CN102006899A - 除血细胞吸附剂 - Google Patents

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Abstract

一种除血细胞吸附剂，由疏水性聚合物树脂形成，且其表面中心线平均粗糙度(Ra)为5nm至100nm。疏水性聚合物树脂优选是聚芳酯树脂(polyarylate resin，PAR)、聚醚砜树脂(polyethersulfone resin，PES)、聚砜树脂(polysulfone resin，PSF)、或由这些树脂中的两种或更多种构成的聚合物合金。除血细胞吸附剂可呈珠子、中空纤维或实心纤维的形式。

Description

除血细胞吸附剂
技术领域
本发明涉及一种用于除去血液内所含白血细胞和血小板的除血细胞吸附剂。
背景技术
近年来，白血细胞吸附设备已开始广泛用作炎性肠疾病(inflammatory bowel disease，IBD)和风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的治疗设备。白血细胞吸附设备根据吸附和过滤原理直接从血液中除去可引起炎症的白血细胞，且已显示出治疗效果。使用白血细胞吸附设备进行医治的主要优点是具有最小的副作用，这一点与药物治疗不同。对于目前使用的白血细胞吸附设备，人们已提出使用一种具有指定表面粗糙度的载体的方法、以及使用一种由超细聚合物纤维构成的过滤器的方法。
例如，专利文件1中公开了一种用于吸附粒细胞的具有不规则表面的载体，其表面的中心线平均粗糙度Ra在0.2μm至100μm范围内，不规则处之间的平均间距Sm在5μm至200μm范围内。
此外，专利文件2中提出了一种制造多孔珠子的方法。其中，将至少两种聚合物溶于能够与每种聚合物良好相容的溶剂中，且所述至少两种聚合物的数均分子量均至少为10,000，但具有不同的凝固值；然后将得到的聚合物溶液逐滴加入到含有非溶剂的凝固剂中，由此引起凝固和制得多孔珠子。
再者，专利文件3中公开了一种技术。其中，通过排列具有高度规则性的有机聚合物纤维，即使这些纤维大体上平行排列，并随后使血液在这些纤维之间流过，可在这些纤维的表面上捕获白血细胞，同时可克服当使用由无纺织物等形成的过滤器时难以避免的诸如血细胞破坏和血液凝固的实际难题。
人们已提出这些用于主要将诸如粒细胞和淋巴细胞的白血细胞从身患癌症或免疫系统异常的病人的血液中除去的方法。然而，近期研究已清楚显示，尤其对于诸如自身免疫性疾病的炎性疾病，在血液内不仅白血细胞而且血小板均可起到炎性细胞的作用。
现有技术
专利文件
专利文件1：JP 05-168706A
专利文件2：JP 62-243561A
专利文件3：EP 1,931,404
发明内容
本发明要解决的问题
本发明提出一种除血细胞吸附剂，该吸附剂能够最大程度避免诸如血液在流动期间出现回路内凝固的问题，且能够高效除去白血细胞和血小板。
解决问题的方法
本发明一方面涉及一种除血细胞吸附剂。这种除血细胞吸附剂由疏水性聚合物树脂形成，且其表面中心线平均粗糙度(Ra)为5nm至100nm。
通过使用这方面所述的除血细胞吸附剂，可从血液中有效除去白血细胞和血小板，同时可抑制血液在流经柱或回路时发生血液凝固的现象。
在上述方面中，所述疏水性聚合物树脂可以是一种具有由以下所示化学式(1)表示的重复单元的聚芳酯树脂。
Figure BPA00001242845100031
在化学式(1)中，R1和R2均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R1和R2可相同或不同。
在上述方面中，所述疏水性聚合物树脂可以是一种具有由以下所示化学式(2)或化学式(3)表示的重复单元的聚醚砜树脂。
Figure BPA00001242845100032
在化学式(2)中，R3和R4均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R3和R4可相同或不同。
Figure BPA00001242845100033
在上述方面中，所述疏水性聚合物树脂可包括具有由上文所示化学式(1)表示的重复单元的聚芳酯树脂、以及具有由上文所示化学式(2)或化学式(3)表示的重复单元的聚醚砜树脂。
上述方面所述的除血细胞吸附剂可呈珠状。此外，上述方面所述的除血细胞吸附剂也可呈中空的线型纤维或实心的线型纤维。再者，上述方面所述的除血细胞吸附剂可用于除去血液中的白血细胞和血小板。
上述各个元件的适当组合也被视为属于根据本说明书请求专利保护的本发明的范围内。
发明优点
本发明所述的除血细胞吸附剂可从血液中高效除去白血细胞和血小板，且能够最大程度避免诸如血液在流动期间出现回路内凝固的问题。
附图说明
图1是用于制造除血细胞珠子的多孔珠子制造装置示意图。
图2是使用实施例1中除血细胞珠子的除血细胞组件的总体轮廓分解透视图。
图3是实施例3中除血细胞珠子的AFM图像(10μm×10μm)。
图4是对比实施例3中除血细胞珠子的AFM图像(10μm×10μm)。
图5是实施例4中使用中空纤维的除血细胞组件的总体轮廓分解透视图。
图6A是一实施方式所述除血细胞组件的结构透视图。
图6B是一实施方式所述除血细胞组件的结构分解透视图。
图7是本发明一实施方式所述除血细胞组件的一结构示例的透视图。
图8是本发明一实施方式所述除血细胞组件的一示例的分解透视图。
图9显示一种用于制造本发明一实施方式所述除血细胞组件的方法的一示例。
图10显示本发明一实施方式所述圆柱形除血细胞吸附剂的结构、以及沿图8中A-A线的横截面的一示例。
图11显示本发明一实施方式所述圆柱形除血细胞吸附剂的结构、以及沿图8中A-A线的横截面的另一示例。
具体实施方式
[第一实施方式]
由疏水性聚合物树脂形成该实施方式所述的除血细胞吸附剂，且该吸附剂的表面中心线平均粗糙度(Ra)为5nm至100nm。
通过确保在该吸附剂表面的材料是一种疏水性聚合物树脂，能够使所得疏水性相互作用改善对诸如粒细胞和淋巴细胞的白血细胞以及血小板的吸附性。
所述疏水性聚合物树脂优选是聚芳酯树脂(polyarylate resin，PAR)、聚醚砜树脂(polyethersulfone resin，PES)、聚砜树脂(polysulfone resin，PSF)、或这些树脂的聚合物合金。
聚芳酯树脂是一种具有由以下所示化学式(1)表示的重复单元的树脂。聚芳酯树脂的数均分子量优选在20,000至30,000范围内。如果聚芳酯树脂的数均分子量超过30,000，则表面粗糙度往往变得很高，且难以获得适度的表面粗糙度。相反，如果聚芳酯树脂的数均分子量小于20,000，则除血细胞吸附剂的强度往往下降，且除血细胞吸附剂的产率下降。
Figure BPA00001242845100061
在化学式(1)中，R1和R2均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R1和R2可相同或不同。R1和R2的具体例子包括甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。R1和R2优选是甲基。
如果由化学式(1)表示的重复单元代表主要重复单元，则对聚芳酯树脂无特别限制；如果使用其他重复单元不减弱本发明的效果，则聚芳酯树脂也可包括其他重复单元。
聚醚砜树脂是一种具有由以下所示化学式(2)或化学式(3)表示的重复单元的树脂。聚醚砜树脂的数均分子量优选在15,000至30,000范围内。如果聚醚砜树脂的数均分子量超过30,000，则表面粗糙度往往变得很高，且难以获得适度的表面粗糙度。相反，如果聚醚砜树脂的数均分子量小于15,000，则除血细胞吸附剂的强度往往下降，且除血细胞吸附剂的生产率下降。
