CN114423470A - 血液处理材料 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于,提供高效率地吸附去除活化白细胞、炎性细胞因子等血液成分的血液处理材料。本发明提供血液处理材料,其包含纤维形状或颗粒形状的水不溶性材料,使用激光显微镜算出的上述水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值为0.30~1.50μm。
Description
技术领域
本发明涉及血液处理材料。
背景技术
近年来,为了从血液选择性分离并吸附活化白细胞、炎性细胞因子等血液成分,开发了各种各样的血液处理材料和填充有该材料的柱。
作为提高血液处理材料的吸附性能的手段,一般而言已知将与对象物质、例如炎性细胞因子等相互作用强的配体赋予至材料表面的方法;提高材料的血液接触部分的比表面积的方法。
例如,专利文献1中,公开了由聚芳酯树脂等疏水性高分子树脂形成、表面的中心线平均粗糙度为5~100nm的珠形、中空纤维形、实心纤维形的吸附体能够进一步提高白细胞和血小板的吸附性。
专利文献2中,公开了在无纺布基材的至少单面上层叠面粗糙度(Sa)为0.5μm以下的多孔质膜的具有规定的透气度、拉伸强度的多孔质膜层叠体能够应用于医疗用过滤器。
专利文献3中报告了在表面键合了包含具有电荷的官能团的化合物的水不溶性载体,将上述表面的中心线平均粗糙度规定为特定的范围,由此适合于活化白细胞-活化血小板复合体的去除。
专利文献4中,公开了在表面包含键合了含氮化合物的水不溶性载体,将上述表面的算术平均粗糙度规定为规定的范围,由此适合于免疫抑制性白细胞、特别是LAP阳性淋巴细胞或LAP阳性单核细胞的吸附。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利第4473324号
专利文献2:日本专利第6284818号
专利文献3:国际公开2018/225764号
专利文献4:国际公开2019/049962号。
发明内容
发明所要解决的课题
专利文献1、3或4中,开发了着眼于中心线平均粗糙度、算术平均粗糙度的技术。在此,中心线平均粗糙度是将JIS B 0601:1994中规定的表面的粗糙度定量化的指标。算术平均粗糙度是JIS B 0601:2001以后使用的术语,与中心线平均粗糙度同义。
专利文献1、3和4中,公开了表面的粗糙度与吸附性能的关系。在此,专利文献1中,实施例1~3中具体公开了几乎是正圆的珠的表面的中心线平均粗糙度,记载了将中心线平均粗糙度控制为5~100nm,由此能够同时吸附白细胞和血小板的内容,但如果血小板过量附着于吸附体,则存在材料表面被血小板覆盖,阻碍了作为吸附对象的白细胞、细胞因子的吸附的担忧。此外,没有涉及中心线平均粗糙度的方向与吸附性能的关系的记载。专利文献3中,针对材料表面的展开长度比或中心线平均粗糙度与活化白细胞-活化血小板复合体的关系有记载,但没有涉及中心线平均粗糙度的方向与吸附性能的关系的记载。专利文献4中,在如纤维那样存在取向性的情况下,作为算术平均粗糙度,记载了测定长度方向的值,但没有涉及其他方向上的算术平均粗糙度的记载、涉及与吸附性能的关系的记载。
另一方面,专利文献2中,公开了面粗糙度与过滤时的气泡的附着容易性、过滤效率的关系,但针对粗糙度与吸附性能的关系没有记载。此外,仅记载了无纺布的包含多根单纱的单位面积的面粗糙度(Sa),针对每根单纱的粗糙度没有记载。
使用上述那样的填充了载体的柱进行体外循环的情况下,从患者取出的血液量越少则越能够减轻患者的负担,因此要求吸附效率进一步高的载体。
在此,本发明中,目的在于,提供高效率地吸附去除活化白细胞、炎性细胞因子等血液成分的血液处理材料。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行深入研究的结果发现,通过使材料表面的算术平均粗糙度具有各向异性,能够高效率地吸附活化白细胞、炎性细胞因子等血液成分。
即,本发明包括以下的[1]~[8]。
[1] 血液处理材料,其包含纤维形状或颗粒形状的水不溶性材料,使用激光显微镜算出的上述水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值为0.30~1.50μm。
[2] 根据[1]所述的血液处理材料,其中,上述差值为0.33~1.00μm。
[3] 根据[1]或[2]所述的血液处理材料,其中,上述最大值(RaA)为0.50μm以上。
[4] 根据[1]~[3]中任一项所述的血液处理材料,其中,在前述水不溶性材料的表面上结合有包含氨基的配体,上述氨基的含量相对于1g上述水不溶性材料的干燥重量为0.20~3.00mmol。
[5] 根据[1]~[4]中任一项所述的血液处理材料,其中,上述水不溶性材料的形状为纤维,上述水不溶性材料的表面算术平均粗糙度(Ra)达到最小的激光显微镜的测定方向为纤维长轴方向。
[6] 根据[1]~[5]中任一项所述的血液处理材料,其中,上述水不溶性材料的形状为海岛复合纤维,该海岛复合纤维的海成分选自聚苯乙烯、聚苯乙烯的衍生物、聚砜和聚砜的衍生物以及它们的混合物,
该海岛复合纤维的岛成分选自聚丙烯、聚乙烯和聚丙烯/聚乙烯共聚物以及它们的混合物。
