm. MS: m/z = 306 (M+1, ESI+) and m/z = 260 (M-45, ESI-).
19
ax
5-(2-플루오르-4-
메톡시카르보닐페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D50
)
4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀 (7.1 g, 29 mmol, 1 eq), 메틸 3,4-디플루오르벤조산염 (5 g, 29 mmol, 1 eq), 탄산칼륨염(6 g, 43.5 mmol, 1.5 eq)의 DMF (29mL) 혼합물. 반응물은 100℃에서 하룻밤동안 교반되었다. TLC 에서, 반응이 완료됨을 볼 수 있었다. 실온으로 냉각된 후, 잔유물은 여과에 의해 제거되었다. 잔유물은 EtOAc으로 세척되었다. 유기상들이 복합되어, 회전 증발로 농축되었다. 잔유물은 EtOAc 및 물에 부었다. 유기 층들이 분리되고, 소금물로 세척되고, 황산나트륨 무수물상에서 건조되었다. 여과 및 농축되어 미정제물의 메틸 4-(4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페녹시)-3-플루오르벤조산염이 밝은 갈색 오일로 수득되었고, 정제하지 않고 다음 단계에 이용되었다.
메틸 4-(4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페녹시)-3-플루오르벤조산염의 30 mL THF 용액에 20 ml의 3M HCl (6M HCl 및 물 1:1로 만듬)이 첨가되고, 2시간 동안 재환류되었다. TLC에서 SM (헥산: EtOAc 7:3)은 없었다. 반응물은 실온으로 냉각되었다. 1N NaOH (60ml)이 첨가되었고, 용매의 절반을 제거하기 위해 회전 증발시켰고, EtOAc으로 추출되었다. 유기물은 물, 소금물로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어, 밝은 갈색 오일이 수득되었다. 주말간 세워두면, 고형화된 고체가 수득되었다. 여과되고, 헥산/EtOAc로 세척되면, 회백색 분말로 된 메틸 4-(4-브로모-3-포밀페녹시)-3-플루오르벤조산염 (10.2g, 100%)이 수득되었다.
메틸 4-(4-브로모-3-포밀페녹시)-3-플루오르벤조에이트; (10 g, 28.3 mmol), KOAc (8.33 g, 84.9mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (8.63g, 34 mmol,)의 무수 1,4-디옥산 (120mL) 용액에 PdCl2(dppf)2 (578 mg; 2.5mol% CAS#72287-26-4, Aldrich catalog#379670)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 N2로 탈기되고, 자석 교반과 함께 80℃에서 가열되었다. 반응은 TLC로 모니터되고, 하룻밤동안 완성되었다. 혼합물은 실온으로 냉각된후, Celite을 통하여 여과되었고, 에틸 아세테이트로 세척되고, 그 다음 기화되었다. 잔유물은 최소 EtOAc에 용해되었고, 매우 짧은 그러나 큰 실리카 겔 컬럼에서 헥산: EtOAc (3:1, v/v)의 혼합된 용매로 용리되어 짙은 색깔은 제거되고, 밝은 황색 오일이 수득되었다. 크로마토그래피를 다시하였다(실리카 겔 (헥산/EtOAc 7:3)). 제 1 부분은 백색 고체로, NMR에서 비스(피나콜라토 )다이보론 (방향족 시그날 없음)로 나타났다. 산물은 수거되고, 농축되어 무색 오일로 된 메틸 3-플루오르-4-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)벤조산염이 수득되었다(9.5g, 84%).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 10.38 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.1, 13.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 및 1.32 (s, 12H) ppm.
메틸 3-플루오르-4-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)벤조산염(5 g, 12.5 mmol)의 MeOH (125 mL) 용액에 NaBH4 (709 mg; 18.75 mmol)가 얼음 바스내에서 N2 하에, 0℃에서 첨가되었다. 반응물은 0℃ 에서 실온으로 교반되었다. 반응은 TLC로 모니터되고, 하룻밤 동안 완료되었다. 혼합물은 rt로 냉각되었다. 용매는 회전 증발을 통하여 절반 용적으로 기화되었다. 그 다음 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 물 (12 mL)이 첨가되고, 이어서 6 N HCl (12mL)이 첨가되어 반응이 진정되었다. rt에서, 30 분 교반되었고, 백색 고체가 침전되었고, 여과되었다. 고체는 고무같다(gummy). 고체는 물에 현탁되어, 1시간 동안 초음파분해되었다. 여과되었고, 더 많은 물로 세척되었다. 여과되어, 백색 고체로 된 표적 화합물이 수득되었다 (2.1g, 56%).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 9.19 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 11.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), and 3.84 (s, 3 H)
19
ay
5-(2-플루오르-4-
에톡시카르보닐페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D51
)
이 화합물은 실시예 19ax ( D50 )와 유사한 방법으로, 에틸 3,4-디플루오르벤조에이트와 4-브로모-3-포밀페놀로부터 수득되었다.
ESI-MS (m/z) 315 (M-H)
19
az
5-(2,6-
디플루오르
-4-
메톡시카르보닐페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D52
)
이 화합물은 실시예 19ax ( D50 ) 와 유사한 방법으로, 메틸 3,4,5-트리플루오로벤조레이트 및 4-브로모-3-포밀페놀으로부터 수득되었다.
ESI-MS (m/z) 319 (M-H)-
19
ba
5-(5-
클로로
-2-플루오르-4-
에톡시카르보닐페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D53
)
이 화합물은 실시예 19ax ( D50 ) 와 유사한 방법으로, 에틸 2-클로로-4,5-디플루오르벤조레이트와 4-브로모-3-포밀페놀로부터 수득되었다.
ESI-MS (m/z) 349 (M-H)-
19
bb
5-(4-E
에톡시카르보닐
-2-
트리플루오로메틸페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D54
)
이 화합물은 실시예 19ax ( D50 ) 와 유사한 방법으로, 에틸 4-플루오르-3-트리플로로메틸벤조산염and 4-브로모-3-포밀페놀.
ESI-MS (m/z) 365 (M-H)-
19
bc
5-(2-플루오르-4-
이소프로필옥시카르보닐페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D55
)
이 화합물은 실시예 19ax ( D50 ) 와 유사한 방법으로, 이소프로필 3,4-디플루오르벤조레이트 및 4-브로모-3-포밀페놀으로부터 수득되었다.
ESI-MS (m/z) 329 (M-H)-
19
bd
5-(2,6-
디플루오르
-4-
에톡시카르보닐페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D56
)
이 화합물은 실시예 19ax ( D50 ) 와 유사한 방법으로, 에틸 3,4,5-트리플루오로벤조레이트 및 4-브로모-3-포밀페놀로부터 수득되었다.
ESI-MS (m/z) 333 (M-H)-
19
be
5-(3-
클로로
-4-
에톡시카르보닐페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D57
)
화합물은 실시예 19ax ( D50 ) 와 유사한 방법으로, 에틸 2-클로로-4-플루오르벤조레이트 및 4-브로모-3-포밀페놀로부터 수득되었다.
ESI-MS (m/z) 331 (M-H)-
19
bf
5-(2-
클로로
-5-플루오르-4-
에톡시카르보닐페녹시
)-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D58
)
이 화합물은 실시예 19ax ( D50 ) 와 유사한 방법으로, 에틸 5-클로로-2,4-디플루오르벤조레이트 및 4-브로모-3-포밀페놀로부터 수득되었다.
ESI-MS (m/z)349(M-H)-
19
bi
(4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
페
닐)
메탄암모늄클로라이드
(
D59
)
표제 화합물은 이의 위치 이성질체 준비에 대해 상기에서 설명된 것과 동일한 과정에 의해 합성되었다. 산출량 66.7%.
Mp .>250℃. 1HNMR(DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 9.18 (s, 1H), 8.43 (br. s, 3H), 7.74 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 4.91 (s, 2H) and 3.99 (br. q, J=4.8 Hz, 2H) ppm. 순도 (HPLC): 92.2% at 220 nm and 94.9% at 254 nm. MS: m/z=256 (M+1, ESI+)andm/z=255(M-,ESI-).
19
bj
에틸 6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
니코틴산염
(
D60
)
에틸 6-클로로니코틴산염 (18.6 g, 0.1 mol) 및 2-브로모-5-하이드록시 벤즈알데히드 (20.1 g, 0.1 mol)의 혼합물의 건 DMF (200mL)에 질소 대기하에, K2CO3 (20.8 g, 1.5 eq)가 첨가되었고, 혼합물은 65-80℃에서 30.5 h 동안 교반되었다. 실온으로 냉각된 후, 혼합물은 여과되었고, 기화되고 그리고 하룻밤 동안 펌프되어, 갈색 오일 (38.26 g)이 제공되었는데, NMR에 의하면, 에틸 6-(4-브로모-3-포밀페녹시)니코틴산염으로의 결합 전환률이 81.5%였다.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ): δ 10.17 (s, 1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 8.33 (dd, J=8.7&2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.4&2.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.7& 0.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H) and 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm.
생성된 오일 중간생성물의 1,4-디옥산 (450 mL) 용액에 비스-파나콜-다이보론 (30.5 g, 0.12 mol), KOAc (29.5 g, 0.3 mol) 그리고 PdCl2(dppf)2(1.95g,2.5%mol)이 첨가되었고, 혼합물은 N2로 탈기되었고, 14시간 동안 교반되면서 80℃에서 가열되었다. 생성된 진한 혼합물은 여과되었고, 기화되었다. 잔유물은 최소 EtOAc에 용해되었고, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통하여 헥산:EtOAc (2:1)으로 용리되어, 진한 색이 제거되고, 주로 에틸 6-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)니코틴산염이 포함된 갈색 오일(46.4g)이 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.8 & 2.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H) 그리고 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm.
피나콜붕소 알데히드 (46.4 g)의 EtOH (450mL, 200 proof) 용액에 0℃에서 NaBH4 (5 g)가 일부분씩 첨가되었고, 혼합물은 실온으로 온도를 서서히 상승시키면서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 얼음 바스에서 다시 냉각되고, 물 (50 mL)이 첨가되었고, 천천히 6N HCl (50 mL)이 첨가되었다. 30 분 동안 교반된 후, 혼합물은 기화되어 EtOH가 제거되었고, 물 (200 mL)이 첨가되었고, NaHCO3-포화된 물로 중화되었다. 혼합물은 EtOAc으로 추출되었고, 농축되었고, 짧고 큰 실리카 겔 컬럼에서 헥산:EtOAc (2:1, v/v)으로 용리되어, 진한 불순물이 제거되었다. 수득된 오일에는 프로톤 NMR 스펙트럼을 어렵게하는 피나콜 불순물이 포함되어 있다. 오일은 최소 아세톤에 용해되었고, 동시에 초음파시키면서 물이 서서히 첨가되어, 고체 산물이 참여한다. 고체는 여과에 의해 수거되었고, 펜탄 및 헥산으로 세척되었고, 고진공에서 하룻밤 건조되어 크림색 고체로 된 에틸 6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)니코틴산염(17.84 g), 59.6% 전체 산출량 (3 단계)이 수득되었다.
M.p.110-113℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4 & 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.8 & 2.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (q, J=7.5 Hz, 2H) and 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H) ppm. 순도 (HPLC): 95.3% at 220 nm and 95.4% at 254 nm. MS: m/z = 300 (M+1, ESI+) and m/z = 298 (M-1, ESI-).
19
bk
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)니코틴산
(
D61
)
표제 비스-산 화합물은 대응 카르복실산에틸 에스테르의 가수분해에 의해 준비되었다. 에틸 6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)니코틴산염 (2.99 g, 10 mmol)은 새로 개방된 THF (100 mL)에 용해되었고, 1N NaOH (38 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 N2 하에 하룻밤 동안 교반되었다. 그 다음 6N HCl (6.5 mL)가 첨가되었고, 회전 기화되어 THF가 제거되었고, 여과되었고, 그리고 물로 세척된 후, 헥산으로 세척되었다. 고체는 고진공하에 하룻밤 건조되어, 밝은 갈색 고체로 된 표제 비스-산 화합물 (2.57 g, 9.48 mmol, 산출량 94.8%)이 수득되었다.
M.p.>200℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.21 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H) 그리고 4.97 (s, 2H) ppm. 순도 (HPLC): 97.2% , 220 nm 및 97.8% , 254 nm. MS: m/z = 272 (M+1, ESI+) 그리고 m/z = 270 (M-1, ESI-).
19
b1
N,N-
디에틸
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
니코틴아미드
(
D62
)
6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)니코틴산(0.813 g, 3 mmol)의 무수 DMF (70mL) 용액에 디에틸아민 (3.2 mL, 30 mmol) 및 DIPEA (1.6 mL, 9 mmol)이 N2하에 첨가되었다. 혼합물은 얼음 바스에서 냉각되었고, 결합 물질 PyCloP (Aldrich#26564, 1.4 g, 3.3 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 10 분간 교반되었고, 실온에서 하룻밤 교반되었고, 그 다음 회전 기화되었다. 잔유물은 EtOAc에 용해되었고, 물로 세척되었고, 기화되고 그리고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 EtOAc으로 용리시켜 정제되면, 백색 고체로 된 표제 아미드 화합물(0.92 g, 2.82 mmol, 산출량 94%)이 수득되었다.
Mp 85-95℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.18 (s, 1H), 8.15 (dd, J=2.4 & 0.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.7 & 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.1 & 0.6 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H) and 4.96 (s, 2H), 3.48-3.12 (broad m, 4H) 그리고 1.16-1.02 (broad s, 6H) ppm. 순도 (HPLC): 97.0% at 220 nm and 96.9% at 254nm. MS: m/z = 327 (M+1, ESI+) 그리고 m/z = 325 (M-1, ESI-).
19 bm N-에틸-6-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -5-일 옥시 ) 니코틴아미드 ( D63 )
표제 화합물은 대응 카르복실산으로부터 디에틸 아미드 유사체에서 설명된 동일한 방법에 의해 준비되었다. 산출량 78.3%.
Mp 100-120℃ (하이드로scopic). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.20 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.54 (broad t, J=5.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H) and 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm. 순도 (HPLC): 97.2% at 220 nm and 98.1% at 254nm. MS: m/z = 299 (M+1, ESI+) and m/z = 297 (M-1, ESI-).
19
bn
5-(5-(
하이드록시메틸
)피리딘-2-일
옥시
)
벤조
[c][1,2]
옥사보롤
-1(3H)-올
(
D64
)
에틸 6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)니코틴산염 (2 g, 6.68 mmol) 의 THF (130 mL)를 슈퍼 하이드라이드 (LiEt3BH, 1M in THF, 26.7 mL)로 0℃에서 실온으로 환원시켰다. 하룻밤 동안 정상 작업에 의해 백색 고체로 된 표제 알코올(1.03 g, 산출량 60%)이 제공되었다.
Mp 210-212℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.18 (s, 1H), 8..08-8.07 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.28 (broad s, 1H), 4.94 (s, 2H) and 4.46 (s, 2H) ppm. 순도 (HPLC): 96.5% at 220 nm and 98.3% at 254 nm. MS: m/z = 258 (M+1, ESI+) and m/z = 256 (M-1, ESI-).
19
bo
메틸
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
니코틴산염
(
D65
)
대응 카르복실산(0.8 g, 2.95 mmol) 및 96% H2SO4 (1 g) 혼합물의 MeOH (130 mL) 는 하룻밤 동안 N2.하에서 재환류되었다. 정상 작업(work-up) 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 상에서 헥산:EtOAc (1:1, v/v)으로 용리시키면, 표제 메틸 에스테르 화합물이 백색 고체 (0.127 g, 산출량 15.1%)로 제공되었다.
Mp 156-158℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.22 (s, 1H), 8.68 (dd, J=2.4 & 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7 & 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 4.97 (s, 2H) and 3.84 (s, 3H) ppm. 순도 (HPLC): 98.0% at 220 nm and 100% at 254 nm. MS: m/z = 286 (M+1, ESI+) and m/z = 284 (M-1, ESI-).
19
bp
n-프로필 6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)
니코틴산염
(
D66
)
상응하는 카르복실산(0.5 g, 1.84 mmol) 및 결합 물질 CDI (0.66 g, 4.06 mmol, 2.2 eq) 혼합물의 CH2Cl2 (50 mL), THF (30 mL) 및 DMF (40 mL) 용해 혼합물은 r.t.에서 하룻밤 동안 N2하에서 교반되었다. 그 다음 무수 n-PrOH (30mL)가 혼합물에 주입되었고, 촉매량의 NaH (60%, 10 mg)가 첨가되었다. 혼합물은 2시간 동안 N2 하에서 재환류되었고, 그 다음 기화되었다. 잔유물은 EtOAc에 용해되었고, 0.5N HCl로 세척되었고, 그 다음 NaHCO3 용액 (pH=8)로 세척되었고, 건조되고, 그리고 기화되었다. 끈적거리는 고체는 최소량의 아세톤에 용해되었고, 초음파 및 냉각과 함께 헥산이 첨가되어, 표제 n-프로필 에스테르 산물이 회백색 고체 (0.354 g, 1.13 mmol, 산출량 61.3%)로 수득되었다.
Mp 89-94℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.22 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7 & 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.22 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.70 (sextet, J=6.9 Hz, 2H) 그리고 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm. 순도 (HPLC): 98.3% , 220 nm 및 98.3%, 254 nm. MS: m/z = 314 (M+1, ESI+) 그리고 m/z = 312 (M-1, ESI-).
19
bq
이소프로필 6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
니코틴산염
(
D67
)
표제 이소프로필 에스테르 화합물은 재환류 시간을 4시간으로 증가시키면서 n-프로필 에스테르를 위해 설명된 과정을 변형시켜 준비되었다. 산출량 71.8%.
Mp 95-101℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.21 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.7 & 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 5.12 (septet, J=6.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H) and 1.30 (d, J=6.3 Hz, 6H) ppm. 순도 (HPLC): 98.2% at 220 nm and 96.6% at 254 nm. MS: m/z = 314 (M+1, ESI+) and m/z = 312 (M-1, ESI-).
19
br
n-부틸 6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
니코틴산염
(
D68
)
표제 n-부틸 에스테르 화합물은 재환류 시간을 4시간으로 증가시키면서 n-프로필 에스테르를 위해 설명된 과정을 변형시켜 준비되었다. 산출량 68.5%.
Mp 75-80℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.22 (s, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.32-8.29 (dm, Jd=8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.26 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.66 (pentatet, J=7.5 Hz, 2H), 1.39 (sextet, J=7.5 Hz, 2H) and 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H) ppm. 순도 (HPLC): 100% at 220 nm and 100% at 254 nm. MS: m/z = 328 (M+1, ESI+).
19
bs
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
니코틴알데히드
(
D69
)
2 h 동안 100℃에서 N2 하에, K2CO3 (8.5 g, 1.5 eq)/DMF (100 mL) 존재하에 6-클로로니코틴알데히드 (5.4 g, 38.15 mmol) 및 4-브로모-3-(하이드록시메틸)페놀 (8.15 g, 38.15 mmol)의 결합 반응으로 원하는 6-(4-브로모-3-(하이드록시메틸)페녹시)니코틴알데히드 (8.03 g, 26.1 mmol, 산출량 68.3%)가 실리카 겔컬럼 정제 (헥산:EtOAc=3:1, v/v)후 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.98 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27 (ddd, J=8.7 & 2.4 & 0.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.1 & 2.4 Hz, 1H), 5.54 (t, J=5.4 Hz, 1H) 및 4.50 (d, J=5.4 Hz, 2H) ppm.
1시간 동안 실온에서, 6-(4-브로모-3-(하이드록시메틸)페녹시)니코틴알데히드 (2.4 g, 7.78 mmol)의 3,4-디하이드로-2H-피란 (2.2 mL)을 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산의CH2Cl2 (80 mL) 촉매화된 THP 보호로 원하는 6-(4-브로모-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일 옥시)메틸)페녹시)니코틴알데히드이 실리카 겔컬럼 정제 (헥산:EtOAc=3:1, v/v)후, 무색 오일 (3.07 g, 7.8 mmol, 산출량 100%)로 수득되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.98 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27 (ddd, J=8.4 & 2.4 & 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.4 & 0.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.4 & 3.0 Hz, 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 4.70 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H) 및 1.80-1.40 (m, 6H) ppm.
80℃, 하룻밤 동안 N2 하에서 6-(4-브로모-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일 옥시)메틸)페녹시) 니코틴알데히드 (3.07 g, 7.83 mmol)를 비스-피나콜-다이보론 (3.05 g, 12 mmol), KOAc (2.3 g, 23.5 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (0.163 g, 2.5%mmol)의 1,4-디옥산 (100mL)으로 촉매적 붕소화시키면, 원하는 6-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일 옥시)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)니코틴알데히드는 실리카 겔컬럼 정제 (헥산:EtOAc=3:1, v/v)후, 오일 (3 g, 6.83 mmol, 산출량 87.2%)로 수득되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.98 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.7 & 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.10 (dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 1.75-1.43 (m, 6H) and 1.29 (s, 12H) ppm.
N2 하에, 긴 주말동안, 6-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일 옥시)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)니코틴알데히드 (3 g, 6.83 mmol)의 산성 수성 EtOH의 가수분해 및 동시에 고리화반응에 의해, 원하는 환식 붕산6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)니코틴알데히드는 컬럼 크로마토그래피없이 정상 작업후에 백색 고체 (1.12 g, 4.39 mmol, 산출량 64.3%)로 생산되었다.
Mp 179-182℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.98 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J=8.4 & 2.4 & 0.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.1 & 1.2 Hz, 1H) 및 4.98 (s, 2H) ppm. 순도 (HPLC): 95% at 220 nm and 95% at 254 nm. MS: m/z = 256 (M+1, ESI+) and m/z = 254 (M-1, ESI-).
19
bt
(Z)-N-((6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)피리딘-3-일) 메틸렌)-2-
메틸프로판
-2-아민
옥시드
(
D70
)
알데히드 환식 붕산6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2] 옥사보롤-5-일 옥시)니코틴알데히드 (0.18 g, 0.7 mmol)와 t-BuNHOH AcOH 염 (0.25 g, 2 eq) 및 실리카 겔(0.5 g)의 EtOH (30 mL)를 실온에서 하룻밤 동안 N2 하에 반응시키면, 여과, 기화 및 초음파와 함께 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정된 후에, 원하는 표제 니트로닐 환식 붕산화합물이 백색 고체 (0.1985 g, 0.6085 mmol, 산출량 86.9%)으로 제공되었다.
Mp 156-164℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: δ9.18 (s, 1H), 9.02 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.90 (dd, J=8.7 & 2.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 1.48 (s, 12H) ppm. 순도 (HPLC): >95%, 220 nm 및 >95% , 254 nm. MS: m/z = 327 (M+1, ESI+).
카르복실산으로부터
아세테르를
형성시키기 위한 전반적 과정:
4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조산((C38 ), 800 mg, 2.96 mmol)의 적정 알코올 (50 mL) 용액에 conc. H2SO4 4방울이 첨가되었다. 생성된 용액은 완전히 재환류될 때까지 가열되었다. 모든 유기 용매는 진공하에서 기화되었다. 잔유물은 EtOAc (30 mL)에 용해되었고, sat. NaHCO3 (30 mL)으로 세척되었다. 그 다음 혼합물은 1M HCl를 첨가시켜 pH 3으로 산성화되었다. 유기 층은 MgSO4상에서 건조되었고 여과되었고, 진공하에서 기화되었다. 산물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
19
bu
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤조산메틸
에스테르
(
D71
)
MeOH로 에스테르 형성을 위한 일반적인 과정을 이용하고, 실리카 겔(10% EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제되면 630 mg의 표제 화합물, 75% 산출량이 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H); MS (ES) m/z: 285 (M + H)+; HPLC 순도: 96.21 % (220 nm), 96.22 % (254 nm).
19
bv
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤조산에틸
에스테르
(
D72
)
MeOH로 에스테르 형성을 위한 일반적인 과정을 이용하고, 실리카 겔(10% EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제되면 350 mg의 표제 화합물, 39% 산출량이 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.21 (s 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.107-7.03 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 299 (M + H)+; HPLC 순도: 97.7 % (220 nm), 99.5 % (254 nm).
19
bw
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤조산프로필 에스테르
(
D73
)
PrOH로 에스테르 형성을 위한 일반적인 과정을 이용하고, 실리카 겔(10% EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제되면, 360 mg의 표제 화합물, 39% 산출량이 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 0.96 (t, 7.41 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 313 (M + H)+; HPLC 순도: 96.5 % (220 nm), 97.6 % (254 nm).
19bx 4-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로 - 벤조[c][1,2]옥사보롤 -5-일 옥시 )- 벤조산이소프로필 에스테르 ( D74 )
iPrOH로 에스테르 형성을 위한 일반적인 과정을 이용하고, 실리카 겔(10% EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제되면, 550 mg의 표제 화합물, 60% 산출량이 제공되었다. 1H NMR400MHz(DMSO-d 6 )δ: 9.22 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 1.33 (d, 6H); MS (ES) m/z:313(M+H)+;HPLC순도: 97.39 % (220 nm), 98.23 % (254 nm).
19
by
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤
조산2-디메틸아미노-에틸 에스테르
(
D75
)
4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조산(( C38 ), 0.5 g, 1.75 mmol)의 DMF (20 mL) 맑은 용액에 N,N-디메틸아미노 에탄올 (0.37 mL, 3.7 mmol) 및 EDCI (0.71 g, 3.7 mmol)이 첨가되었다. 반응은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 다음 DMF는 진공하에서 기화되었다. 잔유물은 실리카 겔상에서, 5% MeOH/DCM으로 용리시켜 정제되면, 0.35 g의 표제 화합물, 56% 산출량이 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H); MS (ES) m/z: 342 (M + H)+; HPLC 순도: 91.90 % (220 nm), 94.99 % (254 nm).
아미드 유사체:
카르복실산으로부터
아미드를 형성시키기 위한 전반적 과정:
4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조산(C38, 1 g, 3.70 mmol) 및 아민 (3.70 mmol)의 용액에 HATU (1.67 g, 4.44 mmol) 및 DIPEA (1.55 mL, 8.88 mmol)의 DMF (20 mL) 용액이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 모든 유기 용매는 기화되었다. 잔유물은 EtOAc (50 mL)에 용해되었고, 물 (3 x 30 mL)로 세척되었다. 유기 층은 진공하에서 기화되었다.
19
bz
N-벤질-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
벤자미드
(
D76
)
벤질 아민 (0.396 g, 3.70 mmol)으로 아미드 형성을 위한 일반 과정을 이용하고, 실리카 겔컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)으로 정제시키면, 0.8 g의 표제 화합물(60% 산출량)이 생산되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.08 (s, 1H), 9.00 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 7.12-7.02 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.48 (d, 2H); MS (ES) m/z: 360 (M + H)+; HPLC 순도: 96.5 % (220 nm), 99.4 % (254 nm).
19
ca
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-N-(2-하
이드록
시-에틸)-
벤자미드
(
D77
)
2-아미노에탄올 (0.23 g, 3.70 mmol)로 아미드 형성을 위한 일반 과정과 역상 크로마토그래피에서 5% MeOH/H2O 내지 90% MeOH/H2O로 용리시켜 정제시키면, 0.57 g의 표제 화합물(49% 산출량)이 생산되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.16 (s, 1H), 8.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 6.2 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 314 (M + H)+; HPLC 순도: 94.6 % (220 nm), 95.4 % (254 nm).
19
cb
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-N-피리딘-2-
일메틸
-
벤자미드
(
D78
)
2-아미노메틸 피리딘 (0.4 g, 3.70 mmol)으로 아미드형성을 위한 일반 공정과 역상 크로마토그래피에서 5% MeOH/H2O 내지 90% MeOH/H2O로 용리시켜 정제되면, 0.55 g의 표제 화합물(41% 산출량)이 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.20 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.56 (d, 6.24 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 361 (M + H)+; HPLC 순도: 98.4 % (220 nm), 99.5 % (254 nm).
19
cc
[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-페닐]-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
메타논
(
D79
)
1-메틸피페라진(0.41 g, 3.70 mmol)으로 아미드 형성을 위한 일반 공정을 이용하고, 역상 크로마토그래피에서 5% MeOH/H2O 내지 90% MeOH/H2O로 용리시켜 정제되면, 0.23 g의 표제 화합물(18% 산출량)이 생성되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.20 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.14-7.06 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 3.58 (br, 4H), 2.32 (br, 4H), 2.20 (s, 3H); MS (ES) m/z: 353 (M + H)+; HPLC 순도: 96.24 % (220 nm), 97.00 % (254 nm).
19
cd
1-{4-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥
시)-
벤조일
]-피페라진-1-일}-
에타논
(
D80
)
1-아세틸피페라진(0.474 g, 3.70 mmol) 으로 아미드 형성을 위한 일반 공정을 이용하고, 역상 크로마토그래피에서 5% MeOH/H2O 내지 90% MeOH/H2O로 용리시켜 정제되면, 0.98 g의 표제 화합물(70% 산출량)이 생성되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.19 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.12-7.02 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 3.46 (br, 8H); MS (ES) m/z: 381 (M + H)+; HPLC 순도: 97.17 % (220 nm), 99.67 % (254 nm).
19
ce
N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤
조[
c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤자미드
(
D81
)
2-아미노-1-디메틸아미노에탄 (0.4 g, 3.70 mmol)으로 아미드 형성을 위한 일반 공정을 이용하고, 역상 크로마토그래피에서 5% MeOH/H2O 내지 90% MeOH/H2O로 용리시켜 정제되면, 0.55 g의 표제 화합물(41% 산출량)이 생산되었다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ: 9.21 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.82 (s, 6H); MS (ES) m/z: 341 (M + H)+; HPLC 순도: 96.13 % (220 nm), 98.38 % (254 nm).
19
cj
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
니코
틴니트릴
(
D82
)
6-클로로-니코틴니트릴 (3.5 g, 25.0 mmol, 1.0 eq.), 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (5.0 g, 25.0 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (40.0 mL) 용액에 K2CO3 (4.1 g, 30.0 mmol, 1.2 eq.)가 질소 대기하에 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반되었다. 실온으로 냉각된 후, 혼합물은 EtOAc (30 mL) 및 H2O (30 mL)에 부었다. 층들은 분리되고, 수성 상은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 복합된 유기 추출물은 소금물로 세척되고 (30 mL), MgSO4상에서 건조되고, 여과되었고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어 MeOH/DCM (0:100 내지 10: 90)로 용리시키면, 6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-니코틴니트릴이 백색 고체로 제공되었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ : 10.35 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.77 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H). 수득된 양, 5.92g, 78% 산출량.
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-니코틴니트릴 (4.16 g, 13.7 mmol, 1.0 eq.)의 1,4-디옥산(120 mL) 용액에 비스-피나콜-다이보론 (3.83 g, 15.1 mmol, 1.1 eq.), KOAc (4.03 g, 41.1 mmol, 3.0 eq.) 및 PdCl2(dppf)2 (300 mg, 0.4 mmol, 0.03 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 N2 으로 탈기되며, 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, 혼합물은 짧은 셀라이트 팩을 통하여 여과되었고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에서 EtOAc/헵탄 (0:100 내지 70: 30)로 용리시키면, 6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴이 황색 고체로 수득되었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 10.67 - 10.69 (m, 1H), 8.42 - 8.45 (m, 1H), 8.01 - 8.05 (m, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 7.74 - 7.77 (m, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.07 - 7.11 (m, 1H), 1.38 - 1.40 (m, 12H). 수득된 양, 4.1 g, 85.4% 산출량.
6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (1.67 g, 4.8 mmol, 1.0 eq.)의 EtOH (30 mL) 현탁액에 0 ℃에서 NaBH4 (180.4 mg, 4.76 mmol, 1.0 eq.)가 소분량씩 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 20 분간 교반되었고, 추가 1시간 동안 실온으로 데워지도록 한다. 0 ℃로 냉각된 후, 맑은 용액을 H2O (1 mL)으로 조심스레 처리하고, HCl (10 mL, 3N)을 천천히 첨가시켰다. 생성된 황색 현탁액은 점진적으로 실온이 되도록 하고, 2 h 동안 교반시켰다. 그 다음 혼합물을 sat. NaHCO3 로 방울씩 처리하여 PH가 7이 되도록 하였다. 침전물은 여과에 의해 수거되고, H2O으로 세척되어 6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-니코틴니트릴은 백색 고체로 수득되었다. LCMS (m/z) 253 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ : 9.19 (s, 1H), 8.60 - 8.66 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H). 수득된 양, 1.1 g, 92.4% 산출량.
19
ck
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤
조산부틸 에스테르
(
D83
)
BuOH로 에스테르를 형성시키는 일반 공정을 이용하고, 정제는 실리카 겔을 통하여 실시하였다.
19
cl
3-플루오르-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
벤조니트릴
(
D84
)
이 화합물은 실시예 19b ( D2 ) 와 유사한 방법으로, 3,4-디플루오르벤조니트릴 및 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀로부터 준비되었다.
19
cm
3-
메틸
-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
벤조니트릴
(
D85
)
이 화합물은 실시예 19b ( D2 ) 와 유사한 방법으로, 4-플루오르-3-메틸벤조니트릴 및 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀로부터 준비되었다.
19
cn
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-(2-메
톡시에톡
시)-
벤조니트릴
(
D86
)
이 화합물은 실시예 19at ( D46 ) 와 유사한 방법으로 2-메톡시에탄올 및 수소화 나트륨(메톡시드 나트륨 대신)을 이용하여 준비되었다.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO) δ 3.22 (s, 3H), 3.53 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H). 질량 스펙트럼[M+H+] = 327.
19
co
5-(4-
플루오르페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D87
)
A (7.22 g) 와 K2CO3(17.8 g)의 DMF(200 ml) 용액에 Ar하에서 5-플루오르-2-니트로톨루엔(10g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반되고, 여과되었고, 에테르로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고(Na2SO4), 여과되었고, 용매는 기화되어 화합물 B (16g; 99%)가 제공되었다. LC-MS: 248 (M+H)+.
B (16 g)의 EtOAc (200 ml) 용액에 Pd/C (2 g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서, H2 하에 하룻밤 동안 교반되었고, 여과되었고, 용매는 기화되어 화합물 C (13g ; 99%)가 수득되었다. LC-MS: 218 (M+H)+.
CuBr2(16g)의 MeCN (140 ml) 용액에 t-BuONO (10 ml)가 -10 ℃에서 첨가되었다. 0.5 시간후, 반응 혼합물에 C (16g)의 MeCN (10 ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 -10 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 여과되었고, 용매는 기화되었고 그리고 잔유물은 크로마토그래피에 의해 정제되어 D (2.4g;15%)가 제공되었다. GC-MS: 281.
D (2.4 g) 및 NBS (1.6 g)의 CCl4 (25 ml) 용액에 벤조일 퍼옥시드 (200 mg)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 여과되었고, 물로 세척되었다. 유기 층은 건조되었고(Na2SO4), 여과되었고, 용매는 기화되어, 화합물 E (2.7 g; 99%)가 제공되었다.
E (2.7 g)의 DMF (50 ml) 용액에 NaOAc (4 g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 5시간 동안 교반되었고, 여과되었고, 에테르로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되고 (Na2SO4), 여과되었고, 그리고 용매는 기화되어, 화합물 F (2 g ; 99%)이 제공되었다.
F (2 g)의 THF (20 ml) 용액에 NaOH/H2O (10%; 20 ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, 계산 pH가 7이 되도록 HCl/H2O(4 M)가 첨가되었고, 혼합물은 EtOAc으로 추출되었다. 유기 층은 건조되었고(Na2SO4), 여과되었고, 용매는 기화되어 G (1.5 g; 88%)가 제공되었다. LC-MS: 297 (M+H)+.