Figure BPA00001242845100071
在化学式(2)中，R3和R4均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R3和R4可相同或不同。R3和R4的具体例子包括甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。R3和R4优选是甲基。
Figure BPA00001242845100072
通过确保除血细胞吸附剂的表面Ra值在5nm至100nm范围内，可进一步提高对白血细胞和血小板的吸附性。从制造角度看，使除血细胞吸附剂的表面Ra值小于5nm是成问题的。相反，如果除血细胞吸附剂表面Ra值超过100nm，则吸附剂对血小板(大小：2μm至4μm)的吸附能力往往下降，且使通过凝固方法制造吸附剂变得困难。可使用AFM(atomic force microscope，原子力显微镜)测量除血细胞吸附剂的表面Ra值。AFM测量区域通常为10μm×10μm。
该实施方式所述的除血细胞吸附剂可理想地用于除去白血细胞和血小板的治疗中。具体讲，通过在柱内填充该实施方式所述的除血细胞吸附剂、并随后使血液流经该柱，可从血液中除去白血细胞和血小板。在这种情形下，通过在柱内填充除血细胞吸附剂，从而在除血细胞吸附剂的相邻粒子之间形成通道，由此确保血液的迅速流动，并抑制血液凝固的发生。此外，无需使用复杂设备，即可从血液中简单而高效地除去白血细胞和血小板。
除血细胞吸附剂优选以珠子或纤维的形式存在，例如中空线型纤维或实心线型纤维。
在那些除血细胞吸附剂呈现为珠子(下文中称为“除血细胞珠子”)的情形中，珠子的直径优选在0.5mm到5mm范围内。将除血细胞吸附剂制成珠子具有以下效果：
(1)与使用超细纤维性无纺织物的LCAP(leukocytapheresis，白血球除去法)相比，即使病人血液粘度高，且存在诸如柱内凝固之类问题的高危险状况，柱内压力损失也是最小的，且诸如凝固的问题也相对较小。
(2)与LCAP不同，未除去淋巴细胞，这意谓着降低了除去免疫相关记忆细胞的危险。
(3)与也使用珠型吸附剂的GCAP(granulocytapheresis，粒细胞除去法)相比，可除去更大数量的血小板，由此可更有效地抑制源于血小板的炎症。
(4)通过使全部血液流经一次性柱即可进行治疗，由此可使治疗简单且高度安全。
(5)无需使用诸如离心机的贵重仪器，由此可降低治疗成本。
此外，当除血细胞吸附剂呈中空纤维或实心纤维的形式时(下文中分别称为“除血细胞中空纤维”和“除血细胞实心纤维”)，纤维的外径优选在0.1mm到5mm范围内。除上文列出的效果外，形成呈中空纤维或实心纤维的除血细胞吸附剂还具有以下效果：
(1)与使用超细纤维性无纺织物的LCAP相比，即使病人血液粘度高，且存在诸如柱内凝固之类问题的高危险状况，形成呈中空纤维或实心纤维的除血细胞吸附剂能够相对减少治疗中存在的问题。
(2)通过使用中空纤维或实心纤维，可提高除血细胞吸附剂的生产效率，由此降低生产成本。
[用于制造除血细胞珠子的方法]
下文描述一种用于制造本发明一实施方式所述除血细胞珠子的方法。首先将疏水性聚合物树脂溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone，下文中称为NMP)中，制得聚合物溶液(储液)。将NMP与水混合制得混合物，并将该混合物用作凝固剂。将所述聚合物溶液在罐内大约在液面上方10cm的高度由内径为0.25mm的喷嘴逐滴加入到凝固剂槽中(参见图1)。在凝固剂内完全凝固之后，使用蒸馏水清洗制得的珠子，获得除血细胞珠子。
图1是用于制造除血细胞珠子的除血细胞珠子制造装置100的示意图。使用泵120向喷嘴130输送储存在储液罐110中的储液。输送到喷嘴130的储液从喷嘴130滴下。盛有凝固剂的凝固剂槽140位于喷嘴130的下方。凝固剂槽140也可配备有转子(图中未显示)，用于使凝固剂产生螺旋状流动。
在凝固剂槽140的上部装配有溢流管142。当凝固剂槽140内所盛凝固剂的液面达到联接有溢流管142的端口时，溢出的凝固剂向下流经溢流管142，且被收集在凝固剂收集罐144中。优选在联接有溢流管142的端口处提供筛网143，该筛网143的筛目尺寸小于在凝固剂槽140内制得的除血细胞珠子150的直径。这可避免除血细胞珠子150作为异物玷污凝固剂收集罐144。
使用凝固剂循环泵146向回抽送收集在凝固剂收集罐144中的凝固剂，使其回到凝固剂槽140中。使用流量计147检测从凝固剂收集罐144向凝固剂槽140输送的凝固剂的数量，且使用凝固剂供给体积调节阀148向凝固剂槽140输送适量的凝固剂。通过以这种方式循环溢流的凝固剂，可更有效地使用凝固剂，且可使除血细胞珠子150的生产成本保持最低。
从喷嘴130滴入到凝固剂槽140内的储液在凝固剂内凝固成球形，由此形成除血细胞珠子150。通过向凝固剂中逐滴加入储液，可稳定地获得高产率的除血细胞球形珠子150。
从凝固剂槽140的底部排出凝固的除血细胞珠子150，且在筛子160上收集这些珠子150，筛子160的筛目尺寸小于除血细胞珠子150的直径。使用一个凝固剂排放体积调节阀170适当调节从凝固剂槽140中排出的含有除血细胞珠子150的凝固剂的体积。在凝固剂收集罐144中收集和除血细胞珠子150一起从凝固剂槽140中排出的凝固剂，且将这些凝固剂重复使用。
[用于制造除血细胞中空纤维的方法]
下文描述一种用于制造本发明一实施方式所述除血细胞中空纤维的方法。首先将疏水性聚合物树脂溶于有机溶剂中，制得纺纱储液。只要该有机溶剂能够对于疏水性聚合物树脂起到良好溶剂的作用，就对该有机溶剂无特别限制，具体例子包括四氢呋喃、二恶烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和NMP。其中优选使用NMP作为有机溶剂。
使用双喷嘴挤出纺纱储液连同内部凝固剂(一种含水有机溶剂)，且将该溶液滴入到外部凝固剂(一种含水有机溶剂)中，由此可制得除血细胞中空纤维。这些除血细胞中空纤维的纺纱温度优选约在5℃至15℃范围内。通过将纺纱温度设定在该范围内，可提高纺纱储液的稳定性，由此可避免相分离等现象的出现。内部凝固剂(核心液体)与外部凝固剂的浓度比优选在0.6至1.6范围内。
[用于制造除血细胞实心纤维的方法]
下文描述一种用于制造本发明一实施方式所述除血细胞实心纤维的方法。首先将疏水性聚合物树脂溶于有机溶剂中，制得纺纱储液。只要该有机溶剂能够对于疏水性聚合物树脂起到良好溶剂的作用，就对该有机溶剂无特别限制，具体例子包括四氢呋喃、二恶烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和NMP。其中优选使用NMP作为有机溶剂。
使用典型的喷嘴(喷孔)将纺纱储液滴入到凝固剂(一种含水有机溶剂)中，由此可制得除血细胞实心纤维。这些除血细胞实心纤维的纺纱温度优选约在5℃至15℃范围内。通过将纺纱温度设定在该范围内，可提高纺纱储液的稳定性，由此可避免相分离等现象的出现。
[第二实施方式]
下文结合附图描述本发明的一实施方式。图6A是该实施方式所述除血细胞组件的结构透视图。图6B是该实施方式所述除血细胞组件的结构分解透视图。除血细胞组件10包括外壳20以及除血细胞吸附剂50。