[7] 根据[1]~[6]中任一项所述的血液处理材料,其用于吸附去除活化白细胞和/或炎性细胞因子。
[8] 血液净化柱,其具有[1]~[7]中任一项所述的血液处理材料。
发明效果
本发明的血液处理材料能够高效率地吸附活化白细胞、炎性细胞因子,能够用作体外循环用的吸附载体。
附图说明
图1是说明算术平均粗糙度的求出方法的图。
图2是说明纤维长轴方向、纤维短轴方向的图。
具体实施方式
以下针对本发明详细说明。
本发明的血液处理材料的特征在于,包含纤维形状或颗粒形状的水不溶性材料,使用激光显微镜算出的上述水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值为0.30~1.50μm。
“血液处理”是指通过使用适当的材料吸附去除血液成分,治疗具有源自血液的疾病的患者。
“血液成分”是指构成血液的成分,可以举出例如血液中的细胞、血液中的体液因子。
“血液中的细胞”是指血液中包含的细胞,可以举出例如粒细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等白细胞成分;红细胞、血小板、活化血小板、活化白细胞-活化血小板复合体等,以炎性疾病的治疗为目的使用本实施方式所涉及的血液处理材料的情况下,作为吸附对象物质,优选为活化白细胞。
“血液中的体液因子”是指血液中溶解的有机物。具体而言,可以举出尿素、β2-微球蛋白、细胞因子、IgE、IgG等蛋白质、脂多糖(LPS)等多糖类。其中,尿素、细胞因子等蛋白质、LPS等多糖类作为吸附对象物质是优选的,进一步以炎性疾病的治疗为目的使用本实施方式所涉及的血液处理材料的情况下,作为吸附对象物质,更优选为炎性细胞因子。
“炎性细胞因子”是指因感染、外伤等刺激而从以免疫责任细胞为首的各种细胞产生并释放到细胞外而发挥作用的一组蛋白质,可以举出例如干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素1~白细胞介素15、肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β、高迁移率族蛋白-1、促红细胞生成素或单核细胞趋化因子。
“血液处理材料”是指该材料中的至少一部分中包含水不溶性材料的材料,包括水不溶性材料单独和在适当的补强材料上将水不溶性材料固定化或混合而得到的物质。固定化或混合的操作可以在加工为形状前进行,也可以在加工后进行。
“水不溶性材料”是指在水中不溶性的材料。在此,在水中不溶是指将水不溶性材料加入水前后的干燥重量变化为1%以下。该干燥重量变化是将水不溶性材料在干燥重量的9倍量的37℃的水中浸渍1小时后用镊子等提起,将剩余的水在50℃以下进行真空干燥后剩余的固体成分的干燥重量相对于浸渍前的材料干燥重量的比例。没有不溶化的情况下,存在实际使用的情况的溶出物变多的危险性,在安全方面不优选。
“干燥重量”是指干燥状态的固体的重量。在此干燥状态的固体表示该固体中包含的液体成分的量为1重量%以下的状态的固体,测定固体的重量后在80℃、大气压下加热干燥24小时,残留的固体的重量减少量为干燥前的重量的1重量%以下时,该固体视为干燥状态。
“吸附”是指物质附着于材料、不容易剥离的状态、或吸附平衡状态。吸附的原理没有特别限制,是指例如通过静电相互作用、疏水性相互作用、氢键、范德华力等分子间力而附着的状态、细胞的粘附、白细胞的吞噬等物理附着的状态。
作为构成水不溶性材料的成分,可以举出例如选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚芳族乙烯基化合物、聚酯、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯和它们的衍生物(可以举出例如聚碳酸酯、聚醚酮、聚醚醚酮、聚苯硫醚、聚苯酚、聚苯醚、聚对亚苯基亚乙炔基、聚酰胺酰亚胺、聚苯乙烯磺酸、聚(4-甲基苯乙烯)、聚(4-乙基苯乙烯)、聚(4-异丙基苯乙烯)、聚(2-氯苯乙烯)、聚(4-氯苯乙烯)、聚(3-羟基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯)、聚(4-羧基苯乙烯)、聚(4-硝基苯乙烯)、聚(4-氯甲基苯乙烯)、聚(2,4-二甲基苯乙烯)、聚(2,5-二氯苯乙烯)、聚(2,4,5-三溴苯乙烯)、聚(2,3,4,5,6-五氟苯乙烯、磺化聚砜、磺化聚醚砜),但不限于此)、聚乙烯醇、乙酸纤维素、聚丙烯腈以及它们的均聚物、共聚物、混合物中的聚合物,在表面上结合有配体的情况下,从单位重量的芳香环的数量多、容易将氨基固定化的观点出发,优选为选自聚苯乙烯、聚苯乙烯的衍生物、聚砜、聚砜的衍生物、聚醚砜和聚醚砜的衍生物以及它们的混合物中的聚合物,更优选为选自聚苯乙烯、聚苯乙烯的衍生物、聚砜和聚砜的衍生物以及它们的混合物中的聚合物,进一步优选为聚苯乙烯。作为聚苯乙烯的衍生物,可以举出例如聚苯乙烯磺酸、聚(4-甲基苯乙烯)、聚(4-乙基苯乙烯)、聚(4-异丙基苯乙烯)、聚(2-氯苯乙烯)、聚(4-氯苯乙烯)、聚(3-羟基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯)、聚(4-羧基苯乙烯)、聚(4-硝基苯乙烯)、聚(4-氯甲基苯乙烯)、聚(2,4-二甲基苯乙烯)、聚(2,5-二氯苯乙烯),作为聚砜的衍生物,可以举出例如磺化聚砜,作为聚醚砜的衍生物,可以举出例如磺化聚醚砜。