G (1.5 g) 및 DIPEA (0.97 g)의 DCM (20 ml) 용액에 (클로로메톡시)에탄 (0.7 g)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고 기화되었다. 잔유물은 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 H (1g ; 58%)가 제공되었다. LC-MS: 356(M+H)+.
H (1g), KOAc (0.8 g) 및 PdCl2 (dppf) (0.12 g)의 디옥산 (5 ml) 용액에 비스(피나콜라토)다이보론 (1 g)이 아르곤하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 물로 세척되었고, DCM으로 추출되었고, 그리고 유기 층은 기화되었다. 잔유물은 HPLC에 의해 정제되어, 화합물 I (800 mg ; 70%)이 제공되었다.
I (800 mg)의 THF (20 ml) 용액에 HCl/H2O(6M;20ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 건조되었고 기화되었다. 잔유물은 HPLC에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (300 mg;60%)이 제공되었다. LC-MS: 245(M+H)+.
19
cp
5-(4-
클로로페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D88
)
A (18 g) 및 K2CO3 (36 g)의 DMF (200 ml) 용액에 5-플루오르-2-니트로톨루엔 (20 g)이 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 여과되었고, 물로 희석되고, 에테르로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4),여과되었고, 그리고 용매는 기화되어 화합물 B (36 g ; 99%)가 수득되었다. LC-MS: 264 (M+H)
B (36 g)의 HCl(150ml) 용액에 SnCl2 (116 g)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1h 동안 교반되었다. 여과되었고, EtOAc로 추출되었고, 용매는 기화되어, 화합물 C (30 g ; 97%)가 수득되었다. LC-MS: 234 (M+H)+.
CuBr2 (42 g)의 MeCN (500 ml) 용액에 t-BuONO (22 ml)가 -10℃에서 첨가되었다. 0.5 h 후에, 반응 혼합물에 ANA-PO4209-3A-3 (30 g)의 MeCN(10ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 -10℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 여과되었고, 그리고 용매는 기화되었다. 잔유물은 크로마토그래피에 의해 정제되어, 화합물 ANA-PO4209-3A-4 (8.4g;22%)가 제공되었다. GC-MS: 297.
D (8.4 g) 및 NBS (5.5 g)의 CCl4 (200 ml) 용액에 벤조일 퍼옥시드 (800 mg)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 여과되었고, 그리고 물로 세척되었다. 유기 층은 건조되었고(Na2SO4),여과되었고, 그리고 용매는 기화되어 화합물 E (10 g; 99%)가 제공되었다.
E (10 g)의 DMF (250 ml) 용액에 NaOAc (15 g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 5 h 동안 교반되었고, 여과되었고, 물로 희석되고, 에테르로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4),여과되었고, 용매는 기화되어, 화합물 F (9.6 g; 99%)가 제공되었다.
F (9.6 g)의 THF (50 ml) 용액에 NaOH/H2O(10%;50ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, HCl/H2O(4M)가 pH7이 되도록 첨가되었고, 전체는 EtOAc로 추출되었다. 유기 층은 건조되었고(Na2SO4), 여과되었고, 용매는 기화되어 화합물 G (7.5 g; 89%)가 제공되었다. LC-MS: 313 (M+H)+.
G (7.5 g) 및 DIPEA (3.87 g)의 DCM (200 ml) 용액에 (클로로메톡시)에탄 (2.9 g)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, 기화되고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 화합물 H (9 g ; 99%)가 제공되었다. LC-MS: 372(M+H)+.
H (9 g), KOAc (7 g) 및 PdCl2(dppf)(0.98g)의 디옥산 (100 ml) 용액에 비스(피나콜라토 )다이보론 (9.1 g)가 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 물로 희석되었고, DCM으로 추출되었고, 유기 층은 기화되고, HPLC에 의해 정제되어, 화합물 I (8 g ; 80%)가 제공되었다.
I (8 g)의 THF (80 ml) 용액에 HCl/H2O(6M;80ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, DCM으로 추출되었고, 기화되었다. 잔유물은 HPLC에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (2 g; 40%)이 제공되었다. LC-MS: 261(M+H)+.
19
cq
5-(4-
메틸페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D89
)
화합물 A (8g,58.8mmol), 화합물 B (8g,39.8mmol), Cu(OAc)2 (8.4g,47.8mmol) 및 4AMS(11g)가 건-DCM (100 mL)에 현탁되었고, Et3N(11.2mL)및 피리딘 (33.6 mL)이 첨가되었고, 그리고 반응물은 48시간 동안 Ar하에서 실온에서 교반되었고, 여과되었고, 1 M HCl으로 세척되었고, 유기 층은 복합되고, MgSO4상에서 건조되었다. 미정제물은 크로마토그래피에서, 20:1 PE/EA를 이용하여 정제되면 화합물C (4.2g,30%)이 제공되었다. GC-MS 290 (M+H)+;1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 10.299 (s, 1H), 7.589 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.458 (d, J=2.8 Hz, 1H),7.195 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.107 (dd, J=2.8 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 6.936 (d, J=8.4 Hz, 2H),2.366 (s, 1H).
화합물 C (5 g, 17.2 mmol) 및 NaBH4(320mg,8.6mmol)의 혼합물의 MeOH (50 mL)는 실온에서 1시간 동안 교반되고, 기화되었다. 잔유물은 크로마토그래피에서 6:1 PE/EA를 이용하여 정제되면 화합물 D (5 g, 100%)이 제공되었다. GC-MS 292 (M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.465 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.272 (d, J=8.0 Hz, 2H),7.171-7.133 (m, 1H), 6.931 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.811 (d, J=8.0 Hz, 1H),4.701 (s, 2H), 2.351 (s, 3H).
화합물 D (1.6 g, 5.5 mmol) 및 NaH(217mg,9.0mmol)의 혼합물 DMF(20 mL) 용액은 30 분간 0 ℃에서 교반되었다. EOM-Cl (800 mg, 8.5 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 대기 온도에서 1시간 동안 교반되었고, 기화되었다. 잔유물은 크로마토그래피에서 10:1 PE/EA을 이용하여 정제되면, 화합물E (1.6 g, 84%)가 제공되었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.470 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.168-7.146(m, 3H), 6.929(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.811 (d, J=9.2 Hz, 1H),4.803 (s, 2H), 4.636 (s, 2H), 3.661-3.645 (m, 2H), 2.352 (s, 3H), 1.255-1.220 (m, 3H).
화합물 E (1.6 g, 4.6 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론(1.7 g, 7.1 mmol), PdCl2(dppf)(98mg)및 KOAc (1.3 g, 13.2 mmol)의 혼합물 1,4-디옥산 (20 mL) 용액은 하룻밤 동안 80 ℃, Ar하에서 교반되었다. 용매는 기화되었다. 잔유물은 크로마토그래피에서 10:1 PE/EA을 이용하여 정제되어, 화합물F (1.6 g, 89%)가 제공되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.778 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.159 (d, J=8.8 Hz ,2H), 6.942 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.856 (m, 1H), 4.854 (s, 2H), 4.797 (s, 2H), 3.659-3.606 (m, 2H), 2.349 (s, 3H), 1.333 (s, 12H),1.240-1.206 (m, 3H).
화합물 F (1.6 g, 4.0 mmol)의 6 M HCl (8 mL) 및 THF (8 mL) 혼합물은 대기온도에서 하룻밤 동안 교반되었고, 기화되었다. 잔유물은 예비-HPLC에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (600 mg, 63%)이 제공되었다. LC-MS 241 (M+H)+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.684 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.197(d, J=7.6 Hz ,2H), 7.007-6.956(m, 3H), 6.875 (s, 1H), 5.026 (s, 2H), 2.368(s, 3H).
19
cr
5-(4-
트리플루오로메틸
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D90
)
A (10.1 g, 53.3 mmol), 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (6.7 g, 33.3 mmol), 4A MS (25 g) 및 Cu(OAc)2(7.84g,43.3mmol)의 건(dry)-CH2Cl2(150ml)용액에 피리딘 (4.74 g, 59.9 mmol) 및 Et3N(8.4ml,59.9mmol)이 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기온도에서 하룻밤 동안 교반되었고, 여과되었고, 2N HCl으로 세척되었고, CH2Cl2으로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4), 여과되었고, 그리고 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 25/1)상에서 정제되었다. 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어, B (3.49 g, 30%)가 제공되었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18(1H,dd,J=2.8,8.4Hz), 7.55(1H,d,J=2.8Hz), 7.61-7.67(3H,m), 10.32(1H,s).
B (3.49 g, 10.1 mmol)의 MeOH (40 ml) 용액에 NaBH4(192mg,5.06mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 0.5 h 동안 교반되었다. 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 15/1)상에서 정제되었다. 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어, C (3.25g, 93%)가 제공되었다: 1H NMR(CDCl3) d 1.79 (1H, s), 4.73 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J=2.4,8.8Hz), 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 7.23(1H,d,J=2Hz), 7.53(1H,d,J=9.2Hz), 7.59(2H,d,J=8.8Hz).
C (3.7 g, 10.6 mmol)의 건 DMF (20 ml) 용액에 NaH (462 mg, 10.6 mmol, 55%)가 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 oC 에서 0.5 h 동안 교반되었고, 그 다음 (클로로메톡시)에탄 (1.3 g, 13.8 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 1시간 동안 교반되었고, i-PrOH으로 진정되었다. 용매는 고진공하에서 기화되었다. 잔유물은 EtOAc에 용해되었고, 물로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4),여과되었고, 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 100/1)상에서 정제되었다. 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어, D (3.1g, 76%)가 제공되었다: 1HNMR(CDCl3) d 1.22 (3H, t, J=6.8Hz), 3.61-3.66(2H,m), 4.64(2H,s), 4.80(2H,s), 6.85(1H,dd,J=2.8,8.8Hz), 7.04(2H,d,J=8.8Hz), 7.23(1H,d,J=2.8Hz), 7.53(1H,d,J=8.8Hz), 7.58(2H,d,J=9.2Hz).
D (3.1 g, 7.7 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론(5.87 g, 23.1 mmol), PdCl2(dppf)2(186mg,0.23mmol)및 KOAc (2.26 g, 23.1 mmol)의 혼합물의 1,4-디옥산 (40 mL)은 Ar하에서 80 ℃, 하룻밤 동안 교반되었다. 유기층은 제거되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되고(용리액: 페트롤리움 에테르), 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어, E (2.6g, 75%)가 제공되었다: 1HNMR(CDCl3) d 1.21 (3H, t, J=6.8Hz), 1.33(12H,s), 3.59-3.64(2H,m), 4.79(2H,s), 4.86(2H,s), 6.92(1H,dd,J=2.8,7.6Hz), 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=1.6Hz), 7.56(2H,d,J=8.0Hz), 7.83(1H,d,J=7.6Hz).
E (2.6 g, 5.75 mmol)의 6 M HCl (26 mL) 및 THF (26 mL) 혼합물은 대기 온도에서 하룻밤동안 교반되었다. 용매는 제거되었다. 잔유물은 예비HPLC 에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (370 mg, 22%)이 수득되었다: 1HNMR(DMSO-d6) d 4.96 (2H, s), 7.08 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.5Hz),7.77(3H,m),9.21(1H,s).
19
cs
5-(4-(4-
메틸피페라진
-1-
일술폰일
)
페녹시
)
벤조
[c][1,2]
옥사보롤
-1(3H)-ol
(
D91
)
2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (14 g) 및 p-톨루엔술폰산 (1.4 g)의 톨루엔 (400 ml) 용액에 에탄-1,2-디올 (6.5 g)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 딘-스타크 조건하에서 하룻밤 동안 가열되었고, 실온으로 냉각되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 기화되고, DCM에 용해되었고, 여과되었으며, 용매는 기화되어, 화합물 A (15 g ; 88%)가 제공되었다. LC-MS: 246(M+H)+.
1-메틸피페라진(5.5 g)의 DCM (200 ml) 용액에 Et3N (10.5 g)가 0 ℃에서 첨가되었다. 0.5 h 동안 교반된 후, 반응 혼합물에 4-플루오르벤젠-1-술폰일 (10 g) 가 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 2h 동안 교반되었고, 그 다음 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고 물로 세척되었다. 유기 층은 건조되었고(Na2SO4),여과되었고, 그리고 용매는 기화되어, 화합물 B (13 g; 97%)이 제공되었다. LC-MS: 259(M+H)+.
B (8 g) 및 K2CO3 (8.3 g)의 DMF (250 ml) 용액에 A (8.3 g)가 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 150 ℃에서 3시간 동안 교반되었고, 여과되었고, 에테르로 희석되었고, 물로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4),여과되었으며, 그리고 용매는 기화되어 화합물 C (14 g ; 96%)가 수득되었다. LC-MS: 484(M+H)+.
C (14g)의 THF (100 ml) 용액에 HCl (12 M; 100ml)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, DCM으로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4),여과되었으며, 그리고 용매는 기화되어, 화합물 D (12 g; 94%)가 제공되었다. LC-MS: 440(M+H)+.
D (12 g) ,KOAc (7.9 g) 및 PdCl2(dppf) (1.1 g)의 디옥산 (80 ml) 용액에 비스(피나콜라토 )다이보론 (10.4 g)가 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 물로 희석되었고, DCM으로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4),여과되었으며, 용매는 기화되어 화합물 E (5 g; 37%)가 제공되었다.
E (5g)의 THF (40 ml) 용액에 NaBH4(1 g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, HCl/H2O (4 M)가 첨가되었고, 전체는 EtOAc로 추출되었다. 유기 층이 분리되었고, 건조되었고 (Na2SO4),여과되었으며, 용매는 기화되어, 화합물 F (800 mg; 16%)가 제공되었다. LC-MS: 489(M+H)+.
F (800 mg)의 THF (20 ml) 용액에 HCl/H2O(6 M; 20 ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고 그리고 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 기화되고, 잔유물은 HPLC에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (100 mg; 16%)이 제공되었다. LC-MS: 389 (M+H)+.
19
ct
N,N-
디에틸
-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
벤젠술폰아미드
(
D92
)
2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (5 g) 및 톨루엔술폰산 (0.13 g)의 톨루엔 (200 ml) 용액에 에탄-1,2-디올 (3.8 g)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 딘-스타크 조건하에서, 하룻밤 동안 가열되었고, 실온으로 냉각되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 기화되었고, DCM가 첨가되었고, 혼합물은 여과되었고, 용매는 기화되어, 화합물 A (5 g ; 83%)가 제공되었다. LC-MS: 246 (M+H)+.
디에틸아민 (1 g)의 DCM (50 ml) 용액에 Et3N(2.8g)가 0 ℃에서 첨가되었다. 0.5시간 동안 교반된 후, 반응 혼합물에 4-플루오르벤젠-1-술폰일 (2.9 g)가 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 2시간 동안 교반되었고, 그 다음 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, 물로 세척되었다. 유기 층은 건조되었고(Na2SO4),여과되었고, 용매는 기화되어, 화합물 B (2.5 g; 78%)가 제공되었다. LC-MS: 232(M+H)+.
B (2.5 g) 및 K2CO3(2.7g)의 DMF (100 ml) 용액에 A (2.5 g)가 Ar2하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 150 ℃에서 3 h 동안 교반되었고, 여과되었고, 에테르로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4),여과되었으며, 용매는 기화되어 화합물 C (5 g; 100%)가 제공되었다. LC-MS: 458(M+H)+.
C (5 g)의 THF (40 ml) 용액에 HCl (12 M; 40 ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, DCM으로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4), 여과되었으며, 용매는 기화되어, 화합물 D (4.1 g; 100%)가 제공되었다. LC-MS: 414(M+H)+.
D (4.1 g), KOAc (2.9 g) 및 PdCl2(dppf)(0.4g)의 디옥산 (80 ml) 용액에 비스(피나콜라토)다이보론 (3.8 g)이 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 물로 희석되었고, DCM으로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4),여과되었으며, 용매는 기화되어, 화합물 E (3 g; 66%)이 제공되었다.
E (3 g)의 THF (40 ml) 용액에 NaBH4(1g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, HCl/H2O(4M)가 첨가되었고, EtOAc로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4),여과되었으며, 용매는 기화되어, 화합물 F (1.3 g; 43%)가 수득되었다. LC-MS: 462(M+H)+.
F (1.3 g)의 THF (30 ml) 용액에 HCl/H2O(6M;30ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, DCM으로 추출되었고, 기화되고, HPLC에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (300 mg; 30%)이 수득되었다. LC-MS: 362 (M+H)+.
19 cu 5-(4- 메톡시페녹시 ) 벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -1(3H)-올 ( D93 )
B의 준비
A (11 g, 5.97 mol), 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (9 g, 45 mmol), Cu(OAc)2 (9.8 g, 54 mmol) 및 4A MS (20 g)는 건-DCM (100 mL)에 현탁되었고, Et3N (12.6 mL) 및 피리딘 (37.8 mL)이 첨가되었고, 반응물은 실온에서, Ar하에서, 48시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 1 M HCl으로 추출되었다. 유기 층은 복합되고, MgSO4상에서 건조되었다. 미정제물은 크로마토그래피에서 20:1 PE/EA을 이용하여 정제되어, 화합물 B (2.2 g, 15%)이 제공되었다. GC-MS 308 (M+H)+.
C의 준비
B (80 mg, 0.26 mmol) 및 NaBH4 (5 mg, 0.13 mmol)의 혼합물 MeOH (3 mL)는 1시간 동안 대기 온도에서 교반되었다. 용매는 제거되었다. 잔유물은 크로마토그래피에 의해 정제되어(6:1 PE/EA 를 이용) C (70 mg, 88%)가 제공되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.447 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.100 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.993 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.909 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.768 (dd, J=2.4 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 4.688 (s, 2H), 3.820 (s, 3H).
D의 준비
C (1.45 g, 4.7 mmol) 및 NaH (187 mg, 7.8 mmol)의 혼합물의 DMF(20 mL) 용액은 30 분간 0 ℃에서 교반되었다. EOM-Cl (689 mg, 7.3 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 1시간 동안 대기 온도에서 교반되었다. 용매는 제거되었다. 잔유물은 크로마토그래피에 의해 정제(10:1 PE/EA 이용)되어, D (1.4 g, 82%)가 제공되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.449 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.128 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.987 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.904 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.747 (dd, J=3.2 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 4.797 (s, 2H), 4.622 (s, 2H),3.819 (s, 3H), 3.674-3.622 (m, 2H),1.251-1.215 (m, 3H).
E의 준비
D (700 mg, 1.9 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (741 mg, 3.0 mmol), PdCl2(dppf) (42 mg) 및 KOAc (570 mg, 5.5 mmol)의 혼합물의 1,4-디옥산 (10 mL) 용액은 하룻밤 동안 80 ℃, Ar하에서 교반되었다. 용매는 제거되었다. 잔유물은 크로마토그래피(10:1 PE/EA 이용)에 의해 정제되어, E (700 mg, 89%)가 제공되었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.767 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.092 (s, 1H), 7.001 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.903 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.814 (dd, J=1.6 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 4.840 (s, 2H), 4.795 (s, 2H), 3.659-3.606 (m, 2H), 3.819 (s, 3H), 3.659-3.607 (m, 2H), 1.330 (s, 12H), 1.242-1.207 (m, 3H).
(
D93
)의 준비
E (700 mg, 1.7 mmol)의 6 M HCl (4 mL) 및 THF (4 mL) 혼합물은 하룻밤 동안 대기 온도에서 교반되었다. 용매는 제거되었다. 잔유물은 예비-HPLC 에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (300 mg, 69%)이 제공되었다. LC-MS 257 (M+H)+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.665 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.026 (d, J=9.2 Hz ,2H), 6.976 (dd, J=2.0 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 6.926 (d, J=9.2 Hz ,2H), 6.826 (d, J=1.6 Hz,1H), 5.014 (s, 2H), 3.823 (s, 3H).
19
cv
5-(3,4-
디메톡시페녹시
)
벤조
[c][1,2]
옥사보롤
-1(3H)-올
(
D94
)
B의 준비
A (14.6 g, 80.2 mmol), 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (10.08 g, 50.2 mmol), 4A MS (30 g) 및 Cu(OAc)2(10.88g,60.2mmol)의 건 CH2Cl2(200ml)용액에 피리딘 (7.12 g, 90.2 mmol) 및 Et3N(12.7ml,90.2mmol)가 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그리고 여과되었고, 2N HCl로 세척되었고, 그리고 CH2Cl2로 추출되었다. 유기 층은 복합되어, 건조되었고(Na2SO4), 여과되었고, 그리고 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 15/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어, B (1.84g, 11%)가 수득되었다: 1HNMR(CDCl3) d 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.56-6.62 (2H, m), 6.84 (1H, d, J=8.8Hz), 7.10(1H,dd,J=2.8,8.4Hz), 7.43(1H,d,J=2.8Hz), 7.56(1H,d,J=9.2Hz), 10.29(1H,s).
화합물 C의 준비
B (2.16 g, 6.42 mmol)의 MeOH (150 ml) 용액에 NaBH4 (120 mg, 3.15 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 0.5시간 동안 교반되었다. 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 3/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어, C (2.2g, 99%)가 제공되었다: 1H NMR (CDCl3) δ 1.57 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.69 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.62 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.82 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.4 Hz).
D의 준비
C (2.2 g, 6.4 mmol)의 건 DMF (25 ml) 용액에 NaH (279 mg, 6.4 mmol, 55%)가 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반되었고, 그 다음 (클로로메톡시)에탄 (782 mg, 8.32 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 1시간 동안 교반되었고, i-PrOH으로 진정되었다. 용매는 고진공하에 기화되었다. 잔유물은 EtOAc에 용해되었고, 물로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4), 여과되었고, 그리고 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 10/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어, D (1.8g, 71%)가 제공되었다: 1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J=8.0 Hz), 3.61-3.66 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.61 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=2.8, 8.4 Hz), 6.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz).
E의 준비
D (1.8 g, 4.53 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (3.45 g, 13.6 mmol), PdCl2(dppf)2 (109 mg, 0.13 mmol) 및 KOAc (1.33 g, 13.6 mmol)의 1,4-디옥산 (20 mL) 혼합물은 80 ℃에서 하룻밤 동안, Ar하에서 교반되었다. 유기층은 제거되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 15/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어, E (1.84g, 82%)가 제공되었다: 1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.32 (12H, s), 3.60-3.65 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.79 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.64 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.80-6.83 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.4 Hz).
(
D94
)의 준비
E (1.84 g, 4.14 mmol)의 6 M HCl (40 mL) 및 THF (60 mL) 혼합물은 대기 온도에서 하룻밤동안 교반되었다. 용매는 제거되었다. 잔유물은 예비HPLC 에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (615 mg, 52%)이 제공되었다: 1H NMR (DMSO-d6) 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.89 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J=1.5, 8.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.11 (1H, s).
19
cw
2-디메틸아미노-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
니코틴니트릴
(
D95
)
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-
클로로
-
니코틴니트릴
(3)
트리에틸아민(11.0 mL, 78.0 mmol)이 밀봉가능한 반응 용기내에 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (1) (7.84 g, 39.0 mmol) 및 2,6-디클로로-니코틴니트릴 (2) (7.42 g, 42.9 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 용기는 테플론 뚜껑으로 봉하고, 70℃에서 18 hr동안 가열되었다. 반응물이 실온으로 냉각되도록 두고, 농축되면 오렌지색 오일 (18.0 g)이 제공된다. 오일은 CH2Cl2 (200 mL)으로 희석시키고, 이어서, 실리카 겔(70 g, 230-400 mesh)을 첨가한 후, 농축되어 건조되었다. 이를 실리카 겔 컬럼 (70 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 5-40 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 맑은 오일로 된 2:1 비율의 6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-클로로-니코틴니트릴 (3) 및 2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-클로로-니코틴니트릴 (4) 혼합물이 분리되었고, 나중에 백색 고체로 된다. 이 혼합물은 추가 정제된다.
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-클로로-니코틴니트릴 (3) 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 ppm (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-클로로-니코틴니트릴 (4) 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ10.35 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-디메틸아미노-
니코틴니트릴
(5)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-클로로-니코틴니트릴 (3) 및 2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-클로로-니코틴니트릴 (4) 의 2:1 혼합물(2.47 g, 7.34 mmol)은 밀봉가능한 용기내에 1,2-디클로로에탄 (40 mL)에 용해되었다. 그 다음 디메틸아민 (18.3 mL, 36.7 mmol)이 첨가되었고, 반응 용기를 테플론 뚜껑으로 닫았다. 반응물은 70 ℃에서 4 hr동안 가열되었다 [주의: 규정시간을 지나면 백색 침전물이 형성된다]. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 그 다음 농축되어 오렌지색 고체가 수득되는데, 6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-디메틸아미노-니코틴니트릴 (5) 및 2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-디메틸아미노-니코틴니트릴 (6)이 2:1 비율로 포함된다(2.80 g). 고체는 CH2Cl2 (200 mL)에 용해된 후, 실리카 겔(50 g, 230-400 mesh)이 첨가되고, 농축되어 건조된다. 이를 실리카 겔 컬럼 (100 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 5-10 % EtOAc/헥산로 용리시켰다. 순수 분취물들이 복합되고, 농축되어 표제 화합물 (5) 은 백색 고체로 수득되었다. (1.10 g, 43 % 분리된 산출량).
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-디메틸아미노-니코틴니트릴 (5) 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 6H).
2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-디메틸아미노-니코틴니트릴 (6) 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ10.35 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H).
2-디메틸아미노-6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-페녹시]-
니코틴니트릴
(7)
밀봉가능한 용기내 6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-디메틸아미노-니코틴니트릴 (5) (1.10 g, 3.18 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (1.21 g, 4.77 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (624 mg, 6.36 mmol)의 디메틸포름아미드:1,2-디메톡시에탄(20 mL : 20 mL) 혼합물은 90℃에서 5 분간 가열되었다. 그 다음 PdCl2(dppf) (233 mg, 0.32 mmol)이 첨가되었고, 테플론 뚜껑을 다시 덮고, 반응물은 90℃에서 3시간 동안 가열되었다. 반응물은 실온으로 냉각되도록 두고, 벤젠 (600 mL)으로 희석되고, 농축되어, 검정색 오일 (3.0 g)이 수득되었다. 오일은 CH2Cl2 (300 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(30 g, 230-400 mesh)을 첨가한 후, 농축되어 건조되었다. 이를 실리카 겔 컬럼 (60 g, 230-400 mesh)상에 얹고, 그라디언트 10-40 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물은 복합되고, 농축되어 표제 화합물 (7) 이 오일로 수득되고, 나중에 고형화되어, 백색 고체 (530 mg, 42 % 분리된 산출량)가 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 6H), 1.28 (s, 12H).
19
cx
2-디메틸아미노-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보
롤-5-일
옥시
)-
니코틴니트릴
(
D95
)
2-디메틸아미노-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (7) (370 mg, 0.94 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 용액에 NaBH4 (26 mg, 0.66 mmol)의 무수 메탄올 (10 mL) 혼합물이 실온에서 첨가되었다. 추가로 고체 NaBH4 (82 mg, 2.2 mmol)가 10분에 걸쳐 점적되었다. 반응 혼합물은 실온에서 추가 1시간 동안 교반되었다. 빙 아세트산 (0.2 mL) 및 증류수(0.2 mL)가 첨가되고, 10분간 교반되어, 반응이 진정되었다. 반응물이 농축되어 오일(~550 mg)이 제공되었다. 오일은 아세트산/메탄올/CH2Cl2 (1/2/100 v/v/v, 100 mL) 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔(5 g, 230-400 mesh)이 첨가되고, 그리고 농축되어 건조되어, 자유 유동성 충만된 실리카가 제공되었다. 이를 실리카 컬럼 (10 g, 230-400 mesh)에 얹고, 아세트산/메탄올/CH2Cl2 (1/2/100 v/v/v)으로 용리시켰다. D95 을 포함하는 분취물들이 수거되어, 농축되어 밝은 황색을 띈 오일이 제공되었다. 오일은 냉동되고, 건조되었고, MeOH/CH2Cl2 (1/1 v/v, 15 mL)으로 희석시키고, 탈이온된 물 (200 mL)이 첨가되었고, 생성된 백색 현탁액은 건조-얼음 아세톤 바스에서 냉동되고, 프리즈-드라이어상에 하룻밤을 두었다. 백색 고체의 D95 가 수득되었다(70 mg, 25 % 분리된 산출량). 1H NMR 400 MHz (d6-DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 0.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.14 (s, 6H). 질량 스펙트럼[M+H+] = 296. HPLC 순도 95.04 % (Maxplot), 94.63 % (220 nm), 92.41 % (254 nm).
19
cy
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-[(2-메톡시-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(
D96
)
6-
클로로
-2-[(2-
메톡시
-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴아미드
(3)
2,6-디클로로-니코틴아미드 (1) (10 g, 52.9 mmol) in 아세토니트릴 (무수, 200 mL) 용액에 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민 (2) (18.8 g, 212 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 60 ℃에서 1.5시간동안 가열되었다. 5% NaOH 용액 (1000 mL)이 서서히 첨가되었다. 용액은 그 다음 EtOAc로 추출되었다 (3 x 250 mL). 복합된 유기 층은 MgSO4에서 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 기화시되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 5%-30% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제되면, 11.66 g (91% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.76 (br. s., 1 H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.66 (br. s., 1 H), 3.66 - 3.51 (m, 4 H), 3.32 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H).
6-
클로로
-2-[(2-
메톡시
-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(4)
6-클로로-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아미드 (3)(14g,58mmol)의 아세토니트릴 (무수, 360 mL) 용액에 피리딘 (37.5 mL, 463.8 mmol) 및 POCl3(21.2mL,232mmol)이 첨가되었다. 반응물은 55℃에서 3시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, NaOH 용액 (10% aq.)이 PH가 9가 될때까지 서서히 첨가되었다. 용액은 EtOAc로 추출되었다 (3 x 200 mL). 복합된 유기 층은 MgSO4상에서 건조되고, 여과되었고, 진공에서 기화되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 5%-30% EtOAc/헥산 그라디언트으로 용리시켜 정제되면, 11.6 g (90% 산출량)의 원하는 산물이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)δ ppm 7.61 (d, J=7.4Hz,1H), 6.58(d,J=7.8Hz,1H), 3.87(t,J=5.3Hz,2H), 3.64(t,J=5.3Hz,2H), 3.38(s,3H), 3.36(s,3H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-[(2-
메톡시
-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(6)
6-클로로-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴니트릴 (4) (11.6 g, 51.9 mmol)의 DMF (무수, 300 mL) 용액에 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (10.4 g, 51.9 mmol) 및 K2CO3 (14.3 g, 103.8 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 80℃에서 16시간 가열되었다. DMF는 진공에서 기화되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 5%-30% EtOAc 그라디언트으로 용리시켜 정제되면, 15 g (75% 산출량)의 표제 화합물이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.28 - 7.23 (m, 1 H), 6.26 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.56 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.36 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H).
6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-2-[(2-메톡시-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(7)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴니트릴 (6) (15 g, 38.5 mmol)의 1,4-디옥산 (무수, 360 mL) 용액에 비스피나콜라토 다이보론 (11.7 g, 46.2 mmol), PdCl2(dppf) (2.8 g, 3.85 mmol) 및 KOAc (11.3 g, 115.3 mmol)이 첨가되었다. 용액은 30분간 N2 버블링과 함께 실온에서 교반되었다. 그 다음 반응물은 100℃ 에서 3시간 동안 가열되었다. 반응 후, 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 2.5%-20% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제시키면, 15 g (89% 산출량)의 표제 화합물이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.64 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.72 - 7.69 (m, 1 H), 7.35 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.25 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.56 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.36 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 1.40 (s, 12 H)
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-[(2-
메
톡시-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(
D96
)
6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴니트릴 (7) (15 g, 343 mmol)의 MeOH (무수, 300 mL) 맑은 용액에 NaBH4 (7.83 g, 206 mmol)를 서서히 첨가시켰다. 반응물은 실온에서 4 시간 교반된 후 HCl 용액 (1 M, 200 mL)이 첨가되었다. 교반은 실온에서 하룻밤 동안 유지되었다. 그 다음 용액은 진공에서 기화되었다. 역상Biotage 에서 10%-100% MeOH/H2O 그라디언트로 용리시켜 정제되면, 3 g (26% 산출량)의 표제 화합물이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.13 - 7.09 (m, 2 H), 6.23 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 3.56 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.36 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H); ES-MS: m/z 340 (M + H)+; HPLC: 99.38% (220 nm), 98.71% (MaxPlot).
19
cz
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-피롤리딘-1-일-
니코틴니트릴
(
D97
)
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-
클로로
-
니코틴니트릴
(3)
밀봉 반응 용기내에 2,6-디클로로니코틴니트릴 (7.42 g, 42.9 mmol), 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (7.84 g, 39.0 mmol) 및 트리에틸아민(7.89 g, 11.0 mL, 78.0 mmol)의 1,2-디클로로에탄 (50 mL)를 18시간 동안 70℃으로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축되어 6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-클로로-니코틴니트릴 (3) 및 2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-클로로-니코틴니트릴 (4)의 혼합물(1.8:1의 비율)(18 g)이 수득되었다. 25 % EtOAc/헥산으로 용리시키고, UV 램프에 제거되면, 3 의 TLC는 Rf = 0.4 그리고 4 는 Rf = 0.35. 혼합물은 다음과 같이 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (200 mL)으로 희석된 후 실리카 겔(70 g, 230-400 mesh)이 첨가되고, 농축되어 건조되었다. 이를 실리카 컬럼 (70 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 5 - 40 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 세가지 분취물이 수득되었다: 분취물 1= 3:4 (1:1.5) (3.40 g), 분취물 2 = 3:4 (1.8:1)(3.70 g) 그리고 분취물 3 = 3:4 (2.0:1 )(2.10 g). 원하는 화합물 3이 가장 많은 분취물인 분취물 3을 추가 정제없이 가져왔다. ,
화합물 3 :1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
화합물 4 : 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0 , 3.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-
피롤리딘
-1-일-
니코틴니트릴
(5)
밀봉된 반응 용기내 6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-클로로-니코틴니트릴 (3) : 2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-클로로-니코틴니트릴 (4)의 혼합물(2.0:1) (1.14 g, 3.39 mmol) 과 피롤리딘 (723 mg, 0.85 mL, 10.2 mmol)의 1,2-디클로로에탄 (30 mL)를 90분간 80℃로 가열시켰다. 반응물은 실온으로 냉각되고, 농축되어 6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-피롤리딘-1-일-니코틴니트릴 (5) 및 2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-피롤리딘-1-일-니코틴니트릴 (6)의 혼합물(2:1) (2.10 g)이 제공되었다. 25 % EtOAc/헥산으로 용리시키고, UV 램프로 가져왔을 때 또는 포스포몰리브딘산 에탄올 용액으로 용리되었을 때, 6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-피롤리딘-1-일-니코틴니트릴 (5)의TLC는 Rf = 0.6 이고, 2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-피롤리딘-1-일-니코틴니트릴 (6)는 Rf = 0.4이다. 혼합물은 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 10 % MeOH/CH2Cl2 (100 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(10 g, 230-400 mesh) 첨가후, 농축되어 건조되었다. 이를 실리카 컬럼 (30 g, 230-400 mesh)에 얹고, 10 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 혼합물은 분리가능하며, 5 (550 mg, 백색 고체, 43 % 산출량) 와 6 (120 mg, 백색 고체, 10 % 산출량)이 제공되었다.
화합물 5 : 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (4H), 1.93 - 1.87 (4H).
화합물 6 : 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.20 (4H), 2.13 - 1.81 (4H).