外壳20包括外壳主体21、一对筛网30a和30b、以及一对集管40a和40b。外壳主体21是由聚碳酸酯制得的圆柱形构件。然而，外壳主体21的材料并不局限于聚碳酸酯，也可使用其他已知的树脂材料、金属材料或复合材料。这对聚酯筛网30a和30b与外壳主体21的两个敞开的端部联接。这些筛网30a和30b的筛目尺寸小于下文描述的除血细胞吸附剂50的外径，这意谓着这些筛网可将除血细胞吸附剂50保留在外壳内。筛网30a和30b的材料不局限于聚酯，也可使用其他已知的树脂材料、金属材料或复合材料。
集管40a被装配在外壳主体21的敞开端部之一上，且上述筛网30a位于其间。在集管40a上安装有作为血液引进点的进口22。此外，集管40b被装配在外壳主体21的另一敞开端部上，且上述筛网30b位于其间。在集管40b上安装有作为血液排出点的出口24。外壳主体21的两个敞开端部由集管40a和集管40b密封。为使密封更可靠，可在集管40a与外壳主体21之间以及在集管40b与外壳主体21之间提供诸如O型环的密封构件。
在这对筛网30a和30b之间的外壳主体21内容纳有除血细胞吸附剂50。除血细胞吸附剂50被任意(即以不规则和未受约束的方式)放置在外壳主体21内。除血细胞吸附剂50由短的中空纤维或短的实心纤维构成，其中纤维长度优选在外壳主体21的内径的1％至60％范围内，更优选在18％至56％范围内。将除血细胞吸附剂50的长度值设定为小于外壳主体21的内径的1％往往降低生产率。相反，如果除血细胞吸附剂50的长度超过外壳主体21的内径的60％，则除血细胞吸附剂50的纤维往往在外壳主体21内相互干扰，由此限制了除血细胞吸附剂50的各个纤维的自由运动，且如果在纤维中截留有空气，则将难以从外壳中除去那些空气。换言之，由于除去空气变得更困难，残余空气更可能引起血液凝固。此外，在除血细胞吸附剂与血液之间的接触表面积减小，由此有可能降低吸附性能。
除血细胞吸附剂50相对于外壳主体21的体积的填充率优选在20％至60％范围内。通过确保除血细胞吸附剂50的填充率至少为20％，可减少血液净化所必需的血液体积，由此可减轻对病人的影响。相反，如果除血细胞吸附剂50的填充率超过60％，则所述填充工艺将变得困难，且有可能降低工作效率。
这种除血细胞吸附剂50由疏水性聚合物树脂形成。因此，除血细胞吸附剂50的表面是疏水性的，且所得疏水性相互作用不仅能高效除去起到炎性细胞作用的粒细胞，而且也能高效除去血小板。此外，可抑制由自身免疫性疾病引起的炎症，且副作用最小。
可将上述第一实施方式中的相同树脂用作疏水性聚合物树脂。因此，在此省略对该树脂的描述。
通过确保除血细胞吸附剂的表面Ra值在5nm至100nm范围内，可进一步提高对白血细胞和血小板的吸附性。如上所述，从制造角度看，使除血细胞吸附剂的表面Ra值小于5nm是成问题的。相反，如果除血细胞吸附剂表面Ra值超过100nm，则吸附剂对血小板(大小：2μm至4μm)的吸附能力往往下降。可使用AFM(atomic force microscope，原子力显微镜)测量除血细胞吸附剂的表面Ra值。AFM测量区域通常为10μm×10μm。
通过使用上述除血细胞组件，可使对凝固系统的刺激最小，从而当在医治期间将该组件用作血液净化柱时，在治疗期间不太可能发生血液凝固。此外，在引发(血液引进)期间可顺利除去空气。
此外，由于通过切割能够连续制得的中空或实心纤维，即可以高的生产效率制得除血细胞吸附剂，因而可降低除血细胞组件的成本。
[第三实施方式]
下文描述本发明另一实施方式所述的一种除血细胞组件以及一种用于制造该除血细胞组件的方法。使用相同标记表示那些与上述第一和第二实施方式中相同的结构构件，且省略对这些构件的描述。
如图7和图8所示，该实施方式所述的除血细胞组件300在外壳20内具有圆柱形除血细胞吸附剂350。外壳20包括外壳主体21、一对分别与血液进口22和血液出口24装配的集管40a和40b，且必要时还包括一对筛网30a和30b。
如图8、图9和图10所示，通过将整体式除血细胞含吸附剂筛网状织物60卷起来，形成圆柱形除血细胞吸附剂350，其中将由多个定向中空纤维或实心纤维形成的除血细胞吸附剂54的两端沿除血细胞吸附剂54的排列方向固定在对血液具有渗透性的筛网状织物52上。在将除血细胞吸附剂54的两端固定在对血液具有渗透性的筛网状织物52上时，可使用粘合剂固定这两个构件，或可将除血细胞吸附剂54的两端熔合在对血液具有渗透性的筛网状织物52上，从而固定这两端。当除血细胞吸附剂54由中空纤维构成时，使用熔合法(尤其是热熔合法)固定纤维能够比使用粘合剂的固定工艺更容易密封在除血细胞吸附剂两端的空腔。由此，当在除血细胞组件300内引进血液时，可抑制血液成分渗透到中空纤维内部，由此避免血液滞留在纤维内。
下文将结合图9描述一种用于制造该实施方式所述的圆柱形除血细胞吸附剂350以及除血细胞组件的方法。该描述着重于一实施方式，其中使用熔合法将除血细胞吸附剂54的两端固定在对血液具有渗透性的筛网状织物52上。如图9所示，首先将由多个定向中空纤维或实心纤维形成的除血细胞吸附剂54放置在筛网状织物52的上部，且该筛网状织物52由筛网等形成并对血液具有渗透性。随后使用熔合设备70将除血细胞吸附剂54的两端熔化并固定在筛网状织物52上，由此密封除血细胞吸附剂54(S100)的端部，且形成整体式除血细胞含吸附剂筛网状织物60。这种熔合设备70可使用热熔合法或超声波熔合法。如下所述，这种除血细胞吸附剂54由树脂形成，且这种筛网状织物52也由树脂形成。因此，通过使用熔合设备70，无需使用粘合剂即可将除血细胞吸附剂54的两端固定在筛网状织物52上，且可密封除血细胞吸附剂54的两端。可留下或切除和除去在整体式除血细胞含吸附剂筛网状织物60的熔合部分56的外部的端部。随后，如图(S110)中的白色箭头所示，沿除血细胞吸附剂54的排列方向将获得的整体式除血细胞含吸附剂筛网状织物60卷起来，由此形成圆柱形除血细胞吸附剂350，它由一束除血细胞吸附剂54的纤维构成，且筛网状织物52作为隔离物位于其间(S112)。随后将圆柱形除血细胞吸附剂350罩在外壳20内，从而制得本实施方式所述的除血细胞组件。如果不使用上述熔合固定方法，可在固定工艺中使用粘合剂，随后需要时使用粘合剂密封除血细胞吸附剂54的端部。
在制得的圆柱形除血细胞吸附剂350内，筛网状织物52对由多个中空纤维或实心纤维形成的除血细胞吸附剂54起到隔离物的作用，由此使罩在外壳20内的除血细胞吸附剂54的各个纤维之间的距离在除血细胞组件各处大体上是均等的，且该距离具有适当的间隔。因此，可在血液流经除血细胞组件时抑制血液淤积，提高本实施方式所述的除血细胞组件的血细胞吸附效率；且与传统组件不同，未必需要使用筛网固定由纤维构成的除血细胞吸附剂的端部，由此可减少组件中的构件数量，且可简化制造工艺。
此外，当除血细胞吸附剂54由中空纤维构成时，在热熔合的除血细胞吸附剂54的两端面处的空腔被密封，由此可抑制在除血细胞期间会造成血液滞留的血液渗透到除血细胞吸附剂54的中空纤维内部的现象。
可在筛网状织物52的上部放置一层或多层除血细胞吸附剂54，熔化除血细胞吸附剂54的两端，且随后将织物卷起来，从而形成该实施方式所述的圆柱形除血细胞吸附剂350。下文结合在图10和图11中所示的沿图8中A-A线的横截面图，描述该实施方式所述的圆柱形除血细胞吸附剂350的结构示例。如图10所示，在筛网状织物52的上部排列一层除血细胞吸附剂54并随后将其熔合在其上，然后沿除血细胞吸附剂54的排列方向将织物卷起来，从而形成圆柱形除血细胞吸附剂350。此外，如图11所示，在筛网状织物52的上部排列两层除血细胞吸附剂54并随后将其熔合在其上，然后沿除血细胞吸附剂54的排列方向将织物卷起来，从而形成圆柱形除血细胞吸附剂350a。可根据诸如除血细胞吸附剂54的纤维的直径和长度、以及流经吸附剂的血液的粘度的因素，确定应在筛网状织物52的上部排列多少层除血细胞吸附剂54并随后将其熔合在其上。