作为水不溶性材料的形状,从比表面积大、处理性优异方面考虑,纤维形状或颗粒形状是适合的。
水不溶性材料为纤维形状的情况下,水不溶性材料的形状优选为将上述纤维加工得到的纱束、纱线、网、针织物、机织物、毡、网等,如果考虑到比表面积大、流路阻抗小,则更优选为纱束、针织物、机织物、毡、网。其中,针织物、毡、网以纤维作为原料,可通过公知的方法制造。作为毡的制造方法,可以举出例如湿式法、梳理法、气流成网法、纺粘法或熔喷法。此外,作为针织物和网的制造方法,可以举出例如平织法或筒编法。特别地,从单位体积的填充重量多、填充在血液净化器中的观点出发,优选为通过筒编法制造的针织物。
水不溶性材料为纤维形状的情况下,从保持每根单纱的强度的观点出发,水不溶性材料的形状优选为海岛复合纤维。该海岛复合纤维中,可以包含将适当的补强材料固定化或混合得到的物质,例如后述的岛成分可以视为补强材料。特别是使用水不溶性的岛成分的情况下,岛成分也作为水不溶性材料的一部分。
作为海岛复合纤维的海成分,优选为在水中不溶、且具有能够使配体结合于表面的结构的材质。例如,可以举出选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚芳族乙烯基化合物、聚酯、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯和它们的衍生物(例如聚碳酸酯、聚醚酮、聚醚醚酮、聚苯硫醚、聚苯酚、聚苯醚、聚对亚苯基亚乙炔基、聚酰胺酰亚胺、聚苯乙烯磺酸、聚(4-甲基苯乙烯)、聚(4-乙基苯乙烯)、聚(4-异丙基苯乙烯)、聚(2-氯苯乙烯)、聚(4-氯苯乙烯)、聚(3-羟基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯)、聚(4-羧基苯乙烯)、聚(4-硝基苯乙烯)、聚(4-氯甲基苯乙烯)、聚(2,4-二甲基苯乙烯)、聚(2,5-二氯苯乙烯)、聚(2,4,5-三溴苯乙烯)、聚(2,3,4,5,6-五氟苯乙烯、磺化聚砜、磺化聚醚砜)、聚乙烯醇、以及它们的混合物中的聚合物,在表面上结合有配体的情况下,从单位重量的芳香环的数量多、容易将氨基固定化的观点出发,优选为选自聚苯乙烯、聚苯乙烯的衍生物、聚砜、聚砜的衍生物、聚醚砜和聚醚砜的衍生物以及它们的混合物中的聚合物,更优选为选自聚苯乙烯、聚苯乙烯的衍生物、聚砜和聚砜的衍生物以及它们的混合物中的聚合物,进一步优选为聚苯乙烯。在此所称的衍生物是指在芳香环上具有1~2个取代基的化合物,作为聚苯乙烯的衍生物,可以举出例如聚苯乙烯磺酸、聚(4-甲基苯乙烯)、聚(4-乙基苯乙烯)、聚(4-异丙基苯乙烯)、聚(2-氯苯乙烯)、聚(4-氯苯乙烯)、聚(3-羟基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯)、聚(4-羧基苯乙烯)、聚(4-硝基苯乙烯)、聚(4-氯甲基苯乙烯)、聚(2,4-二甲基苯乙烯)、聚(2,5-二氯苯乙烯),作为聚砜的衍生物,可以举出例如磺化聚砜,作为聚醚砜的衍生物,可以举出例如磺化聚醚砜。
作为海岛复合纤维的岛成分,从在该纤维的表面(海成分)上导入配体时,能够追随海成分的溶胀・收缩之类的机械物性变化,承担因化学药品而导致的化学・机械物性的变化少的芯材或补强材料的功能的观点出发,可以举出例如选自聚丙烯、聚乙烯和聚丙烯/聚乙烯共聚物以及它们的混合物中的聚合物,从复合纺丝中能够形成良好的截面的观点出发,更优选为选自聚丙烯和聚丙烯/聚乙烯共聚物以及它们的混合物中的聚合物,进一步优选为聚丙烯。
作为海岛复合纤维的海成分与岛成分的组合,优选为例如海成分为选自聚苯乙烯、聚苯乙烯的衍生物、聚砜、聚砜的衍生物、聚醚砜和聚醚砜的衍生物以及它们的混合物中的聚合物、岛成分为包含聚丙烯、聚乙烯和聚丙烯/聚乙烯共聚物以及它们的混合物的组的聚合物,更优选为海成分为选自聚苯乙烯、聚苯乙烯的衍生物、聚砜和聚砜的衍生物以及它们的混合物中的聚合物、岛成分为包含聚丙烯、聚乙烯和聚丙烯/聚乙烯共聚物以及它们的混合物的组的聚合物,进一步优选为海成分为选自聚苯乙烯、聚苯乙烯的衍生物、聚砜和聚砜的衍生物以及它们的混合物中的聚合物、岛成分选自聚丙烯和聚丙烯/聚乙烯共聚物以及它们的混合物中的聚合物,进一步优选海成分为聚苯乙烯、且岛成分为聚丙烯。
构成水不溶性材料的纤维(例如:海岛复合纤维)的单纱直径(以下也称为纤维直径)可以为任意粗细度,从与吸附对象物质的接触面积的提高和材料的强度维持的观点出发,优选为3~200μm、更优选为5~50μm、进一步优选为10~40μm。任意优选的下限值可与任意优选的上限值组合。
“单纱直径”是指随机采集纤维的小片样品10个,使用扫描型电子显微镜各自拍摄1000~3000倍的照片,各照片测定10个部位(总计100部位)的纤维的直径的值的平均值。
构成水不溶性材料的海岛复合纤维的单纱直径能够通过减少纺丝时的聚合物喷出量、卷取速度高速化而变细。此外,导入配体的情况下,通过配体导入时的溶剂浸渗而溶胀,由此能够增粗海岛复合纤维的单纱直径,因此能够通过适时调整条件而将海岛复合纤维的单纱直径控制为目标范围。
水不溶性材料为颗粒形状的情况下,从确保用于吸附对象物质的充分比表面积的观点出发,颗粒的直径优选为1~500μm。