6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-2-
피롤리딘
-1-일-
니코틴니트릴
(7)
밀봉된 반응 용기내에 6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-피롤리딘-1-일-니코틴니트릴 (5) (505 mg, 1.36 mmol), 비스피나콜라토 다이보론 (689 mg, 2.71 mmol) 및 KOAc (333 mg, 3.39 mmol)의 DMF (5 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(15 mL) 혼합물은 5분간 90℃로 가열되었다. PdCl2(dppf) (99 mg, 0.13 mmol)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 90℃에서 3시간 동안 왕성하게 교반되었다. 반응물은 실온으로 냉각되고, 벤젠 (300 mL)으로 희석되고, 농축되어 산물 7 (1.70 g) 이 포함된 검정 고체가 제공되었다[주석: 벤젠 첨가후 DMF의 아제오트로픽(azeotropic) 제거를 위해 기화를 시킴]. 25 % EtOAc/헥산으로 용리시키고, UV 램프로 가져왔을 때 또는 포스포몰리브딘산 에탄올 용액으로 용리되었을 때, TLC of 7 의 TLC는 Rf = 0.4 이었다. 미정제 검정 고체는 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 고체는 10 % MeOH/CH2Cl2 (200 mL)에 용해되고, 실리카 겔(10 g, 230-400 mesh)이 첨가되고, 농축되어 건조되었다. 이를 실리카 컬럼 (30 g, 230-400 mesh)에 얹고, 10 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 백색 고체로 된 7 이 분리되었다(308 mg, 54 %). 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (4H), 1.93 - 1.83 (4H), 1.41 (s, 12 H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-
피롤리
딘-1-일-
니코틴니트릴
(
D97
)
NaBH4 (35 mg, 0.93 mmol)의 MeOH (5 mL) 용액에 6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-피롤리딘-1-일-니코틴니트릴 (7) (250 mg, 0.60 mmol)의 CH2Cl2 (2.5 mL) 용액이 실온에서 첨가되었고, 반응물은 5분간 교반되었다. 추가적으로 NaBH4 고체 (100 mg, 2.64 mmol)가 25분에 걸쳐 일부분씩 첨가되었고, 반응물은 실온에서 추가 60분간 교반되었다. 빙 아세트산 (0.2 mL)/증류수(0.2 mL) 용액이 첨가되었고, 반응물은 실온에서 15분간 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되어 건조되었고, 고진공에서 건조되었고 450 mg의 백색 고체가 제공되었다. 백색 고체는 드라이-팩컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 고체는 AcOH/MeOH/CH2Cl2 (1:1:100, 200 mL)에 용해되었고, 실리카 겔(10 g, 230-400 mesh)을 추가한 후, 농축되어 건조되었다. 이를 실리카 컬럼 (20 g, 230-400 mesh)에 얹고, AcOH/MeOH/CH2Cl2 (1:1:100)으로 용리시켰다. D97 이 백색 끈적한 고체 (110 mg)로 분리되었다. 이와 같은 끈적한 고체는 30 % MeOH/CH2Cl2 (30 mL)에 용해되고, 증류수 (300 mL)가 첨가되고, 동결되고, 건조되어, 자유-유동(free-flowing) 백색 고체 D97 (90 mg, 47 % 산출량)가 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.13 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.48 - 3.40 (4H), 1.86 - 1.77 (4H); 질량 스펙트럼(M+H) + = 322; HPLC 순도 96.73 % (Maxplot), 97.50 % (220 nm), 97.63 % (254 nm).
19
da
2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-6-[(2-
하이드록시
-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(
D98
)
4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-페놀 (2)
2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (1) (10 g, 49.8 mmol)의 톨루엔 (200 mL) 용액에 에틸렌글리콜 (9.25 g, 149.3 mmol) 및 촉매량의 p-TsOH (200 mg)이 첨가되었다. 딘-스타크 트랩에 부착시킨 후, 반응물은 3시간 동안 136 ℃에서 가열되었다. 용액은 실온으로 냉각된후, 포화된 NaHCO3 (200 mL)으로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 기화되어 11.6 g (95% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.6, 3.1 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.18 - 4.04 (m, 4 H)
6-(4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-2-
클로로
-
니코틴니트릴
+ 2-(4-브로모-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-6-
클로로
-
니코틴니트릴
(4+5)
2,6-디클로로-니코틴니트릴 (3) (7.06 g, 40.8 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 300 mL) 용액에 4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페놀 (2) (10 g, 40.8 mmol) 및 K2CO3 (5.63 g, 40.8 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 65 ℃에서 3시간동안 가열되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 기화되어 15.6 g 의 산물 혼합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.94 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.18 - 7.08 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.93 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.09 (s, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 8 H).
2-(4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-6-[(2-
하이드록시
-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(8)
화합물 혼합물, 6-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-2-클로로-니코틴니트릴 및 2-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-6-클로로-니코틴니트릴, (4+5, 1 g, 2.6 mmol) 의 아세토니트릴 (무수, 30 mL)용액에 2-메틸아미노-에탄올 (6, 2.1 mL, 26 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 80 ℃ 에서 2시간 동안 가열되었다. 반응 후, 모든 휘발성 성분들은 진공하에서 기화되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서, 10%-80% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제시키면, 표제 화합물 400 mg, 36% 산출량이 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.6 Hz, 3.1 Hz, 1H), 6.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.20-4.02 (m, 4H), 3.55 (t, J=3.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J=3.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H).
2-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-6-[(2-
하이드록시
-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(9)
2-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴니트릴 (8) (400 mg, 0.95 mmol)의 THF (30 mL) 용액에 HCl 용액 (1 M, 10 mL)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 후, 모든 THF가 진공하에서 기화되었다. 수성 용액은 EtOAc로 추출되었다 (2 x 50 mL). 유기 층은 물로 세척되었다(3 x 50 mL). 유기 층은 MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 진공하에서 기화되어, 원하는 산물 320 mg (89% 산출량)이 제공되었으며, 추가 정제없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 7.91 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=9.2 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.24 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.70 - 3.62 (m, 2 H), 3.56 - 3.49 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H).
2-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-6-{[2-(
tert
-부틸-디메틸-
시래닐옥시
)-에틸]-
메
틸-아미노}-
니코틴니트릴
: (10)
2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴니트릴 (9) (400 mg, 1.06 mmol)의 THF (무수, 30 mL) 용액에 TBDMS-Cl (193 mg, 1.28 mmol) 및 Et3N (0.178 mL, 1.28 mmol)이 첨가되었다. 용액은 실온에서 2일간 교반되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 2.5%-20% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제시키면, 420 mg (81% 산출량)의 표제 화합물이 수득되었다. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 6.30 (br s, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
6-{[2-(
tert
-부틸-디메틸-
시래닐옥시
)-에틸]-
메틸
-아미노}-2-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-
니코틴니트릴
: (11)
2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-{[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸]-메틸-아미노}-니코틴니트릴 (10) (520 mg, 1.06 mmol) 의 1,4-디옥산 (무수, 60 mL) 용액에 비스피나콜라토 다이보론 (323 mg, 1.27 mmol), PdCl2(dppf) (78 mg, 0.106 mmol) 및 KOAc (312 mg, 3.18 mmol)이 첨가되었다. 용액은 실온에서 N2 버블링과 함께 30 분간 교반되었다. 그 다음 반응물은 100 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서, 2.5%-20% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제시키면 485 mg (85% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.6 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 0.79 (s, 9H), -0.09 (s, 6H).
2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-6-[(2-
하
이드록시-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
: (
D98
)
6-{[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸]-메틸-아미노}-2-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (11) (485 mg, 0.903 mmol)의 MeOH (무수, 100 mL) 맑은 용액에 NaBH4 (101 mg, 2.65 mmol)가 서서히 첨가되었다. 반응물은 실온에서 4시간 동안 교반된 후, HCl 용액 (1 M, 60 mL)이 첨가되었다. 교반은 실온에서 하룻밤 동안 유지되었다. 그 다음 용액은 진공에서 기화되었다. 역상 Biotage 에서 10%-100% MeOH/H2O 그라디언트로 용리되어 정제되면, 51 mg (13.8% 산출량)의 원하는 산물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.43 (br. s., 1 H), 4.98 (s, 2 H), 3.90 (br. s., 1 H), 3.47 (br. s., 2 H), 3.39 (s, 2H, masked), 2.95 (br. s., 3 H); HPLC: 98.18% (220 nm), 99.15% (254 nm), 99.16 (MaxPlot).
19
db
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-(2-하
이드록
시-
에톡시
)-
니코틴니트릴
(
D99
)
6-
클로로
-2-[2-(
테트라하이드로
-피란-2-일
옥시
)-
에톡시
]-
니코틴니트릴
(2a)
2-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시)-에탄올 (12.65 mL, 86.70 mmol)의 DMF (50 mL) 용액에 0 ℃에서 수소화 나트륨(미네랄 오일내 95%, 2.19 g, 86.70 mmol)이 일부분씩 첨가되었다. 실온에서 1시간 후, 이 혼합물은 2,6-디클로로-니코틴니트릴 (10.0 g, 57.80 mmol)의 DMF (30 mL) 용액에 0 ℃에서 첨가되었다. 하룻밤 후에, DMF은 감압하에 제거되었고, 생성된 혼합물은 EtOAc (200 mL)으로 희석되었고, 물로 세척되었고 (2 x 25 mL) 그리고 소금물 (2 x 25 mL) 용액으로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되고, 그리고 농축되어 위치이성체 2a 및 2b 의 혼합물이 오일로 제공되었고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 2 - 25 % EtOAc/헥산 그라디언트 용리액으로 용리시켜 정제되면 표제 화합물 (4.0 g, 26%)이 투명 오일로 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 - 7.75 (m, 1 H), 7.08 - 6.96 (m, 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 4.63 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 4.19 - 4.00 (m, 1 H), 3.98 - 3.74 (m, 2 H), 3.62 - 3.43 (m, 1 H), 1.63 - 1.91 (m, 2 H), 1.68 - 1.47 (m, 4 H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-[2-(
테트라하이드로
-피란-2-일
옥시
)-에톡시]-
니코틴니트릴
(3)
6-클로로-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시)-에톡시]-니코틴니트릴 (2.4 g, 8.48 mmol) 및 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (1.87 g, 9.33 mmol) 혼합물의 DMF (25 mL)에 탄산칼륨염(1.75 g, 12.69 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, 잔유물은 EtOAc (200 mL)으로 희석되었고, 물로 세척되었고 (20 mL) 그리고 소금물 (3 x 20 mL)로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어 백색 고체가 제공되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 5-25 % EtOAc/헥산를 그라디언트 용리액으로 이용하여 정제되면, 표제 화합물 (2.7 g, 71%)이 백색 고체로 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.6, 3.5 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.28 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.97 - 3.80 (m, 2 H), 3.72 - 3.60 (m, 1 H), 3.55 - 3.42 (m, 1 H), 1.84 - 1.64 (m, 2 H), 1.61 - 1.49 (m, 4 H).
6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-2-[2-(테
트라하이드로
-피란-2-일
옥시
)-
에톡시
]-
니코틴니트릴
(4)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시)-에톡시]-니코틴니트릴 (2.7 g, 6.03 mmol)의 1,4-디옥산 (25 mL) 탈기용액에 비스(피나콜라토 )다이보론 (1.76 g, 6.94 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.77 g, 18.0 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노 )페로센]팔라디움(II)클로라이드 (0.22 g, 0.30 mmol)이 첨가되었다. N2 로 다시 일소시킨 후에, 현탁액은 80 ℃에서 3 h동안 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, Celite® 를 통화한 후, EtOAc (150 mL)으로 희석되었고, 유기 층은 물로 세척되었고 (20 mL) 그리고 소금물 (20 mL) 용액으로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 5-25 % EtOAc/헥산 그라디언트 용리액를 이용하여 정제되면, 표제 화합물 (2.10 g, 72%)이 백색 고체로 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.37 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.29 - 4.10 (m, 2 H), 3.85 - 3.60 (m, 2 H), 3.60 - 3.50 (m, 1 H), 3.46 - 3.36 (m, 1 H), 1.75 - 1.48 (m, 2 H), 1.50 - 1.33 (m, 4 H), 1.33 (s, 12 H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-(2-
하
이드록시-
에톡시
)-
니코틴니트릴
(
D99
)
6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시)-에톡시]-니코틴니트릴 (2.5 g, 5.15 mmol)의 메탄올 (15 mL) 용액에 0℃에서 보로하이드리드 나트륨(0.38 g, 10.32 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 1시간 후에, 용액은 얼음 바스내에서 냉각되었고, pH가 3-4가 될 때까지 2M HCl 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반되었고, 그 다음 실온에서30 분간 교반되었다. 용매는 감압하에 제거되었고, 역상 prep HPLC에서 CH3CN/H2O (0.1% AcOH)를 용리액으로 이용하여 정제시키면, 표제 화합물 D99 (1.0 g, 40%)이 백색 고체로 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.12 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.73 - 3.50 (m, 2 H); MS (ES) m/z: 313 (M + 1)+; HPLC 순도 98.78 % (Maxplot), 98.58 % (220 nm).
19 dc 2- 시클로펜틸옥시 -6-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로 - 벤조[c][1,2]옥사 보롤-5-일 옥시 )- 니코틴니트릴 ( D100 ):
6-
클로로
-2-
시클로펜틸옥시
-
니코틴아미드
( 2 )
시클로펜타놀 (1.42 mL, 15.70 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 0 ℃에서 수소화 나트륨(미네랄 오일내 95%, 0.39 g, 15.70 mmol)이 일부분씩 첨가되었고, 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 0℃에서 2,6-디클로로-니코틴아미드 (2.0 g, 10.47 mmol)의 DMF (10 mL) 용액에 이 혼합물은 서서히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, 생성된 혼합물은 EtOAc (100 mL)으로 희석되었고, 물로 세척되었고 (2 x 25 mL) 소금물 (2 x 25 mL) 용액으로 세척되었고, anhyd. Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어 황색 오일이 제공되었고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 10-25 % EtOAc/헥산을 용리액으로 이용하여 정제시키면 표제 화합물 (1.94 g, 51%)이 투명 오일로 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.74 (br. s., 1 H), 5.70 - 5.57 (m, 1 H), 2.25 - 1.95 (m, 2 H), 1.90 - 1.66 (m, 6 H).
6-
클로로
-2-
시클로펜틸옥시
-
니코틴니트릴
(3)
6-클로로-2-시클로펜틸옥시-니코틴아미드 (1.56 g, 6.48 mmol) 및 피리딘 (3.14 mL, 38.88 mmol)의 아세토니트릴 (30 mL) 용액에, 포스포러스 옥시클로라이드 (1.77 mL, 19.44 mmol)가 5분간에 걸쳐 첨가되었다. 반응물은 55℃에서 1시간 동안 교반되었다. 아세토니트릴은 진공에서 기화되고, 생성된 잔유물은 1N NaOH 으로 0℃에서 중화되었다(pH ~ 7). 반응 혼합물은 EtOAc로 추출되었다 (100 mL). 유기 층은 수거되었고, 수성은 EtOAc로 추가 추출되었다 (3 x 50 mL). 모든 유기물이 복합되어 소금물로 세척하고 (2 x 25 mL), anhyd. Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어 표제 화합물 (1.63 g, 94%)이 황색 오일로 제공되었으며, 추가 정제없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.49 - 5.42 (m, 1 H), 2.25 - 1.78 (m, 2 H), 1.80 - 1.64 (m, 4 H), 1.60 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-
시클로펜틸옥시
-
니코틴니트릴
( 4 )
6-클로로-2-시클로펜틸옥시-니코틴니트릴 (1.32 g, 5.92 mmol) 및 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (1.43 g, 7.10 mmol)의 혼합물 DMF (10 mL)에 탄산칼륨염(1.22 g, 8.88 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 69 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, 잔유물은 EtOAc (100 mL)으로 희석되었고, 물로 세척되었고 (30 mL) 그리고 소금물 (30 mL)로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어, 백색 고체가 제공되었고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 10-25 % EtOAc/헥산을 용리액으로 이용하여 정제시키면 표제 화합물 (2.30 g, 정량적)이 백색 고체로 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 - 7.46 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.95 (br. s., 1 H), 1.87 - 1.50 (m, 6 H), 1.52 - 1.30 (m, 2 H).
2-
시클로펜틸옥시
-6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-
니코틴니트릴
( 5 )
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-시클로펜틸옥시-니코틴니트릴 (2.20 g, 5.68 mmol)의 1,4-디옥산 (25 mL) 탈기된 용액에 비스(피나콜라토 )다이보론 (1.73 g, 6.81 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.67 g, 17.04 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노 )페로센]팔라디움(II)클로라이드 (0.20 g, 0.28 mmol)가 첨가되었다. 다시 탈기되었고, 현탁액은 80 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 혼합물은 EtOAc (100 mL)으로 세척된 Celite® 를 통과하고, 유기 층은 물로 세척되었고 (30 mL) 그리고 소금물 (30 mL) 용액으로 세척되고, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어, 미정제 산물이 제공되었고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 10-25 % EtOAc/헥산을 용리액으로 이용하여 표제 화합물 (2.0 g, 83%)이 백색 고체로 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.96 (br. s., 1 H), 1.80 - 1.54 (m, 6 H), 1.50 - 1.40 (m, 2 H), 1.34 (s, 12 H).
2-
시클로펜틸옥시
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
니코틴니트릴
(
D100
)
2-시클로펜틸옥시-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (2.0 g, 4.60 mmol)의 메탄올 (15 mL) 용액에 0 ℃에서 보로하이드리드 나트륨(0.26 g, 6.90 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 1시간 후, 0 ℃ 에서 pH가 3-4가 될 때까지 2 M HCl 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃ 에서 30 분간 교반되었고, 그리고 소니케이트되어, 백색 고체가 제공되었으며, 이를 여과시키고, 동결건조시키면 D100 (0.85 g, 56%)가 백색 고체로 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.97 (br. s., 3 H), 1.75 - 1.54 (m, 6 H), 1.52 - 1.33 (m, 2 H); MS (ES) m/z: 337 (M + 1)+; HPLC 순도 99.36 % (Maxplot), 99.35 % (220 nm); 원소 분석C18H17BN2O4·0.25 H2O: 계산치 C = 63.46 %, H = 5.18 %, N = 8.22 %; 발견치 C = 63.34 %, H = 5.17 %, N = 8.34 %.
19
dd
2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-6-(2-메톡시-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(
D101
)
4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-페놀 (2)
2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (1) (10 g, 49.8 mmol)의 톨루엔 (200 mL) 용액에 에틸렌글리콜 (9.25 g, 149.3 mmol) 및 촉매량 의 p-TsOH (200 mg)가 첨가되었다. 딘-스타크 트랩에 부착시킨 후, 반응물은 136 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 용액은 실온으로 냉각된 후, 포화된 NaHCO3 (200 mL)으로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 기화되어 11.6 g (95% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.6, 3.1 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.18 - 4.04 (m, 4 H)
6-(4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-2-
클로로
-
니코틴니트릴
+ 2-(4-브로모-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-6-
클로로
-
니코틴니트릴
(4+5)
2,6-디클로로-니코틴니트릴 (3) (7.06 g, 40.8 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 300 mL) 용액에 4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페놀 (2) (10 g, 40.8 mmol) 및 K2CO3 (5.63 g, 40.8 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 65 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 기화되어, 15.6 g의 혼합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.94 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.18 - 7.08 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.93 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.09 (s, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 8 H).
2-(4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-6-(2-
메톡시
-
에틸아미노
)-
니코틴
니트릴 (8)
화합물 혼합물, 6-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-2-클로로-니코틴니트릴 및 2-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-6-클로로-니코틴니트릴 (4+5, 2.5 g, 6.6 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 50 mL) 용액에 2-메톡시-에틸아민 (5.7 mL, 66 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 80℃ 에서 2시간 동안 가열되었다. 반응 후, 모든 휘발성 성분들이 진공하에서 기화되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 10%-80% EtOAc/헥산 그라디언트으로 용리시켜 정제되면, 1.0 g (36% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 7.58 - 7.47 (m, 2 H), 7.41 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.09 - 6.03 (m, 2 H), 5.37 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.14 - 3.99 (m, 4 H), 3.37 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.31 - 3.23 (m, 5 H).
2-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-6-(2-
메톡시
-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(9)
2-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-6-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴니트릴 (8) (1.0 g, 2.38 mmol)의 THF (50 mL) 용액에 HCl 용액 (1M / H2O, 20 mL)이 첨가되었다. 하룻밤 후에 THF가 진공하에서 기화되었다. 수성 용액은 EtOAc로 추출되었다 (2 x 50 mL). 유기 층은 물로 세척되었고 (3 x 50 mL), MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 진공에서 기화되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 25%-100% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제되면 원하는 산물 780 mg (87% 산출량)이 백색 고체로 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 6.13 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.24 (br. s., 1 H), 3.42 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.35 - 3.27 (m, 5 H).
2-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-6-(2-
메
톡시-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(10)
2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴니트릴 (9) (780 mg, 2.0 mmol)의 1,4-디옥산 (무수, 100 mL) 용액에 비스피나콜라토 다이보론 (630 mg, 2.5 mmol), PdCl2(dppf) (150 mg, 0.2 mmol) 및 KOAc (610 mg, 6.2 mmol)이 첨가되었다. 용액은 실온에서, 30분간 N2 버블링과 함께 교반되었다. 그 다음 반응물은 100 ℃ 에서 3시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, 용액은 여과되었고, 진공하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 25%-100% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제되면, 440 mg (50% 산출량)의 표제 화합물 산물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.62 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.12 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.37 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 3.40 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.33 - 3.25 (m, 5 H), 1.40 (s, 12 H).
2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-6-(2-
메
톡시-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(
D101
)
2-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-6-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴니트릴 (10) (440 mg, 1.04 mmol) 의 MeOH (무수, 100 mL) 맑은 용액에 NaBH4 (120 mg, 3.12 mmol)가 서서히 첨가되었다. 반응물은 실온에서 4시간 동안 교반되고, HCl 용액 (1 M, 50 mL)이 첨가되었다. 교반은 실온에서 하룻밤 동안 유지되었다. 그 다음 용액은 진공에서 서서히 농축되었다. 예비HPLC에 의해 정제되면, 백색 동결건조물로 표제 화합물 (108 mg, 32% 산출량)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.23 (br. s., 1 H), 7.86 (br. s., 1 H), 7.79 - 7.68 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.18 - 7.13 (m, 1 H), 6.30 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 3.20 (d, J=1.6 Hz, 2 H), 3.17 - 3.06 (m, 5 H); ES-MS m/z = 326 (M + H)+; HPLC: 99.39% (220 nm), 99.24% (MaxPlot).
19
de
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-몰포린-4-일-
니코틴니트릴
(
D102
)
6-
클로로
-2-
몰포린
-4-일-
니코틴아미드
(2)
2,6-디클로로-니코틴아미드 (1)의 준비를 위하여 ( D46 )의 합성을 참고한다. 2,6-디클로로-니코틴아미드 (1) (1.85 g, 9.70 mmol) 및 몰포린(1.69 mL, 19.4 mmol)의 무수 디메틸포름아미드 (20 mL)을 포함하는 밀봉된 반응 용기는 2.5시간 동안 50℃로 가열되었다. 그 다음 반응물은 실온으로 냉각되고, 0.1 M NaOH (600 mL)으로 희석되고, 에틸 아세테이트 (3×500 mL)로 추출되었다. 모든 유기물이 복합되어, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되어 표제 화합물 (2.49 g)이 오렌지색 오일로 제공되는데, 세워두면 나중에 고형화되었다. 화합물 6-클로로-2-몰포린-4-일-니코틴아미드 (2)은 추가 정제없이 가져왔다. 1H NMR 400 MHz (d6-DMSO) δ 7.89 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.67 (br t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.31 (br t, J = 4.7 Hz, 4H).
6-
클로로
-2-
몰포린
-4-일-
니코틴니트릴
(3)
6-클로로-2-몰포린-4-일-니코틴니트릴 (3)의 합성을 위한 실험 과정은 ( D46 )의 합성에서 설명된 것과 동일하다. 6-클로로-2-몰포린-4-일-니코틴아미드 (2) (2.49 g)과 포스포러스 옥시클로라이드 (2.7 mL, 29 mmol) 및 피리딘 (4.7 mL, 58 mmol)의 아세토니트릴 (60 mL)과의 반응으로 작업시 미정제 검정 오일이 생성된다. 검정 오일은 드라이-팩컬럼 크로마토그래피에 다음과 같이 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (300 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(20 g, 230-400 mesh)이 첨가된 후, 농축되어 건조되었다. 이를 실리카 컬럼 (60 g, 230-400 mesh)에 얹고, 10 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물은 복합되어, 농축되면, 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다(화합물 1의 1.85g에 대하여 2단계에 걸쳐 1.97 g, 91 % 분리된 산출량). 50 % EtOAc/헥산로 용리되고, UV 램프로 제공되 TLC에서 Rf = 0.8이었다; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85-3.77 (8H).
6-(4'-
브로모
-3'-
포밀
-
페녹시
)-2-
몰포린
-4-일-
니코틴니트릴
(5)
6-(4'-브로모-3'-포밀-페녹시)-2-몰포린-4-일-니코틴니트릴 (5)의 합성을 위한 실험 과정은 D46 의 합성에서 설명된 것과 동일하나, 단, 반응물은 50 C에서 18시간 동안 가열되었다. 6-클로로-2-몰포린-4-일-니코틴니트릴 (3) (1.58 g, 7.06 mmol), 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (4) (2.13 g, 10.6 mmol) 및 K2CO3 (1.95 g, 14.1 mmol)의 DMF (30 mL) 반응으로 작업시 미정제 오일이 제공되었다. 오일은 드라이-팩컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (300 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(40 g, 230-400 mesh)이 첨가되고, 그리고 농축되어 건조되었다. 이를 실리카 컬럼 (80 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 10-20 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물은 복합되고, 그리고 농축되어 표제 화합물이 백색 고체 (1.69 g, 61 % 분리된 산출량)로 제공되었다.
25 % EtOAc/헥산으로 용리시키고, UV 램프 및 포스포몰리브딘산 용액이 제공된 TLC는 Rf = 0.4이었다; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (br t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.59 (br t, J = 4.3 Hz, 4H).
6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-2-
몰포
린-4-일-
니코틴니트릴
(6)
6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-몰포린-4-일-니코틴니트릴 (6)의 합성을 위한 실험과정은 ( D46 )에서 설명된 것과 동일하다. 5 (1.69 g, 4.37 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (3.32 g, 13.1 mmol)및 칼륨 아세테이트 (1.28 g, 13.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (10 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(40 mL)의 혼합 혼합물의 반응으로 갈색 오일이 제공되었다. 갈색 오일은 다음과 같이 드라이-팩컬럼 크로마토그래피에 의해 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (400 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(40 g, 230-400 mesh)이 첨가되고, 농축되어 건조되었다. 이를 실리카 컬럼 (80 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 10-20 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물들이 복합되고, 농축되어 백색 고체로 된 표제 화합물(1.24 g, 65 % 분리된 산출량)이 제공되었다. 25 % EtOAc/헥산의 두 개 용리액 및 UV 램프가 제공된 TLC로 Rf = 0.3가 제공되었다; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.59 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.40 (s, 12H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-몰포린-4-일-
니코틴니트릴
(
D102
)
6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-2-몰포린-4-일-니코틴니트릴 ( D102 ) 의 합성을 위한 실험 과정은 ( D46 )에서 설명된 것과 동일하다. 6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-몰포린-4-일-니코틴니트릴 (6) (1.20 g, 2.76 mmol) 과 NaBH4 (417 mg, 11.0 mmol) 의 반응으로 작업시 D102 가 포함된 오렌지 색 오일이 제공되었다. 오일은 다음과 같이, 드라이-팩컬럼 크로마토그래피에 의해 분취되었다. 오일은 30 % MeOH/CH2Cl2 (400 mL)으로 희석된 후, 실리카 겔(40 g, 230-400 mesh)이 첨가되었고, 농축되어 건조되었다. 이를 실리카 컬럼 (120 g, 230-400 mesh)에 얹고, 1:1:100 아세트산:MeOH:CH2Cl2으로 용리시켰다. D102 이 포함된 분취물이 수거되었고, 농축되어 밝은 황색을 띈 오일이 제공되었다. 오일은 아세토니트릴 (40 mL)으로 먼저 희석되고, 탈이온수(400 mL)을 첨가하여 냉동 건조되었고, 생성된 백색 현탁액은 드라이 아이스 아세톤 바스에서 냉동되고, 냉동-건조기에 하룻밤 두었다. 백색 고체의 D102 가 수득되었다(740 mg, 94 % 순도 by HPLC). D102의 순도를 증가시키기 위하여, 컬럼 크로마토그래피을 다시 하고, 이전 조건과 동일하게 냉동-건조되어, D102 가 백색 고체 (405 mg, 98 % 순도, HPLC, 44 % 분리된 산출량)로 수득되었다. 1:2:100 아세트산:MeOH:CH2Cl2 으로 용리되고, UV 램프로 제공되어, TLC는 Rf = 0.5이었다; 1H NMR 400 MHz (d6-DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.61 (br t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.49 (br t, J = 4.5 Hz, 4H); 질량 스펙트럼[M+H]+ = 338; HPLC 순도 96.50 % (Maxplot), 98.28 % (220 nm), 97.23 (254 nm).
19
df
5-(4-(
메틸술폰일
)
페녹시
)
벤조
[c][1,2]
옥사보롤
-1(3H)-올
(
D103
)
B의 준비
A (15.4 g, 77 mmol), 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (9.67 g, 48 mmol), 4A MS (35 g) 및 Cu(OAc)2 (11.32 g, 62.6 mmol)의 드라이 CH2Cl2 (250 ml) 용액에 Ar하에서 피리딘 (6.84 g, 86.6 mmol) 및 Et3N (12.2 ml, 86.6 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 하룻밤동안 교반되었고, 여과되었고, 2N HCl으로 세척되었고, CH2Cl2으로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4), 여과되었고, 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 10/1 내지 4/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 B (2.9g, 7.8%)가 제공되었다: 1H NMR (DMSO, 500MHz): δ 10.17 (1H, S), 7.95 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J=2 Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.22 (3H, s).
C의 준비
B (4.0 g, 11.3 mmol)의 MeOH (250 ml) 용액에 NaBH4 (214 mg, 5.65 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 0.5시간 동안 교반되었다. 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 2/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 C (3.25g, 93%)가 제공되었다: 1H NMR (DMSO, 500MHz):δ 3.20 (3H, s), 4.50 (2H, d, J=5.5 Hz), 5.55 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J=3.0, 8.5 Hz), 7.20 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.65 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.93 (2H, m).
D의 준비
C (400 mg, 1.12 mmol)의 드라이 DMF (6 ml) 용액에 NaH (49 mg, 1.12 mmol, 55%)가 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 0.5시간 동안 교반되었고, (클로로메톡시)에탄 (137 mg, 1.46 mmol) 이 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 1시간 동안 교반되었고, i-PrOH으로 진정되었다. 용매는 진공하에서 기화되었다. 잔유물은 EtOAc에 용해되었고, 물로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고(Na2SO4), 여과되었고, 그리고 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 5/1). 순수 분취물이 수거되었고, 그리고 용매는 기화되어, D (350 mg, 75%)가 제공되었다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, m), 3.05 (3H, s), 3.64 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J=3.2, 8.8 Hz), 7.08 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.89 (2H, m).
E의 준비
D(340 mg, 0.82 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (625 mg, 2.46 mmol), PdCl2(dppf)2 (19.8 mg, 0.0246 mmol) 및 KOAc (241 mg, 2.46 mmol)의 혼합물의 1,4-디옥산 (5 mL)은 80 ℃에서 하룻밤 동안 Ar하에서 교반되었다. 유기층은 제거되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 5/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 E (360 mg, 95%)가 제공되었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.20 (3H, t, J=4.5 Hz), 1.32 (12H, s), 3.05 (3H, s), 3.63 (2H, m), 4.80 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=2.5, 10 Hz), 7.09 (2H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J=3.0 Hz) , 7.86 (3H, m).
(
D103
)의 준비
E (300 mg, 0.66 mmol)의 6 N HCl (6 mL) 및 THF (9 mL) 혼합물은 대기 온도에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 제거되었다. 잔유물은 예비HPLC에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (100 mg, 50%)이 수득되었다: 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 3.20 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.21 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (2H, m), 9.23 (1H, s).
19
dg
5-(4-(
이소프로필술폰일
)
페녹시
)
벤조
[c][1,2]
옥사보롤
-1(3H)-올
(
D104
)
B의 준비
A (15.0 g, 65.8 mmol), 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (8.26 g, 41.1 mmol), 4A MS (35 g) 및 Cu(OAc)2 (9.68 g, 53.4 mmol)의 건조 CH2Cl2 (250 ml) 용액에 Ar하에서 피리딘 (5.85 g, 74 mmol) 및 Et3N (10.4 ml, 74 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 하룻밤 동안 교반되었고, 여과되었고, 2N HCl으로 세척되고, CH2Cl2으로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4), 여과되었고, 그리고 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 10/1 to 5/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 B (2.2g, 14%)가 제공되었다: 1H NMR (DMSO, 500MHz): δ 10.33 (1H, S), 7.86 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J=3.0，8.5 Hz), 7.11 (1H, m), 7.09 (1H, m), 3.19 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.31 (3H, s).
C의 준비
B (2.9 g, 7.6 mmol)의 MeOH (150 ml) 용액에 NaBH4 (144 mg, 3.8 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 0.5시간 교반되었다. 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 3/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 C (2.6 g, 89%)가 제공되었다: 1H NMR (DMSO, 500MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 3.36 (1H, m), 4.50 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.57 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J=3.5, 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (1H, d, J=3.0 Hz) , 7.64 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.5 Hz).
D의 준비
C (2.7 g, 7.0 mmol)의 드라이 DMF (50 ml) 용액에 NaH (305 mg, 7.0 mmol, 55%)가 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 0.5 h 동안 교반되었고, 그 다음 (클로로메톡시)에탄 (861 mg, 9.1 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 1시간 교반되었고, 그리고 i-PrOH으로 진정되었다. 용매는 진공하에서 기화되었다. 잔유물은 EtOAc에서 용해되었고, 물로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4), 여과되었고, 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 5/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 D (2.5 g, 81%)가 제공되었다.
E의 준비
D (2.5 g, 5.64 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (4.3 g, 16.9 mmol), PdCl2(dppf)2 (184 mg, 0.226 mmol) 및 KOAc (1.65 g, 16.9 mmol)의 1,4-디옥산 (50 mL) 혼합물은 Ar하에서 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 유기층은 제거되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 5/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 E (2.7 g, 99%)가 제공되었다.
화합물
D104
의 준비
E (2.7 g, 5.6 mmol)의 6 N HCl (20 mL) 및 THF (30 mL) 혼합물은 대기 온도에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 제거되었다. 잔유물은 예비HPLC에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (1.3 g, 70%)이 수득되었다: 1HNMR(DMSO-d6,500MHz): δ 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 3.38 (1H, m), 4.97 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J=2.0,8.0Hz), 7.20(1H,d,J=5Hz), 7.22(2H,m), 7.80(1H,d,J=8.0Hz), 7.85(2H,m), 9.23(1H,s).
19
dh
5-(4-(
에틸술폰일
)
페녹시
)
벤조
[c][1,2]
옥사보롤
-1(3H)-올
(
D105
)
B의 준비
A (10.3 g, 48.1 mmol), 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드 (6.0 g, 30 mmol), 4A MS (25 g) 및 Cu(OAc)2 (7.0 g, 39 mmol)의 드라이 CH2Cl2 (200 ml)에 Ar하에서 피리딘 (4.22 g, 54 mmol) 및 Et3N (7.5 ml, 54 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 하룻밤동안 교반되었다. 여과되었고, 2N HCl으로 세척되었고, CH2Cl2으로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4), 여과되었고, 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 10/1 to 4/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 B (3.9g, 35%)가 제공되었다: 1H NMR (DMSO, 500MHz): δ 10.18 (1H, S), 7.90 (3H, m), 7.51 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J=3.0，9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.28 (2H, m), 1.11 (3H, t, J=7.5 Hz).