接下来描述用于本实施方式所述的除血细胞组件中的由中空纤维或实心纤维形成的除血细胞吸附剂54的相关细节。这种除血细胞吸附剂54由疏水性聚合物树脂形成。因此，除血细胞吸附剂54的表面是疏水性的，且所得疏水性相互作用不仅能高效除去起到炎性细胞作用的粒细胞，而且也能高效除去血小板。此外，可抑制由自身免疫性疾病引起的炎症，且副作用最小。
可将上述第一实施方式中的相同树脂用作疏水性聚合物树脂。因此，在此省略对该树脂的描述。
通过确保除血细胞吸附剂的表面Ra值在5nm至100nm范围内，可进一步提高对白血细胞和血小板的吸附性。如上所述，从制造角度看，使除血细胞吸附剂的表面Ra值小于5nm是成问题的。相反，如果除血细胞吸附剂表面Ra值超过100nm，则吸附剂对血小板(大小：2μm至4μm)的吸附能力往往下降。可使用AFM(atomic force microscope，原子力显微镜)测量除血细胞吸附剂的表面Ra值。在该实施方式中，使用由Seiko Instruments，Inc.公司制造的“SPA400”仪器作为AFM、以及“DFM SZDF20AL”(由Seiko Instruments，Inc.公司制造)作为探测器，测量除血细胞吸附剂的表面Ra值，且将AFM测量设定在10μm×10μm的区域。
使用凝固方法制得本实施方式所述的由纤维形成的除血细胞吸附剂，该方法包括用于制造上述中空纤维基除血细胞吸附剂的方法、或用于制造上述实心纤维基除血细胞吸附剂的方法。
此外，本实施方式所述的由纤维形成的除血细胞吸附剂由外径为0.1mm至5mm的中空纤维或实心纤维构成，且在本实施方式所述的由纤维形成的除血细胞吸附剂的表面上的平均孔径在50nm至300nm范围内。
由于该实施方式所述除血细胞吸附剂的纤维是直纤维，即使病人的血液粘度高、以及存在诸如在除血细胞组件内出现凝固的高危险状况，该吸附剂也可比使用超细纤维性无纺纱物的吸附剂更容易使用(例如由AsahiKasei Corporation公司制造的产品“Cellsorba”)。
用于本实施方式中的筛网状织物优选由纤维直径(束直径)在20μm至100μm范围内的筛网构成，且每寸纤维的束量在3至80范围内(3至80筛目)，且筛网材料可选自聚酯、尼龙、聚乙烯和聚丙烯。
与LCAP(leukocytapheresis，白血球除去法)不同，该实施例所述的除血细胞组件不除去淋巴细胞，这意谓着除去免疫相关记忆细胞的危险较低。此外，如下所述，用于该实施方式所述的除血细胞组件中的圆柱形除血细胞吸附剂能够比用于GCAP(granulocytapheresis，粒细胞除去法)中的由纤维素二醋酸酯珠子形成的吸附剂“Adacolumn”(由JIMRO Co.，Ltd.公司制造)除去更多的血小板。由此，可高效抑制病人体内的炎症。此外，当使用该实施方式所述的除血细胞组件时，通过使全部血液流经该组件即可进行治疗，因此该治疗既简单又安全，且无需贵重设备，例如在传统离心机方法中使用的离心机。
实施例
实施例1：
将聚芳酯树脂(此后缩写为“PAR”；数均分子量：25,000)溶于NMP中，制得聚合物溶液。PAR与NMP之间的重量混合比被设定为15.0∶85.0。制备在水中含有60％NMP的混合物作为凝固剂。将所述聚合物溶液在罐内大约在液面上方10cm的高度由内径为0.25mm的喷嘴逐滴加入到凝固剂槽中。在凝固剂内完全凝固之后，使用蒸馏水清洗制得的珠子，得到直径约为1.5mm的除血细胞珠子。例1中的这些除血细胞珠子大体上呈球形，且形状适用于吸附剂的珠子的比例(产率)为99.6％(根据1,000个珠子计算)。
随后，如图2所示，将获得的除血细胞珠子190填充在由聚碳酸酯制得的圆柱形外壳210内；且在该圆柱形外壳210内具有一对聚酯筛网220，用于避免除血细胞珠子190从外壳中漏出；分别与血液进口端口和血液出口端口装配的集管230与外壳联接；由此构成所述组件。所使用的筛网220的筛目尺寸小于除血细胞珠子190的直径。
由AFM测量(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司制造的SPA400装置；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司制造的DFMSZDF20AL)确定实施例1中除血细胞珠子的表面Ra值为15nm。
实施例2：
将聚醚砜树脂(此后缩写为“PES”；等级：4800P；数均分子量：21,000)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(此后缩写为NMP)，制得聚合物溶液。PES与NMP之间的重量混合比被设定为15.0∶85.0。制备在水中含有36％NMP的混合物作为凝固剂。将所述聚合物溶液在罐内大约在液面上方10cm的高度由内径为0.25mm的喷嘴逐滴加入到凝固剂槽中。在凝固剂内完全凝固之后，使用蒸馏水清洗制得的珠子，得到直径约为1.5mm的除血细胞珠子。实施例2中的这些除血细胞珠子大体上呈球形，且形状适用于吸附剂的珠子的比例为99.8％(根据1,000个珠子计算)。由AFM测量(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司制造的SPA400装置；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司制造的DFM SZDF20AL)确定例2中除血细胞珠子的表面Ra值为21nm。
实施例3：
将PES(等级：4800P；数均分子量：21,000)和PAR(数均分子量：25,000)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(此后缩写为NMP)，制得聚合物溶液。PES、PAR与NMP之间的重量混合比被设定为10.0∶5.0∶85.0。制备在水中含有36％NMP的混合物作为凝固剂。将所述聚合物溶液在罐内大约在液面上方10cm的高度由内径为0.25mm的喷嘴逐滴加入到凝固剂槽中。在凝固剂内完全凝固之后，使用蒸馏水清洗制得的珠子，得到直径约为1.5mm的除血细胞珠子。实施例3中的这些除血细胞珠子大体上呈球形，且形状适用于吸附剂的珠子的比例为99.1％(根据1,000个珠子计算)。由AFM测量(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司制造的SPA400装置；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司制造的DFM SZDF20AL)确定例3中除血细胞珠子的表面Ra值为34nm。图3是实施例3中除血细胞珠子的AFM图像(10μm×10μm)。
对比实施例1：
以与例3相同的方式制备聚合物溶液。制备在水中含有70％NMP的混合物作为凝固剂。将所述聚合物溶液在罐内大约在液面上方10cm的高度由内径为0.25mm的喷嘴逐滴加入到凝固剂槽中。在凝固剂内完全凝固之后，使用蒸馏水清洗制得的珠子，得到直径约为1.5mm的除血细胞珠子。对比实施例1中的这些除血细胞珠子大体上呈球形，且形状适用于吸附剂的珠子的比例为72.3％(根据1,000个珠子计算)。由AFM测量(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司制造的SPA400装置；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司制造的DFMSZDF20AL)确定对比实施例1中除血细胞珠子的表面Ra值为104nm。