“算术平均粗糙度(Ra)”是指JIS B 0601:2001中规定的将表面的平滑性定量化的指标,本说明书中,是指水不溶性材料的血液接触面的凹凸状态。具体而言,可以使用为激光共焦点光学系、能够进行二维扫描、具有线粗糙度分析功能(例如:形状分析应用VK-H1A1/VK-H2A1、Keyence公司制)的激光显微镜(例如:超深度3D形状测定显微镜VK-9710、Keyence公司制),以物镜50倍的倍率,获取预先干燥的材料表面的图像,从所得该图像中提取线段,由提取基准长度l算出算术平均粗糙度(Ra)。图1示出提取的基准长度l(L(μm))和轮廓曲线、平均线,将从该提取部分的平均线至轮廓曲线为止的偏差的绝对值(μm)总计并平均的值是算术平均粗糙度,该算出方法如下式1所述。在此,Ra是指算术平均粗糙度,f(x)是表示激光显微镜图像中的任意位置x处的表面凹凸形状的函数。
[数1]
成为测定对象的材料考虑到因表面的水合而导致的形状的变化、水分的蒸发中的湿润状态的变化,需要预先干燥。
“平均线”是指如JIS B 0601:2001中规定那样,通过最小二乘法将轮廓曲线替换为直线得到的线。
“轮廓曲线”是指如图1所示,使用激光显微镜获取作为测定对象的材料表面的图像时的沿着材料表面的轮廓的曲线,也称为测定截面曲线。
“算术平均粗糙度(Ra)的最大值”是指通过上述方法求出的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)之中,算术平均粗糙度(Ra)达到最大的值。具体而言,按照上述的“算术平均粗糙度(Ra)”的算出方法,由所得图像以各自不会达到平行的位置关系的方式随机提取10个部位的线段。将该操作在不同的3个视野的图像中各自进行,根据由3个视野的图像提取总计30个部位的线段算出的各自的算术平均粗糙度(Ra)之中,将达到最大值的算术平均粗糙度(Ra)记作RaA。针对“算术平均粗糙度(Ra)的最小值”,也可以通过与上述相同的方法求出。即,从上述提取的总计30个部位的线段算出的算术平均粗糙度(Ra)之中,将达到最小值的算术平均粗糙度(Ra)记作RaB。在此,水不溶性材料为纤维形状的情况下,至少提取纤维长轴方向和纤维短轴方向的线段。
上述水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)从通过在表面形成充分凹凸而血液中的细胞容易识别材料、且能够通过具有充分的比表面积而高效率地吸附去除血液中的体液因子的观点出发,优选为0.50μm以上、更优选为0.60μm以上、进一步优选为0.63μm以上。此外,从微粒的产生的担忧出发,算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)优选为3.0μm以下。例如,上述水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)为0.50μm以上且3.0μm以下、0.50μm以上且2.0μm以下、0.50μm以上且1.6μm以下、0.60μm以上且1.6μm以下、0.63μm以上且1.6μm以下。
上述水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)的最小值(RaB)根据最大值(RaA)的值而不同,例如为0.10μm以上且低于0.50μm。
“最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值”是指使用通过上述的方法算出的最大值(RaA)和最小值(RaB),通过最大值(RaA)减去最小值(RaB)而算出。通过将最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值设为0.30~1.50μm的范围,能够提高活化白细胞、炎性细胞因子等血液成分的吸附率。其理由可以认为在于,在材料表面的凹凸中产生方向性。另一方面,如果最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值大于1.50μm,则表面的凹凸变得更加显著,因此存在由于表面物理因素而造成的劣化导致有产生微粒的担忧,故而认为是不优选的。因此,最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值需要为0.30~1.50μm、优选为0.33~1.30μm、更优选为0.33~1.00μm、进一步优选为0.35~1.00μm、进一步优选为0.40~1.00μm。任意优选的下限值可与任意优选的上限值组合。
水不溶性材料为纤维的情况下,作为该水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)达到最小的激光显微镜的测定方向,可以举出例如纤维长轴方向。相对于纤维短轴方向,纤维长轴方向算术平均粗糙度(Ra)的值进一步减小,由此在抑制微粒的产生的同时,具有吞噬能力的白细胞成分进一步识别纤维,能够提高吸附性能。
在此,测定方向是指将读取对象的图像通过线粗糙度分析功能算出上述算术平均粗糙度时,图像上提取线段的方向。
“纤维长轴方向”是指如图2所示,通过纺丝而喷出纤维时的行进方向(喷出方法)。此外,“纤维短轴方向”是指如图2所示,与喷出时的行进方向垂直的方向。