C의 준비
B (3.9 g, 10.6 mmol)의 MeOH (250 ml) 용액에 NaBH4 (200 mg, 5.3 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 0.5시간 동안 교반되었다. 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 3/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 C (3.66 g, 93.4%)가 제공되었다: 1H NMR (DMSO, 500MHz): δ 1.10 (3H, t, J=8.0 Hz), 3.26 (2H, m), 4.50 (2H, d, J=5.5 Hz), 5.54 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J=3.0, 9.0 Hz), 7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=3.0 Hz) , 7.65 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.88 (2H, m).
D의 준비
C (3.66 g, 9.9 mmol)의 드라이DMF (50 ml) 용액에 NaH (432 mg, 9.9 mmol, 55%)가 Ar하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은0℃ 에서 0.5시간 동안 교반되었고, 그 다음 (클로로메톡시)에탄 (1.22 g, 13 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 대기 온도에서 1시간 동안 교반되었고, i-PrOH으로 진정되었다. 용매는 고진공하에서 기화되었다. 잔유물은 EtOAc에 용해되고, 물로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 건조되었고 (Na2SO4), 여과되었고, 용매는 기화되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 5/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 D (2.84 g, 67%)가 제공되었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.11 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=8.5 Hz) , 7.85 (2H, d, J=8.0 Hz).
E의 준비
D (2.84 g, 6.64 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (5.08 g, 20 mmol), PdCl2(dppf)2 (161 mg, 0.2 mmol) 및 KOAc (1.96 g, 20 mmol)의 1,4-디옥산 (50 mL) 혼합물은 80 ℃에서 하룻밤 동안 Ar하에서 교반되었다. 유기층은 제거되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 실리카 겔상에서 정제되었다(용리액: 페트롤리움 에테르/EtOAc 5/1). 순수 분취물이 수거되었고, 용매는 기화되어 E (2.83 g, 90%)가 제공되었다.
D105
의 제조
E (2.83 g, 5.94 mmol)의 6 N HCl (40 mL) 및 THF (60 mL) 혼합물은 대기 온도에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 제거되었다. 잔유물은 예비 HPLC에 의해 정제되어, 원하는 화합물 (1.0 g, 53%)이 수득되었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.30 (3H, m), 3.12 (2H, m), 5.08 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.0, 7.5 Hz), 7.12 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.87 (2H, m).
19
di
2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-6-(2-하
이드록
시-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(
D106
)
4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-페놀 (2)
2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (1) (10 g, 49.8 mmol)의 톨루엔 (200 mL) 용액에 에틸렌글리콜 (9.25 g, 149.3 mmol) 및 촉매량의 p-TsOH (200 mg)이 첨가되었다. 딘-스타크 트랩에 부착시킨 후, 반응물은 136 ℃ 오일 배취에서 3시간 동안 가열되었다. 용액이 실온으로 냉각된 후, 포화된 NaHCO3 (200 mL)으로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되어, 11.6 g (95% 산출량)의 표제 화합물이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.6, 3.1 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.18 - 4.04 (m, 4 H).
6-(4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-2-
클로로
-
니코틴니트릴
+ 2-(4-브로모-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-6-
클로로
-
니코틴니트릴
(4+5)
2,6-디클로로-니코틴니트릴 (3) (7.06 g, 40.8 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 300 mL) 용액에 4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페놀 (2) (10 g, 40.8 mmol) 및 K2CO3 (5.63 g, 40.8 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 65 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되어, 15.6 g의 산물 혼합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.94 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.18 - 7.08 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.09 (s, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 8 H).
2-(4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-6-(2-
하이드록시
-
에틸아미노
)-
니
코틴니트릴 (6)
6-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-2-클로로-니코틴니트릴 및 2-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-6-클로로-니코틴니트릴, (4+5, 2.5 g, 6.6 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 50 mL) 용액에 2-아미노-에탄올 (2) (3.96 g, 66 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 80 ℃ 에서 2시간 동안 가열되었다. 반응물은 실온으로 냉각된 후, 모든 휘발성 성분들 진공에서 제거되었다. 실리카 겔크로마토그래피에서, 25% - 100% EtOAc/헥산 그라디언트으로 용리시켜 정제되면, 1.1 g의 표제 화합물, 41% 산출량이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.57 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 6.09 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.34 (br. s., 1 H), 4.04 - 4.18 (m, 4 H), 3.60 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.28 (q, J=5.4 Hz, 2 H).
2-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-6-[(2-
하이드록시
-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니
트릴 (7)
6 (2-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-니코틴니트릴, 1.1 g, 2.7 mmol)의 THF (200 mL) 용액에 HCl 용액 (1 M, 100 mL)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. THF는 진공에서 기화되었다. 형성된 백색 고체는 여과되었고, 대기-건조되어, 0.94 g (두 단계 동안 55% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 7.88 (br. s, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H), 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 3.40 (br. s, 2 H), 3.05 (br. s, 2 H)
2-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-6-[2-(
tert
-부틸-디메틸-
시래닐옥시
)-
에틸아미
노]-
니코틴니트릴
: (8)
2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴니트릴 (7, 0.94 g, 2.59 mmol)의 THF (무수, 100 mL) 용액에 tert-부틸 클로로-디메틸 시레인(0.86 g, 5.7 mmol), Et3N (0.8 mL, 5.7 mmol) 및 촉매량의 DMAP이 첨가되었다. 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 5%-50% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제되면, 1.1 g (89% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.79 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.14 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.23 (br. s., 1 H), 3.64 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.25 (q, J=5.4 Hz, 2 H), 0.86 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H).
6-[2-(
tert
-부틸-디메틸-
시래닐옥시
)-
에틸아미노
]-2-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테
트라메틸-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-
니코틴니트릴
: (9)
2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸아미노]-니코틴니트릴 (8, 1.1 g, 2.3 mmol)의 1,4-디옥산 (무수, 150 mL) 용액에 비스피나콜라토 다이보론 (0.71 g, 2.77 mmol), PdCl2(dppf) (0.17 g, 0.23 mmol) 및 KOAc (0.68 g, 6.9 mmol)이 첨가되었다. 용액은 실온에서, 30분간 N2 버블링과 함께 교반되었다. 그 다음 반응물은 100 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 5%-25% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜, 표제 화합물 (9) 및 탈-브로민화된 화합물, 6-[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸아미노]-2-(3-포밀-페녹시)-니코틴니트릴 (10)의 혼합물이 수득되었다. 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에 바로 이용되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.62 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.53 - 7.64 (m, 4 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 6.12 - 6.19 (m, 2 H), 5.27 - 5.37 (m, 2 H), 3.55 - 3.69 (m, 4 H), 3.23 (m, 4 H), 0.82 - 0.88 (m, 18 H), 0.00 (d, 12 H).
2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-6-(2-
하이드록시
-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
: (
D106
)
9 및 10 (6-[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸아미노]-2-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 그리고 6-[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸아미노]-2-(3-포밀-페녹시)-니코틴니트릴)의 MeOH (무수, 200 mL) 혼합물의 맑은 용액에 NaBH4 (0.26 g, 6.9 mmol)가 서서히 첨가되었다. 반응물은 실온에서4시간 동안 교반되었고, HCl 용액 (1 M, 30 mL)이 첨가되었다. 하룻밤 동안 실온에 둔 후, 용액을 진공에서 서서히 기화시켰다. 역상 Biotage에서 5%-100% MeOH/H2O 그라디언트로 용리시켜 정제시키면, 120 mg (29% 산출량)의 표제 화합물이 백색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 7.86-7.80 (m, 1 H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.64 (br. s, 1 H), 3.43 (br. s, 2 H), 3.07 (br. s, 2 H); ES MS: m/z 312 (M+H)+; HPLC: 97.41% (220 nm), 97.24 (MaxPlot).
19
dj
2-
에톡시
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
니코틴니트릴
(
D107
)
6-
클로로
-2-
에톡시
-
니코틴아미드
(2)
2,6-디클로로-니코틴아미드 (1)의 준비를 위해 D46 합성을 참고한다. 새로 준비된 에톡시드 나트륨 에탄올 (12.1 mL of 2.17 M, 26.2 mmol) 용액이 15 C 에서 10분간에 걸쳐 서서히 1 (5.01 g, 26.2 mmol)의 디메틸포름아미드 (30 mL) 용액에 첨가되었다. [주석: 수조를 이용하여 반응 온도를 대략 14-16 ℃으로 유지시켰다; 에톡시드 나트륨은 Na 고체 (1.50 g, 65.2 mmol)와 무수 EtOH (30.0 mL)의 반응에 의해 준비되었다]. 소듐 에톡시드 나트륨 첨가가 완료될 때, 반응물은 40 분간 14-16 ℃에서 교반되었다. [주석: 반응물 한 방울(0.3 mL)을 농축시켰다. 이 방울의 d6-DMSO에서 기록된 1H NMR에서 원하는 2 화합물로 ~98% 전환된 것으로 나타났다]. 반응물을 물 (500 mL)에 넣고, EtOAc로 추출시켰다 (3×400 mL). 모든 유기물이 복합되어, Na2SO4 건조되었고, 여과되었고 농축되어 표제 화합물이 밝은 회색 고체 (5.20 g, 95 % 순도, 1H NMR)로 수득되었다. 표제 화합물은 추가 정제없이 다음단계로 넘겨졌다. 1H NMR 400 MHz (d6-DMSO) δ 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
6-
클로로
-2-
에톡시
-
니코틴니트릴
(3)
6-클로로-2-에톡시-니코틴니트릴 (3)의 합성을 위한 실험 과정은 D46의 합성에서 설명된 것과 동일하다. 6-클로로-2-몰포린-4-일-니코틴아미드 (2) (5.20 g, 25.9 mmol)와 포스포러스 옥시클로라이드 (7.2 mL, 78 mmol) 및 피리딘 (12.6 mL, 156 mmol)의 아세토니트릴 (120 mL)과의 반응으로 작업시 미정제검정 오일이 생성되었다. 검정 오일은 드라이-팩컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (300 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(40 g, 230-400 mesh)이 첨가된 후, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (120 g, 230-400 mesh)에 얹고, 5 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물들은 복합되고, 농축되어, 백색 고체로 된 표제 화합물 (4.20 g, 87 % 분리된)이 제공되었다. 25 % EtOAc/헥산으로 용리되고, UV 램프로 제공된 TLC에서 Rf = 0.8이었다; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
6-(4'-
브로모
-3'-
포밀
-
페녹시
)-2-
에톡시
-
니코틴니트릴
(5)
6-(4'-브로모-3'-포밀-페녹시)-2-에톡시-니코틴니트릴 (5) 합성을 위한 실험 과정은 D46 의 것과 동일하나, 단 반응물은 80℃에서 3.5 h 동안 가열되었다. 6-클로로-2-에톡시-니코틴니트릴 (3) (3.52 g, 19.3 mmol), 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (4) (2.58 g, 12.9 mmol) 및 K2CO3 (3.55 g, 25.7 mmol)의 DMF (40 mL) 반응으로 작업시 미정제 오일이 제공되었다. 오일은 드라이-팩컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (500 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(80 g, 230-400 mesh)이 첨가되었고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (120 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 10-30 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물들이 복합되어, 농축되고 백색 고체로된 표제 화합물(3.71 g, 61 % 분리된 산출량)이 수득되었다. 25 % EtOAc/헥산으로 2회 용리시키고, UV 램프를 제공하면 TLC에서 Rf = 0.5이었다; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
2-
에톡시
-6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-페녹시]-
니코틴니트릴
(6)
2-에톡시-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (6)의 합성을 위한 실험 과정은 D46의 합성에서 설명된 것과 동일하다. 6 (3.62 g, 10.5 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (7.97 g, 31.4 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (3.08 g, 31.4 mmol)의 디메틸포름아미드(20 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(80 mL)의 용매혼합물의 반응으로 작업시 갈색 오일이 제공되었다. 오일은 드라이-팩컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (400 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(80 g, 230-400 mesh)이 첨가된 후, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (80 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 10-20 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물은 복합되고, 농축되어 표제 화합물이 백색 고체 (2.71 g, 74 % 분리된 산출량)로 제공되었다. 25 % EtOAc/헥산으로 용리시키고, UV 램프를 제공한 TLC에서 Rf = 0.4이었다; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 12H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
2-
에톡시
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
니코틴니트릴
(
D107
)
6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-2-몰포린-4-일-니코틴니트릴(D107)의 합성을 위한 실험과정은 ( D46 )의 합성에서 설명된 것과 동일하다. 2-에톡시-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (6)(2.71g,7.81mmol)과 NaBH4(886mg,23.4mmol)의 반응으로 작업시에 D107 이 포함된 오렌지 색 오일이 제공되었다. 오일은 드라이-팩컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 30% MeOH/CH2Cl2(400mL)으로 희석되고, 실리카 겔(80 g, 230-400 mesh)이 첨가되고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (160 g, 230-400 mesh) 상에 얹고, 1:1:100 아세트산:MeOH:CH2Cl2으로 용리시켰다. D107이 포함된 분취물들이 수거되었고, 농축되어, 밝은 황색을 띈 오일이 제공되었다. 오일은 우선 메탄올 (30 mL)으로 희석시키고, 탈이온수(400 mL)가 첨가되어 동결건조되었고, 생성된 백색 현탁액은 드라이-아세톤 바스에서 동결되고, 냉동-건조기상에 하룻밤 두었다. 백색 고체인 D107 이수득되었다(1.82 g, 1H NMR에 의해 확인된 것으로 30 mol % 피나콜디올이 존재). D107의 순도를 증가시키기 위하여, 이전의 조건에서 컬럼 크로마토그래피를 다시 하였고, 동결-건조되어, 백색 고체로 된 D107 (402 mg, 17 % 분리된 산출량)가 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (d6-DMSO) 6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-2-몰포린-4-일-니코틴니트릴(D107)의 합성을 위한 실험과정은 ( D46 )의 합성에서 설명된 것과 동일하다. 2-에톡시-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (6)(2.71g,7.81mmol)과 NaBH4(886mg,23.4mmol)의 반응으로 작업시에 D107 이 포함된 오렌지색 오일이 제공되었다. 오일은 드라이-팩컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 30% MeOH/CH2Cl2(400mL)으로 희석되고, 실리카 겔(80 g, 230-400 mesh)이 첨가되고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (160 g, 230-400 mesh) 상에 얹고, 1:1:100 아세트산:MeOH:CH2Cl2으로 용리시켰다. D107이 포함된 분취물들이 수거되었고, 농축되어, 밝은 황색을 띈 오일이 제공되었다. 오일은 우선 메탄올 (30 mL)으로 희석시키고, 탈이온수(400 mL)가 첨가되어 동결건조되었고, 생성된 백색 현탁액은 드라이-아세톤 바스에서 동결되고, 냉동-건조기상에 하룻밤 두었다. 백색 고체인 D107 이수득되었다(1.82 g, 1H NMR에 의해 확인된 것으로 30 mol % 피나콜디올이 존재). D107의 순도를 증가시키기 위하여, 이전의 조건에서 컬럼 크로마토그래피를 다시 하였고, 동결-건조되어, 백색 고체로 된 D107 (402 mg, 17 % 분리된 산출량)가 제공되었다.9.25 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 질량 스펙트럼[M+H+] = 297; HPLC 순도 97.18 % (Maxplot), 97.65 % (220 nm).
19
dk
2-
하이드록시
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
니코틴니트릴
(
D108
)
48% HBr (2 mL) 및 아세트산 (4 mL) 용액에 6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-2-메톡시니코틴니트릴 (D46) (0.300 mg, 1.06 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 24시간동안 50 ℃에서 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층은 물 및 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔유물은 실리카 겔 컬럼 (7:3 내지 9:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제되었다. 이 물질은 역상HPLC 에 의해 정제되어 2-하이드록시-6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)니코틴니트릴 (0.027 g, 10% 산출량)이 제공되었다. ES(-)MS m/z = 267 (M-H)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.97 (s, 2 H), 6.4 (br s, 1 H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 12.7 (br s, 1 H).
19
dl
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-4-메톡시-
니코틴니트릴
(
D109
)
6-
클로로
-4-
메톡시
-
니코틴니트릴
(2)
4,6-디클로로-니코틴니트릴 (1) (200 mg, 1.06 mmol)의 메탄올 (무수, 10 mL) 용액에 메톡시드 용액 (0.5 M / MeOH, 2.12 mL, 1.06 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 60 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 반응용액이 실온으로 냉각된 후, HCl (1M, 8 mL) 첨가되었다. 휘발성 성분들은 진공에서 기화되었다. Biotage (10%-50% EtOAc/헥산 그라디언트 이동 상)에 의해 정제되면, 150 mg (77% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.48 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.03 (s, 3 H)
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-4-메톡시-니
코틴니트릴
(
D109
)
6-클로로-4-메톡시-니코틴니트릴 (2) (200 mg, 1.2 mmol)의 DMF (무수, 15 mL) 맑은 용액에 3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1,5-디올 (3) (90 mg, 0.6 mmol) 및 Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 80 ℃ 에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브로 가열되었다. pH2가 될 때까지 HCl (1 M)이 첨가되었다. 모든 휘발성 성분들은 진공에서 제거되었다. 역상 Biotage에서 5%-100% MeOH/H2O 그라디언트로 용리되어 정제되면, 100 mg (30% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.32 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.12 - 7.08 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H); ES-MS m/z = 283 (M + H)+; HPLC: 95.75% (220 nm), 95.81% (MaxPlot).
19
dm
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-메틸아미노-
니코틴니트릴
(
D110
)
6-
클로로
-2-
메틸아미노
-
니코틴아미드
(2)
2,6-디클로로-니코틴아미드 (1)의 준비를 위해 D46의 합성을 참고한다. 2,6-디클로로-니코틴아미드 (1) (6.23 g, 32.6 mmol) 및 메틸아민 (98 mL of 2M in THF, 196 mmol)의 무수 디메틸포름아미드 (60 mL)이 포함된 밀봉된 반응 용기는 4시간 동안 60℃로 가열되었다. 반응물은 실온으로 냉각되고, 물로 희석되고(800 mL), 에틸 아세테이트 (4×600 mL)로 추출되었다. 모든 유기물이 복합되어, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되어 밝은 오렌지색 오일 (7.10 g)이 제공되었다. 오일은 CH2Cl2 (300 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(50 g, 230-400 mesh)가 첨가되고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (200 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 30-50 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물들은 복합되고, 농축되어 표제 화합물이 백색 고체 (4.73 g, 78 % 분리된 산출량)로 제공되었다. 50 % EtOAc/헥산으로 용리시키고, UV 램프 제공되면, TLC는 Rf = 0.5이었다; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H).
6-
클로로
-2-
메틸아미노
-
니코틴니트릴
(3)
6-클로로-2-메틸아미노-니코틴니트릴 (3)의 합성을 위한 실험 과정은 D46의 합성에서 설명된 것과 동일하다. 60 ℃에서 90분간 6-클로로-2-메틸아미노-니코틴아미드 (2) (4.70 g, 25.54 mmol)와 포스포러스 옥시클로라이드 (7.0 mL, 76.6 mmol) 및 피리딘 (12.3 mL, 152 mmol)의 아세토니트릴 (60 mL) 반응으로 미정제 검정 오일이 제공되었다. 검정 오일은 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (300 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(50 g, 230-400 mesh)이 첨가되었고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (100 g, 230-400 mesh)에 얹고, 20 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물은 복합되고, 농축되어 표제 화합물이 백색 고체 (2.91 g, 69 % 분리된 산출량)로 제공되었다. 10 % EtOAc/헥산으로 용리되고, UV 램프로 제공되면, TLC는 Rf = 0.4이었다; 1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (br q, J = 4.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
6-(4'-
브로모
-3'-
포밀
-
페녹시
)-2-
메틸아미노
-
니코틴니트릴
(5)
6-(4'-브로모-3'-포밀-페녹시)-2-메틸아미노-니코틴니트릴 (5)의 합성을 위한 실험 과정은 ( D46 ) 의 합성에서 설명된 것과 동일하나, 단 반응물은 110℃에서 12 h 동안 가열되었다. 6-클로로-2-메틸아미노-니코틴니트릴 (3) (1.90 g, 11.3 mmol), 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (4) (1.52 g, 7.56 mmol) 및 K2CO3 (2.09 g, 15.1 mmol)의 DMF (45 mL)의 반응으로 작업시 미정제 오일이 제공되었다. 오일은 다음과 같이, 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 의해 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (400 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(50 g, 230-400 mesh)이 첨가되었고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (200 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 10-30 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물들은 복합되고, 농축되어 표제 화합물이 백색 고체 (1.42 g, 57 % 분리된 산출량)로 제공되었다. 10 % EtOAc/헥산으로 용리되고, UV 램프로 제공된 TLC는 Rf = 0.2이었다; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H).
6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-2-
메틸아미노
-
니코틴니트릴
(6)
6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-메틸아미노-니코틴니트릴 (6)의 합성을 위한 실험 과정은 D46의 합성에 설명된 것과 동일하다. 6 (1.40 g, 4.21 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (3.21 g, 12.6 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.24 g, 12.6 mmol) 의 디메틸포름아미드 (15 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(45 mL) 의 용매 혼합물의 반응으로 작업시 검정 오일이 제공되었다. 검정 오일은 다음과 같이 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 의해 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (400 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(50 g, 230-400 mesh)이 첨가되고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (100 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 10-40 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물들이 복합되고, 농축되어 밝은 회색을 띈 고체로 된 표제 화합물(510 mg, 33 % 분리된 산출량)에 제공되었다. 25 % EtOAc/헥산의 두가지 용리액 및 UV 램프로 제공된 TLC는 Rf = 0.3가 되었다; 1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (br q, J = 4.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.35 (s, 12H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-
메틸아
미노-
니코틴니트릴
(
D110
)
6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-2-메틸아미노-니코틴니트릴 ( D110 ) 의 합성을 위한 실험 과정은 ( D46 )의 합성에서 설명된 것과 동일하다. 6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-메틸아미노-니코틴니트릴 (6) (490 mg, 1.35 mmol) 과 NaBH4 (102 mg, 2.69 mmol)의 반응으로 작업시 D110 가 포함된 오렌지색 오일이 제공되었다. 오일은 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (300 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(30 g, 230-400 mesh)이 첨가되었고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (150 g, 230-400 mesh)에 얹고, 0.5:0.5:100 아세트산:MeOH:CH2Cl2으로 용리시켰다. D110 이 포함된 분취물들이 수거되었고, 그리고 농축되어, 밝은 황색을 띈 오일이 제공되었다. 오일은 메탄올 (50 mL)으로 우선 희석하고, 탈이온수(300 mL)가 첨가되어 동결-건조되었고, 생성된 백색 현탁액은 드라이아이스 아세톤 바스에서 냉동되었고, 냉동-건조기상에 하룻밤 두었다. 백색 고체 의 D110 이 수득되었다(243 mg, 64 % 분리된 산출량). 1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.61 (d, J = 4.3 Hz, 3H); 질량 스펙트럼[M+H] + = 282; HPLC 순도 94.93 % (Maxplot), 93.43 % (220 nm).
19
dn
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-(2-메톡시-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(
D111
)
6-
클로로
-2-(2-
메톡시
-
에틸아미노
)-
니코틴아미드
(2)
2,6-디클로로-니코틴아미드 (1)의 합성을 위하여 D46의 합성을 참고한다. 2,6-디클로로-니코틴아미드 (1) (8.66 g, 45.3 mmol) and 2-메톡시-에틸아민 (15.6 mL, 181 mmol)의 무수 디메틸포름아미드 (40 mL) 이 포함된 밀봉된 반응 용기는 7시간 동안 60℃ 로 가열되었다. 반응물은 실온으로 냉각되었다. 디메틸포름아미드는 70℃에서 수조가 있는 회전 농축기에 의해 톨루엔 (6×700 mL)의 첨가 및 기화에 의해 공비증류적(azeotropically)으로 제거되었다. 오렌지색 오일이 수득되었다 (12.2 g). 오일은 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (400 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(100 g, 230-400 mesh) 첨가후, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (200 g, 230-400 mesh)에 얹고, 50 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물은 복합되었고, 농축되어 표제 화합물은 백색 고체 (5.37 g, 64 % 분리된 산출량)로 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.04 (br t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 5.5, 4.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H).
6-
클로로
-2-(2-
메톡시
-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(3)
6-클로로-2-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴니트릴 (3) 의 합성을 위한 실험 과정은 ( D46 )의 합성에서 설명된 것과 동일하다. 6-클로로-2-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴아미드 (2) (6.85 g, 36.9 mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 (10.1 mL, 111 mmol) 및 피리딘 (17.9 mL, 221 mmol)의 아세토니트릴 (90 mL) 반응으로 작업시 표제 화합물 (6.97 g. 전환율 98 %)이 포함된 검정 오일이 제공되었다. 표제 화합물은 추가 정제 없이 이월되었다. 1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.54-3.43 (m, 4H), 3.26 (s, 3H).
6-(4'-
브로모
-3'-
포밀
-
페녹시
)-2-(2-
메톡시
-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(5)
6-(4'-브로모-3'-포밀-페녹시)-2-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴니트릴 (5) 의 합성을 위한 실험적 과정은 D46 의 합성에서 설명된 것과 동일하나, 단, 반응물은 12시간 동안 110℃에서 가열되었다. 6-클로로-2-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴니트릴 (3) (5.13 g, 24.2 mmol), 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (4) (3.25 g, 16.2 mmol) 및 K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol)의 DMF (45 mL) 반응으로 작업시 미정제오일로 된 5 가 제공되었다. 오일은 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 10 % MeOH/CH2Cl2 (300 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(70 g, 230-400 mesh)이 첨가되었고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (140 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 10-40 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물들은 복합되고 농축되어 표제 화합물이 백색 고체 (4.71 g, 52 % 분리된 산출량)로 제공되었다. 25 % EtOAc/헥산으로 용리되고, UV 램프가 제공된 TLC는 Rf = 0.3이었다;1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 7.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.37-3.27 (4H), 3.26 (s, 3H).
6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-2-(2-
메톡시
-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(6)
6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴니트릴 (6)의 합성을 위한 실험 과정은 ( D46 )의 합성에서 설명된 것과 동일하다. 5 (4.70 g, 12.5 mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (6.35 g, 25.0 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (2.45 g, 25.0 mmol)의 1,2-디메톡시에탄(120 mL) 반응으로 갈색 오일이 제공되었다. 갈색 오일은 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 CH2Cl2 (400 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(70 g, 230-400 mesh)이 첨가되었고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (140 g, 230-400 mesh)에 얹고, 그라디언트 10-20 % EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 순수 분취물들은 복합되고, 농축되어 표제 화합물은 밝은 황색 고체 (4.24 g, 80 % 분리된 산출량)가 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17-3.13 (4H), 1.33 (s, 12H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-(2-
메
톡시-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(
D111
)
6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-2-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴니트릴 ( D111)의 합성을 위한 실험 과정은 ( D46 )에서 설명된 것과 동일하다. 6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴니트릴 (6) (4.20 g, 9.92 mmol)과 NaBH4 (750 mg, 19.8 mmol)의 반응으로 작업시 D111 이 포함된 오렌지색 오일이 제공되었다. 오일은 드라이-팩 컬럼 크로마토그래피에 의해 다음과 같이 분취되었다: 오일은 10 % MeOH/CH2Cl2 (400 mL)으로 희석되고, 실리카 겔(70 g, 230-400 mesh)이 첨가되고, 건조되도록 농축되었다. 이를 실리카 컬럼 (210 g, 230-400 mesh) 에 얹고, 1:1:100 아세트산:MeOH:CH2Cl2으로 용리시켰다. D111 이 포함된 분취물들이 수거되었고, 농축되어, 밝은 황색을 띈 오일이 제공되었다. 오일은 우선 아세토니트릴 (40 mL)로 희석시키고, 탈이온수 (400 mL)를 첨가하여 동결-건조되었고, 생성된 백색 현탁액은 드라이아이스 아세톤 바스에서 동결되고, 냉동-건조기상에 하룻밤 두었다. 백색 고체의 D111가 수득되었다(1H NMR 에 의해 측정된 결과 1.70 g+ 30 mol % 피나콜디올). D111의 순도를 증가시키기 위하여, 상기와 동일한 조건하에 다시 컬럼 크로마토그래피하고, 동결-건조되어, D111 가 백색 고체 (972 mg, 30 % 분리된 산출량)로 제공되었다. 1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 9.21 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (br t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 4H); 질량 스펙트럼[M+H]+ = 324; HPLC 순도 97.36 % (Maxplot), 97.21 % (220 nm), 96.44 % (254 nm).
19do 6-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로 - 벤조[c][1,2]옥사보롤 -5-일 옥시 )-2-메톡시- 니코틴아미드 ( D112 )
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-
메톡시
-
니코틴아미드
(3)
6-클로로-2-메톡시-니코틴아미드 (7.15 g, 38.3 mmol), 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (11.5 g, 57.5 mmol) 및 K2CO3 (15.9 g, 115 mmol)의 디메틸포름아미드 (60 mL) 혼합물은 18시간 동안 110℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, H2O (800 mL)으로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (6 × 400 mL)로 추출되었다. 유기 추출물들이 복합되어, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되었다. 잔유물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (50-80 % 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제되어, 표제 화합물이 밝은 갈색 고체 (5.19 g, 39 % 산출량)로 제공되었다.
1H NMR 400 MHz (d 6 - DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).
6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-2-
메톡시
-
니코틴아미드
(4)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-메톡시-니코틴아미드 (4.05 g, 11.5 mmol)의 1,2-디메톡시에탄(240 mL) 현탁액은 20분간 모든 고체가 용해될 때까지 100 ℃로 가열되었다. 비스피나콜라토 다이보론 (5.86 g, 23.1 mmol) 및 KOAc (2.26 g, 23.1 mmol)이 첨가되었고, 반응물은 추가 10분간 100℃에서 교반되었다. PdCl2(dppf) (0.84 g, 1.2 mmol)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 100℃에서 70분간 교반되었다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (50-80 % 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어, 표제 화합물이 백색 고체 (3.21 g, 69 % 산출량)로 제공되었다.
1H NMR 400 MHz (d 6-DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-메톡시-니
코틴아미드
(
D112
)
NaBH4 (0.077 g, 2.0 mmol)의 무수 메탄올 (10 mL) 용액이 6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-2-메톡시-니코틴아미드 (2.51 g, 6.30 mmol)의 CH2Cl2 (40 mL) 용액에 첨가되었고, 실온에서 5분간 교반되었다. 고체 NaBH4 (0.400 g, 10.6 mmol)가 실온에서 45분간에 걸쳐 부분적으로 첨가되었다. 반응물은 추가 30분간 교반되었고, 50% 수성 아세트산 (1 mL)이 첨가되어 진정되었다. 실온에서 추가 30분간 교반된 후에 용액은 진공에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/MeOH/CH2Cl2 1:3:100 v/v/v )에 의해 정제되어, 표제 화합물은 백색의 보풀형(fluffy) 고체 (0.220 g, 12 % 산출량)로 제공되었다.
1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.16 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
질량 스펙트럼[M+H+] = 301.
HPLC 순도 94.05 % (Maxplot), 94.02 % (220 nm), 92.23 % (254 nm).
19
dp
2-(2-
벤질옥시
-
에틸아미노
)-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
니코틴니트릴
(
D113
)
2-(2-
벤질옥시
-
에틸아미노
)-6-
클로로
-
니코틴아미드
(3)
2,6-디클로로-니코틴아미드 (1) (12.6 g, 66.1 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 200 mL) 용액에 2-벤질옥시-에틸아민 (2) (10 g, 66.1 mmol) 및 트리에틸아민(11 mL, 79.3 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 60 ℃에서 2일간 가열되었다. 용액은 실온으로 냉각되었고, 현탁액은 여과되었다. 여과액은 진공에서 기화되었다. 잔유물은 Biotage에서 25% - 100% EtOAc/헥산으로 정제되어, 15.8 g (78.3% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.70 (br. s., 1 H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.23 (m, 5 H), 6.44 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.97 (br. s., 2 H), 4.58 (s, 2 H), 3.75 - 3.66 (m, 4 H).
2-(2-
벤질옥시
-
에틸아미노
)-6-
클로로
-
니코틴니트릴
(4)
2-(2-벤질옥시-에틸아미노)-6-클로로-니코틴아미드 (3, 15.8 g, 51.7 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 200 mL) 용액에 피리딘 (33.4 mL, 413 mmol) 및 POCl3 (18.9 mL, 207 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 55 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, NaOH 용액 (10% aq.)은 pH가 9가 될 때까지 서서히 첨가되었다. EtOAc (200 mL)가 첨가되었고, 층들은 분리되었다. 수성 층은 EtOAc로 추출되었다 (2 x 200 mL). 복합된 유기 층은 MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 기화되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 2%-20% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제되면, 10 g (67% 산출량)의 표제 산물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.56 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.27 (m, 5 H), 6.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.68 (br. s., 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.76 - 3.63 (m, 4 H).
2-(2-
벤질옥시
-
에틸아미노
)-6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-
니코틴니트릴
(6)
2-(2-벤질옥시-에틸아미노)-6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-니코틴니트릴 (4, 10 g, 34.7 mmol)의 DMF (무수, 300 mL) 용액에 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (7 g, 34.7 mmol) 및 K2CO3 (9.6 g, 69.4 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 16시간 동안 80 ℃에서 가열되었다. DMF는 진공에서 기화되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 2.5%-20% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시키 정제되면, 10 g (64% 산출량)의 표제 화합물이 공급되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.75 - 7.60 (m, 3 H), 7.39 - 7.20 (m, 6 H), 6.20 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.59 (br s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.50 - 3.36 (m, 4 H).
2-(2-
벤질옥시
-
에틸아미노
)-6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-
니코틴니트릴
(7)
2-(2-벤질옥시-에틸아미노)-6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-니코틴니트릴 (6, 10 g, 22.1 mmol)의 1,4-디옥산 (무수, 360 mL) 용액에 비스피나콜라토 다이보론 (6.74 g, 26.5 mmol), PdCl2(dppf) (1.62 g, 2.21 mmol) 및 KOAc (6.5 g, 66.3 mmol)이 첨가되었다. 용액은 실온에서, 30분간 N2 버블링과 함께 교반되었다. 그 다음 반응물은 3시간 동안 100 ℃에서 가열되었다. 반응 후, 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 2.5%-20% EtOAc/헥산 그라디언트으로 용리되어 정제되면, 9 g (82% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.63 (s, 1 H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.66 - 7.62 (m, 1 H), 7.38 - 7.25 (m, 6 H), 6.18 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.56 (br s, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.47 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.39 (q, J=5.4 Hz, 2 H), 1.39 (s, 12 H).
2-(2-
벤질옥시
-
에틸아미노
)-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥
사보롤-5-일
옥시
)-
니코틴니트릴
(
D113
)
2-(2-벤질옥시-에틸아미노)-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (7, 9 g, 18 mmol)의 MeOH (무수, 200 mL) 맑은 용액에 NaBH4 (4.11 g, 108 mmol)가 서서히 첨가되었다. 반응물은 실온에서4 시간 교반되었고, HCl 용액 (1 M, 200 mL)가 첨가되었다. 교반은 실온에서 하룻밤 유지되었다. 그 다음 용액을 진공에서 서서히 기화시켰다. 형성된 고체는 여과되었고, 물로 세척되었고 공기-건조되어 3.3 g (45.6% 산출량)의 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.91 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.35 - 7.18 (m, 5 H), 7.15 (s, 1 H), 7.08 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.23 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.34 - 3.21 (m, 4 H); ES-MS: m/z 402 (M + H)+; HPLC: 92.59% (220 nm), 93.22% (MaxPlot).