对比实施例2：
将直径为2mm的氧化铝球(由As One Corporation公司制造)用作对比实施例2中的除血细胞珠子。由AFM测量(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司制造的SPA400装置；探测器：由SeikoInstruments，Inc.公司制造的DFM SZDF20AL)确定对比实施例2中除血细胞珠子的表面Ra值为124nm。
对比实施例3：
将直径为2mm的醋酸纤维素珠子(采用由JIMRO Co.，Ltd.公司制造的Adacolumn提取得到)用作对比实施例3中的除血细胞珠子。由AFM测量(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司制造的SPA400装置；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司制造的DFMSZDF20AL)确定对比实施例3中除血细胞珠子的表面Ra值为133nm。图4是对比实施例3中除血细胞珠子的AFM图像(10μm×10μm)。由图4可明显看出，对比实施例3中除血细胞珠子的表面存在大的表面不规则性。
[白血细胞-血小板吸附测试]
将由上述实施例1至实施例3和对比实施例1至对比实施例3得到的各个除血细胞珠子的样品(38mL)用于填充直径为27mm和长度为70mm的柱子(内体积：40mL)。将健康人的250mL血液样品收集在血袋中，且在肝素化后，使血液以7mL/min的速率循环通过柱子达30分钟，由粒细胞(嗜中性粒细胞)、血小板、以及淋巴细胞的数量变化计算除血细胞珠子的吸附率。结果列于表1中。以与实施例1中所述相同的方式将实施例2和实施例3、以及对比实施例1至对比实施例3转化为组件。
表1：
Figure BPA00001242845100221
Figure BPA00001242845100231
对于对比实施例1中的除血细胞珠子(Ra＝104nm)，形状适用于吸附剂的珠子的产率显著下降，由此使生产成本增加。对于对比实施例2中的除血细胞珠子(Ra＝124nm)，虽然确定对白血细胞和血小板具有吸附作用，但问题在于血液在循环期间流经柱子时发生凝固。对于对比实施例3中的除血细胞珠子(Ra＝133nm)，对血小板的吸附效果较差。
对于实施例1至实施例3中的除血细胞珠子，能够在血液流经柱子循环之中或之后高效吸附白血细胞和血小板，且不发生血液凝固或滞留。
实施例4：
使用PAR、PES和NMP制备聚合物溶液。PAR与PES之间的混合重量比是1∶1。NMP水溶液被用作凝固剂和核心液体。通过使用双喷丝头，将聚合物溶液连同核心液体排放到上述凝固剂内，制得除血细胞中空纤维，且将10,000个这些除血细胞中空纤维捆扎在一起，形成中空纤维束。如图5所示，将该中空纤维束200填充在由聚碳酸酯制得的圆柱形外壳210内，且将一对聚酯筛网220压抵在中空纤维束上，进而使分别与血液进口端口和血液出口端口装配的集管230与外壳联接，从而构成所述组件。所使用的筛网220的筛目尺寸小于中空纤维的直径。由AFM测量(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司制造的SPA400装置；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司制造的DFMSZDF20AL)确定实施例4中除血细胞中空纤维的表面Ra值为5.2nm。
对比实施例4：
对于对比实施例4，使用由粒细胞吸附柱Adacolumn得到的填充物(直径约为2mm的三醋酸纤维素珠子)。由AFM测量(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司制造的SPA400装置；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司制造的DFM SZDF20AL)确定对比实施例4中珠子的表面Ra值为133nm。
[白血细胞-血小板吸附测试]
将相当于实施例4中表面积为3,260cm2的除血细胞中空纤维的样品、以及对比实施例4中的珠子均填充在直径为27mm、长度为70mm的柱子(内体积：40mL)内。将健康人的250mL血液样品收集在血袋中，且在肝素化后，使血液以7mL/min的速率循环通过柱子达30分钟，由粒细胞(嗜中性粒细胞)、血小板、以及淋巴细胞的数量变化计算组件的吸附率。结果列于表2中。
表2：
Figure BPA00001242845100241
由表2可明显看出，当使用实施例4中的除血细胞中空纤维时，确定可高效除去粒细胞和血小板。相反，当使用对比实施例4中的珠子时，不能充分除去血小板。
实施例5：
使用聚芳酯树脂(此后缩写为“PAR”；数均分子量：25,000；产品名称：U聚合物，由Unitika Ltd.公司制造)、聚醚砜树脂(此后缩写为“PES”；等级：4800P；数均分子量：21,000；产品名称：Sumikaexcel PES，由Sumitomo Chemical Co.，Ltd.公司制造)、以及N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidone，NMP)制备聚合物储液。PAR、PES与NMP之间的重量混合比被设定为7.5∶7.5∶85.0。N-甲基吡咯烷酮的水溶液(在水中含60％NMP的混合物)被用作凝固剂和核心液体。通过使用双喷丝头，将上述聚合物储液连同核心液体排放到所述凝固剂内，制得中空纤维膜，且连续切割这种膜，得到由外径为0.3mm、内径为0.2mm、长度为5mm的短中空纤维构成的除血细胞吸附剂。虽然从工业观点看对用于将中空纤维膜切割为短纤维的技术无特别限制，理想的技术是使用切割滚筒的传统切割装置(例如参见JP 05-96033U、JP 09-277190A和JP 06-27092U)。
使用AFM(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司制造的SPA400；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司制造的DFMSZDF20AL)测量该例所述除血细胞吸附剂的表面粗糙度，得到Ra＝6.2nm。此外，平均孔径为25.4nm。使用由Yuasa Ionics Inc.公司制造的孔隙率计(PoreMaster-60)测量平均孔径。
通过将相当于总外部表面积约为0.1m2的一些短纤维填充在内径为27mm、长度为70mm的聚碳酸酯外壳(柱)内，对白血细胞和血小板进行吸附测试。除血细胞吸附剂的长度相对于外壳内径的比为5mm/27mm×100＝18.5％。除血细胞吸附剂相对于外壳体积的填充率为48％。
将健康人的250mL血液样品收集在血袋中，且在肝素化后，使血液以7mL/min的速率循环通过柱子达30分钟，由粒细胞(嗜中性粒细胞)、血小板、以及淋巴细胞的数量变化计算例5中所述除血细胞吸附剂的吸附率。结果显示，粒细胞、血小板和淋巴细胞的吸附率分别为54％、61％和2％。
实施例5中的所述除血细胞吸附剂显示出对作为炎性细胞的粒细胞和血小板具有令人满意的吸附能力，但对作为记忆细胞且优选保持在体内的淋巴细胞具有较低的吸附能力。此外，在引发期间除去空气很简单，且未观察到血液凝固现象。