水不溶性材料为颗粒的情况下,作为该水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)达到最小的激光显微镜的测定方向,可以举出例如与达到最大值(RaA)的测定方向垂直的方向。
材料表面的形状(算术平均粗糙度)可以通过例如水不溶性材料的制造步骤、导入包含酰胺基、氨基的配体等时的基质浓度、反应时间、反应温度而适当调整。导入的配体等没有特别限定,可以举出例如氯乙酰胺甲基。将氯乙酰胺甲基导入水不溶性材料的表面时,随着反应进行,算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)有变高的倾向。应予说明,存在基质浓度越高,则算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)的值越高的倾向,但存在算术平均粗糙度(Ra)的最小值(RaB)的值也越高的倾向,其结果是,存在最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值越小的倾向。
一个实施方式中,可以在水不溶性材料的表面上结合包含具有阴离子性的电荷的官能团或具有阳离子性的电荷的官能团的配体。优选的实施方式中,可以在水不溶性材料的表面上结合包含氨基的配体。
“配体”是指在水不溶性材料的表面上结合的化合物,只要具备具有阴离子性的电荷的官能团或具有阳离子性的电荷的官能团,则其化学结构没有特别限制,可以举出例如包含作为阴离子性官能团的磺酸基或羧基的化合物或包含作为阳离子性官能团的氨基的化合物。一个实施方式中,作为配体,优选为包含阳离子性官能团的化合物、特别是包含氨基的化合物。应予说明,上述官能团可以组合多个相同或不同的官能团。应予说明,配体只要具有上述阴离子性官能团或阳离子性官能团,则可以进一步具有中性官能团,作为该中性官能团,例如甲基或乙基等烷基或苯基、被烷基取代的苯基(例如对(p)-甲基苯基、间(m)-甲基苯基、邻(o)-甲基苯基、对(p)-乙基苯基、间(m)-乙基苯基或邻(o)-乙基苯基等)或被卤素原子取代的苯基(例如对(p)-氟苯基、间(m)-氟苯基、邻(o)-氟苯基、对(p)-氯苯基、间(m)-氯苯基或邻(o)-氯苯基等)等芳基键合于包含阴离子性官能团或阳离子性官能团的化合物得到的化合物(例如:键合了对(p)-氯苯基的四亚乙基五胺)包含在配体中。此时,中性官能团和配体可以直接键合,也可以经由间隔基团键合(参与该键合的间隔基团也称为间隔基团1)。作为该间隔基团1,可以举出例如脲键、酰胺键、氨基甲酸酯键。
“氨基”可以举出例如源自甲基胺、乙基胺、丙基胺、丁基胺、戊基胺、己基胺、庚基胺、辛基胺或十二烷基胺等伯胺的氨基、源自甲基己基胺、二苯基甲基胺、二甲基胺等仲胺的氨基、源自烯丙基胺等具有不饱和烷基链的胺的氨基、源自三甲基胺、三乙基胺、二甲基乙基胺、苯基二甲基胺、二甲基己基胺等叔胺的氨基、源自1-(3-氨基丙基)咪唑、吡啶-2-胺、3-磺基苯胺等具有芳香环的胺的氨基、或源自三(2-氨基乙基)胺、乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、五亚乙基六胺、六亚乙基七胺、七亚乙基八胺、八亚乙基九胺、二亚丙基三胺、聚乙烯亚胺、N-甲基-2,2'-二氨基二乙基胺、N-乙酰基乙二胺、1,2-双(2-氨基乙氧基乙烷)等在烷基链、芳族化合物、杂环式化合物、单元素环式化合物等中键合2个以上的氨基的化合物(以下称为“多胺”)的氨基。多胺结构内的氨基更优选为源自伯胺或仲胺的氨基。上述多胺可以为直链状、支链状、环状。此外,上述多胺可以包含以下举出的结构作为碱性氮原子上的取代基。作为该结构的例子,可以举出碳原子数1~10的烷基、乙烯基或烯丙基等不饱和烷基链、苯基、萘基或蒽基等芳族取代基或咪唑基、吡啶基或哌啶基等杂环式取代基等。
一个实施方式中,水不溶性材料与包含氨基(例如源自多胺的氨基)的配体可以直接键合,也可以在上述水不溶性材料与上述配体之间存在源自反应性官能团的间隔基团(参与该键合的间隔基团也称为间隔基团2)。作为该间隔基团2,只要具有脲键、酰胺键、醚键、酯键、氨基甲酸酯键等电中性的化学键即可,优选具有酰胺键或脲键。
作为介导上述水不溶性材料与上述配体的键合的反应性官能团,可以举出例如卤代烷基(例如卤代甲基、卤代乙基)、卤代酰基(例如卤代乙酰基、卤代丙酰基)或卤代乙酰胺烷基(例如卤代乙酰胺甲基、卤代乙酰胺乙基)等活性卤素基、环氧基、羧基、异氰酸基、异硫氰酸基或酸酐基,从具有适度的反应性的观点出发,优选为活性卤素基,更优选为卤代乙酰胺烷基、特别是卤代乙酰胺甲基。作为导入反应性官能团的水不溶性材料的具体例,可以举出在表面导入氯乙酰胺甲基的聚苯乙烯、在表面导入氯乙酰胺甲基的聚砜。
反应性官能团可预先通过使水不溶性材料与适当的试剂反应而与水不溶性材料键合。例如,构成水不溶性材料的海岛复合纤维的海成分为聚苯乙烯、反应性官能团为氯乙酰胺甲基的情况下,可以通过使聚苯乙烯与N-羟基甲基-2-氯乙酰胺反应而得到键合有氯乙酰胺甲基的聚苯乙烯。通过使键合有氯乙酰胺甲基的聚苯乙烯与例如具有氨基的四亚乙基五胺反应,得到四亚乙基五胺隔着乙酰胺甲基而键合的聚苯乙烯。该情况下,乙酰胺甲基相当于间隔基团2,四亚乙基五胺相当于配体。水不溶性材料的海成分和岛成分的材质、间隔基团(间隔基团1和间隔基团2)、配体可任意组合。作为键合有配体的水不溶性材料的构成成分的例子,可以举出包含乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺或四亚乙基五胺等多胺的配体隔着乙酰胺甲基而键合的聚苯乙烯、包含乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺或四亚乙基五胺等多胺的配体隔着乙酰胺甲基而键合的聚砜。