19
dq
6-(4-플루오르-1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-
메톡시니코틴니트릴
(
D114
)
무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 및 디이소프로필아민 (11 mL)의 용액은 0 ℃ 로 냉각되고, 질소기구아래에서 점적된 1.6 M n-부틸 리튬/헥산 (47 mL)를 가진다. 혼합물은 10 분간 0℃에서 교반되며, 그 다음 아세톤 드라이 아이스 바스로 -78 ℃로 냉각되었다. 4-브로모-2-플루오르-1-메톡시벤젠 (7.9 mL, 61 mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 혼합물은 질소 기구 아래에서 반응물에 점적되었다. 그 다음 혼합물은 -78℃에서 30분간 교반되도록 두었다. N,N-디메틸포름아미드 (7.5 mL)은 질소기구하에 -78 ℃에서 점적되었다. 반응물은 질소기구하에 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 용액으로부터 용매의 절반이 감압하에 제거되었고, 그리고 용액은 에틸 아세테이트, 물 (300 mL), 그리고 1 M HCl (65 mL)을 이용하여 추출되었다. 유기 층은 소금물로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔유물은 헥산으로 세척되어 결정화되었다. 고체는 여과를 통하여 수거되었고, 감압하에서 건조되어 6-브로모-2-플루오르-3-메톡시벤즈알데히드 (8.21 g, 58% 산출량)가 제공되었다.
질소 기구하에 6-브로모-2-플루오르-3-메톡시벤즈알데히드 (2 g, 8.58 mmol)의 디클로로메탄(43 mL) 용액은 아세톤 드라이 아이스 바스내에서 -78℃로 냉각되었다. 1 M 붕소 트리브롬화물의 디클로로메탄 디클로로메탄(9.5 mL) 용액이 질소 기구 하에서 점적되었다. 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응물을 그 다음 얼음 물 바스에 넣고, 과량의 붕소 트리브롬화물은 얼음 조각으로 진정되었다(quenched). 물이 첨가되었고, 용액은 디클로로메탄으로 추출되었다. 수성 층은 디클로로메탄으로 2회 추출되었다. 유기 층들은 복합되었고, 소금물로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 그리고 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되어, 6-브로모-2-플루오르-3-하이드록시벤즈알데히드 (1.61 g, 86% 산출량)가 제공되었다.
6-브로모-2-플루오르-3-하이드록시벤즈알데히드 (1.61 g, 7.35 mmol), 에틸렌글리콜 (2 mL, 36.8 mmol), 파라-톨루엔술폰산 (0.27 g, 0.147 mmol), 그리고 톨루엔 (150 mL)의 용액은 16시간 동안 딘-스타크 헤드(dean-stark head)로 재환류되었다. 중탄산나트륨염 수성 용액이 첨가되었고, 용액은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 수성 층은 에틸 아세테이트로 5회 이상 추출되었다. 유기 층들은 복합되었고, 소금물로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되어 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-플루오르페놀 (1.81 g, 94% 산출량)이 제공되었다.
6-클로로-2-메톡시니코틴니트릴 (1.16 g, 6.88 mmol), 4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-플루오르페놀 (1.81 g, 6.88 mmol), 탄산칼륨염(1.14 g, 8.26 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (35 mL)의 용액은 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 용액은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층은 소금물로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조되었고, 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었고 잔유물은 실리카 겔 컬럼에서 콤비플래쉬(Combiflash)를 이용하여 정제되어 6-(4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-플루오르페녹시)-2-메톡시니코틴니트릴 (2.31 g, 85% 산출량)이 제공되었다.
6-(4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-플루오르페녹시)-2-메톡시니코틴니트릴 (2.31 g, 5.85 mmol)의 1,4-디옥산 (30 mL) 용액에 아세테이트 칼륨, 비스(피나콜라토 )이붕소 (1.64 g, 6.44 mmol), 그리고 1,1'-비스(디페닐포스피노 )페로센]디클로로팔라디움(II) (0.119 g, 0.146 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 질소 기구하에 80℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응물은 실온으로 냉각되었고, 에틸 아세테이트를 이용하여 셀라이트(Celite)를 통하여 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔유물은 실리카 겔 컬럼에서 콤비플래쉬를 이용하여 정제되어 6-(3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-플루오르-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)-2-메톡시니코틴니트릴 (2.18 g, 85% 산출량)이 제공되었다.
6-(3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-플루오르-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)-2-메톡시니코틴니트릴 (2.18 g, 4.93 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (6 mL) 용액에 3 M HCl (3 mL)이 첨가되었다. 용액은 4시간 동안 환류되었다. 용액은 실온으로 냉각되고, 물이 첨가되었다. 용액은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층은 물로 세척되고, 그 다음 소금물로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 그리고 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되어 6-(2-플루오르-3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)-2-메톡시니코틴니트릴 (1.45 g, 74% 산출량)이 제공되었다.
6-(2-플루오르-3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)-2-메톡시니코틴니트릴 (1.45 g, 3.64 mmol)의 메탄올 (15 mL) 용액을 얼음 물 바스상에 두었다. 보로하이드리드 나트륨이 부분씩(in portions) 첨가되었다. 반응물은 5분간 0 ℃에서 교반되었고, 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응물은 얼음 물 바스상에서 다시 0 ℃로 냉각되고, 보로하이드리드 나트륨(0.034 g, 0.91 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응물은 다시 0℃ 로 냉각되었고, 보로하이드리드 나트륨(0.034 g, 0.91 mmol)이 다시 첨가되었다. 반응물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응물은 1M HCl를 이용하여 pH 6 내지 7로 중화되었다. 그 다음 용액은 물에서 에틸 아세테이트 및 0.5 M 붕산 용액을 이용하여 추출되었다. 유기 층은 0.5 M 붕산용액으로 2회 이상 세척되었고, 그 다음 소금물로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 그리고 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔유물은 실리카 겔 컬럼에서 콤비플레쉬를 이용하여 정제되어 6-(4-플루오르-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-2-메톡시니코틴니트릴 (0.220 g, 20% 산출량)가 제공되었다. ES(-)MS m/z = 300 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.67 (s, 3 H), 5.11 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 6.8, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
19
dr
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-
일옥시
)-2-[(2-하
이드
록시-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(
D115
)
4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-페놀 (2)
2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (1) (10 g, 49.8 mmol)의 톨루엔 (200 mL) 용액에 에틸렌글리콜 (9.25 g, 149.3 mmol) 및 촉매량의 p-TsOH (200 mg)가 첨가되었다. 딘-스타크 트랩을 첨가한 후, 반응물은 3시간 동안 136 ℃에서 가열되었다. 용액은 실온으로 냉각되고, 포화된 NaHCO3 (200 mL)으로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4상에서 건조되고 여과되고, 진공에서 기화되어, 11.6 g (95% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.6, 3.1 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.18 - 4.04 (m, 4 H).
6-(4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-2-
클로로
-
니코틴니트릴
+ 2-(4-브로모-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-6-
클로로
-
니코틴니트릴
(4+5)
2,6-디클로로-니코틴니트릴 (3) (7.06 g, 40.8 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 300 mL) 용액에 4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페놀 (2) (10 g, 40.8 mmol) 및 K2CO3 (5.63 g, 40.8 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 65 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 용액은 여과되었고 진공에서 기화되어, 15.6 g의 생산물 혼합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.94 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.18 - 7.08 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.93 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.09 (s, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 8 H).
6-(4-
브로모
-3-[1,3]
디옥소란
-2-일-
페녹시
)-2-[(2-
하이드록시
-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(8)
화합물 혼합물, 6-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-2-클로로-니코틴니트릴 및 2-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-6-클로로-니코틴니트릴, (4+5, 1 g, 2.6 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 30 mL) 용액에 2-메틸아미노-에탄올 (6, 2.1 mL, 26 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 80 ℃에서 2시간 동안 가열되었다. 반응 후, 모든 휘발성 성분들은 진공에서 기화되었다. 정제는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여, 10%-80% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 실행되고, 400 mg (36% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.71 - 7.68 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1 H), 6.25 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.19 - 4.04 (m, 4 H), 3.60 - 3.43 (m, 4 H), 3.35 - 3.30 (m, 3 H).
2-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-6-[(2-
하이드록시
-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
(9)
6-(4-브로모-3-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴니트릴 (8, 7.6 g, 18.1 mmol)의 THF (100 mL) 용액에 HCl 용액 (1 M, 100 mL)이 첨가되었다. 반응물은 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 후, 모든 THF는 진공에서 기화되었다. 수성 용액은 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 유기 층은 물 (3 x 50 mL)로 세척되었고, MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 기화되어, 6.8 g (100% 산출량)의 원하는 생산물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.80 - 7.65 (m, 3 H), 7.26 - 7.22 (m, 1 H), 6.28 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.71 - 3.64 (m, 2 H), 3.58 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.03 (s, 1 H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-{[2-(
tert
-부틸-디메틸-
시래닐옥시
)-에틸]-
메
틸-아미노}-
니코틴니트릴
(10)
2-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴니트릴 (9, 8 g, 21.3 mmol)의 THF (무수, 100 mL) 용액에 TBDMS-Cl (3.21 g, 21.3 mmol) 및 Et3N (3 mL, 21.3 mmol)이 첨가되었다. 용액은 실온에서 2일간 교반되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔크로마토그래피에서 5%-50% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제가 실행되면, 10 g (85% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.37 (s, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.26 (m, 1 H), 6.28 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.66 - 3.57 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
2-{[2-(
tert
-부틸-디메틸-
시래닐옥시
)-에틸]-
메틸
-아미노}-6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-
니코틴니트릴
: (11)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-{[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸]-메틸-아미노}-니코틴니트릴 (10, 5 g, 10.2 mmol)의 1,4-디옥산 (무수, 150 mL) 용액에 비스피나콜라토 이붕소 (3.11 g, 12.2 mmol), PdCl2(dppf) (0.75 g, 1.02 mmol) 및 KOAc (3 g, 30.6 mmol)이 첨가되었다. 용액은 r.t.에서 30분간 N2 버블링으로 교반되었다. 그 다음 반응물은 100 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 5%-10% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제가 실행되었고, 5.2 g (95% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.70 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.77 - 7.73 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 3.71 - 3.51 (m, 4 H), 3.29 (s, 3 H), 1.44 (s, 12 H), 0.87 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-[(2-
하
이드록시-에틸)-
메틸
-아미노]-
니코틴니트릴
: (
D115
)
11 (5.2 g, 9.7 mmol)의 MeOH (무수, 150 mL) 맑은 용액에 NaBH4 (2.2 g, 58 mmol)를 서서히 첨가시켰다. 반응물은 실온에서 4시간 동안 교반되었고, HCl 용액 (1 M, 150 mL)이 첨가되었다. 교반은 실온에서 하룻밤 지속되었다. 그 다음 용액은 진공에서 서서히 기화되었다. 역상 Biotage에서 5%-100% MeOH/H2O 그라디언트를 이용하여 정제를 실행하였고, 786 mg (25% 산출량)의 원하는 산물은 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.66 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 3.48 - 3.44 (m, 2 H), 3.41 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.16 (s, 3 H); ES MS: m/z 326 (M + H)+; HPLC: 99.0% (220 nm), 98.21% (MaxPlot).
19ds 2-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로 - 벤조[c][1,2]옥사보롤 -5- 일옥시 )-4-메톡시-피리미딘-5- 카르보니트릴 ( D116 )
2-
클로로
-4-
메톡시
-피리미딘-5-
카르보니트릴
(2)
2,4-디클로로-피리미딘-5-카르보니트릴 (1) (300 mg, 1.72 mmol) 의 THF (무수, 20 mL) 용액에 메톡시드 나트륨 용액 (0.5 M / MeOH, 3.45 mL, 1.72 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 30분간 교반되었다. 휘발성 성분들은 진공에서 제거되었다. Biotage 실리카 겔 크로마토그래피 (2%-30% EtOAc/헥산 그라디언트)를 이용하여 정제를 실행하였고 130 mg (45% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 4.18 (s, 3 H)
2-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-4-
메톡시
-피리미딘-5-
카르보니트릴
2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-카르보니트릴 (2) (500 mg, 2.95 mmol)의 DMF (무수, 30 mL)의 맑은 용액에 3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1,5-디올 (3) (221 mg, 1.47 mmol) 및 Cs2CO3 (1054 mg, 3.24 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 마이크로웨이브에 의해 80 ℃에서 2시간 동안 가열되었다. HCl (1 M)은 pH 가 2가 될 때까지 첨가되었다. 모든 휘발성 성분들은 진공에서 제거되었다. 역상 Biotage에서 5%-100% MeOH/H2O 그라디언트를 이용하여 정제가 실행되었고, 125 mg (30% 산출량)의 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.23 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H); ES-MS m/z = 284 (M + H)+; HPLC: 92.78% (220 nm), 94.74% (MaxPlot).
19
dt
5-[5-
아미노메틸
-6-(2-
벤질옥시
-
에틸아미노
)-피리딘-2-일
옥시
]-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D117
)
( D113 ) (2.5 g, 6.23 mmol)의 MeOH (무수, 500 mL) 용액에 Pd/C (100 mg)가 첨가되었다. 수소첨가반응은 실온에서 H2 (50 Psi)하에 30분간 실행되었다. 그 다음 현탁액은 여과되었다. 여과액(filtrate)은 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 5%-20% MeOH/DCM 그라디언트를 용리시켜 정제가 실행되었고, 1.95 g (99% 산출량)의 표제 화합물이 백색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.18 (br. s., 3 H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.06 - 7.01 (m, 1 H), 6.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 3.94 - 3.88 (m, 3 H), 3.41 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.17 (t, J=6.1 Hz, 2 H); ES-MS: m/z 316 (M + H)+; HPLC: 96.08% (220 nm), 95.90% (MaxPlot).
19 du 6-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로 - 벤조[c][1,2]옥사보롤 -5- 일옥시 )-4-[2-(테 트라하이 드로-피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]- 니코틴니트릴 ( D118 ) 그리고
19
dv
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-
일옥시
)-4-(2-하
이드록
시-
에톡시
)-
니코틴니트릴
(
D119
)
6-
클로로
-4-[2-(
테트라하이드로
-피란-2-
일옥시
)-
에톡시
]-
니코틴니트릴
(2)
2-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시)-에탄올 (6.32 g, 43.30 mmol) 의 DMF (15 mL) 용액에 0 ℃ 에서 수소화 나트륨(미네랄 오일내에 95%, 1.09 g, 43.30 mmol)을 일부분씩(portion-wise) 첨가시켰다. 실온에서 1시간 후, 0 ℃에서 4,6-디클로로-니코틴니트릴 (5.0 g, 28.90 mmol) 의 DMF (25 mL)용액에 이 혼합물이 첨가되었다. 하룻밤 후에, DMF는 감압하에 제거되었고, 생성된 혼합물은 EtOAc (50 mL)으로 희석되었다. 유기 층은 물 (20 mL) 과 소금물 (3 x 20 mL) 용액으로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 농축되었다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5 - 25 % EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시키면, 표제 화합물 (4.9 g, 60%)은 투명 오일로 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 4.70 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 4.32 - 4.45 (m, 2 H), 4.19 - 4.08 (m, 1 H), 3.91 - 3.80 (m, 2 H), 3.59 - 3.50 (m, 1 H), 1.83 - 1.68 (m, 2 H), 1.65 - 1.50 (m, 4 H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-4-[2-(
테트라하이드로
-피란-2-
일옥시
)-
에톡시
]-니코틴니트릴 (3)
6-클로로-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시)-에톡시]-니코틴니트릴 (4.8 g, 16.62 mmol) 및 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (4.01 g, 19.94 mmol)의 DMF (30 mL) 혼합물에 탄산칼륨염(3.44 g, 24.93 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. DMF는 감압하에 제거되었고 잔유물은 EtOAc (200 mL)로 희석되었다. 유기 층은 물 (20 mL)과 소금물 (3 x 20 mL)로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고 그리고 농축되어 백색 고체가 제공되었다. 실시카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-25 % EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜, 백색 고체로 된 표제 화합물 (4.8 g, 64%)이 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.75 - 4.67 (m, 1 H), 4.49 - 4.45 (m, 2 H), 4.00 - 3.89 (m, 1 H), 3.85 - 3.74 (m, 2 H), 3.49 - 3.41 (m, 1 H), 1.78 - 1.53 (m, 2 H), 1.39 - 1.53 (m, 4 H).
6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일
옥시
)-
에톡시
]-
니코틴니트릴
(4)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시)-에톡시]-니코틴니트릴 (4.9 g, 10.09 mmol)의 1,4-디옥산 (35 mL)의 탈기된 용액에 비스(피나콜라토 )다이보론(3.18 g, 12.54 mmol), 칼륨 아세테이트 (3.21 g, 37.7 mmol), 그리고 [1,1'-비스(디페닐포스피노 )페로센]팔라디움(II)클로라이드 (0.38 g, 0.52 mmol)가 첨가되었다. 다시 N2 로 정화시킨 후, 현탁액은 80 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되고, Celite® 를 통화하고, EtOAc (150 mL)로 희석되었다. 유기 층은 물 (20 mL)과 소금물 (20 mL)로 세척되고, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-25 % EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제되었고, 백색 고체로 된 표제 화합물 (3.8 g, 64%)이 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.47 - 4.39 (m, 2 H), 4.02 - 3.92 (m, 1 H), 3.80 - 3.70 (m, 2 H), 3.49 - 3.38 (m, 1 H), 1.72 - 1.58 (m, 2 H), 1.50 - 1.42 (m, 4 H), 1.33 (s, 12 H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-4-[2-(
테
트라하이드로-피란-2-일
옥시
)-
에톡시
]-
니코틴니트릴
(
D118
)
6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-니코틴니트릴 (0.5 g, 1.02 mmol)의 메탄올 (3 mL) 용액에 0 ℃에서 보로하이드리드 나트륨(0.07 g, 2.04 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 1시간 후, 용액은 얼음 바스내에서 냉각되었고, pH가 4-5가 될 때까지 1M NaHSO4 (2.6 mL, 2.6 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 소니케이트되었고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 백색 고체가 분리되었고, 여과되었고, MeOH로 세척되고, 동결건조되면, 백색 고체로 된 표제 화합물 D118 (0.1 g, 25%)이 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.15 - 7.09 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 4.49 - 4.40 (m, 2 H), 4.02 - 3.91 (m, 1 H), 3.84 - 3.73 (m, 2 H), 3.49 - 3.41 (m, 1 H), 1.72 - 1.58 (m, 2 H), 1.55 - 1.41 (m, 4 H); MS (ES) m/z: 397 (M + 1)+; HPLC 순도 97.55 % (Maxplot), 97.65 % (220 nm).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-4-(2-
하이드록시
-
에톡시
)-
니코틴니트릴
(
D119
)
6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시)-에톡시]-니코틴니트릴 (1.8 g, 4.54 mmol) 의 메탄올 (15 mL) 현탁액에 0 ℃ 에서 1M HCl 에테르 (5.45 ml, 5.45 mmol)가 첨가되었고, 동일한 온도에서 2시간 동안 두었다. 형성된 고체는 여과를 통하여 수거되었고, 최소 용적의 10% MeOH/ CHCl3 에 용해되었고, 짧은 컬럼을 통과하였다. 용매는 기화되었고 백색 고체로 된 표제 화합물 ( D119 ) (0.28 g, 20%)이 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.15 - 7.09 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 5.04 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.30 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.79-3.76 (m, 2 H); MS (ES) m/z: 313 (M + 1)+; HPLC 순도 99.27 % (Maxplot), 99.66 % (220 nm). 원소 분석C15H13BN2O5: 계산치 C : 57.73; H : 4.20; N : 8.98, 발견치 C : 57.53; H : 4.31; N : 8.95.
19
dw
4-
에톡시
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
니코틴니트릴
(
D120
)
4,6-
디클로로
-
니코틴아미드
(2)
옥살일 클로라이드 (7.70 mL, 88.3 mmol)는 실온에서 1시간에 걸쳐 4,6-디클로로니코틴산(8.47 g, 44.1 mmol)의 디메틸포름아미드 (200 mL) 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 추가 3시간 동안 실온에서 교반되고, 진공에서 농축되었다. 잔유물은 CH2Cl2 (200 mL)에 용해되고, 그 다음 30분간에 걸쳐 NH4OH (8.3 mL, 130 mmol)이 점적되었다[주의: NH4OH 첨가시에 반응은 발열반응이 되어, 반응 온도가 25℃를 넘지 않도록 첨가 속도를 조절해야 함]. 반응 혼합물은 실온에서 추가 1시간 동안 교반되었고, 물 (600 mL)로 희석되었고, EtOAc (4 × 600 mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 복합되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되어 표제 화합물은 밝은 갈색 고체 (8.05 g, 95 % 산출량)로 제공되었다. 이 물질은 추가 정제없이 전달되었다.
1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.87 (br s, 2H).
4,6-
디클로로
-
니코틴니트릴
(3)
피리딘 (20.3 mL, 250 mmol)은 실온에서 4,6-디클로로-니코틴아미드 (8.00 g, 41.9 mmol)의 아세토니트릴 (180 mL)의 현탁액에 첨가되었다. POCl3 (11.7 mL, 126 mmol)는 실온에서 3분간에 걸쳐 첨가되었다. 반응 혼합물은 1.5시간 동안 60℃에서 가열되었다. 반응 용액은 실온으로 냉각되고, 수성 NaOH (0.8M, 600 mL)에 넣고, EtOAc (6 × 400 mL)으로 추출되었다. 유기 추출물은 복합되었고, Na2SO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 잔유물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제되어 표제 화합물 은 밝은 오렌지색 고체 (6.41 g, 88 %)로 제공되었다.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
6-
클로로
-4-
에톡시
-
니코틴니트릴
(4)
NaOEt의 에탄올 (1.93M, 18.8 mL, 36.3 mmol) 용액은 실온에서 10분간에 걸쳐 4,6-디클로로-니코틴니트릴 (6.29 g, 36.3 mmol)의 디메틸포름아미드 (60 mL)에 첨가되었다. 반응물은 3시간 동안 교반되었고, 물 (600 mL)로 희석되었고, EtOAc (4 × 400 mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 복합되고, Na2SO4에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 농축되었다. 잔유물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제되어 백색 고체로 된 표제 화합물 (3.82 g, 58 %)과 백색 고체로 된 4-클로로-6-에톡시-니코틴니트릴 (0.41 g, 6.0 %)이 제공되었다.
6-클로로-4-에톡시-니코틴니트릴 (4): 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
4-클로로-6-에톡시-니코틴니트릴 (5): 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-4-
에톡시
-
니코틴니트릴
(7)
6-클로로-4-에톡시-니코틴니트릴 (3.80 g, 20.8 mmol), 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (4.60 g, 22.9 mmol) 그리고 K2CO3 (4.31 g, 31.2 mmol) 혼합물의 디메틸포름아미드(30 mL)는 5시간 동안 110℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 H2O (400 mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (8 × 400 mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 복합되고, Na2SO4에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 잔유물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (15-50 % 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제되어 백색 고체로 된 표제 화합물 (5.31 g, 73 %)이 제공되었다.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
4-
에톡시
-6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-
니코틴니트릴
(8)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-4-에톡시-니코틴니트릴 (5.30 g, 15.3 mmol), 비스피나콜라토다이보론 (7.75 g, 30.5 mmol) 및 KOAc (3.00 g, 30.5 mmol)의 혼합물 1,2-디메톡시에탄(180 mL)은 10분간 110℃로 가열되었다. PdCl2(dppf) (0.56 g, 0.76 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 110℃ 에서 1.5시간 동안 활발하게 교반되었다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20-40 % 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제되면 백색 고체로 된 표제 화합물 (3.53 g, 59 % 산출량)이 제공되었다.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 12H).
4-
에톡시
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
니코틴니트릴
(
D120
)
NaBH4 (0.10 g, 2.6 mmol)의 무수 메탄올 (20 mL) 용액은 4-에톡시-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (3.53 g, 8.95 mmol)의 CH2Cl2 (80 mL) 용액에 첨가되고, 실온에서 5분간 교반되었다. 그 다음 고체 NaBH4 (0.58 g, 15.3 mmol)는 실온에서 30분간에 걸쳐 부분씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 추가 30분간 교반되었고, 70% 수성 아세트산 (3 mL)이 첨가되어 반응을 진정시켰고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반되었다. 반응물은 농축되었고, 잔유물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/MeOH/CH2Cl2 1:1:100 v/v/v)에 의해 정제되어 점성 오일로 된 표제 화합물이 제공되었다. 오일은 동결건조되어 백색 고체 (0.781 g, 29 % 산출량)로 제공된다.
1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
질량 스펙트럼[M+H+] = 297.
HPLC 순도 96.58 % (Maxplot), 98.13 % (220 nm), 97.49 % (254 nm).
19
dx
2-
벤질아미노
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
니코틴니트릴
(
D121
)
2-
벤질아미노
-6-
클로로
-
니코틴아미드
(3)
2,6-디클로로-니코틴아미드 (1) (2.3 g, 12.2 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 100 mL) 용액에 2-벤질아민 (2) (1.3 g, 12.2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.2 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 60 ℃에서 4시간 동안 가열되었다. 용액은 실온으로 냉각되었고, 여과되었다. 여과액은 진공에서 기화되었다. Biotage 실리카 겔 크로마토그래피에서 5% - 50% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제되면, 1.71 g (54% 산출량) 의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.82 (br. s., 1 H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.23 (m, 6 H), 6.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.66 (br. s., 2 H), 4.70 (d, J=5.5 Hz, 2 H).
2-
벤질아미노
-6-
클로로
-
니코틴니트릴
(4)
2-벤질아미노-6-클로로-니코틴아미드 (3, 1.71 g, 6.6 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 80 mL) 용액에 피리딘 (4.26 mL, 52.7 mmol) 및 POCl3 (2.41 mL, 264 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 55 ℃ 에서 3 시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, NaOH 용액 (10% aq., 30 mL)는 pH가 9가 될 때 까지 서서히 첨가되었다. EtOAc (200 mL)가 첨가되었고, 층들은 분리되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 200 mL)으로 추출되었다. 복합된 유기 층은 MgSO4상에서 건조되었고 여과되었고, 그리고 진공에서 기화되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 2%-20% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제되어, 0.66 g (42% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.39 - 7.29 (m, 5 H), 6.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.55 (br. s., 1 H), 4.69 (d, J=5.5 Hz, 2 H)
2-
벤질아미노
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
니코틴니트릴
(
D121
)
2-벤질아미노-6-클로로-니코틴니트릴 (4, 660 mg, 2.73 mmol)의 DMF (무수, 30 mL) 맑은 용액에 3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1,5-디올 (3) (205 mg, 1.37 mmol) 및 Cs2CO3 (880 mg, 2.73 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 초음파로 80 ℃에서 1.5 시간 동안 가열되었다. pH가 2가 될 때까지 HCl (1 M)가 첨가되었다. 모든 휘발성 성분들은 진공에서 제거되었다. 역상 Biotage에서 10%-90% MeOH/H2O 그라디언트로 용리시켜 정제되면, 백색 고체로 된 480 mg (49.5% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 8.00 - 7.95 (m, 1 H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.05 (m, 5 H), 6.87 (dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.25 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.17 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.32 (s, 1 H); ES-MS: m/z 358 (M + H)+; HPLC: 97.8% (220 nm), 97.61% (MaxPlot).
19
dy
6-(6-플루오르-1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-
메톡시니코틴니트릴
(
D122
)
4-플루오르-3-메톡시벤즈알데히드 (4.3 g, 27.9 mmol), 칼륨 브롬화물 (16.6 g, 139.5 mmol), 브롬 (3.6 mL, 69.8 mmol), 그리고 물 (45 mL) 용액은 실온에서 24시간 동안 교반되었다. 브롬 (1.43 mL, 27.9 mmol)이 더 첨가되었고, 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 생산물은 용액밖으로 침전되었고, 여과를 통하여 수거되었고, 그리고 감압하에서 건조되어, 2-브로모-4-플루오르-5-메톡시벤즈알데히드 (6.01 g, 92 % 산출량)가 제공되었다.
2-브로모-4-플루오르-5-메톡시벤즈알데히드 (1.19 g, 8.20 mmol), 48% HBr (57 mL) 및 빙 아세트산 (57 mL) 용액은 130℃에서 5시간 동안 환류되었다. 빙하 아세트산은 감압하에 제거되었다. 용액은 탄산나트륨염을 이용하여 중화되었다. 물이 첨가되었고, 에틸 아세테이트를 이용하여 혼합물은 추출되었다. 유기 층은 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 그리고 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔유물은 실리카 겔 컬럼 콤비플레쉬를 이용하여 정제되어, 2-브로모-4-플루오르-5-하이드록시벤즈알데히드 (1.15 g, 64% 산출량)이 제공되었다.
나머지 단계들은 6-(4-플루오르-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-2-메톡시니코틴니트릴의 경우와 동일하다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.67 (s, 3 H), 4.98 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H).
19
dz
5-
하이드록시
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
니코틴니트릴
(
D123
):
5-
하이드록시
-
니코틴니트릴
(2)
5-브로모-피리딘-3-올 (9.94 mL, 54.0 mmol) 및 CuCN (7.4 g, 82.62 mmol) 혼합물의 DMF (20 mL)은 135 ℃에서 5시간 동안 가열되었다. DMF은 감압하에 제거되었고, 잔유물은 NH4OH (10 mL)으로 0 ℃에서 희석되었다. 혼합물에 암모니아 가스 버블을 1시간 동안 제공하였고, 0 ℃로 냉각되고, pH 가 ~ 4가 될 때까지 conc. HCl (35 mL)으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물은 EtOAc (5x100 mL)으로 추출되었다. 유기 층은 물 (2 x 100 mL) 및 소금물 (2 x 100 mL) 용액으로 세척되고, 무수 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되었고, 그리고 농축되어 황색 고체가 제공되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 5-25% EtOAc/헥산 그라디언트 용리액을 이용하여 정제시키면, 황색 고체로 된 표제 화합물 (2.5 g, 39%) 이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 8.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.61 - 7.57 (m, 1 H).
6-
클로로
-5-
하이드록시
-
니코틴니트릴
(3)
5-하이드록시-니코틴니트릴 (2.0 g, 16.66 mmol), 그리고 N-클로로숙시니미드 (3.3 g, 25.0 mmol) 혼합물의 아세토니트릴 (33 mL)은 107 ℃에서 하룻밤 동안 밀봉된 튜브내에서 가열되었다. 아세토니트릴은 감압하에 제거되었고, 잔유물은 EtOAc (100 mL)으로 희석되었다. 유기 층은 물 (10 mL)과 소금물 (2 x 10 mL)로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 농축되어 갈색 오일이 제공되었다. 정제 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 20-80% EtOAc/헥산 그라디언트 용리액을 이용하여 정제되어, 황색 고체로 된 표제 화합물 (0.55 g, 36%)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.70 (s, 1 H), 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (ES) m/z: 153 (M - 1)-.
6-
클로로
-5-
메톡시메톡시
-
니코틴니트릴
(4)
6-클로로-5-하이드록시-니코틴니트릴 (1.12 g, 7.24 mmol)의 DCM (15 mL) 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필 에틸아민 (1.57 mL, 9.05 mmol)이 첨가되고 이어서 클로로-메틸 메틸에테르 (0.66 mL, 8.69 mmol)이 서서히 첨가되었다. 실온에서 하룻밤 후에, 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3 (10 mL) 및 소금물 (10 mL)로 세척되고, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 황색 오일이 제공되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서, 5-25% EtOAc/헥산 그라디언트 용리액을 이용하여 정제하여, 투명 오일로 된 표제 화합물 (0.68 g, 50%)이 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 3.40 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 199 (M + 1)+.
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-5-
메톡시메톡시
-
니코틴니트릴
(6)
6-클로로-5-메톡시메톡시-니코틴니트릴 (0.68 g, 3.42 mmol) 및 3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1,5-디올 (0.56 g, 3.76 mmol)의 혼합물 DMF (10 mL)에 탄산세슘염(2.45 g, 7.52 mmol)이 첨가되었다. 생성된 현탁액은 80 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, 잔유물은 EtOAc (50 mL)으로 희석되었고, 물 (10 mL) 과 소금물 (10 mL)로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 농축되어 갈색 오일이 제공되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 1-100% MeOH/EtOAc 그라디언트 용리액을 이용하여 정제되면, 투명오일로 된 표제 화합물 (0.40 g, 40%)이 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 3.45 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 313 (M + 1)+.
5-
하이드록시
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
니코틴니트릴
(
D123
)
6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-5-메톡시메톡시-니코틴니트릴 (0.28 g, 0.89 mmol)의 메탄올 (4 mL) 현탁액에 1 M HCl 에테르 (1.79 mL, 1.79 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 반응물은 65 ℃에서 2시간 동안 가열되었다. 메탄올은 감압하에 제거되었고, 역상 prep HPLC에서 용리액으로 CH3CN/H2O (0.1% AcOH)을 이용하여 산물을 정제시키면 백색 고체로 된 표제 화합물 (0.10 g, 41%)이 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 - 7.09 (m, 1 H), 4.98 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 267 (M - 1)-; HPLC 순도 92.91 % (Maxplot), 92.41 % (220 nm).
19
ea
2-
에톡시
-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)
벤조니트릴
(
D124
)
2-하이드록시-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)벤조니트릴 (0.200 g, 0.749 mmol), 요오드에탄 (0.182 mL, 2.25 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 용액은 질소 기구하에 얼음 물 바스에 두었다. 수소화 나트륨(0.090 g, 2.25 mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 질소 기구하에 0 ℃에서 15분간 교반되었다. 반응물은 그 다음 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되어 과량의 수소화 나트륨을 진정시켰고, 그 다음 혼합물은 1 M HCl을 이용하여 중화되었다. 물이 첨가되었고, 용액은 에틸 아세테이트를 이용하여 추출되었다. 유기 층은 물, 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔유물은 이소프로필에테르를 첨가함으로써 고형화되었다. 침전물은 여과되었고, 감압하에서 건조되어 2-에톡시-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)벤조니트릴 (0.131 g, 59% 산출량)가 제공되었다. ES(-)MS m/z = 294 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 6.56 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
19
eb
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-2-(2,2,2-트
리플
루오로-
에톡시
)-
니코틴니트릴
(
D125
)
6-
클로로
-2-(2,2,2-
트리플루오로
-
에톡시
)-
니코틴아미드
(3)
2,2,2-트리플루오로-에탄올 (2) (4.8 mL, 67.8 mmol) 용액에 나트륨(0.52 g, 22.6 mmol)이 첨가되었다. 반응은 O/N 유지되었다. 그 다음 용액에 2,6-디클로로-니코틴아미드 (1, 4.32 g, 22.6 mmol)의 DMF (30 mL)가 첨가되었다. 반응물은 실온에서 3 h 동안 유지되었다. 현탁액은 여과되었다. 여과액은 진공에서 농축되었다. Biotage 실리카 겔 크로마토그래피에서 10% - 60% EtOAc/헥산 그라디언트에 의해 정제가 이루어져 4.68 g (81% 산출량)의 표제 화합물이 생성되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.29 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.91 (br. s., 1 H), 4.93 - 4.89 (m, 2 H).