实施例6：
使用与实施例5中所述相同的方法制备中空纤维膜，且将所得的中空纤维膜切割成长度为10mm(外径：0.3mm；内径：0.2mm)的小段，得到由短中空纤维构成的除血细胞吸附剂。除血细胞吸附剂的长度相对于外壳内径的比为10mm/27mm×100＝37.0％。除血细胞吸附剂相对于外壳体积的填充率为36％。
对实施例6中所述的除血细胞吸附剂进行与上述实施例5中所述相同的血细胞吸附测试。测试结果显示，粒细胞、血小板和淋巴细胞的吸附率分别为55％、58％和3％。
实施例6中所述的除血细胞吸附剂显示出对作为炎性细胞的粒细胞和血小板具有令人满意的吸附能力，但对作为记忆细胞且优选保持在体内的淋巴细胞具有较低的吸附能力。此外，在引发期间除去空气很简单，且未观察到血液凝固现象。
实施例7：
使用与实施例5中所述相同的方法制备中空纤维膜，且将所得的中空纤维膜切割成长度为15mm(外径：0.3mm；内径：0.2mm)的小段，得到由短中空纤维构成的除血细胞吸附剂。除血细胞吸附剂的长度相对于外壳内径的比为15mm/27mm×100＝55.6％。除血细胞吸附剂相对于外壳体积的填充率为21％。
对实施例7中所述的除血细胞吸附剂进行与上述实施例5中所述相同的血细胞吸附测试。测试结果显示，粒细胞、血小板和淋巴细胞的吸附率分别为51％、55％和3％。
实施例7中所述的除血细胞吸附剂显示出对作为炎性细胞的粒细胞和血小板具有令人满意的吸附能力，但对作为记忆细胞且优选保持在体内的淋巴细胞具有较低的吸附能力。此外，在引发期间除去空气很简单，且未观察到血液凝固现象。
对比实施例5：
使用与实施例5中所述相同的方法制备中空纤维膜，且将所得的中空纤维膜切割成长度为20mm(外径：0.3mm；内径：0.2mm)的小段，得到由短中空纤维构成的除血细胞吸附剂。除血细胞吸附剂的长度相对于外壳内径的比为20mm/27mm×100＝74.1％。除血细胞吸附剂相对于外壳体积的填充率为15％。
对对比实施例5中所述的除血细胞吸附剂进行与上述实施例5中所述相同的血细胞吸附测试。测试结果显示，粒细胞、血小板和淋巴细胞的吸附率分别为53％、57％和2％。
对比实施例5中所述的除血细胞吸附剂显示出对作为炎性细胞的粒细胞和血小板具有令人满意的吸附能力，但对作为记忆细胞且优选保持在体内的淋巴细胞具有较低的吸附能力。然而，由于纤维在外壳内的运动受到限制，气泡往往被纤维捕集，由此在引发期间难以除去空气，且在完成血液循环工艺期间在除血细胞吸附剂上发生明显的血液凝固。
实施例8：
使用PAR(数均分子量：25,000；产品名称：U聚合物，由UnitikaLtd.公司制造)和NMP制备聚合物储液。PAR与NMP之间的重量混合比被设定为15∶85。N-甲基吡咯烷酮的水溶液(在水中含60％NMP的混合物)被用作凝固剂。通过使用喷丝头，将上述聚合物储液排放到凝固剂内，制得实心纤维，且连续切割这种薄膜，得到由外径为0.25mm、长度为5mm的短实心纤维构成的除血细胞吸附剂。除血细胞吸附剂的长度相对于外壳内径的比为5mm/27mm×100＝18.5％。除血细胞吸附剂相对于外壳体积的填充率为42％。
使用AFM(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司生产的SPA400；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司生产的DFMSZDF20AL)测量该例所述除血细胞吸附剂的表面粗糙度，得到Ra＝3.4nm。此外，平均孔径为16.7nm。使用由Yuasa Ionics Inc.公司制造的孔隙率计(PoreMaster-60)测量平均孔径。
对实施例8中所述的除血细胞吸附剂进行与上述实施例5中所述相同的血细胞吸附测试。测试结果显示，粒细胞、血小板和淋巴细胞的吸附率分别为65％、62％和6％。
实施例8中所述的除血细胞吸附剂显示出对作为炎性细胞的粒细胞和血小板具有令人满意的吸附能力，但对作为记忆细胞且优选保持在体内的淋巴细胞具有较低的吸附能力。此外，在引发期间除去空气很简单，且未观察到血液凝固现象。
实施例9：
使用与实施例8中所述相同的方法制备实心纤维，且将所得的实心纤维切割成长度为10mm(外径：0.25mm)的小段，得到由短实心纤维构成的除血细胞吸附剂。除血细胞吸附剂的长度相对于外壳内径的比为10mm/27mm×100＝37.0％。除血细胞吸附剂相对于外壳体积的填充率为31％。
对实施例9中所述的除血细胞吸附剂进行与上述实施例5中所述相同的血细胞吸附测试。测试结果显示，粒细胞、血小板和淋巴细胞的吸附率分别为66％、60％和7％。
实施例9中所述的除血细胞吸附剂显示出对作为炎性细胞的粒细胞和血小板具有令人满意的吸附能力，但对作为记忆细胞且优选保持在体内的淋巴细胞具有较低的吸附能力。此外，在引发期间除去空气很简单，且未观察到血液凝固现象。
实施例10：
使用与实施例8中所述相同的方法制备实心纤维，且将所得的实心纤维切割成长度为15mm(外径：0.25mm)的小段，得到由短实心纤维构成的除血细胞吸附剂。除血细胞吸附剂的长度相对于外壳内径的比为15mm/27mm×100＝55.6％。除血细胞吸附剂相对于外壳体积的填充率为20％。
对实施例10中所述的除血细胞吸附剂进行与上述实施例5中所述相同的血细胞吸附测试。测试结果显示，粒细胞、血小板和淋巴细胞的吸附率分别为64％、58％和5％。
实施例10中所述的除血细胞吸附剂显示出对作为炎性细胞的粒细胞和血小板具有令人满意的吸附能力，但对作为记忆细胞且优选保持在体内的淋巴细胞具有较低的吸附能力。此外，在引发期间除去空气很简单，且未观察到血液凝固现象。
实施例11：
使用PES(等级：4800P；数均分子量：21,000；产品名称：SumikaexcelPES，由Sumitomo Chemical Co.，Ltd.公司制造)和NMP制备聚合物储液。PES与NMP之间的重量混合比被设定为15∶85。N-甲基吡咯烷酮的水溶液(在水中含60％NMP的混合物)被用作凝固剂。通过使用喷丝头，将上述聚合物储液排放到凝固剂内，制得实心纤维，且连续切割这种薄膜，得到由外径为0.25mm、长度为10mm的短实心纤维构成的除血细胞吸附剂。除血细胞吸附剂的长度相对于外壳内径的比为10mm/27mm×100＝37％。除血细胞吸附剂相对于外壳体积的填充率为28％。
使用AFM(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司生产的SPA400；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司生产的DFMSZDF20AL)测量该例所述除血细胞吸附剂的表面粗糙度，得到Ra＝5.2nm。此外，平均孔径为12.4nm。使用由Yuasa Ionics Inc.公司制造的孔隙率计(PoreMaster-60)测量平均孔径。
对实施例11中所述的除血细胞吸附剂进行与上述实施例5中所述相同的血细胞吸附测试。测试结果显示，粒细胞、血小板和淋巴细胞的吸附率分别为53％、48％和0％。
实施例11中所述的除血细胞吸附剂显示出对作为炎性细胞的粒细胞和血小板具有令人满意的吸附能力，但对作为记忆细胞且优选保持在体内的淋巴细胞具有较低的吸附能力。此外，在引发期间除去空气很简单，且未观察到血液凝固现象。
实施例12：