水不溶性材料中,氨基的含量没有特别限制,从对血液成分等具有电荷的有机物的吸附性能的观点出发,每1g水不溶性材料的干燥重量优选为0.20mmol以上,考虑到对血液pH的影响,每1g水不溶性材料的干燥重量优选为3.00mmol以下。即,对于氨基的含量,每1g水不溶性材料的干燥重量优选为0.20~3.00mmol、更优选为0.50~2.00mmol、进一步优选为0.70~1.50mmol。任意优选的下限值可与任意优选的上限值组合。
氨基的含量可通过使用盐酸或氢氧化钠水溶液的酸碱滴定法测定。
本实施方式所涉及的血液处理材料可例如通过以下的方法制造,但不限于该方法。
在溶解有具有卤化烷基和羟甲基的酰胺化合物(例如N-羟甲基-α-氯乙酰胺)与作为交联剂的醛化合物(例如多聚甲醛)、交联反应用的催化剂的溶液中添加海岛复合纤维,通过搅拌,制作酰胺甲基键合海岛复合纤维。其后,取出该纤维,接着在溶解有包含氨基的化合物(例如四亚乙基五胺)的二甲基亚砜(以下称为DMSO)溶液中添加上述的酰胺甲基键合海岛复合纤维、催化剂(例如三乙基胺)并使其反应,取出后,将纤维用水洗涤得到的物质是在表面键合有包含氨基的配体的海岛复合纤维。在此,包含氨基的配体相当于包含氨基的化合物(例如四亚乙基五胺)。
作为制作酰胺甲基键合海岛复合纤维时使用的溶剂,例如海成分为聚苯乙烯的情况下,可以举出硝基苯、硝基丙烷、氯苯、甲苯或二甲苯,优选为硝基苯或硝基丙烷。
作为制作酰胺甲基键合海岛复合纤维时使用的交联剂,可以举出例如多聚甲醛、乙醛或苯甲醛等醛化合物。
作为制作酰胺甲基键合海岛复合纤维时使用的交联反应用的催化剂,可以举出例如硫酸、盐酸、硝酸或卤化铝(III)(例如氯化铝(III))或卤化铁(III)(例如氯化铁(III))等路易斯酸,优选混合硫酸或氯化铁(III)。
制作酰胺甲基键合海岛复合纤维时的混合液中的催化剂的浓度优选为5~80wt%、更优选为30~70wt%。
制作酰胺甲基键合海岛复合纤维时的浸渗温度优选为0~90℃、更优选为5~40℃。
制作酰胺甲基键合海岛复合纤维时的浸渗时间优选为1分钟~120小时、更优选为5分钟~24小时。
作为制作在表面键合包含氨基的配体的海岛复合纤维时使用的溶剂,可以举出例如N,N-二甲基甲酰胺、二乙基醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃或二甲基亚砜,优选为二甲基亚砜。
作为制作在表面键合包含氨基的配体的海岛复合纤维时使用的催化剂,可以举出例如三乙基胺或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等有机碱或氢氧化钠等无机碱,优选三乙基胺等有机碱。
制作在表面键合包含氨基的配体的海岛复合纤维时的混合液中的催化剂的浓度优选为50~1000mM、更优选为300~700mM。
制作在表面键合包含氨基的配体的海岛复合纤维时的浸渗温度优选为15~80℃、更优选为40~60℃。
制作在表面键合包含氨基的配体的海岛复合纤维时的浸渗时间优选为30分钟~24小时、优选为1小时~8小时。
本实施方式所涉及的血液处理材料优选用作填充在血液净化柱中的载体,特别是在以炎性疾病的治疗为目的而进行体外循环的情况下,适合用作活化白细胞和/或炎性细胞因子的吸附去除用的载体。将使用血液处理材料的血液净化柱作为体外循环用柱而用于血液净化疗法的情况下,可以使导出体外的血液直接通过柱,也可以与血浆分离膜等组合使用。
“炎性疾病”表示在体内引起炎症反应的疾病整体,可以举出例如全身性红斑狼疮、恶性类风湿性关节炎、多发性硬化症、溃疡性大肠炎、克罗恩病、药物性肝炎、酒精性肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎或戊型肝炎、败血症(例如革兰氏阴性菌导致的败血症、革兰氏阳性菌导致的败血症、培养阴性败血症、真菌性败血症)、流感、急性呼吸窘迫综合征(也可以表述为acute respiratory distress syndrome;ARDS、急性呼吸急迫综合征、急性呼吸促进综合征)、急性肺损伤(acute lung injury;ALI)、胰腺炎、特发性间质性肺炎(Idiopathic Pulmonary Fibrosis;IPF)、炎性肠炎(例如溃疡性大肠炎、克罗恩病)、血液制剂的输血、脏器移植、脏器移植后的再灌注损伤、胆嚢炎、胆管炎或新生儿血液型不匹配等。炎性疾病之中,可以举出在血液中释放原因物质、特别能够期待利用血液净化的治疗效果的药物性肝炎、酒精性肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎或戊型肝炎、败血症(例如革兰氏阴性菌导致的败血症、革兰氏阳性菌导致的败血症、培养阴性败血症、真菌性败血症)、流感、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、胰腺炎、特发性间质性肺炎。作为本实施方式的血液净化柱的用途,优选为例如上述的炎性疾病的治疗用途,其中,更优选被认为仅用药物难以治疗、活化白细胞与炎性细胞因子两者参与的疾病的败血症(例如革兰氏阴性菌导致的败血症、革兰氏阳性菌导致的败血症、培养阴性败血症、真菌性败血症)、流感、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、特发性间质性肺炎的治疗用途。