6-
클로로
-2-(2,2,2-
트리플루오로
-
에톡시
)-
니코틴니트릴
(4)
6-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드 (3, 4.68 g, 18.3 mmol) 의 아세토니트릴 (무수, 100 mL) 용액에 피리딘 (11.86 mL, 146.8 mmol) 및 POCl3 (6.72 mL, 73.4 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 55 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, pH가 9가 될 때 까지 NaOH 용액 (10% aq.)이 서서히 첨가되었다. EtOAc (200 mL)가 첨가되었고, 층들이 분리되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 200 mL)으로 추출되었다. 복합된 유기 층은 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 실리카 겔크로마토그래피에 의해 2%-20% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제되면, 4 g (92% 산출량)의 표제d 산물가 생성되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.92 - 4.84 (m, 2 H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-2-(2,2,2-
트리플루오로
-
에톡시
)-
니코틴니트릴
(
D125
)
6-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴니트릴 (4, 1.26 g, 5.33 mmol)의 DMF (무수, 30 mL) 용액에 3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1,5-디올 (400 mg, 2.67 mmol) 및 Cs2CO3 (1.91 g, 5.87 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 80 ℃ 에서 2시간동안 마이크로웨이브로 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, HCl (1 M, 20 mL)가 첨가되었다. 휘발성분은 진공에서 제거되었다. 예비 HPLC에서, 5%-90% ACN/물 그라디언트로 용리시켜 정제하여 380 mg (41% 산출량)의 표제 화합물이 백색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.28 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.23 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 4.90 - 4.83 (m, 2 H); 1F NMR (376 MHz, DMSO-d6) ppm -72.84; ES MS: m/z 351 (M + H)+; HPLC: 96.35% (220 nm), 97.02% (MaxPlot). 원소 분석C15H10BF3N2O4, 계산치: C, 51.47%; H, 2.88%; N, 8.00%. 발견치: C, 51.44%; H, 2.86%; N, 8.30%.
19
ec
2-[3-
시아노
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-피리딘-2-일
옥시
]-에틸 아세테이트
(
D126
)
아세트산 2-[3-
시아노
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보
롤-5-일
옥시
)-피리딘-2-일
옥시
]-에틸 에스테르 (
D126
)
D99의 역상 예비 HPLC 정제 동안에 부산물로 분리되는 D126의 합성을 위해 (D99)를 참고한다. 그라디언트 혼합물 CH3CN/H2O (0.1% AcOH)을 용리액으로 이용하면, 무색 고체로 된 D126 (0.25 g, 20%)가 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.35-4.26 (m, 2 H), 4.22-4.13 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 170.86, 164.58, 163.75, 156.71, 155.37, 147.67, 132.62, 120.87, 115.95, 114.86, 104.43, 89.54, 70.34, 65.92, 62.27, 21.22 (붕소 치환된 C는 관찰되지 않음); MS (ES) m/z: 355 (M + 1)+; HPLC 순도 96.66 % (Maxplot), 97.43 % (220 nm). 원소 분석C17H15BN2O6: 계산치 C = 57.66 %, H = 4.27 %, N = 7.91 %; 발견치 C = 57.58 %, H = 4.41 %, N = 7.71 %.
19
ed
2-(2,2-
디플루오르
-
에톡시
)-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
니코틴니트릴
(
D127
)
6-
클로로
-2-(2,2-
디플루오르
-
에톡시
)-
니코틴아미드
(2)
2,2-디플루오르에탄올 (3.51 mL, 55.5 mmol) 은 14℃에서 30분간에 걸쳐 NaH (2.22 g, 오일내 60 % w/w 분산액)의 1,2-디메톡시에탄(40.0 mL) 현탁액에 점적되었다. 이 용액의 일부(25 mL, 35 mmol)는 14℃에서 2,6-디클로로-니코틴아미드 (5.30 g, 27.7 mmol)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 용액에 10분간에 걸쳐 점적되었다. 생성된 현탁액은 14℃에서 추가 1시간 동안 교반되었고, 물 (600 mL)로 희석되었고, EtOAc (3 × 400 mL)으로 추출되었다. 유기 추출물은 복합되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되어 표제 화합물은 밝은 오렌지색고체 (6.39 g, 97 %)로 제공되었다. 이는 추가 정제없이 이용되었다.
1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 54.7, 3.5 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 11.3, 3.5 Hz, 2H).
6-
클로로
-2-(2,2-
디플루오르
-
에톡시
)-
니코틴니트릴
(3)
POCl3 (7.5 mL, 81 mmol) 는 14℃에서 6-클로로-2-(2,2-디플루오르-에톡시)-니코틴아미드 (6.39 g, 27.0 mmol)의 아세토니트릴 (100 mL) 용액에 15분간에 걸쳐 첨가되었다. 반응 혼합물은 1.5시간 동안 60℃로 가열되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었다. 혼합물은 얼음 냉각된 수성 NaOH (0.6M, 800 mL) 용액에 붇고, EtOAc (4 × 800 mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 복합되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 농축되었다. 잔유물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제되어, 표제 화합물은 밝은 황색 오일로 수득되는데, 세워두면 고형화된다(5.10 g, 86 %).
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.17 (tt, J = 55.1, 3.5 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-(2,2-
디플루오르
-
에톡시
)-
니코틴니트릴
(5)
6-클로로-2-(2,2-디플루오르-에톡시)-니코틴니트릴 (5.01 g, 22.9 mmol), 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (3.84 g, 19.1 mmol) 그리고 K2CO3 (5.3 g, 38 mmol) 의 혼합물 디메틸포름아미드 (30 mL)은 3시간 동안 110℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, H2O (800 mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (4 × 800 mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 복합되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고 그리고 농축되었다. 잔유물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제되어, 백색 고체로 된 표제 화합물이 제공되었다(6.62 g, 90 %)
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.97 (tt, J = 54.7, 4.3 Hz, 1H), 4.31 (td, J = 13.3, 4.3 Hz, 2H).
2-(2,2-
디플루오르
-
에톡시
)-6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-
니코틴니트릴
(6)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-(2,2-디플루오르-에톡시)-니코틴니트릴 (6.60 g, 17.2 mmol), 비피나콜라토 다이보론(8.75 g, 34.5 mmol) and KOAc (3.38 g, 34.5 mmol) 혼합물의 1,2-디메톡시에탄(180 mL)은 10분간 110℃로 가열되었다. PdCl2(dppf) (0.630 g, 0.86 mmol)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 110℃에서 2시간 동안 교반되었다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10-40 % 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제되어, 표제 화합물은 밝은 회색 고체 (5.22 g, 70 % 산출량)로 제공되었다.
1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (tt, 54.3, 3.5 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 14.9, 3.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H).
2-(2,2-
디플루오르
-
에톡시
)-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
니코틴니트릴
(
D127
)
NaBH4 (0.100 g, 2.6 mmol)의 무수 메탄올 (20 mL) 용액은 2-(2,2-디플루오르-에톡시)-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (5.20 g, 12.1 mmol)의 CH2Cl2 (80 mL) 용액에 첨가되었고, 실온에서 5분간 교반되었다. 그 다음 고체 NaBH4 (0.815 g, 21.5 mmol)가 30분간에 걸쳐 실온에서 반응물에 부분적으로 첨가되었고, 반응물은 추가 30분간 교반되었다. 반응물에 60% 수성 아세트산 (5 mL)를 첨가하여 진정시키고, 실온에서 30분간 교반시키고, 그 다음 진공에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (AcOH/MeOH/CH2Cl2 1:1:100 v/v/v)에 의해 정제되어, 점성 오일로 된 표제 화합물이 제공되고, 이는 동결건조되면 백색 고체가 제공되었다(1.92 g, 48 % 산출량).
1H NMR 400 MHz (d 6 -DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (tt, J = 54.5, 3.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (td, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H).
질량 스펙트럼[M+H+] = 333.
HPLC 순도 98.15 % (Maxplot), 97.48 % (220 nm), 97.44 % (254 nm).
19
ee
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-이소프로폭시-
니코틴니트릴
(
D128
):
6-
클로로
-2-
이소프로폭시
-
니코틴아미드
(2)
프로판-2-올(2.94 mL, 39.26 mmol)의 DMF (15 mL) 용액에 0 ℃에서 수소화 나트륨(95% in 미네랄 오일, 0.94 g, 39.26 mmol)을 부분적으로 첨가시키고, 1 h 동안 실온에서 교반시켰다. 이 혼합물은 0 ℃에서 2,6-디클로로-니코틴아미드 (5.0 g, 26.17 mmol)의 DMF (25 mL)용액에 서서히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, 생성된 혼합물은 EtOAc (50 mL)으로 희석되었고, 물 (2 x 20 mL) 및 소금물 (2 x 10 mL) 용액로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 농축되어 황색 오일이 제공되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 5-50% EtOAc/헥산 그라디언트 용리액을 이용하여 정제되어 백색 고체로 된 표제 화합물 (2.94 g, 64%)이 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.03 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.84 (br. s., 1 H), 5.64 - 5.47 (m, 1 H), 1.45 (d, J=6.3 Hz, 6 H).
6-
클로로
-2-
이소프로폭시
-
니코틴니트릴
(3)
6-클로로-2-이소프로폭시-니코틴아미드 (2.87 g, 13.37 mmol) 및 피리딘 (6.48 mL, 80.22 mmol)의 아세토니트릴 (25 mL) 용액에 5분간에 걸쳐 포스포러스 옥시클로라이드 (3.68 mL, 40.13 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 55℃에서 1시간 동안 교반되었다. 아세토니트릴은 진공에서 기화되고, 그리고 생성된 잔유물은 pH가 ~7이 될 때까지 0 ℃에서 1N NaOH 로 중화되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (100 mL)으로 추출되었다. 유기 층은 수거되었고, 수성 층은 EtOAc (3 x 50 mL)으로 추가 추출되었다. 모든 유기물이 복합되었고, 소금물로 세척되었고(2 x 25 mL), 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 농축되어 황색 오일이 제공되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 5-25% EtOAc/헥산 그라디언트 용리액를 이용하여 정제되면 백색 고체로 된 표제 화합물 (2.1 g, 81%)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.34 - 5.20 (m, 1 H), 1.33 (d, J=6.2 Hz, 6 H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-
이소프로폭시
-
니코틴니트릴
(
D128
)
6-클로로-2-이소프로폭시-니코틴니트릴 (0.73 g, 4.0 mmol) 및 3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1,5-디올 (0.40 g, 2.66 mmol)의 DMF (10 mL) 혼합물에 탄산칼륨염(1.10 g, 7.98 mmol)이 첨가되었다. 생성된 현탁액은 80 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, 잔유물은 EtOAc (50 mL)으로 희석되었고, 물 (10 mL)과 소금물 (2 x 10 mL)로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 농축되어 갈색 오일이 제공되었다. 역상 예비 HPLC에서 용리액으로 MeOH/H2O (0.1% AcOH)을 이용하여 정제되면, 백색 고체로된 표제 화합물 (0.21 g, 21%)이 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.27 (s, 1 H), 8.23 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.22 - 7.14 (m, 1 H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.85 (sept., J=6.3 Hz, 1 H), 1.19 (d, J=6.3 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 311 (M + 1)+; HPLC 순도 98.44 % (Maxplot), 97.99 % (220 nm).
19 ef 2- tert - 부틸아미노 -6-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로 - 벤조[c][1,2]옥사보롤 -5-일 옥시 )- 니코틴니트릴 ( D129 ) 그리고
19
eg
2-아미노-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
니코틴니트릴
(
D130
)
2-
tert
-
부틸아미노
-6-
클로로
-
니코틴아미드
(3)
2,6-디클로로-니코틴아미드 (1) (4 g, 20.9 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 60 mL) 용액에 tert-부틸아민 (2) (13.28 mL, 12.6 mmol) 및 트리에틸아민 (15.7 mL, 12.6 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 80 ℃에서 2일간 가열되었다. 용액은 실온으로 냉각되었고, 생성된 현탁액은 여과되었다. 여과액은 진공에서 농축되었다. 잔유물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피에서 20% - 100% EtOAc/헥산 그라디언트 용리액으로 정제되어, 850 mg (18% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.51 (br. s., 1 H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.65 (br. s., 2 H), 1.48 (s, 9 H).
2-
tert
-
부틸아미노
-6-
클로로
-
니코틴니트릴
(4)
2-tert-부틸아미노-6-클로로-니코틴아미드 (3, 850 mg, 3.73 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 40 mL) 용액에 피리딘 (2.42 mL, 29.9 mmol) 및 POCl3 (1.37 mL, 14.9 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 55 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, NaOH 용액 (10% aq.)이 pH가 9가 될 때까지 서서히 첨가되었다. 용액은 EtOAc (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 복합된 유기 층은 MgSO4에서 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. Biotage 실리카 겔 크로마토그래피에서, 2%-30% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리되어 정제되어, 630 mg (80% 산출량)의 표제 산물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.15 (br. s., 1 H), 1.49 (s, 9 H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-
tert
-
부틸아미노
-
니코틴니트릴
(6)
2-tert-부틸아미노-6-클로로-니코틴니트릴 (4, 630 mg, 3 mmol) 의DMF (100 mL) 용액에 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (603 mg, 3 mmol) 및 K2CO3 (828 mg, 6 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 80 ℃에서 24 h 가열되었다. 실온으로 냉각된 후 DMF는 진공에서 제거되었다. Biotage 실리카 겔 크로마토그래피에서 2.5% - 10% EtOAc/헥산 그라디언트으로 용리되어 950 mg (85% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.71 - 7.67 (m, 2 H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1 H), 6.24 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 1.12 (s, 9 H)
2-
tert
-
부틸아미노
-6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-
니코틴니트릴
(7)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-tert-부틸아미노-니코틴니트릴 (6, 950 mg, 2.54 mmol)의 1,4-디옥산 (무수, 100 mL) 용액에 비스피나콜라토 다이보론 (0.775 g, 3.05 mmol), PdCl2(dppf) (0.19 g, 0.25 mmol) 및 KOAc (0.75 g, 7.62 mmol)이 첨가되었다. 용액은 30분간 실온에서 N2 버블링으로 교반되었고, 그 다음 100 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서, 5%-30% EtOAc/헥산 그라디언트으로 용리되어 정제되어, 1 g (93.5%)의 표제 화합물 (7)이 생성되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.63 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.63 - 7.60 (m, 1 H), 7.34 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.03 (br. s., 1 H), 1.40 (s, 12 H), 1.17 (s, 9H).
2-
tert
-
부틸아미노
-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
니코틴니트릴
(
D129
)
2-tert-부틸아미노-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (7, 1 g, 2.38 mmol)의 DMF (무수, 100 mL) 용액에 NaBH4 (0.55 g, 14.25 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 4시간 유지된 후, HCl (1 M, 30 mL)가 첨가되었다. 반응물은 O/N가 유지되었다. 모든 휘발성 성분들은 진공에서 제거되었다. 예비 HPLC에서 5%-80% ACN/물 그라디언트로 용리되어 정제되었고, 430 mg (56% 산출량)의 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.21 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.09 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 1.03 (s, 9 H); ES MS: m/z 324 (M + H)+; HPLC: 96.97% (220 nm), 96.71% (MaxPlot).
2-아미노-6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
니코틴니트릴
(
D130
)
(D129) (400 mg, 1.23 mmol)의 TFA (25 mL) 용액은 70 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 모든 휘발성 성분들은 진공에서 제거되었다. 예비 HPLC에서 5% - 90% ACN/물 그라디언트으로 용리되어 정제되어, 78 mg (24% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.12 - 7.09 (m, 1 H), 6.98 (s, 2 H), 6.19 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H); ES MS: m/z 268 (M + H)+; HPLC: 96.36% (220 nm), 97.08% (MaxPlot).
19
eh
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-프로폭시-
니코틴니트릴
(
D131
)
6-
클로로
-2-
프로폭시
-
니코틴아미드
( 2):
프로판-1-올(2.94 mL, 39.26 mmol)의 DMF (15 mL) 용액에 0 ℃ 에서 수소화 나트륨(미네랄 오일내 95%, 0.94 g, 39.26 mmol)이 부분적으로 첨가되고, 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 이 혼합물은 0℃에서 2,6-디클로로-니코틴아미드 (5.0 g, 26.17 mmol)의 DMF (25 mL) 용액에 서서히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, 생성된 혼합물은 EtOAc (60 mL)으로 희석되었고, 물 (2 x 20 mL) 과 소금물 (2 x 10 mL) 용액으로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었고 여과되었고, 그리고 농축되어 황색 오일이 제공되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 5-60% EtOAc/헥산 그라디언트 용리액을 이용하여 정제되어 표제 화합물은 (3.8 g, 68%) 투명 오일로 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.86 (br. s., 1 H), 4.48 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 1.99 - 1.79 (m, 2 H), 1.07 (t, J=7.4 Hz, 3 H).
6-
클로로
-2-
프로폭시
-
니코틴니트릴
(3)
6-클로로-2-프로폭시-니코틴아미드 (3.80 g, 17.71 mmol) 및 피리딘 (8.50 mL, 106.21 mmol)의 아세토니트릴 (25 mL) 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 (4.81 mL, 53.13 mmol)가 5분간에 걸쳐 첨가되었다. 반응물은 55℃에서 1시간 동안 교반되었다. 아세토니트릴은 진공에서 기화되었고, 생성된 잔유물은 0 ℃ 에서 pH가 ~7에 이를 때까지 1N NaOH로 중화되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (100 mL)으로 추출되었다. 유기 층은 수거되었고, 수성 층은 EtOAc (3 x 50 mL)으로 추가 추출되었다. 모든 유기물이 복합되었고, 소금물로 세척하고 (2 x 25 mL), 무수 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어 황색 오일이 제공되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 5-25% EtOAc/헥산 그라디언트 용리액을 이용하여 정제되어 백색고체로 된 표제 화합물 (3.4 g, 98%)이 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.31 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 1.79 - 1.66 (m, 2 H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-
이소프로폭시
-
니코틴니트릴
(
D131
)
6-클로로-2-프로폭시-니코틴니트릴 (0.54 g, 3.0 mmol) 및 3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1,5-디올 (0.40 g, 2.0 mmol)의 DMF (10 mL) 혼합물에 탄산칼륨염(0.83 g, 6.0 mmol)이 첨가되었다. 생성된 현탁액은 95 ℃에서 48 h 동안 가열되었다. DMF는 감압하에 제거되었고, 잔유물은 EtOAc (50 mL)으로 희석되었고, 물 (10 mL) 과 소금물 (2 x 10 mL)로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어 갈색 오일이 제공되었다. 역상 예비HPLC에서 용리액으로 MeOH/H2O (0.1% AcOH) 을 이용하여 정제되면, 표제 화합물 (0.25 g, 26%)이 백색 고체로 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 6.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.07 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 1.65 - 1.55 (m, 2 H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 311 (M + 1)+; HPLC 순도 98.36 % (Maxplot), 97.66 % (220 nm).
19
ei
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-2-(2-하
이드록
시-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(
D132
)
2-[2-(
tert
-부틸-디메틸-
시래닐옥시
)-
에틸아미노
]-6-
클로로
-
니코틴아미드
(3)
2,6-디클로로-니코틴아미드 (1) (3 g, 15.7 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 50 mL) 용액에 22-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸아민 (2) (2.75 g, 15.7 mmol) 및 트리에틸아민(2.2 mL, 15.7 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 60 ℃에서 2일간 가열되었다. 용액은 실온으로 냉각되었고, 그리고 여과되었다. 여과액은 진공에서 농축되었다. Biotage 실리카 겔 크로마토그래피에서 10% - 100% EtOAc/헥산으로 용리되어 정제되면 2 g (40.6%)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.64 (br. s., 1 H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.66 (br. s., 2 H), 3.79 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.62 (q, J=5.5 Hz, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H).
2-[2-(
tert
-부틸-디메틸-
시래닐옥시
)-
에틸아미노
]-6-
클로로
-
니코틴니트릴
(4)
2-[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸아미노]-6-클로로-니코틴아미드 (3, 300 mg, 0.96 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 50 mL) 용액에 피리딘 (0.62 mL, 7.65 mmol) 및 POCl3 (0.35 mL, 382 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 60 ℃ 에서 1시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, NaOH 용액 (10% aq.)는 pH가 9가 될 때까지 서서히 첨가되었다. EtOAc (200 mL)가 첨가되었고, 층들은 분리되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 200 mL)으로 추출되었다. 복합된 유기 층은 MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서, 1%-20% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리시켜 정제되어, 220 mg (78% 산출량)의 표제d 산물이 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.62 (br. s., 1 H), 3.71 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.54 (q, J=5.3 Hz, 2 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
6-(4-
브로모
-3-
포밀
-
페녹시
)-2-[2-(
tert
-부틸-디메틸-
시래닐옥시
)-
에틸아미
노]-
니코틴니트릴
(6)
2-[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸아미노]-6-클로로-니코틴니트릴 (4, 1.1 g, 3.5 mmol)의 DMF (80 mL) 용액에 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (5, 0.75 g, 3.7 mmol) 및 K2CO3 (0.97 g, 7.05 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 80 ℃에서 24 h 동안 가열되었다. DMF 는 진공에서 제거되었다. Biotage 실리카 겔 크로마토그래피에서 1% - 3% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리되어 정제되어, 1.26 g (75% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.31 (s, 1 H), 7.72 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=8.6, 3.8 Hz, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 6.17 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 3.59 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.27 (q, J=5.2 Hz, 2 H), 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)
2-[2-(
tert
-부틸-디메틸-
시래닐옥시
)-
에틸아미노
]-6-[3-
포밀
-4-(4,4,5,5-
테
트라메틸-[1,3,2]
디옥사보란
-2-일)-
페녹시
]-
니코틴니트릴
(7)
6-(4-브로모-3-포밀-페녹시)-2-[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸아미노]-니코틴니트릴 (6, 1.26 g, 2.65 mmol)의 1,4-디옥산 (무수, 150 mL) 용액에 비스피나콜라토 다이보론 (0.807 g, 3.18 mmol), PdCl2(dppf) (0.19 g, 0.26 mmol) 및 KOAc (0.78 g, 7.95 mmol)이 첨가되었다. 용액은 실온에서 30분간 N2 버블링과 함께 교반되었고, 3시간 동안 100 ℃에서 가열되었다. 용액은 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 5%-25% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리되어 정제가 실행되어 1.11 g (80% 산출량)의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.63 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.57 (br. s., 1 H), 3.62 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.32 (q, J=5.1 Hz, 2 H), 1.40 (s, 12 H), 0.88 (s, 9 H), 0.03 (s, 6 H)
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-(2-
하이드록시
-
에틸아미노
)-
니코틴니트릴
(
D132
)
2-[2-(tert-부틸-디메틸-시래닐옥시)-에틸아미노]-6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (7, 1.11 g, 2.12 mmol)의 MeOH (무수, 60 mL) 용액에 NaBH4 (0.48 g, 12.7 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 실온에서 4시간 동안 교반된 후 HCl (1 M, 20 mL)가 첨가되었다. 하룻밤 교반 후, 모든 휘발성 성분들이 제거되었다. 예비HPLC에서 5%-90% ACN/물 그라디언트로 용리시켜 정제가 실행되어 86.3 mg (13% 산출량)의 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.20 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.13 - 7.08 (m, 2 H), 6.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.59 - 4.55 (m, 1 H), 3.32 - 3.29 (m, 2 H), 3.16 - 3.10 (m, 2 H); ES MS: m/z 268 (M + H)+; HPLC: 98.95% (220 nm), 98.66% (MaxPlot).
19
ej
3-(
시클로펜틸옥시
)-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사
보롤-5-일
옥시
)
벤조니트릴
(
D133
)
3-하이드록시-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)벤조니트릴 (0.500 g, 1.87 mmol), 시클로펜틸 요오드화물 (0.65 mL, 5.61 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 용액은 질소 기구하에서 얼음 물바스상에서 0 ℃로 냉각되었다. 수소화 나트륨(0.224 g, 5.61 mmol)이 첨가되었고, 그 다음 반응물은 얼음 물 바스 상에서 5분간 교반되었다. 반응물은 그 다음 실온에서 2시간동안 교반되었다. 시클로펜틸 요오드화물 (0.22 mL, 1.87 mmol)이 더 첨가되었고, 반응물은 얼음 물 바스 상에서 0 ℃로 냉각되었다. 수소화 나트륨(0.075 g, 1.87 mmol)이 첨가되었고, 반응물은 0 ℃에서 5분간 교반되었다. 그 다음 반응물은 실온에서 추가 2시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되어 과량의 수소화 나트륨을 진정시키고, 그 다음 반응물은 1 M HCl으로 중화되었다. 물이 첨가되었고, 용액은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층은 물, 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔유물은 실리카 겔 컬럼에서 콤비플레쉬를 이용하여 정제되어 3-(시클로펜틸옥시)-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)벤조니트릴 (0.396 g, 63% 산출량)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.25 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 4.86 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
19
ek
3-(
시클로프로필메톡시
)-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
벤조니트릴
(
D134
)
질소기구하에 브로모메틸 시클로프로판 (0.544 mL, 5.61 mmol), 요오드화 나트륨물(4.20 g, 28.05 mmol), 그리고 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 용액은 70 ℃에서 3시간 동안 교반되었다. 반응물은 실온으로 냉각되었고, 3-하이드록시-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)벤조니트릴 (0.500 g, 1.87 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)이 첨가되었다. 반응물은 얼음 물 바스내에서 0 ℃로 냉각되었고, 수소화 나트륨(0.224 g, 5.61 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 질소 기구하에서 0℃에서 5분간 교반되었고, 그 다음 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물이 첨가되어 과량의 수소화 나트륨을 진정시켰고 용액은 1 M HCl으로 중화되었다. 물이 첨가되었고, 용액은 에틸 아세테이트를 이용하여 추출되었다. 유기 층은 물, 소금물로 세척되었고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔유물은 실리카 겔 컬럼에서 콤비플레쉬를 이용하여 정제되어, 3-(시클로프로필메톡시)-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)벤조니트릴 (0.225 g, 37% 산출량)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.15 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 0.43 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.06 (septet, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.90, (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H).
19
el
3-(
시클로펜틸메톡시
)-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)
벤조니트릴
(
D135
)
이 화합물은 D133의 것과 유사한 방법으로 준비되었다.
ES(-)MS m/z = 348 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.05 (m, 2 H), 1.37 (m, 4 H), 1.47 (m, 2 H), 2.07 (septet, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 9.08 (s, 1 H).
19
em
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-이소부톡시-
니코틴니트릴
(
D136
)
6-
클로로
-2-
이소부톡시
-
니코틴아미드
(3)
2,6-디클로로-니코틴아미드 (1) (3 g, 15.7 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 30 mL) 용액에 2-메틸-프로판-1-올 (2) (1.22 g, 16.5 mmol) 및 NaH (0.42 g, 16.5 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 r.t. O/N에서 유지되었다. 현탁액은 여과되었고 여과액 진공에서 농축되었다. 잔유물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10% - 80% EtOAc/헥산 그라디언트 용리액을 이용하여 정제되어 2.39 g (66% 산출량) 의 표제 화합물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.09 (br. s., 1 H), 4.30 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.25 - 2.11 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
6-
클로로
-2-
이소부틸아미노
-
니코틴니트릴
(4)
6-클로로-2-이소부톡시-니코틴아미드 (3, 2.39 g, 10.4 mmol)의 아세토니트릴 (무수, 150 mL) 용액에 피리딘 (6.75 mL, 83.5 mmol) 및 POCl3 (3.82 mL, 41.7 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 55 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, pH가 9가 될 때까지 NaOH 용액 (10% aq.)가 서서히 첨가되었다. EtOAc (60 mL)가 첨가되었고 층들은 분리되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 60 mL)으로 추출되었다. 복합된 유기 층은 MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 2%-30% EtOAc/헥산 그라디언트로 용리되어 정제되어 2 g (91% 산출량)의 표제 산물이 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.21 - 2.09 (m, 1 H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
6-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-2-
이소부
톡시-
니코틴니트릴
(
D136
)
6-클로로-2-이소부틸아미노-니코틴니트릴 (4, 1.12 g, 5.33 mmol) 의 DMF (무수, 30 mL) 용액에 3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1,5-디올 (400 mg, 2.67 mmol) 및 Cs2CO3 (1.91 g, 5.87 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 80 ℃ 에서 2 h 동안 마이크로웨이브로 가열되었다. 그 다음 DMF는 진공에서 기화되었다. 예비 HPLC에서, 5%-90% ACN/물 그라디언트으로 용리시켜 정제되어 250 mg (29% 산출량)의 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (br s, 1 H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.89 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 1.95-1.80 (m, 1 H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 6 H); ES MS: m/z 323 (M - H)-; HPLC: 99.25% (220 nm), 99.43% (MaxPlot).
19
en
5-[2-
시아노
-4-(
포밀아미노메틸
)
페녹시
]-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤
(
D137
)
이 화합물은 D25의 것과 유사한 방법으로 2-플루오르-5-포밀벤조니트릴 및 4-브로모-3-하이드록시메틸페놀로부터 준비되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 4.30 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 9.21 (s, 1H).
19
eo
5-(2-
아미노메틸
-4-
시아노페녹시
)-1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
-2,1-벤조옥사보롤하이드로클로라이드
(
D138
)
이 화합물은 D137 로부터 D26와 유사한 방법으로 준비되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 (br s, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.06-7.16 (m, 3H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (br s, 3H), 9.27 (s, 1H).
19
ep
메틸
4-(1,3-
디하이드로
-1-
하이드록시
- 2,1-
벤조옥사보롤
-5-일
옥시
)- 3-플루오르벤조산염
(
D139
)
Step
1
4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페놀 (7.1 g, 29 mmol, 1 eq), 3,4-디플루오르-메틸벤조산염(5 g, 29 mmol, 1 eq), 탄산칼륨염(6 g, 43.5 mmol, 1.5 eq)의 DMF (29mL) 혼합물. 반응물은 100℃에서 하룻밤동안 교반시켰다. TLC 에서 반응이 완료되었음이 나타났다. 실온으로 냉각된 후 잔유물은 여과에 의해 제거되었다. 잔유물은 EtOAc으로 세척되었다. 유기물은 복합되었고, Rota 증기를 통하여 농축되었다. 잔유물을 ETOAC 및 물에 부었다. 유기 층들이 분리되었고 소금물로 세척되었고 무수 황산나트륨상에서 건조되었다. 여과 및 농축되어, 표제 화합물은 미정제된, 밝은 갈색 오일로 수득되었고, 정제하지 않고 다음 단계에 이용되었다.
Step
2
메틸 4-(4-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)페녹시)-3-플루오르벤조산염의 30 mL THF 용액에 20ml의 3M HCl (6M HCl 및 물 1:1로 만듬)이 첨가되었고, 2시간 동안 환류되었다. TLC에서 SM (헥산: EtOAc 7:3)이 나타나지 않았다. 반응물은 RT으로 냉각되었다. 1N NaOH (60ml)이 첨가되었고, 용매의 절반을 제거하기 위해 회전(Rota) 증발시키고, EtOAc로 추출되었다. 유기물은 물, 소금물로 세척되고, Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되어 밝은 갈색 오일이 수득되었다. 2일간 세워도면 고형화된 고체를 얻었다. 여과되었고, 헥산/EtOAc으로 세척되어, 회백색 분말 10.2g이 수득되었다. 99.6산출량 % (두 단계)
단계 3
메틸 4-(4-브로모-3-포밀페녹시)-3-플루오르벤조산염; (10 g, 28.3 mmol), KOAc (8.33 g, 84.9mmol), 비스(피나콜라토 )다이보론 (8.63g, 34 mmol,)의 무수 1,4-디옥산 (120mL) 용액에 PdCl2(dppf)2 (578 mg; 2.5mol% CAS#72287-26-4, Aldrich catalog#379670)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 N2로 탈기되었고, 그 다음 자석 교반과 함께 80℃에서 가열되었다. 반응은 TLC 로 모니터되었고, 하룻밤 동안 완성되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, Celite를 통하여 여과되었고, 에틸 아세테이트로 세척되고, 그리고 기화되었다. 잔유물은 최소 EtOAc에 용해되고, 매우 짧은그러나 큰 실리카 겔 컬럼을 통하여 헥산: EtOAc (3:1, v/v)의 혼합 용매로 용리시켜 짙은 색이 제거되고, 밝은 황색 오일이 수득되었다. 다시 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산/EtOAc 7:3). 제 1 부분은 백색 고체이며, NMR에서 비스(피나콜라토)다이보론 (방향족 시그날은 없음)을 나타내었다. 산물이 수거되었고, 농축되어 메틸 3-플루오르-4-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)벤조산염이 무색 오일로 수득되었다. 9.5g. 산출량 84% 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 10.38 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.1, 13.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), and 1.32 (s, 12H) ppm.
단계 4
메틸 3-플루오르-4-(3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페녹시)벤조산염(5 g, 12.5 mmol)의 MeOH (125 mL) 용액에 0℃, 얼음-바스 내에서 N2하에 NaBH4 (709 mg; 18.75 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 0℃에서 실온으로 교반되었다. 반응은 TLC로 모니터되었고, 하룻밤 동안 완성되었다. 혼합물은 rt로 냉각되었다. 용매는 회전 기화를 통하여 절반 용적으로 기화되었다. 혼합물은 그 다음 0℃로 냉각되었고, 물(12 mL)이 첨가되고, 이어서 6 N HCl (12mL)이 첨가되어 진정되었다. 실온에서 30분간 교반되었고, 백색 고체 침전되었다. 여과되었다. 고체는 고무같다. 고체는 물에 현탁되어, 1시간 동안 소니케이트되었다. 여과되었고, 더 많은 물로 세척되었다. 여과되었고, 건조되어 백색 고체가 수득되었다. D139 (2.1g). 산출량 55. 7%. M.p. 149-152℃. MS (ESI): m/z = 303 (M+1, positive) and 301 (M-1, negative). HPLC (220 nm): 97.27% 순도. (254 nM): 97.29% 순도 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 9.19 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 11.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), and 3.84 (s, 3 H).
19eq D140
이 화합물은 D130 와 유사한 방법으로 프로판올 대신에 2-이소프로폭시에탄을 이용하여 만들어졌다.
19er D141
이 화합물은 D130 와 유사한 방법으로, 프로판올 대신에 2-아세틸프로판올을 이용하여 만들어졌다.
19es D142
이 화합물은 Mitsunobu 반응에 의해 D10과 2-이소프로폴시에탄올로부터 만들어졌다.
19et D143
이 화합물은 D10 및 3-아세틸프로판올으로부터 Mitsunobu 반응에 의해 만들어졌다.
19eu D144
이 화합물은 D14 및 2-이소프로폭시에탄올으로부터Mitsunobu 반응에 의해 만들어졌다.
19ev D145
이 화합물은 D14 및 3-아세틸프로판올으로부터 Mitsunobu 반응에 의해 만들어졌다.
19ew D146
이 화합물은 D10 및 2-하이드록시에틸 아세테이트으로부터 Mitsunobu 반응에 의해 만들어졌다.
19ex D147
이 화합물은 D14 및 2-하이드록시에틸 아세테이트으로부터 Mitsunobu 반응에 의해 만들어졌다.
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-4-
메틸
-
벤젠술폰아미드
(
D148
)
5-(4-아미노메틸-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 (144 mg, 0.56 mmol, 1.1 eq.), 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (118.4 mg, 0.62 mmol, 1.1 eq.)의 DCM (10.0 mL)을 포함하는 20ml 신틸레이션 바이알에 Et3N (160 μL, 1.12 mmol, 2.0 eq.)가 점적되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 aqu. NH4Cl (10 mL)으로 조심스럽게 다루어졌고, 층들은 분리되었다. 수성은 DCM (2 x 5 mL)으로 추출되었고, 복합되었고, 유기 상은 H2O (10 mL), 소금물 (10 mL)으로 세척되고, MgSO4상에서 건조되고 여과되었고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, EtOAc/헵탄 (0:100 내지 80:20)으로 용리되어 N-[4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤질]-4-메틸-벤젠술폰아미드이 백색 고체로 수득되었다. LCMS (m/z) 432 (M+23); 1H NMR( 400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.08 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.31 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 - 7.00 (m, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
3-
클로로
-N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥
시)-벤질]-
벤젠술폰아미드
(
D149
)
D149 은 D148과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 452 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.36 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.77 (m, 4H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.98 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
2-
클로로
-N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥
시)-벤질]-
벤젠술폰아미드
(
D150
)
D150 는 D148 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 452 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 - 6.92 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-
메탄술폰아미드
(
D151
)
D151 는 D148 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 356 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 2H), 6.90 - 6.97 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H).