采用由Nipro Corporation公司制造的透析器FB-150F且使用醋酸纤维素中空纤维膜提取出中空纤维膜(内径：200μm；外径：230μm)，且将该薄膜切割成长度为10mm的小段，得到由短中空纤维构成的除血细胞吸附剂。除血细胞吸附剂相对于外壳体积的填充率为31％。
对实施例12中所述的除血细胞吸附剂进行与上述实施例5中所述相同的血细胞吸附测试。测试结果显示，粒细胞、血小板和淋巴细胞的吸附率分别为55％、15％和1％。
实施例12中所述的除血细胞吸附剂显示出对作为炎性细胞的粒细胞具有令人满意的吸附能力。相反，对血小板和淋巴细胞的吸附能力较低。在引发期间除去空气很简单，且未观察到血液凝固现象。
下面的表3中概要列出了对实施例5至实施例12以及对比实施例5中除血细胞吸附剂的血细胞吸附测试的各种信息和结果。
表3：
Figure BPA00001242845100321
Figure BPA00001242845100331
实施例13：
使用聚芳酯树脂(此后缩写为“PAR”；数均分子量：25,000；产品名称：U聚合物，由Unitika Ltd.公司生产)、聚醚砜树脂(此后缩写为“PES”；等级：4800P；数均分子量：21,000；产品名称：Sumikaexcel PES，由Sumitomo Chemical Co.，Ltd.公司生产)、以及N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidone，NMP)制备聚合物储液。PAR、PES与NMP之间的重量混合比被设定为7.5∶7.5∶85.0。N-甲基吡咯烷酮的水溶液(在水中含60％NMP的混合物)被用作凝固剂和核心液体。通过使用双喷丝头，将上述聚合物储液连同核心液体排放到所述凝固剂内，制得中空纤维膜，且连续切割这种薄膜，得到由外径为300μm、内径为200μm、长度为70mm的短中空纤维构成的除血细胞吸附剂。
使用AFM(10μm×10μm，由Seiko Instruments，Inc.公司生产的SPA400；探测器：由Seiko Instruments，Inc.公司生产的DFMSZDF20AL)测量该实施例所述除血细胞吸附剂的表面粗糙度，得到Ra＝5.2nm。此外，平均孔径为25.4nm。
将约3,500束该实施例所述除血细胞吸附剂的中空纤维(外径·300μm；长度：70mm)排列在一平面上，将作为筛网状织物的聚酯树脂筛网(70筛目；线直径：71μm)覆盖在中空纤维的上部，且随后使用热密封剂将除血细胞吸附剂的两端熔合在筛网上，由此使除血细胞吸附剂的端面密封(总吸附表面积：约2,300cm2)。随后，切割并除去在被熔合部分外部的端部部分，且沿除血细胞吸附剂的排列方向将筛网状织物卷起来，由此形成由除血细胞吸附剂的纤维束构成的圆柱形除血细胞吸附剂，且筛网状织物作为隔离物位于其间。
如图8所示，将所获得的圆柱形除血细胞吸附剂350填充在由聚碳酸酯制得的外壳20(总长度：70mm；内径：27mm；体积：40mL)内，且将分别与血液进口和血液出口联接的一对集管40a和40b装配在外壳上，从而制得除血细胞组件A。
对比实施例6：
将由粒细胞吸附柱Adacolumn得到的填充物(由JIMRO Co.，Ltd.公司制造)(直径约为2mm的三醋酸纤维素珠子，Ra＝133nm)填充在与实施例13中使用的相同类型的聚碳酸酯外壳(总长度：70mm；内径：27mm；体积：40mL)内，且将分别与血液进口和血液出口联接的一对集管装配在外壳上，从而制得除血细胞组件B。
[评估方法]
收集500mL健康人的血液样品，且在肝素化后，将该血液分装到两个250mL的血袋内，一个样品以7mL/min的速率循环通过两个组件中的每个达30分钟，由粒细胞(嗜中性粒细胞)、血小板、以及淋巴细胞的数量变化计算每个除血细胞组件的吸附率。结果列于下表4中。这些结果为6个单独测量结果的平均值。
表4：
Figure BPA00001242845100351
从表4中的结果可明显看出，实施例13中除血细胞组件A的血小板吸附率远优于对比实施例6中的除血细胞组件B。
实施例14：
将约8,000束在实施例13中获得的除血细胞吸附剂的中空纤维(外径：300μm；长度：70mm)排列在一平面上，将作为筛网状织物的聚酯树脂筛网(70筛目，线直径：100μm)覆盖在中空纤维的上部，且随后使用热密封剂将除血细胞吸附剂的两端熔合在筛网上，由此使除血细胞吸附剂的端面密封(总吸附表面积：约0.9cm2)。随后，切割并除去在被熔合部分外部的端部部分，且沿除血细胞吸附剂的排列方向将筛网状织物卷起来，由此形成由除血细胞吸附剂的纤维束构成的圆柱形除血细胞吸附剂，且筛网状织物作为隔离物位于其间。
如图8所示，将所获得的圆柱形除血细胞吸附剂350填充在聚碳酸酯外壳20(总长度：185mm；内径：59mm；体积：324mL)内，且将分别与血液进口和血液出口联接的一对集管40a和40b装配在外壳上，从而制得除血细胞组件C。
参考实施例：
使用聚芳酯树脂(此后缩写为“PAR”；数均分子量：25,000；产品名称：U聚合物，由Unitika Ltd.公司生产)、聚醚砜树脂(此后缩写为“PES”；等级：4800P；数均分子量：21,000；产品名称：Sumikaexcel PES，由Sumitomo Chemical Co.，Ltd.公司生产)、以及N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidone，NMP)制备聚合物储液。PAR、PES与NMP之间的重量混合比被设定为7.5∶7.5∶85.0。N-甲基吡咯烷酮的水溶液(在水中含60％NMP的混合物)被用作凝固剂。将所述聚合物溶液在罐内大约在液面上方20cm的高度由内径为0.25mm的喷嘴逐滴加入到凝固剂槽中。在凝固剂内完全凝固之后，使用蒸馏水清洗制得的珠子，得到直径约为1mm的除血细胞珠子。
将约300,000个由该参考实施例中获得的除血细胞珠子(约290mL)(吸附表面积：约0.9m2)填充在聚碳酸酯外壳(总长度：185mm；内径：59mm；体积：324mL)内，且将分别与血液进口和血液出口联接的一对集管40a和40b装配在外壳上，从而制得除血细胞组件D。
[评估方法]
使3L肝素化牛血(红细胞比容：32％)以50mL/min的速率循环通过每个除血细胞组件，且在20分钟之后，测量在除血细胞组件的血液进口处的进口压力、以及在血液出口处的出口压力，并计算在组件内的压力损失。结果列于下表5中。
表5：
Figure BPA00001242845100371
从表5中的结果可明显看出，实施例14中除血细胞组件C的压力损失小于填充有参考实施例中珠子的除血细胞组件D。实施例14中的除血细胞组件C对粒细胞(嗜中性粒细胞)和血小板的吸附率与填充有参考例中珠子的除血细胞组件D大体上相同。
[附录]
本发明的另一优选实施方式如下所述。
本发明一实施方式所述的除血细胞组件包括以下构件：外壳，该外壳具有在除血细胞之前用于引进血流的进口、以及在除血细胞之后用于排放血流的出口；位于外壳内由短纤维构成的除血细胞吸附剂；以及分别位于进口和出口内部的筛网，用于将除血细胞吸附剂保留在外壳内；其中除血细胞吸附剂的长度在外壳内径的1％至60％范围内。
根据该实施方式，可高效除去白血细胞和血小板，同时可避免诸如在使用之前除去空气和血液在流动期间出现回路内凝固的问题。除血细胞吸附剂的长度优选在外壳内径的18％至56％范围内。这能够进一步增强上述效果。
在上述实施方式中，除血细胞吸附剂相对于外壳体积的填充率可在20％至60％范围内。
此外，在上述实施方式中，除血细胞吸附剂可由中空纤维或实心纤维构成。当除血细胞吸附剂由中空纤维构成时，与使用实心纤维时的情形相比可减少所使用的材料的数量。此外，中空纤维还具有以下优点，即也可预期在纤维内部表面上发生血细胞吸附。