作为血液处理材料的血液净化性能的评价方法,可以举出例如测定白细胞介素8(以下称为IL-8)吸附率的方法。IL-8是血液成分中包含的炎性细胞因子的一种,炎性疾病患者中,已知特别是因细支气管炎、病毒感染而发病的疾病的血液成分中达到显著高值,因此适合作为血液净化性能评价用的血液成分。IL-8的吸附率越高,则可以判断血液处理材料的血液净化性能高。
此外,作为血液处理材料的血液净化性能的另一评价方法,可以举出评价活化白细胞的去除率的方法。作为活化白细胞的去除率的算出方法,可以举出例如在具有入口和出口的容器中填充血液净化用的材料,使包含活化白细胞的液体通液,根据入口和出口处的它们的浓度的变化分别算出它们的去除率的方法。
活化白细胞为细胞,从包含去除率的测定偏差的观点出发,如果活化白细胞的去除率为6%以上,则可以判定为显著去除。然而,水不溶性材料为纤维的情况下,如果在纤维间隙中过量吸附活化白细胞,则引起堵塞,存在循环压力上升的担忧,因此活化白细胞的去除率优选为80%以下。
使用本实施方式所涉及的血液处理材料的吸附处理中,如果血液处理材料的强度不充分,则存在因与液体的摩擦而导致纤维表面脆性破坏,作为微粒而剥离,混入通液的溶液中的风险,特别是将血液处理材料用于体外循环的情况下,存在所产生的微粒混入体内的风险,因此为了确保安全性,需要另外设置过滤器,管理变得复杂。因此,期望血液处理材料在循环中尽可能不发生脆性破坏。是否引起脆性破坏可以通过测定来自血液处理材料的微粒产生数而评价。
作为由血液处理材料产生的微粒数的测定方法,可以参考第十五次修订日本药典收录 (2006年3月31日日本厚生劳动省告示第285号)的一般试验法6.07注射剂的不溶性微粒试验法(第1法:光遮蔽颗粒计数法;pp.1-2)而实施。具体而言,可以举出将血液处理材料切出一定面积并填充至单元中,搅拌单元中的水而提取微粒,测定通过提取得到的微粒数的方法。
此外,本发明的血液净化柱的特征在于,具有上述的血液处理材料。
“血液净化柱”是指至少具有液体入口部、壳体部、液体出口部,且在壳体部中填充有血液处理材料的装置。作为柱,可以举出例如径向流动型的柱。
本实施方式所涉及的血液净化柱能够通过使液体通过而从该液体中吸附血液成分等,因此可以用作从包含血液成分等的液体中精制或去除目标血液成分的用途,例如可以用于特定的血液成分的分离等。并且,本实施方式所涉及的血液净化柱在血液成分之中,特别适合用作血液中的体液因子、血液中的细胞的吸附去除用途,其中,特别适合用作炎性细胞因子、活化白细胞的吸附去除用的血液净化柱。
作为血液净化柱的容器形状,只要是具有包含血液成分等的液体(以下称为液体)的入口部和出口部、壳体部的容器,且在该壳体部内能够填充血液处理材料的形状即可。作为一个实施方式,可以举出在内部能够填充将血液处理材料卷取在管上形成圆筒状的物质(以下称为圆筒),且液体从圆筒的外周进入向圆筒的内侧流动后该液体流到容器外的容器、或液体从圆筒的内侧进入向圆筒的外侧流动后该液体流到容器外的容器。从制造效率、处理液的短路抑制的观点出发,优选为于在侧面具有孔的管上卷取血液处理材料的结构,具体而言,可以举出径向流动型的容器,其具有:中心管,其在长度方向的侧面上具有为了流出所供给的液体而设置的孔;血液处理材料,其填充在上述中心管周围,吸附上述液体中包含的目标物质;板,其配置为与上述中心管的上游端连通以使流入的上述液体通过上述中心管,且防止上述液体不通过上述中心管而与上述血液处理材料接触;板,其配置为将上述中心管的下游端封端,将上述水不溶性材料固定在上述中心管的周围的空间;此外,容器的形状可以举出圆柱状或三棱柱状、四棱柱状、六棱柱状或八棱柱状等棱柱状容器,但不限于该结构。此外,作为另一实施方式,可以考虑在内部具有能够填充切成圆形的血液处理材料的圆筒状的空间、且具有液体导入口和液体排出口的容器。具体而言,可以举出容器,其具有:具有为了流出所供给的液体而设置的液体导入口的板;具有为了排出所供给的液体而设置的液体排出口的板;和,在内部具有能够填充切成圆形的血液处理材料的圆筒状的壳体部,且具有液体导入口和液体排出口。应予说明,该情况下,血液处理材料的形状不限于圆形,可以与血液净化柱的容器形状相应地适当变更为椭圆形、三角形、四角形等多边形、梯形等任意形状。
作为血液净化柱的容器,可以举出玻璃制、塑料・树脂制、不锈钢制等,容器的尺寸根据使用目的而适当选择。血液净化柱的容器的大小等没有特别限制,考虑到临床现场、测定场所的操作性・废弃容易性,作为材质,优选为塑料・树脂制,大小优选为容易被手抓握的大小,血液净化柱整体的高度优选为1cm以上且30cm以下,外径优选为1cm以上且10cm以下,内容积优选为200cm3以下。应予说明,后述实施例中,从测定的简便性出发,使用内容积0.94cm3(内径1.0cm×高度1.2cm)、外径2.0cm的血液净化柱,但不限于此。