5-(5-
아미노메틸
-피리딘-2-일
옥시
)-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-
ol
(
D152
)
자석 교반 막대가 고정된 50 mL 밑둥근 플라스크에 6-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-니코틴니트릴 (1.0g, 4.0 mmol, 1.0eq.)가 첨가되고, 이어서 EtOH (40 mL) 및 THF (15 mL)가 첨가되었다. 플라스크에서 공기를 빼내고 N2 로 두차례 재충전되었다. 교반된 용액에 5% Pd/C (300 mg)가 첨가되었고, 플라스크에서 공기를 빼내고, 세차례 H2 로 재충전되었다. 생성된 현탁액은 실온에서 3일에 걸쳐 H2 기구하에 교반되었다. 혼합물은 짧은 셀라이트 팩을 통하여 여과되고, EtOH (3 x 25 mL)으로 세척되었다. 복합된 여과액은 감암하에서 농축되었고, 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 넣어, MeOH/DCM (0:100 to 10: 90)로 용리시켜 백색 고체가 제공되었다. 고체는 최소량의 MeOH에 용해되었고, HCl/Et2O으로 신중하게 처리되었다. 침전물은 여과에 의해 수거되었고, Et2O로 세척되어, 5-(5-아미노메틸-피리딘-2-일 옥시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 하이드로클로라이드가 백색 고체로 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.95 (br. s., 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
5-{4-[(
시클로헥실메틸
-아미노)-
메틸
]-
페녹시
}-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D153
)
5-(4-아미노메틸-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 (150mg, 0.59 mmol, 1.0 eq.)의 EtOH (5.0 mL) 용액에 시클로헥산카르보알데히드 (280 μL, 2.36 mmol, 4.0 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분간 교반되었다. 0 ℃로 냉각된 후, NaBH4 (89 mg, 0.36 mmol, 4.0 eq.)가 부분적으로 첨가되었고, 혼합물은 실온으로 데워지고 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 희석 HCl (5 mL)으로 신중하게 처리되고, 그리고 수성 상은 EtOAc (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 복합된 유기 추출물은 소금물로 세척하고 (10 mL), MgSO4상에서 건조되고 여과되었고, 그리고 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, MeOH/DCM (0:100 내지 10: 90)으로 용리되어 5-{4-[(시클로헥실메틸-아미노)-메틸]-페녹시}-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올이 백색고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 352 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.37 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.31 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.77 (m, 2H), 1.56 - 1.66 (m, 3H), 1.30 - 1.44 (m, 1H), 1.02 - 1.23 (m, 3H), 0.77 - 0.91 (m, 2H).
5-(4-
시클로헥실아미노메틸
-
페녹시
)-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D154
)
D154 는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 338 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.38 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 - 7.00 (m, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.35 (tt, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 2H), 1.47 - 1.56 (m, 1H), 0.97 - 1.22 (m, 5H).
5-(4-{[(1H-피롤-2-일
메틸
)-아미노]-
메틸
}-
페녹시
)-3H-
벤조[c][1,2]옥사보
롤-1-올
(
D155
)
D155 는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 335 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 - 7.02 (m, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 6.61 (td, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 5.83 - 5.87 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.31 (br. s., 1H).
5-{4-[(2-
브로모
-
벤질아미노
)-
메틸
]-
페녹시
}-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D156
)
D156 는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 424 (M+); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.71 (br. s., 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.96 (br. s., 1H), 6.89 (s, 1H), 5.29 (br. s., 1H), 5.04 (br. s., 2H), 3.92 (s, 2H), 3.81 (s, 2H).
5-{4-[(3-
브로모
-
벤질아미노
)-
메틸
]-
페녹시
}-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D157
)
D157는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 424 (M+); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.68 (br. s., 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 - 7.03 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.02 (br. s., 2H), 3.80 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.17 (s, 1H).
5-{4-[(2-
메톡시
-
벤질아미노
)-
메틸
]-
페녹시
}-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D158
)
D158 는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 376 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.64 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.85 - 7.02 (m, 6H), 5.00 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.16 (s, 1H).
5-[4-(
벤질아미노
-
메틸
)-
페녹시
]-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D159
)
D159 는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 346 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.66 (br. s., 1H), 7.31 - 7.38 (m, 6H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 0H), 6.99 (s, 3H), 6.88 (br. s., 1H), 5.01 (s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 2H).
5-{4-[(2-
메틸
-
벤질아미노
)-
메틸
]-
페녹시
}-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D160
)
D160 는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 360 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.64 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.94 (d, J = 1.4 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H).
5-[4-(
이소프로필아미노
-
메틸
)-
페녹시
]-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D161
)
D161는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 298 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (br. s., 2H), 5.00 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
3-{[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질
아미노]-
메틸
}-
벤조니트릴
(
D162
)
D162 는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 239 (M-131); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.86 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 2H), 7.65 - 7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.14 (br. s., 4H).
4-{[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질
아미노]-
메틸
}-
벤조니트릴
(
D163
)
D163 는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 239 (M-131); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.46 - 9.73 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.52 - 7.56 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 - 7.10 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.09 - 4.17 (m, 2H).
5-{4-[(4-니트로-
벤질아미노
)-
메틸
]-
페녹시
}-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D164
)
D164는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 239 (M-151); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.22 - 8.27 (m, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.47 (s, 2H), 7.04 - 7.08 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 - 6.97 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.09 - 4.23 (m, 2H), 3.94 - 4.05 (m, 2H).
N-(4-{[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질아미노]-
메틸
}-
페닐
)-아세타아미드
(
D165
)
D165 는 D153 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 403 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.18 (s, 1H), 9.66 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 16.0, 8.6 Hz, 4H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.04 (br. s., 4H), 2.03 (s, 3H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-아세타아미드
(
D166
)
5-(4-아미노메틸-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 (150 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq.)의 DCM (5.0 mL)이 포함된 20mL 실틸레이션 바이알에 Et3N (180 μL, 1.3 mmol, 2.2 eq.)이 첨가되고, 이어서 아세틸 클로라이드 (84 μL, 1.2 mmol, 2.0 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어 MeOH/DCM (0:100 내지 10:90)로 용리되면, N-[4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-페닐]-아세타아미드가 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 298 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 - 6.83 (m, 3H), 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H). 수득된 양, 165 mg, 94.3% 산출량.
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-4-
메틸
-
벤자미드
(
D167
)
D167 는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 396 (M+23); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 - 7.04 (m, 3H), 6.88 (br. s., 1H), 6.83 - 6.93 (m, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 5.02 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-3-
메틸
-
벤자미드
(
D168
)
D168 는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 374 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 3H), 6.89 (br. s., 1H), 6.39 (br. s., 1H), 5.02 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-2-
메틸
-
벤자미드
(
D169
)
D169는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 374 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.00 - 7.05 (m, 2H), 6.91 - 6.96 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-4-니트로-
벤자미드
(
D170
)
D170 는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 374 (M-30); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.28 - 8.32 (m, 2H), 8.08 - 8.12 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.38 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 7.04 (m, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
4-
시아노
-N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥
시)-벤질]-
벤자미드
(
D171
)
D171는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 407 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.28 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.00 - 8.05 (m, 2H), 7.93 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.37 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 7.04 (m, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-4-
메톡시
-
벤자미드
(
D172
)
D172 는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 390 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.74 - 7.78 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.89 (m, 2H), 6.81 - 6.84 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
4-플루오르-N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-벤질]-
벤자미드
(
D173
)
D173 는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 400 (M+23); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.82 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.72 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (dt, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-4-
트리플루오로메틸
-
벤자미드
(
D174
)
D174는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 450 (M+23); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.20 (s, 1H), 7.89 - 7.94 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (br. s., 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.62 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 - 6.93 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
아세트산 1-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질카르바모일
]-1-
메틸
-에틸 에스테르
(
D175
)
D175는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 406 (M+23); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.68 (br. s., 1H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 6.95 - 7.02 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.40 (br. s., 1H), 5.01 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.66 (s, 6H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-
이소부틸아미드
(
D176
)
D176는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 326 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.68 (br. s., 1H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 6.96 - 7.02 (m, 3H), 6.84 - 6.92 (m, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.02 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-2,2-디메틸-
프로피온아미드
(
D177
)
D177는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 340 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.66 (br. s., 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.01 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 (br. s., 1H), 1.23 (s, 9H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-
프로피온아미드
(
D178
)
D178는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 312 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.29 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
시클로펜탄카르복실산4
-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질아미드
(
D179
)
D179는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 352 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.31 (br. s., 1H), 4.91 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.83 (m, 6H), 1.45 - 1.54 (m, 2H).
시클로헥산카르복실산4
-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질아미드
(
D180
)
D180 는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 366 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.71 (br. s., 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.87 (s, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.16 - 1.31 (m, 3H).
퓨란
-2-
카르복실산4
-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질아미드
(
D181
)
D181는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 350 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
피롤리딘
-1-
카르복실산4
-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보
롤-5-일
옥시
)-
벤질아미드
(
D182
)
D182 는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 353 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 3H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.61 (br. s., 1H), 4.96 - 5.02 (m, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.90 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H).
[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-카르바민산tert-부틸 에스테르
(
D183
)
D183는 D166 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 353 (M+H); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (br. s., 2H), 1.46 (s, 9H).
1-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-3-
페닐
-
우레아
(
D184
)
5-(4-아미노메틸-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 (150 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq.)의 DCM (5.0 mL)이 포함된 20mL 신틸레이션 바이알에 페닐이소시아네이트(71 μL, 0.65 mmol, 1.1 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (5 mL)으로 처리되었다. 침전물은 여과를 통하여 수거되었고, H2O으로 세척되어, 1-[4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤질]-3-페닐-우레아가 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 375 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.35 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 - 7.04 (m, 2H), 6.88 - 6.95 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
1-에틸-3-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-벤질]-
우레아
(
D185
)
D185는 D184 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 327 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 7.1, 5.7 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-3-p-톨일-
우레아
(
D186
)
D186는 D184 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 389 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 4H), 6.98 - 7.05 (m, 4H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).
1-
시클로헥실
-3-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-
우레아
(
D187
)
D187는 D184 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 381 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 - 7.03 (m, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (br. s., 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.44 - 1.55 (m, 1H), 1.23 (br. s., 2H), 1.08 (br. s., 3H).
1-(4-
클로로
-
페닐
)-3-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보
롤-5-일
옥시
)-벤질]-
우레아
(
D188
)
D188는 D184 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 409 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
1-(4-디메틸아미노-
페닐
)-3-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]
옥사보롤-5-일
옥시
)-벤질]-
우레아
(
D189
)
D189는 D184 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 418 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.78 (s, 6H).
{1-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질
카르바모일]-
th
일}-
카르바민산tert
-부틸 에스테르
(
D190
)
5-(4-아미노메틸-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 (350 mg, 1.37 mmol, 1.0 eq.), EDCI (314.4 mg, 1.64 mmol, 1.2 eq.), HOBt (221.6 mg, 1.64 mmol, 1.2 eq.) and Et3N (0.46 mL mg, 3.29 mmol, 2.4 eq.)의 DCM (15.0 mL)이 포함된 40mL 신틸레이션 바이알에 2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산(311.1 mg, 1.64 mmol, 1.2 eq.)이 점적되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (10 mL)으로 처리되었고, 층들은 분리되었다. 수성은 DCM (2 x 10 mL)으로 추출되었고, 복합되어 유기 상은 소금물로 세척되고 (10 mL), MgSO4상에서 건조되고 여과되었고, 그리고 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, MeOH/DCM (0:100 내지 10:90)로 용리되어, {1-[4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤질카르바모일]-thyl}-카르바민산tert-부틸 에스테르가 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 449 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 8.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.31 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 - 7.01 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 - 6.95 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 4.21 - 4.30 (m, 2H), 3.88 - 4.02 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
{1-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질
카르바모일]-2-
페닐
-에틸}-
카르바민산tert
-부틸 에스테르)
(
D191
)
D191는 D190 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 525 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 8H), 6.89 - 6.99 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.11 - 4.21 (m, 1H), 2.89 - 3.03 (m, 1H), 2.71 - 2.86 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
{[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질카
르바모일]-
메틸
}-
카르바민산tert
-부틸 에스테르
(
D192
)
D192는 D190 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 435 (M+23); 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.66 (br. s., 1H), 7.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 2H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.41 (s, 9H).
{1-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질
카르바모일]-3-
메틸
-부틸}-
카르바민산tert
-부틸 에스테르
(
D193
)
D193는 D190 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 491 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.94 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92 - 4.01 (m, 1H), 1.39 - 1.48 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.26 - 1.32 (m, 1H), 0.84 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 7H).
{[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질카
르바모일]-
메틸
}-
메틸
-
카르바민산-tert
-부틸 에스테르
(
D194
)
D194 는 D190 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 449 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.83 (m, 2H), 2.80 (br. s., 3H), 1.38 (s, 4H), 1.29 (s, 5H).
2-디메틸아미노-N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-아세타아미드
(
D195
)
D195는 D190 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 341 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 8.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.19 (s, 6H).
1-
메틸
-
피롤리딘
-2-
카르복실산4
-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]
옥사보롤-5-일
옥시
)-
벤질아미드
(
D196
)
D196는 D190 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 367 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 8.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 - 7.03 (m, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.19 - 4.31 (m, 2H), 2.97 - 3.04 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.19 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 1.62 - 1.75 (m, 3H).
2-디메틸아미노-N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-3-
페닐
-
프로피온아미드
(
D197
)
D197는 D190 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 431 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 8.24 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.24 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 14.7, 5.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.1, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H).
(2-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질
카르바모일]-
피롤리딘
-1-
카르복실산-tert
-부틸 에스테르
(
D198
)
D198는 D190 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 475 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) ＆: 9.08 (s, 1H), 8.29 - 8.40 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 6.95 - 7.03 (m, 2H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.26 - 4.35 (m, 1H), 4.01 - 4.25 (m, 2H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 2H), 1.66 - 1.87 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
2-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤질
카르바모일]-피페리딘-1-
카르복실산-tert
-부틸 에스테르
(
D199
)
D199 는 D190 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 489 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 4H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 0.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 7H), 6.97 - 7.02 (m, 7H), 4.89 (s, 7H), 3.29 (s, 5H), 2.48 (dt, J = 3.7, 1.8 Hz, 17H), 2.48 (d, J = 7.6 Hz, 17H).
2-아미노-N-[4-(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로 - 벤조[c][1,2]옥사보롤 -5-일 옥시 )-벤질]-3- 페닐 - 프로피온아미드 (D200)
{1-[4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸}-카르바민산tert-부틸 에스테르 (190 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq.)의 DCM (5.0 mL)을 포함하는 20mL 신틸레이션 바이알에 HCl (5.0 mL, 1,4-디옥산내4.0M)이 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 감암하에서 농축되어 2-아미노-N-[4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤질]-3-페닐-프로피온아미드가 밝은 황색 유리질 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 403 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.91 (br. s., 1H), 8.32 (br. s., 3H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 4H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 - 6.99 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.27 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.24 (m, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 1H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
2-아미노-N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥
시)-벤질]-
프로피온아미드
(
D201
)
D201는 D200 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 327 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H), 8.14 (br. s., 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
2-아미노-4-
메틸
-
펜타논산
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥
사보롤-5-일
옥시
)-
벤질아미드
(
D202
)
D202 는 D200 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 369 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 - 9.15 (m, 2H), 8.29 (br. s., 3H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.26 - 4.36 (m, 2H), 3.72 - 3.83 (m, 1H), 1.53 - 1.66 (m, 3H), 0.87 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 6H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-2-
메틸아미노
-아세타아미드
(
D203
)
D203는 D200 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 327 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 (dd, 3H).
피롤리딘 -2- 카르복실산4 -(1- 하이드록시 -1,3- 디하이드로 - 벤조[c][1,2]옥사보 롤-5-일 옥시 )- 벤질아미드 (D204)
D204 는 D200 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 353 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 (br. s., 1H), 9.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.18 (br. s., 1H), 3.17 - 3.26 (m, 2H), 2.23 - 2.35 (m, 1H), 1.79 - 1.94 (m, 3H).
피페리딘-2-
카르복실산4
-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보
롤-5-일
옥시
)-
벤질아미드
(
D205
)
D205 는 D200 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 367 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6): 9.12 (br. s., 1H), 9.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.72 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.82 (m, 1H), 3.25 - 3.40 (m, 2H), 3.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 0H), 2.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.44 - 1.79 (m, 3H).
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤조산 하이드라지드
(
D206
)
D206는 D200 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 285 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.68 (s, 1H), 7.92 - 8.04 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H).
2-아미노-N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤질]-아세타아미드
(
D207
)
D207는 D200 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 313 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.95 (br. s., 1H), 8.16 (br. s., 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.67 (m, 2H).
6-(1-
하이드록시
-3-
메틸
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-니코틴니트릴
(
D208
)
6-[3-포밀-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-니코틴니트릴 (105 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.)의 THF (5.0 mL) 현탁액에 0 ℃에서 MeMgBr (0.15 mL, 0.45 mmol, 1.5eq.)가 점적되었다. 혼합물은 0 ℃에서 20분간 교반되었고, 추가 시간동안 실온으로 데워졌다. 0 ℃로 냉각된 후, 맑은 용액은 H2O (1 mL)으로 조심스레 처리되고 이어서, HCl (10 mL, 3N)를 천천히 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액은 점진적으로 실온이 되도록 하고, 2시간 동안 교반되었다. 그 다음 혼합물의 pH 가 7일 될 때까지 sat. NaHCO3 을 점적 첨가되었고, EtOAc (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 복합된 유기 추출물은 소금물로 세척하고 (10 mL), MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, MeOH/DCM (0:100 내지 10: 90)로 용리되면, 6-(1-하이드록시-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-니코틴니트릴이 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 267 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.19 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤즈알데
히드
(
D209
)
4-플루오르-벤즈알데히드 (5.4 mL, 50.0 mmol, 1.0 eq.), 4-브로모-3-하이드록시메틸-페놀 (10.6 g, 50.0 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (140.0 mL) 용액에 질소 대기하에 K2CO3 (8.3 g, 60.0 mmol, 1.2 eq.) 가 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 실온으로 냉각된 후, 혼합물은 EtOAc (10 mL) 및 sat. H2O (100 mL)에 넣었다. 층들이 분리되고 수성 상은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 복합된 유기 추출물은 소금물로 세척되고 (100 mL), MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, MeOH/DCM (0:100 내지 10: 90)로 용리시키면 4-(4-브로모-3-하이드록시메틸-페녹시)-벤즈알데히드가 황색 오일로 제공되었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 9.93 (s, 1H), 7.80 - 7.89 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H). 수득된 양, 15.2g, 99% 산출량.
44-(4-브로모-3-하이드록시메틸-페녹시)-벤즈알데히드(15.2g, 49.5 mmol, 1.0 eq)의 DCM (250 mL) 현탁액에 3,4-디하이드로-2H-피란 (6.7 mL, 74.2 mmol, 1.5 eq.)이 첨가되었고, 캄포르술폰산 (300 mg)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 2h동안 교반되었다. K2CO3 (1g)를 첨가한 후, 혼합물은 H2O (150 mL), 소금물 (150 mL)로 세척되었다. 유기 상은 MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 오일성 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, EtOAc/헵탄 (0:100 내지 50:50)로 용리시키면 4-[4-브로모-3-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시메틸)-페녹시]-벤즈알데히드가 밝은 황색 오일로 제공되었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 9.93 (s, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 11.3, 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 1.71 - 1.88 (m, 6H).
4-[4-브로모-3-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시메틸)-페녹시]-벤즈알데히드 (1.17 g, 3.0 mmol, 1.0 eq.)의 1,4-디옥산(20 mL) 용액에 비스-피나콜-다이보론 (838 mg, 3.3 mmol, 1.1 eq.), KOAc (883 mg, 9.0 mmol, 3.0 eq.) 및 PdCl2(dppf)2 (65.8 mg, 0.09 mmol, 0.03 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 N2 로 탈기되었고, 80 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, 혼합물은 짧은 셀라이트 팩을 통하여 여과되었고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, EtOAc/헵탄 (0:100 내지 70: 30)로 용리되면, 4-[3-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-벤즈알데히드이 맑은 오일로 제공되었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 9.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.59 (m, 1H), 1.55 - 1.75 (m, 6H), 1.34 (s, 12H).
4-[3-(테트라하이드로-피란-2-일 옥시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-페녹시]-벤즈알데히드 (1.4 g, 3.2 mmol, 1.0 eq.)의 EtOH (15 mL) 현탁액에 0 ℃에서 HCl (15 mL, 3N)이 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 20분간 교반되었고, 추가 1시간 동안 실온으로 데워졌다. 그 다음 혼합물의 pH가 7이 될 때까지 sat. NaHCO3 를 점적시켰다. 침전물은 여과를 통하여 수거되었고, H2O로 세척되어, 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤즈알데히드가 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 255 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.92 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H).
5-(4-
메틸아미노메틸
-
페녹시
)-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D210
)
4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤즈알데히드 (76.2 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.)의 MeOH (3.0 mL) 용액에 디메틸아민 (170 μL, 0.33 mmol, 1.1 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분간 교반되었다. 0 ℃로 냉각된 후, NaBH4 (11.3 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) 일부분으로 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온으로 데워지고, 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 묽은 HCl (5 mL)으로 조심스럽게 처리되고, 수성 상은 EtOAc (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 복합된 유기 추출물은 소금물로 세척하고 (10 mL), MgSO4상에서 건조되었고 여과되었고, 그리고 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, MeOH/DCM (0:100 내지 10: 90)로 용리시키면, 5-(4-메틸아미노메틸-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올이 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 270 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.67 - 7.74 (m, 1H), 7.41 - 7.46 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 2H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.53 (s, 3H), 3.85 (s, 2H).
5-(4-
디메틸아미노메틸
-
페녹시
)-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D211
)
D211는 D210 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 284 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.09 (br. s., 1H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 6.92 - 6.97 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.54 (s, 6H), 3.45 (s, 2H).
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-N-(4-
메
틸-벤질)-
벤자미드
(
D212
)
D212 는 D229 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 374 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.16 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.98 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 4H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H).
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-N-(4-
메
톡시-벤질)-
벤자미드
(
D213
)
D213 는 D229 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 412 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.16 (s, 1H), 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 6.86 - 6.91 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H).
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-N-
페닐
-벤자미드
(
D214
)
D214 는 D229 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 368 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 3H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 3H), 4.93 (s, 2H).
N-
시클로프로필
-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
벤자미드
(
D215
)
D215는 D229 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 310 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 - 7.77 (m, 1H), 6.98 - 7.11 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 2.81 (td, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 0.62 - 0.70 (m, 2H), 0.49 - 0.57 (m, 2H).
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-N-(
테트
라하이드로-
퓨란
-2-
일메틸
)-
벤자미드
(
D216
)
D216는 D229 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 376 (M+23); 1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.38 (br. s., 1H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.10 (qd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.79 (m, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.37 - 3.45 (m, 1H), 1.84 - 2.07 (m, 3H), 1.61 - 1.70 (m, 1H)
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-N-
메틸
-벤자미드
(
D217
)
D217는 D229 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 284 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-N,N-디메틸-
벤자미드
(
D218
)
D218 는 D229 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 298 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ : 9.29 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 6.97 - 7.05 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 2.92 (br. s., 6H).
N'
-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤조
일]-
하이드라진카르복실산tert
-
부틸에스테르
(
D219
)
D219는 D229 과 유사한 과정을 이용하여 준비되었다. LCMS (m/z) 407 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ : 10.13 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
벤자미드
(
D220
)
4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조산(77 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.) 및 CDI (101.3 mg, 0.62 mmol), 2.5 eq.)의 DMF (3.0 mL)을 포함하는 40mL 신틸레이션 바이알에 탄산암모니움염(123.3 mg, 1.28 mmol, 4.5 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (5 mL)으로 처리되었고, 그리고 층들은 분리되었다. 수성은 EtOAc (2 x 5 mL)으로 추출되고, 복합되었고, 유기상은 소금물로 세척되고 (10 mL), MgSO4상에서 건조되고, 여과되었고, 그리고 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, MeOH/DCM (0:100 내지 10:90)로 용리되면, 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤자미드가 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 270 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ : 9.14 (s, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 4.93 (s, 2H).
5-(4-
하이드록시메틸
-
페녹시
)-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D221
)
4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조산(200mg, 0.74 mmol, 1.0 eq.), 트리메틸 붕산염(0.5 mL, 4.4 mmol, 6.0 eq.)의 THF (7.0 mL)용액에 보란 테트라하이드로퓨란 복합물 용액 (1.5 mL, THF내 1.0 M, 1.5 mmol, 2.0 eq.)이 질소 대기하에 점적되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반되었다. 혼합물은 MeOH (2 mL)로 조심스레 처리하고, EtOAc (10 mL) 및 sat. NaHCO3 (10 mL)에 넣었다. 층들이 분리되었고 수성 상은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 복합된 유기 추출물은 소금물로 세척되고 (10 mL), MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었고 그리고 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어 MeOH/DCM (0:100 내지 10: 90)로 용리시키면, 5-(4-하이드록시메틸-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올이 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 279 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ : 9.09 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.38 (m, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.93 (m, 1H), 5.18 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
5-(4-니트로-
페녹시
)-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D222
)
1-플루오르-4-니트로-벤젠 (1.1 mL, 10.0 mmol, 1.0 eq.), 2-브로모-5-하이드록시-벤즈알데히드 (2.0 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (30.0 mL)용액에 질소 대기하에서 K2CO3 (1.7 g, 12.0 mmol, 1.2 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 sat. H2O (30 mL)에 부었다. 층들이 분리되었고 수성 상은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 복합된 유기 추출물은 소금물로 세척되었고 (30 mL), MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어 EtOAc/헵탄 (0:100 내지 100: 0)로 용리되면, 2-브로모-5-(4-니트로-페녹시)-벤즈알데히드가 황색 미세 분말로 제공되었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ : 10.31 - 10.37 (m, 10H), 8.26 (dd, J = 9.0, 0.3 Hz, 15H), 8.21 - 8.28 (m, 13H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.73 (dt, J = 8.7, 0.5 Hz, 7H), 7.62 (dd, J = 3.1, 0.3 Hz, 10H), 7.20 - 7.29 (m, 19H), 7.00 - 7.10 (m, 23H). 수득된 양, 2.6g, 80.7% 산출량.
2-브로모-5-(4-니트로-페녹시)-벤즈알데히드 (966 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq.)의 1,4-디옥산(25 mL) 용액에 비스-피나콜-다이보론 (838 mg, 3.3 mmol, 1.1 eq.), KOAc (883 mg, 9.0 mmol, 3.0 eq.) 그리고 PdCl2(dppf)2 (66 mg, 0.09 mmol, 0.03 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 N2 로 탈기되고, 80 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, 혼합물은 짧은 셀라이트 팩을 통하여 여과되었고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, EtOAc/헵탄 (0:100 내지 100: 0)로 용리되면, 5-(4-니트로-페녹시)-2-(4,4,5-트리메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-벤즈알데히드가 황색 고체로 제공되었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 10.65 (s, 1H), 8.19 - 8.29 (m, J = 9.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 1.41 (s, 12H). 수득된 양, 724 mg, 65.3% 산출량.
5-(4-니트로-페녹시)-2-(4,4,5-트리메틸-[1,3,2]디옥사보란-2-일)-벤즈알데히드 (721 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq.)의 EtOH (15 mL)현탁액에 0 ℃에서 소부분으로 NaBH4 (73.8 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃ 에서 20분간 교반되었고, 추가 1시간 동안 실온으로 데워졌다. 0 ℃로 냉각된 후, 맑은 용액은 H2O (1 mL)으로 조심스레 처리되었고, 이어서 HCl (5 mL, 3N)를 천천히 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액은 점진적으로 실온이 되도록 두고, 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 pH가 7이 될 때까지 sat. NaHCO3 를 점적시켰다. 침전물은 여과를 통하여 수거되었고, H2O로 세척하여, 5-(4-니트로-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올은 백색 분말로 제공되었다. LCMS (m/z) 294 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ : 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H). 수득된 양, 510 mg, 96.4% 산출량.
5-(4-아미노-
페녹시
)-3H-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-1-올
(
D223
)
자석 교반 막대가 갖추어진 25 mL 밑둥근 플라스크에 5-(4-니트로-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-ol (310 mg, 1.1 mmol, 1.0eq.)를 첨가하고, 이어서 MeOH (10 mL)를 첨가하였다. 플라스크의 공기를 빼내고, N2 로 2회 재충전시켰다. 교반된 용액에 5% Pd/C (60 mg)가 첨가되었고, 플라스크에 공기를 빼내고, H2 로 3회 재충전시켰다. 생성된 현탁액은 H2 기구하에 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 짧은 셀라이트 팩을 통하여 여과되었고, MeOH (3 x 10 mL)로 세척되었다. 복합된 여과액은 감압하에서 농축되었고, 밝은 황색 오일이 제공되었다. 오일은 최소량의 MeOH에 용해되었고, HCl (conc.)으로 조심스레 처리되었다. 침전물은 여과에 의해 수거되었고, 헵탄으로 세척되어 5-(4-아미노-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 하이드로클로라이드 염은 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 242 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ : 9.03 (br. s., 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.89 (m, 4H), 6.64 - 6.77 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.30 (br. s., 2H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
페닐
]-아세타아미드
(
D224
)
5-(4-아미노-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-ol (68 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.)의 DCM (3.0 mL)을 포함하는 20mL 신틸레이션 바이알에 Et3N (47 μL, 0.33 mmol, 1.2 eq.)가 첨가되었고, 아세틸 클로라이드 (22 μL, 0.31 mmol, 1.1 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, MeOH/DCM (0:100 내지 10:90)으로 용리되면, N-[4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-페닐]-아세타아미드가 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 284 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ : 10.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.00 (s, 3H).
N-[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
페닐
]-
메탄술폰아미드
(
D225
)
5-(4-아미노-페녹시)-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 (50 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.)의 DCM (3.0 mL)을 포함하는 20mL 신틸레이션 바이알에 Et3N (35 μL, 0.25 mmol, 1.2 eq.)이 첨가되고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (18 μL, 0.31 mmol, 1.1 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피에 제공되어, MeOH/DCM (0:100 내지 10:90)로 용리시키면, N-[4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-페닐]-메탄술폰아미드가 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 342 (M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ : 9.72 (s, 1H), 7.65 - 7.79 (m, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 6.91 - 6.94 (m, 1H), 6.89 - 6.91 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤조산
(
D226
)
자석 교반기가 갖추어진, 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조니트릴 (5.0g, 20.0 mmol, 1.0eq.), MeOH (90 mL) 및 1,4-디옥산 (50 mL)이 포함된, 250 mL 밑 둥근 플라스크에 NaOH (6N, 20 mL)를 서서히 첨가시켰다. 플라스크에는 에어 콘덴서가 갖추어져 있고, 90 ℃ 로 미리 가열된 오일 바스 내에서 2일간 가열되었다. 그 다음 플라스크를 얼음-바스에 넣고, 용액은 pH가 2가 될 때까지 HCl (1N)로 조심스럽게 처리되었다. 혼합물은EtOAc (3 x 150 mL)으로 추출되었다. 복합된 유기 추출물은 H2O (200 mL) 및 소금물 (200 mL)로 세척되었고, MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 그리고 여과액은 감압하에서 농축되어, 4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조산이 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 271 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) : 12.80 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 7.15 (m, 4H), 4.94 (s, 2H). 수득된 양, 4.7 g, 87.0% 산출량.
[4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-
페닐
]-몰포린-4-일-
메타논
(
D227
)
D227 는 D229과 유사한 방법으로 준비되었다. LCMS (m/z) 701 (2M+23); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.06 - 7.10 (m, 3H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.40 - 3.65 (m, 8H).
N-
시클로펜틸
-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일 옥시)-
벤자미드
(
D228
)
D228는 D229 과 유사한 방법으로 준비되었다. LCMS (m/z) 352 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ : 9.15 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 2H), 7.00 - 7.05 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.69 - 3.81 (m, 1H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 1.77 (m, 2H), 1.56 - 1.65 (m, 1H), 1.22 - 1.37 (m, 4H), 1.04 - 1.20 (m, 1H).
N-벤질-4-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로
-
벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일
옥시
)-벤자미드
(
D229
)
4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤조산 (150 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq.), EDCI (157.2 mg, 0.82 mmol, 1.5 eq.), HOBt (111.5 mg, 0.82 mmol, 1.5 eq.) 및 DMAP (12 mg, 0.1 mmol, 0.2 eq.)의 DCM (10.0 mL)을 포함하는 40ml 신틸레이션 바이알에 벤질아민 (24 μL, 2.2 mmol, 4.0 eq.)이 점적되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (10 mL)으로 처리되었고, 층들은 분리되었다. 수성은 DCM (2 x 5 mL)으로 추출되었고, 복합된 유기 상은 소금물로 세척되었고 (10 mL), MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었고 그리고 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 실리카 크로마토그래피 에 제공되어, MeOH/DCM (0:100 내지 10:90)로 용리되면 N-벤질-4-(1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일 옥시)-벤자미드가 백색 고체로 제공되었다. LCMS (m/z) 360 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 5H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예
20
IN
VITRO
분석
여기에서 설명된 화합물의 사전-염증성 사이토킨 또는 포스포디에스테라제를 저해하는 능력에 대해 테스트되었다.
사이토킨
분석
냉동된 사람의 말초 혈액 단핵세포(PBMC)들이 해동되고, 원심분리되었다. 냉동보존 배지는 세포 펠렛으로부터 빨아내고, 세포는 96웰 플레이트에서 RPMI 1640 및 10% FBS가 포함된 새로운 배양 배지(CM)에서 재현탁되었다. 테스트 물질은 DMSO 용해되어, 10 mM 샘플을 만든다(DMSO, 100%). 10 mM 샘플은 CM (DMSO, 1%)에서 100 μM으로 희석되고, 그 다음 200 μL CM (n = 3)에서 10, 1, 0.1, 0.01μM으로 더 희석되었다. 유도물질(TNF- 및 IL-1 [및 IL-6]의 경우 1 g/mL LPS 또는 IFN , IL-2, IL-4, IL-5 및 IL-10의 경우 20 ug/mL PHA. IL-23는 THP-1 세포를 이용하여, 100 ng/ml IFN-g + 1 mg/ml LPS으로 유도되었다. 비이클 (1% DMSO)은 이 실험에서 대조군으로 이용되었다. 유도물질없는 비이클은 네가티브 대조군으로 이용되었다. 세포들은 37℃, 5% CO2에서 배양되었다. 상층액은 24 시간(TNF- , IL-1 , IL-2, IL-6 및 IFN 의 경우) 및 48 시간(IL-4, IL-5, IL-10 및 IL-23의 경우)에서 추출되었고, -20 ℃에서 저장되었다. 상층액은 해동되었고, 플루오르크롬-라벨된 사이토킨-특이성 비드와 BD FACSArrayTM를 이용하여 사이토킨 발현에 대해 분석되었다. IL-23는 시판되는 ELISA kit (R&D Systems)를 이용하여 분석되었다.
이때, ^ 는 <30%이며, ^^는 30 내지 < 60%이며, ^^^는 60 내지 < 90%이며, ^^^^는 90 내지 100%이다.
이때, ++++는 <1 μM이며, +++ 는 1 내지 < 4 μM이며, ++는 4 내지 10 μM이며, + 는 >10 μM이다.