此外，在上述实施方式中，这种除血细胞吸附剂可由疏水性聚合物树脂形成。在这种情形下，疏水性聚合物树脂可以是一种具有由以下所示化学式(1)表示的重复单元的聚芳酯树脂。
Figure BPA00001242845100381
此外，疏水性聚合物树脂可包括具有由以下所示化学式(2)或化学式(3)表示的重复单元的聚醚砜树脂。
在化学式(2)中，R3和R4均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R3和R4可相同或不同。
Figure BPA00001242845100392
在上述实施例中，疏水性聚合物树脂可包括具有由上文所示化学式(1)表示的重复单元的聚芳酯树脂、以及具有由上文所示化学式(2)或化学式(3)表示的重复单元的聚醚砜树脂。
上述实施例中的除血细胞组件可用于将白血细胞和血小板从血液中除去。
此外，上述各个元件的适当组合也被视为属于根据本说明书请求专利保护的本发明的范围内。
此外，本发明的其他优选实施方式如下所述：
(I)一种除血细胞组件，包括以下构件：外壳，该外壳具有在除血细胞之前用于引进血流的进口、以及在除血细胞之后用于排放血流的出口；以及圆柱形除血细胞吸附剂，它是通过将整体式除血细胞含吸附剂筛网状织物卷起来形成的；其中，将由多个定向中空纤维或实心纤维形成的除血细胞吸附剂的两端沿该除血细胞吸附剂的排列方向固定在对血液具有渗透性的筛网状织物上。
(II)根据上述(I)所述的除血细胞组件，还包括分别位于所述进口和出口内部的筛网，该筛网可将所述除血细胞吸附剂保留在所述外壳内。
(III)根据上述(I)或(II)所述的除血细胞组件，其中，所述除血细胞吸附剂至少包括具有由以下所示化学式(1)表示的重复单元的选自聚芳酯树脂的疏水性聚合物树脂、以及具有由以下所示化学式(2)或化学式(3)表示的重复单元的聚醚砜树脂。
Figure BPA00001242845100401
在化学式(1)中，R1和R2均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R1和R2可相同或不同。
Figure BPA00001242845100402
在化学式(2)中，R3和R4均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R3和R4可相同或不同。
Figure BPA00001242845100411
(IV)根据上述(I)至(III)中的任何一个所述的除血细胞组件，用于将白血细胞和血小板从血液中除去。
(V)一种用于制造除血细胞组件的方法，该方法包括：通过将由多个定向的中空纤维或实心纤维形成的除血细胞吸附剂的两端固定在对血液具有渗透性的筛网状织物上，形成整体式除血细胞含吸附剂筛网状织物；沿所述除血细胞吸附剂的所述排列方向将所述整体式除血细胞含吸附剂筛网状织物卷起来，由此形成圆柱形除血细胞吸附剂；以及将所述圆柱形除血细胞吸附剂置于外壳内，该外壳具有在除血细胞之前用于引进血流的进口、以及在除血细胞之后用于排放血流的出口。
(VI)根据上述(V)所述的用于制造除血细胞组件的方法，其中，当形成所述整体式除血细胞含吸附剂筛网状织物时，所述除血细胞吸附剂由中空纤维构成，且在使用热熔合法将所述除血细胞吸附剂的两端固定在对血液具有渗透性的所述筛网状织物上的场合，在所述热熔合的除血细胞吸附剂的两端处的空腔被密封。
根据上述实施例，与由珠子构成除血细胞吸附剂的情形相比，可降低在除血细胞期间的压力损失。
此外，筛网状织物可对由多个中空纤维或实心纤维形成的除血细胞吸附剂起到的隔离物的作用，这意谓着在除血细胞吸附剂的各个纤维之间的距离在除血细胞组件的各处大体上是均等的，且具有适当的间隔。因此，可在血液流经除血细胞组件时抑制血液淤积。由此，提高了血细胞吸附效率；且与传统吸附剂不同，未必需要使用筛网固定由纤维构成的除血细胞吸附剂的端部，由此可减少构件数量，且可简化制造工艺。
此外，当除血细胞吸附剂由中空纤维构成时，由于在热熔合的除血细胞吸附剂的两端面处的空腔被密封，因而可抑制在除血细胞期间血液渗透到除血细胞吸附剂的中空纤维内，由此避免血液滞留。
虽然上文已详细描述了本发明，但本发明的范围并不局限于上文描述。
此外，在本申请文件中结合有本发明的详细说明、以及在下列各个专利申请文件中公开的权利要求、附图和摘要：于2008年4月18日提出专利申请的日本专利申请文件No.2008-109381、于2008年6月12日提出专利申请的日本专利申请文件No.2008-154418、于2008年11月25日提出专利申请的日本专利申请文件No.2008-299521、以及于2009年4月14日提出专利申请的日本专利申请文件No.2009-098289。
工业适用性
本发明可理想地用于除去血细胞。
参考编号
1、10、300：除血细胞组件
20：外壳
21：外壳主体
22、24：血流进口和出口
30a、30b：筛网
40a、40b：集管
350、350a：圆柱形除血细胞吸附剂
52：筛网状织物
54：除血细胞吸附剂
56：熔合部分
60：整体式除血细胞含吸附剂筛网状织物
70：熔合设备
100：除血细胞珠子制造装置
110：储液罐
120：泵
130：喷嘴
140：凝固剂槽
144：凝固剂收集罐
150：除血细胞珠子

Claims (7)

1.一种除血细胞吸附剂，由疏水性聚合物树脂形成，且该吸附剂的表面中心线平均粗糙度(Ra)为5nm至100nm。
2.根据权利要求1所述的除血细胞吸附剂，其中，所述疏水性聚合物树脂是一种具有由以下所示化学式(1)表示的重复单元的聚芳酯树脂：
Figure FPA00001242845000011
其中R1和R2均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R1和R2可相同或不同。
3.根据权利要求1所述的除血细胞吸附剂，其中，所述疏水性聚合物树脂是一种具有由以下所示化学式(2)或化学式(3)表示的重复单元的聚醚砜树脂：
Figure FPA00001242845000012
其中R3和R4均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R3和R4可相同或不同。
Figure FPA00001242845000021
4.根据权利要求1所述的除血细胞吸附剂，其中，所述疏水性聚合物树脂包括具有由以下所示化学式(4)表示的重复单元的聚芳酯树脂、以及具有由以下所示化学式(5)或化学式(6)表示的重复单元的聚醚砜树脂：
Figure FPA00001242845000022
其中R1和R2均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R1和R2可相同或不同，
Figure FPA00001242845000023
其中R3和R4均表示具有1至5个碳原子的较低烷基，且R3和R4可相同或不同。
Figure FPA00001242845000024
5.根据权利要求1至4中的任何一个所述的除血细胞吸附剂，其中所述吸附剂呈珠状。
6.根据权利要求1至4中的任何一个所述的除血细胞吸附剂，其中所述吸附剂呈中空纤维或实心纤维的形式。
7.根据权利要求1至6中的任何一个所述的除血细胞吸附剂，其中所述吸附剂用于将白血细胞和血小板从血液中除去。
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