PDE
이소폼
프로파일링
재조합인간 PDE 효소는 베큘로바이러스 시스템에서 발현되었다. 분석은 Thompson & Appleman (Biochem. 10:311-316, 1971)의 2-단계 방법을 변형시킨 것인데, 96-웰 플레이트 포멧에 대해 개조되었다. 원액은 100% DMSO에서 40mM로 준비되었다. 최종[DMSO]는 5%였다. 각 화합물은 100 mM의 농도에서 출발하여 4회 연속 희석을 하나를 실행시켜 테스트되었다. 각 농도에서 2회 반복 테스트되었다. IC50은 11-포인트 커브로부터 생성되었고, Prism 소프트웨어(GraphPad Inc.)를 이용하여 분석되었다. 테스트된 PDE 이소폼에는 PDE1A3 (cAMP), PDE1A3 (cGMP), PDE2A3, PDE3Cat, PDE4Cat, PDE4A4, PDE4B2, PDE4C2, PDE4D3, PDE5Cat, PDE6AB, PDE7A1, PDE8A1, PDE9A1, PDE10A1 (cAMP), PDE10A1 (cGMP), PDE11A1 (cAMP) 그리고 PDE11A1 (cGMP)이 포함되었다.
PDE4
분석
인간 U-937 골수 백혈병 세포로부터 정제된 PDE4가 이용되었다. 테스트 물질 및/또는 비이클은 0.01 mM [3H]cAMP/Tris 완충액, pH 7.5,이 포함된 0.2 mg 효소 및 1 mM cAMP에서, 25 ℃에서 20분간 배양되었다. 반응은 2분간 가열시켜 종료되었고, 생성된 AMP는 10 mg/ml 뱀 독 뉴클레오티다제를 추가하고, 37 ℃에서 10분간 추가 항온처리시키면 아데노신으로 전환된다. 가수분해안된 cAMP는 AG1-X2 수지에 결합되어 있고, 수성상에 있는 나머지 [3H]아데노신은 신틸레이션 카운팅으로 정량화되었다. 테스트 물질은 IC50 결정을 위하여 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 및 0.001μM에서 테스트되었다.
이때, ++++는 <1 μM이며, +++는 1 내지 < 4 μM이며, ++는 4 내지 10 μM이며, +는 >10 μM이다.
실시예
21
IN
VIVO
분석
1.
포르볼
에스테르로 유도된 생쥐 귀 부종 모델에서
in
vivo
항-염증 활성
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA, 20 μL의 아세톤내 5 μg)가 CD-1 (Crl .) 유도된 수컷 각 5 마리 (체중 22 ± 2 g)로 된 8개 그룹의 우측 귀 전방 및 후방 표면에 국소적으로 제공되었다. 테스트 물질 및 비이클 (아세톤:에탄올/1:1, 20 μL/귀)는 PMA 도전전 30분과 도전후 15분에 모두 국소적으로 귀에 각각 제공되었다. 덱사메타손(1 mg/귀 x 2)은 포지티트 대조 물질로 이용되어, 동일한 제공 과정에 따라 테스트 동물에 국소적으로 투여되었다. Dyer 모델 마이크로미터 가우지를 사용하여 PMA 제공후 6시간 째에 염증 지수로써 귀 부풀어오름을 측정하였다. 다음 화학식에 따라 저해도가 계산되었다: [(Ic - It)/Ic] x 100%, 이때 Ic 및 It는 대조군과 처리된 생쥐에서 각각 귀 두께(mm)의 증가를 나타낸다. 귀 부풀어오름에서 30% 또는 그 이상의 저해도는 상당한 항-염증성 활성으로 간주되었다.
이때, *는 <30%이며, **는 30 내지 < 60%이며, ***는 60 내지 < 90%이며, ****는 90 내지 100%이다.
2.
옥사졸론
유도된 생쥐 귀 부종 모델에서
In
vivo
항-염증 활성
5 BALB/c 수컷 생쥐(체중 23 ± 2 g) 군이 이용되었다. 테스트 동물의 미리-털이 제거된 복부에 아세톤에 용해된 100 μL 1.5% 옥사졸론 용액을 제공하여 민감하게 하였다. 최초 민감화후 7일뒤에 테스트 물질 뿐만 아니라 비이클 (아세톤:에탄올/1:1, 20 μL/귀)은 국소 경로를 통하여 제 2 옥사졸론(아세톤에서 1%, 20 ml/귀) 제공 전 30분 그리고 제공후 15분에 우측 쥐의 전후면에 국소적으로 투여되었다. 포지티브 대조로, 인도메타신(0.3 mg/귀 x 2)이 테스트 화합물과 동일한 처리 과정에 따라 국소적으로 투여되었다. 제 2 옥사졸론 제공후 24시간 후에, 각 생쥐의 귀 두께는 Dyer 모델 마이크로메터 가우지를 이용하여 측정되었다. 비이클 대조군에 비하여 귀 부풀어오름이 30% 또는 그 이상인 경우 상당히 유의적이며, 이는 항-염증성 활성이 있음을 나타낸 것이다.
이때, *는 <20%이며, **는 20 내지 < 30%이고, ***는 30 내지 < 40%이며, ****는 40 내지 60%이다.
실시예
22
건선의
국소 치료를 위하여 개발된
C17
,
신규한
옥사보롤의
임상전
독물학
C17 (5-(4-시아노페녹시)-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤조옥사보롤e) 는 항-염증성 활성을 가진 새로운 옥사보롤 화합물이다. 임상전 독성학 데이터는 들쥐, 흰족제비, 쥐 그리고 생쥐에 전신 및 국소 투여후 시험관 및 생체 연구에 이용된다. C17 (1μM)은 낮은 효능의 hERG-체널 차단물질로 분류되어, 심혈관 안정성에 대해 우려를 최소화시킨다. C17 (플레이트당 최대 5000μg)은 살모넬라 티리무리움(Salmonella typhimurium )균주 TA98, TA100, TA1535, 및 TA1537 그리고 대장균(Escherichia coli) 균주 WP2 uvrA에 대해 아르클로-유도된 S9 간 분취물 존부하에 돌연변이생성 활성이 없는 것으로 설명된다. C17 (최대 500μg/mL)은 인간 말초 혈액 임파세포를 이용하여 아르클로-유도된 S9의 존부하에 염색체의 구조적이상(clastogenic) 활성이 없음이 설명되었다. 들쥐(Suncus murinus)에 10, 30, 및 100 mg/kg를 경구 투여후 약량 반응에 따른 구토 효과가 관찰되었다. 관찰된 효과가 없는 수준(NOEL)은 10 mg/kg이었고, 이는 유의적인 혈장 노출되 연관된다. 흰족제비에 10, 30, 및 100 mg/kg을 경구 후여후, 임의 약량 군에서도 구토 경우는 관찰되지 않았다. 암수 Sprague-Dawley 쥐에 연속 14일간 매일 30, 100, 및 300 mg/kg의 양으로 경구 투여하였을 때, NOEL는 300 mg/kg/day이었다. 임의 약량 군에서도 치사는 없었고, 임상적 병인에 부작용 또는 미소 또는 거시적 변화가 관찰되지 않았다. C17 는 아세톤/에탄올 (50:50, v/v)에서 1%, 5%, 및 10% 용액으로 제조하고, 과민 반응을 유도하기 위한 능력에 대해 국소 림프절에서 테스트되었다. 암컷 CBA/J를 C17으로 국소 치료하면 자극 지수가 3 또는 그 이상이 되지 않았으며, 따라서, C17 은 피부 민감화 활성을 가지고 있지 않는 것으로 간주되었다. C17은 건선의 국소 치료를 위해 개발된 새로운 화합물이며, 다양한 임상전 독성 연구에서 안전한 것으로 설명되었다.
실시예
23
건선치료를
위해 개발된
신규한
옥사보롤인
C17
의
in
vitro
활성 및 작용 기전
C17 (4-시아노페녹시)-1-하이드록시-1, 3-디하이드로-2, 1-벤조옥사보롤)은 플락 건소의 국소 치료를 위해 현재 개발중인 광범위한 스팩트럼의 항-염증성 화합물이다. C17은 파이토헤마글루티난(PHA)을 나노몰 범위로 자극시킨 후, 리포폴리사카라이드(LPS) 및 IL-2 그리고 IFN-γ분비에 의해 자극된 말초 혈액 단핵세포(PBMCs)로부터 TNF-γ분비를 저해시킨다. C17 은 770nM의 IC50으로 TNF-γ 분비를 저해시킨다; 그러나 사전-염증성 사이토킨 IL-1 및 IL-6 는 C17에 영향을 받지 않는다. IL-2 및 IFN- γ 는 각각 IC50이 460 nM 및 270 nM이었다. IL-5 및 IL-10는 낮은 마이크로몰 범위에서 C17에 의해 저해되었다. 광범위한 사이토킨 분비를 저해시키는 C17의 작용 기전중 하나는 포스포디에스테라제 4 (PDE4)의 저해를 통하는 것일 수 있다. C17은 인간 U937 세포에서 PDE4 효소 활성을 저해시키는데, 이때IC50 값은 0.49μ M이며, 네가지 PDE4 이소폼(isoforms)을 동등하게 저해시킨다. C17는 효소 역학 분석에 의해 결정된 것과 같이, 기질 cAMP의 경쟁적인 저해제로 나타났다. C17 은 또한, PDE7를 저해시키는데, IC50 값은 0.73μ M이나, PDE1, 2, 3, 또는 5는 유의적으로 저해시키지 않았다. 고유 PDE4 저해제, 가령, 롤리프람(Rolipram)과 대조적으로, C17는 인간 THP-1 대식세포로부터 IL-23 생산을 저해시키는데, IC50은 2.25μM이었다. TNF-α와 TH1 사이토킨의 저해와 함께 이 활성으로 C17이 건선 치료에 효과가 있음을 나타낸다.
실시예
24
건전 치료를 위해 개발중인
C17
,
신규한
옥사보롤의
in
vivo
활성
C17 는 TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL 4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, 및 IL-23을 포함하는 사전-염증성 사이토킨의 방출 저해에 근거한 항-염증성 활성을 가진 붕소-함유된 신규한 옥사보롤 약물이다. C17는 또한 케모킨 MCP-1 및 PGE2의 방출도 저해시킨다. 이 활성은 포스포디에스테라제-4 (PDE-4) 저해에 의해 부분적으로 설명된다.
C17의 항-건선 활성을 평가하기 위하여, 건선이 있는 12명의 환자가 단일-중심, 무작위화된, 비이클-조절된, 관찰자-블라인드 연구에 등록되었다. 각 개체에서 6가지 테스트 목록이 다루어졌다(두 가지 활성 제제: C17 연고, 5 %, C17 크림, 5 %, 두개 비이클, 그리고 두개 비교물질).
연구 제제1은 C17 연고(여기에서 설명된 제제)로 구성되며, 12일 기간에 걸쳐 매일 테스트 필드(1.1 cm2)당 약 200 μl 연고를 국소적으로 제공하였다(10회 치료). 약량은 약100 mg 활성 성분의 전체 약량에 대해 매일 약10 mg 활성 성분이 되었다.
연구 제제2는 C17 크림(여기에서 설명된 제제)로 구성되며, 12일 기간에 걸쳐 매일 테스트 필드(1.1 cm2 )당 약 200 μl 크림을 국소적으로 제공하였다(10회 치료). 약량은 약100 mg 활성 성분의 전체 약량에 대해 매일 약10 mg 활성 성분이 되었다.
연구 제제3은 연구 제제1의 비이클(C17는 없음)로 구성되며, 12일 기간에 걸쳐 매일 테스트 필드(1.1 cm2)당 약 200 μl 크림을 국소적으로 제공하였다(10회 치료).
연구 제제4는 연구 제제2의 비이클(C17는 없음)로 구성되며, 12일 기간에 걸쳐 매일 테스트 필드(1.1 cm2)당 약 200 μl 크림을 국소적으로 제공하였다(10회 치료).
비교물질 1은 Betnesol®-V Creme 0.1 %으로 구성되는데, 12일 기간에 걸쳐 매일 테스트 필드(1.1 cm2)당 약 200 μl 크림을 국소적으로 제공하였다(10회 치료). 약량은 약2 mg 베타메타손의 전체 약량에 대해 매일 약0.2 mg 베타메타손이 되었다.
비교물질 2은 Protopic® Ointment 0.1 %으로 구성되는데, 12일 기간에 걸쳐 매일 테스트 필드(1.1 cm2)당 약 200 μl 크림을 국소적으로 제공하였다(10회 치료). 약량은 약2 mg 타크로리무스의 전체 약량에 대해 매일 약0.2 mg 타크로리무스가 되었다.
테스트 제제는 Dow Pharmaceutical Sciences , 1330A Redwood Way , Petaluma , CA 94954, USA에서 제조되었다. 비교물질 Betnesol-VCreme0.1%은 GlaxoWellcome GmbH & Co에서 제조되었다. 비교물질 Protopic 0.1 %은 Astellas Pharma GmbH , Neumarkter Str . 61, 81673 Munich , Germany에서 제조되었다. 연구 제제의 라벨링은 Anacor Pharmaceuticals , 1060 East Meadow Circle , Palo Alto , CA 94303-4230, USA에서 실시되었다.
200 μl의 각 연구 제제 및 제제는 치료시마다 테스트 필드에 제공되었다. 연구 제제는 하이드로콜로이드 드레싱내에 펀치된 구멍내에 위치된 Duhring 쳄버(12 mm 내부 Ø, 14 mm 외부 Ø)에서 제공되었다 (Varihesive ® , Bristol - Myers Squibb Gruppe , Munich , Germany). 챔버는 해당량으로 완전하게 채워졌다. 챔버는 접착 패취(Fixomull ® ,BSN,Hamburg,Germany)가 있는 위치에 고정되었다. 기존 연구에서, 하이드로콜로이드 드레싱은 양호한 내성이 있는 것으로 나타났다. 국소 제공 전후에, 침투액 두께를 측정하여, 건선에서 드레싱은 치료요법적 영향이 없음이 증명되었다. 챔버간에 거리는 최소 1.5 cm가 되어야 한다. 이 거리는 이웃한 테스트 필드간에 상호작용을 배제시키는데 충분한 거리가 된다. 모든 테스트 필드는 12일간에 걸쳐 10회 폐쇄하에 처리되었다. 새로운 처리전에 매회 남아있는 제제는 별도의 부드러운 티슈로 각 테스트 필드를 부드럽게 닦아냄으로써, 제거되었다. 연구 10일 째 처리가 실시되었다(연구일 1 - 6 및 8 - 11). 하이드로콜로이드 드레싱은 최대 7일간 두었으며, 연구 8일째 새것으로 교체되었다.
실험 측정에는 초음파 검사, 사진 증빙 서류 및 개체내 처리간 비교가 포함된 임상적 평가가 포함된다.
연구 첫날 플락의 아웃라인은 투명한 플라스틱 쉬트상에 표시해두었다. 원하는 테스트 필드를 쉬트상에 그리고, 필드간에 최소 1.5 cm 간격을 두도록 하였다. 테스트 필드는 1-6으로 번호를 매겨두었다. 플라스틱 쉬트는 케이스 보고 양식(CRF)에 부착되었다. 베이스라인 초음파 측정 및 사진현상이 실시되었다. 사전처리 임상 평가 수치는 모든 테스트 필드에서 0으로 정의하였다. 하이드로콜로이드 드레싱이 부착되었고, 상기에서 설명된 것과 같이 첫 처리가 실행되었다.
연구 2일째 내지 6일째와 8일내지 11일째, 폐쇄 챔버가 제거되고, 일일 1회씩 처리가 재개되었다. 연구 7일째, 드레싱 및 쳄버는 8일째까지 그 위치에 남겨두었다. 연구 8일째와 12일째 하이드로콜로이드 드레싱이 제거되었고, 제제 잔유물이 제거된 후 초음파 측정 및 사진 현성이 실행되었다. 연구 마지막 날, 안정성 실험실 테스트(혈액학, 임상 화학 및 소변검사)를 포함하는 최종 임상 검사가 실시되었다.
초음파 측정은 20 MHz 고주파수 초음파기(DUB 20S,TabernaproMedicum,Lueneburg)가 이용되었다. 일련의 A-스캔으로 구성되며, 피부 단편으로 모니터상에 나타난다. 약 200 의 측면 해상도와 약 80 의 축해상도가 가능하다. 에코패턴(echo patterns)에 따라 표피, 진피 및 피하조직의 성분들이 제시되었다. 따라서, 피부 두께의 정확한 측정이 가능하였다. 염증성 건선 침윤액은 엔트런스 에코(entrance echo) 아래 명백하게 한정될 수 있는 에코 루슨트 밴드(echo lucent band)로 볼 수 있다. 에코 루슨트 밴드의 두계가 결정되고, 기록되었다. 두께는 ㎛로 측정되며 T로 표시되었다.
테스트 필드의 임상 평가(전체 평가)는 5개 스코어를 이용하여 실시되었다: -1 = 악화됨; 0 = 변화없음(효과없음); 1 = 약간 개선; 2 = 분명한 개선이 있지만, 완전하게 치료되지는 않음; 3 = 완전하게 치료됨. 하이드로콜로이드 드레싱 아래 치료안된 플락으로 비교를 하였다. 홍반과 침윤에서 임상적으로 명백한 차이가 이와 같은 전체 평가에 도움이 되었다.
침윤 두께에서 C17을 이용하여 치료하면, 대응하는 명백한 개선이 있음을 볼 수 있다. C17-제제에서 침윤 두계의 평균 감소 비율은 54%였고, 비이클에서 침윤 투께의 평균에 변화는 없었다. 통계학적 비교에서, C17, 연고 5%은 대응 비이클보다 침윤 두계에서 상당한 감소가 있음이 설명되었다(p < 0.025). 비교물질, Protopic™ 연고 0.1%의 경우 침윤 두께의 평균 감소 비율(48%)은 더 낮았다. 비교물질, Betnesol™-V Creme, 0.1 %의 경우 침윤 두계의 더 높은 감소(72%)가 있었다. C17 연고, 5 % 와 Betnesol™-V Creme 0.1 % 사이에 연구 12일째 유의적인 차이는 없었다. 모든 다른 비교에서, Betnesol™-V Creme 0.1 %은 침윤 두께에서 상당한 더 높은 감소가 있었다. 임상 평가 및 다른 2차 엔드포인트는 초음파 측정 발견들과 유사하였다.
실시예
25
C27
, 항-염증성 활성을 가진
신규한
옥사보롤
화합물:
in
vivo
효과와
전임
상 안전성 연구 결과
C27는 포스포디에스테라제 4 (PDE4)의 강력한 저해를 통하여 TNFα 방출을 감소시키는 신규한 옥사보랄 화합물중 두번째다. 이와 같은 새로운 약물은 현재 건선 및 아토피성 피부염의 사전임상 개발에 있다. C27은 급성 피부 자극 도멜에서 상당한 in vivo 활성을 설명한다. 아세톤/에탄올 비이클에서, 5% C27는 15% 덱사메타손보다 PMA 유도된 귀 부종을 훨씬 더 저해하였고 (82% vs 73% 저해, p0.01), 그리고 이 모델에서 0.01%와 같은 낮은 농도에서도 연고 비이클에서 활성이 있었다. 국소 C27는 또한 옥사졸론 유도된 귀 부풀어오름(알레르기 접촉 피부염 모델)을 상당히 저해시켰다. In vitro 스크리닝에서, C27은 상당한 hERG 또는 p450 효소 저해는 없는 것으로 나타났다. 100 mg/kg으로 경구 투여후 쥐에서 약리역학 분석에서, 상대적으로 낮은 생체이용성이 설명되었고(7%) 그리고, 20 mg/kg으로 정맥투여후, 평균 혈장 잔류 시간은 0.64 h이었다. 쥐에서 C27을 10, 100, 300 mg/kg/day으로 14일간 경구로 반복 투여하였을 때, C27은 안전하다; 임의 약량에서 임상적 화학 또는 혈액학 영향은 나타나지 않았다. 또한 롤리프람보다 구토 효과도 적은 것으로 나타났다. 들쥐(shrew) 구토 분석에서 C27의 효과가 없는 Cmax 혈장 수준은 12.4 /ml이었다. Gminipig의 표면적 15%에 걸쳐 5% C27 연고 또는 크림을 피부에 바르면, 화합물(LLOQ = 0.01 /ml)이 감지불가능한 혈장 수준을 가지며, 24시간 노출후 피부 자극은 없었다. 이와 같은 초기 연구에서 C27는 in vivo 생물학적 활성을 가지며, 임상적 시도를 가능하게 하는 양호한 사전임상 안전성 프로파일을 가진다는 것을 알 수 있다.
실시예
26
항-염증성 활성이 있는
신규한
옥사보롤
화합물인
C17
및
C27
의 구조-활성 연구
신규한 붕소-함유 항-염증성 물질의 구조-활성 상관관계가 연구되었다. C17 (5-(4-시아노페녹시)-1-하이드록시-1,3-디하이드로-2,1-벤조옥사보롤)은 플락 건선의 국소 치료를 위해 현재 개발중인 광범위한 스펙트럼의 항-염증성 화합물이다. C17은 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 자극된 말초 혈액 단세포(PBMCs)로부터 TNF-알파의 방출을 저해하였다. C17은 인간 U937세포에서 유도된 포스포디에스테라제 4 (PDE4)효소를 저해하는 것으로 밝혀졌다. PDE4 저해는 TNF-알파 방출을 저해하는 이의 작용 기전의 일부로 간주되었고, 좀더 강력한PDE4/TNF-알파 저해제를 확인하기 위하여 이 화합물에서 구조-활성 상관관계의 조사가 실시되었다.
PDE4 효소에 대항한 생화학적 분석 및 LPS 또는 파이토헤마글루티닌(PHA)에 의해 자극된 PBMCs를 이용한 세포계 사이토킨 방출 분석에 의해 화합물들이 스크리닝되었다. 결과에서, 전자-회수 기 가령, 시아노 및 N,N-디알킬카르바모일은 산소원자에 대해 파라(para)위치에서 활성에 중요하였다. 에스테르 및 피리딘 유사체 또한 강력한 활성을 나타내었다. 그러나, 카르복시유도체는 이 두가지 분석에서 대부분의 활성을 상실하였다. C27은 PDE4 (IC5060nM)에 대해 강력한 저해활성을 가지나, C17 및 롤리프람의 IC50는 각각 490 nM 및 860 nM이었다. 시아노기의 위치이성질체(regioisomer)는 다소 활성이 적었다. C27은 또한 사이토킨, 가령, TNF-알파 (IC50160nM),IL-2(IC50180nM),및 인터페론-감마(IC50220nM)의 방출도 저해하였다. C27는 L929 및 HepG2 세포주에 대해 최대 100 micro M까지 세포독성을 나타내지 않았다.
실시예
27
C17
또는
C27
의 연고 제제
제조 용기에 필요한 백색 바세린을 첨가하고, 65 ±5 ℃에서 녹이기 위해 열을 가하였다. 스테인레스 강 용기내에서, 맑은 용액 (5% C17의 경우에는 현탁액)이 수득될 때까지 65± 5 ℃ 로 가열하면서, C17 또는 C27, 올레일 알코올 및 옥틸 하이드록시스테아레이트 촉진제 믹스를 첨가하였다. 균질화기(Homogenizer) 혼합하면서, 제조 용기에 C17 또는 C27 혼합물을 첨가하였다. 최소 5분간 65 ± 5 ℃에서 균질화시켰다. 잔류 열은 제거하였고, 냉각이 시작되었다. 연고가 균질화될 때까지 혼합을 지속한다.
C17 연고의 조성물은 하기에서 제공된다.
C17
연고의 정량적인 조성물, 0.5%, 2% 및 5%
C27 연고의 조성물은 하기에 제공된다.
C27
연고의 정량적 조성물, 0.01, 0.1%, 1% 및 2%
실시예
28
C17 크림 제제
C17
의 크림색 제제 A
스테인레스 강 (SS) 용기 1에, 정제된 물과 산탄 검 블렌드 제제를 위한 글리신이 첨가되었다. 프로펠라 혼합과 함께, 유연하고 균질한 겔이 형성될 때까지 산탄 컴 및 혼합물이 첨가된다. 스테인레스 강 용기 2에는, 정제된 물과 수산화나트륨을 첨가하고, 맑은 10% 수산화나트륨 용액이 수득될 때까지 교반 막대로 혼합한다. 스테인레스 강 용기 3에는, C17, 올레일 알코올, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트SE, 콜레스테롤, 그리고 부틸화된 하이드록시톨루엔이 첨가된다. 맑은 용액이 수득될 때까지 80 ± 5 ℃로 가열하면서 프로펠라 혼합시킨다. 균질화기 혼합하면서, SS 용기3의 용액을 제조용기에 첨가한다. 최소 5분간 80 ± 5 ℃에서 균질화시킨다. 가열 소스를 제거하고, 냉각을 시작한다. 옅은 크림이 형성될 때까지 프로펠라 믹스를 지속하고, 30-35 ℃에 이른다. 균질화기 혼합하면서, SS 용기 1로부터 산탄 검 블랜드를 첨가한다. 크림이 진해지고, 부드러워지고 균질화될 때까지 균질화를 지속한다. 크림의 pH는 10% 수산화나트륨 용액 또는 희석된 염산용액을 이용하여 pH 6.0 ± 0.3으로 조정한다. 배치는 남아있는 정제수로 100%로 맞춘다. 크림이 부드럽고 균질화될 때까지 프로펠러로 혼합한다.
C17 크림의 조성물은 하기에 제공된다.
C17
, 5%의 크림 제제 A
산탄검
블랜드
10% 수산화나트륨 용액
C17
크림제제
B
스테인레스 강 용기내에, 올레일 알코올, 벤질 알코올, 디이소프로필 아디페이트, 글리세릴 모노스테아레이트SE, 옥틸도데카놀, 부틸화된하이드록시톨루엔 및 C17이 첨가된다. 맑은 용액이 수득될 때까지 60 ± 5 ℃ 로 가열하면서 프로펠라 혼합시킨다. 지속적인 프로펠라 혼합과 함께, 페무렌(pemulen) TR-2이 첨가된다. 오일 성분들이 시각적으로 균질화 될때까지 혼합한다. 온도는 유지한다. 제조 용기내에, 정제된 물, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 프로필렌 글리콜, 그리고 이나트륨 에데테이트가 첨가된다. 맑은 용액이 수득될 때까지 60 ± 5 ℃로 가열하면서 프로펠라 혼합시킨다. 온도는 유지된다.
지속적인 프로펠라 혼합과 함께, 카르보폴 울트레즈(carbopol ultrez) 10가 첨가된다. 수성 상이 시각적으로 균질화될 때까지 혼합한다. 온도는 유지된다. 균질화 혼합과 함께, 제조 용기내 수성상에 오일상이 첨가된다. 최소 5분간 60 ± 5 ℃에서 균질화된다. 열 소스를 제거하고, 냉각이 시작된다. 프로펠라 혼합을 지속하고, 크림이 진해지고, 부드러워지고, 실온이 될 때까지 25% 트롤아민이 첨가된다.
또 다른 C17 크림의 조성물은 하기에 제공된다.
C17
, 0.3 - 2%의 크림 제제 B
25%
트롤아민
용액
실시예
29
C27
크림 제제
스테인레스 강 용기내에, 벤질 알코올, 옥틸도데카놀, C27, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, BHT 및 글리세릴 모노스테아레이트가 첨가된다. 고체가 용융되고, 균질한 용액이 나타날 때까지 65±5℃로 가열하면서 프로펠라 혼합한다. 온도는 유지된다. 제조 용기내에, 정제된 물, 폴리소르베이트 60, 프로필렌 글리콜, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 그리고 에데테이트 나트륨이 첨가된다. 맑은 용액이 수득될 때까지 균질화기로 혼합하면서 65±5℃로 가열한다. 온도는 유지된다. 균질화기로 혼합하면서, 제조용기내 수성성에 C27오일 성분이 첨가된다. 65 ± 5 ℃에서 최소 5분간 균질화시킨다. 열 소스를 제거하고 냉각이 시작된다. 크림이 진해지고, 부드러워지고, 실온에 도달될 때까지 프로펠러 혼합은 지속된다.
C27 크림의 조성물이 하기에 제공된다.
여기에서 설명된 실시예 및 구체예는 설명을 위함이며, 이의 다양한 변화 및 수정이 당업자에게 제안될 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 및 사상 그리고 청구범위내에 속한다. 여기에서 언급된 모든 공보, 특허 및 출원은 모든 목적을 위하여 이들의 전문이 첨부된다.
Claims (55)
- 아래 화학식에 따른 구조를 가지는 화합물 또는 이의 염:
이때,
Ra 는 CN, C(O)NR1R2, C(O)OR3에서 선택된 멤버이며;
이때, R3 는 H 및 치환된 또는 치환안된 알킬에서 선택된 멤버이며,
X는 N, CH 및 CRb 에서 선택된 멤버이며,
Rb 는 할로겐 및 치환된 또는 치환안된 알킬, C(O)R4, C(O)OR4, OR4, NR4R5 에서 선택된 멤버이며,
이때, R1, R2, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 및 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된 멤버이며,
단서조건으로 R1 및 R2은 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 복합되어, 4- 내지 8개 멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하고,
단서조건으로 R4 및 R5는 여기에 부착된 원자와 함께 선택적으로 복합되어, 4- 내지 8개 멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성한다. - 제 1 항에 있어서, 이때, R3 는 H 및 치환안된 알킬 에서 선택된 멤버인, 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 아래 화학식에 따른 구조를 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음의 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음의 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화학식을 가지는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 은 플로오르 및 염소에서 선택된 멤버인, 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 OR4 및 NR4R5 에서 선택된 멤버인, 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 OR4이며 R4 는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴 에서 선택된 멤버인, 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 OR4이며 그리고 R4 는 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬 그리고 치환된 또는 치환안된 시클로알킬에서 선택된 멤버인, 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 OR4이며 그리고 R4 는 치환안된 C1-C6 알킬이 되는, 화합물
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 OR4이며, 그리고 R4 는 치환안된 시클로알킬이 되는, 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 OR4이며, 그리고 R4 는 치환된 또는 치환안된 C1-C6 알콕시에서 선택된 멤버로 치환된 알킬인, 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 OR4이며, 그리고 R4 는 최소 하나의 할로겐으로 치환된 알킬인, 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 OR4이며, 그리고 R4 는 최소 하나의 옥소모이어티로 치환된 알킬인, 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 OR4이며, 그리고 R4 는-CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2(OH), -CH2CH2(OCH3), -CH2CH2(OC(CH3)2), -C(O)CH3, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OC(CH3)3, -(CH2)3C(O)CH3, -CH2C(O)OC(CH3)3, 시클로펜틸, 시클로헥실그리고
에서 선택된 멤버인, 화합물.
- 제 1항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며,
이때, R4 및 R5 는 독립적으로 H, 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로알킬, 치환된 또는 치환안된 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 아릴, 그리고 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴에서 선택된, 화합물. - 제 28 항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며,
이때, R4 는 H이며 또는 치환안된 알킬; 그리고
R5 는 치환안된 알킬 또는 하이드록실, 페닐, 치환안된 알콕시 및 페닐로 치환된 알콕시에서 선택된 멤버로 치환된 알킬이 되는, 화합물. - 제 29 항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며,
이때, R4 는 H 또는 CH3 에서 선택된 멤버인, 화합물. - 제 28 항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며,
이때, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 알킬에서 선택된 멤버인, 화합물. - 제 28 항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며,
이때, R4 는 치환안된 알킬이며; 그리고
R5 는 치환된 또는 치환안된 알킬인, 화합물. - 제 28 항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며,
이때, R4 는 치환안된 알킬이며; 그리고
R5 는 치환된 또는 치환안된 알콕시 및 하이드록시에서 선택된 멤버로 치환된 알킬인, 화합물. - 제 28 항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며,
이때, R4 는 치환안된 알킬이며; 그리고
R5 는 치환안된 알콕시로 치환된 알킬인, 화합물. - 제 28 항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며,
이때, R4 는 치환안된 알킬이며; 그리고
R5 는 페닐로 치환된 알콕시로 치환된 알킬인, 화합물. - 제 28 항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며
이때, R4 는 치환안된 알킬이며; 그리고
R5 는 치환안된 알콕시로 치환된 알킬인, 화합물. - 제 28 항에 있어서, 이때, Rb 는 N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH2(OCH3)), N(CH3)(CH2CH2OH), NH2, NHCH3, NH(CH2CH2(OCH3)), NH(CH2CH2(OCH2Ph), NH(CH2Ph), NH(C(CH3)3) 그리고 NH(CH2CH2OH)에서 선택된 멤버인, 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며,
이때, R4 및 R5는 여기에 부착된 질소와 함께 복합되어 4- 내지 8개 멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하는, 화합물. - 제 38 항에 있어서, 이때, Rb 는 NR4R5이며,
이때, R4 및 R5는 여기에 부착된 질소와 함께 복합되어, 5- 또는 6개 멤버로된 치환된 또는 치환안된 헤테로시클로알킬 링을 형성하는, 화합물. - 제 1 항에 있어서, 이때, Rb 는 하기에서 선택된 멤버인, 화합물:
- (a) 제 1 항의 화합물;
(b) 약리학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 제제. - 제 41 항에 있어서, 이때, 제제는 단위 투약형내에 있는, 약학 제제.
- 제 41 항에 있어서, 이때, 제제는 경구 또는 국소용인, 제제.
- 사이토킨 또는 케모킨의 방출을 감소시키는 방법에 있어서, 이 방법은 제 1 항의 화합물 또는 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 세포에 접촉시키고, 이때, 세포에 의한 사이토킨 또는 케모킨의 방출이 감소되는 것으로 구성된 방법.
- 제 44 항에 있어서, 이때, 사이토킨은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴, IFNα, IFNβ 및 IFN-γ에서 선택된 멤버인, 방법.
- 제 44 항에 있어서, 이때, 사이토킨은 IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-23, TNF-α 및 IFN-γ 에서 선택된 멤버인, 방법.
- 제 44 항에 있어서, 이때, 사이토킨은 IL-2, IL-5, IL-10, IL-12, IL-23, TNF-α 및 IFN-γ 에서 선택된 멤버인, 방법.
- 제 44 항에 있어서, 케모킨은 IL-8, Gro-α, MIP-1, MCP-1, PGE2, ENA-78, 및 RANTES에서 선택된 멤버인, 방법.
- 동물에서 질환을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 제 1 항의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과적인 양을 동물에 투여하여, 질환을 치료하는 것을 포함하는 방법.
- 제 49 항에 있어서, 이때, 질환은 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 건선, 폐 질환, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 웅혈성 심부전, 발작, 대동맥 판막 협착증, 신부전, 낭창, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈증, 아테롬성동맥경화증, 대사 질환, 골 질환, 심혈관 질환, 화학요법/방사능 관련 복합증, 타입 I 당뇨, 타입 II 당뇨, 간 질환, 위장 질환, 안과 질환, 알레르기성 결막염, 당뇨성 망막증, Sjogren 증후군, 포도막염, 폐 질환, 신장 질환, 피부염, HIV-관련된 악액질, 대뇌 말라리아, 강직성 척수염, 나병, 빈혈증 그리고 섬유근육통에서 선택된 질환이 되는, 방법.
- 제 50 항에 있어서, 이때, 질환은 건선, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환에서 선택되는, 방법.
- 제 50 항에 있어서, 이때, 질환은 건선이며, 건선은 플라크 건선, 굴측성 건선, 적상(Guttate) 건선, 농포성 건선, 손발톱 건선 및 박탈성(erythrodermic) 건선에서 선택되는, 방법.
- 제 52 항에 있어서, 이때, 건선은 플라크(plaque) 건선 및 손발톱 건선에서 선택되는, 방법.
- 포스포디에스테라제 (PDE)를 저해시키는 방법에 있어서, 이 방법은 포스포디에스테라제를 제 1항의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 접촉시켜 포스포디에스테라제를 저해시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제 54 항에 있어서, 이때, 포스포디에스테라제는 포스포디에스테라제4 (PDE4) 및 포스포디에스테라제7 (PDE7)에서 선택되는 방법.
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