血液处理材料优选在血液净化柱内层叠填充。在此,层叠是指使血液处理材料2张以上密合重叠,作为层叠填充的方法,可以举出例如轴向流动柱那样的将加工为片材形态的血液处理材料重叠多张的方法;如径向流动柱那样在具有孔的管上卷取加工为片材形态的血液处理材料的方法。
在血液净化柱内填充的可以是血液处理材料单独,也可以组合填充其他水不溶性材料、各种间隔物。作为间隔物,可以举出例如针织物、机织物、无纺布等制成片材形状的纤维、膜、珠、水凝胶等。
实施例
以下,通过实施例具体说明本发明的血液处理材料,本发明不因这些例子而受到限定。
(纤维A的制作)
作为海成分,使用熔体流动速率(单位:g/10min、以下称为MFR)为18g/10min的聚苯乙烯(重均分子量18万、PSジャパン株式会社制),作为岛成分,使用MFR为12g/10min的聚丙烯(株式会社プライムポリマー制),分别熔融计量,流入组装了平均1个喷出孔穿设有700个岛成分用分配孔的海岛复合喷丝头的纺丝组件,制成海岛复合流,进行熔融喷出。岛比率控制为50wt%,得到单纤度3.0dtex、纤维直径20μm、岛数700个、丝数36根的海岛复合纤维A(以下称为纤维A)。
(纤维B的制作)
作为海成分,使用MFR为2g/10min的聚苯乙烯(重均分子量26万、PSジャパン株式会社制),作为岛成分,使用MFR为12g/10min的聚丙烯(株式会社プライムポリマー制),分别熔融计量,流入组装了平均1个喷出孔穿设有700个岛成分用分配孔的海岛复合喷丝头的纺丝组件,制成海岛复合流,进行熔融喷出。岛比率控制为50wt%,得到单纤度3.0dtex、纤维直径20μm、岛数700个、丝数36根的海岛复合纤维B(以下称为纤维B)。
(纤维C的制作)
作为海成分,使用MFR为18g/10min的聚苯乙烯(重均分子量18万、PSジャパン株式会社制)90质量%和MFR为12g/10min的聚丙烯(株式会社プライムポリマー制)10质量%的混合物,作为岛成分,使用MFR为12g/10min的聚丙烯(株式会社プライムポリマー制),分别熔融计量,流入组装了平均1个喷出孔穿设有700个岛成分用分配孔的海岛复合喷丝头的纺丝组件,制成海岛复合流,进行熔融喷出。岛比率控制为50wt%,得到单纤度3.0dtex、纤维直径20μm、岛数700个、丝数36根的海岛复合纤维C(以下称为纤维C)。
(纤维D的制作)
岛成分包含芯成分和鞘成分,作为上述芯成分,使用MFR为12g/10min的聚丙烯(株式会社プライムポリマー制),作为上述鞘成分,使用MFR为18g/10min的聚苯乙烯(重均分子量18万、PSジャパン株式会社制),作为海成分,使用共聚了间苯二甲酸5-磺酸钠8.0摩尔%和数均分子量1000的聚乙二醇10wt%的聚对苯二甲酸乙二醇酯(共聚PET1 熔融粘度:45Pa・s),分别熔融计量,流入组装了以岛成分中的鞘成分形成狭缝形状的方式加工的海岛复合喷丝头的纺丝组件,所述海岛复合喷丝头由具有计量各聚合物成分的多个计量孔的计量板、在将来自计量孔的喷出聚合物合流的合流槽中穿设多个分配孔的分配板构成,制成海岛复合流,进行熔融喷出。芯/鞘比率控制为50/50(v/v),海/岛比率控制为30/70(v/v),得到单纤度5.0dtex、纤维直径30μm、丝数24根的海岛复合纤维。接着,使所得海岛复合纤维1g在室温下浸渍在氯仿50cm3中,静置过夜而溶解海岛复合纤维的海成分后,按照甲醇、离子交换水的顺序洗涤,由此作为海岛复合纤维的芯鞘成分,得到割裂数16根、割裂间隙2μm的芯鞘复合割裂纤维D(以下称为纤维D)。
(针织物A的制作)
使用纤维A,调整筒编机(机种名:圆形针织机 MR-1、丸善产业株式会社)的线圈密度调整刻度,制作单位面积重量为56g/m2、松密度为0.20g/cm3的筒编针织物A(以下称为针织物A)。
(针织物B的制作)
使用纤维B,调整筒编机(机种名:圆形针织机 MR-1、丸善产业株式会社)的线圈密度调整刻度,制作单位面积重量为55g/m2、松密度为0.20g/cm3的筒编针织物B(以下称为针织物B)。
(针织物C的制作)
使用纤维C,调整筒编机(机种名:圆形针织机 MR-1、丸善产业株式会社)的线圈密度调整刻度,制作单位面积重量为54g/m2、松密度为0.19g/cm3的筒编针织物C(以下称为针织物C)。
(针织物D的制作)
使用纤维D,调整筒编机(机种名:圆形针织机 MR-1、丸善产业株式会社)的线圈密度调整刻度,制作单位面积重量为70g/m2、松密度为0.22g/cm3的筒编针织物D(以下称为针织物D)。
(血液处理材料1的制作)
将N-羟基甲基-2-氯乙酰胺(以下称为NMCA)3.3g添加至硝基苯26cm3和98重量%硫酸17cm3混合液中后,在10℃下搅拌直至NMCA溶解,制备NMCA溶液。接着,在硝基苯2cm3、98重量%硫酸1.3cm3的混合液中添加多聚甲醛(以下称为PFA)0.2g,在20℃下搅拌直至PFA溶解,制备PFA溶液。将该PFA溶液3.3cm3冷却至5℃后,混合在上述NMCA溶液43cm3中。将该混合液搅拌5分钟后,添加针织物A1g而浸渗2小时。将浸渗后的针织物A浸渍在10℃的硝基苯43cm3中而使反应停止后,用甲醇洗涤附着于该针织物A的硝基苯。
在DMSO40cm3中溶解有四亚乙基五胺(以下称为TEPA)0.2cm3与三乙基胺2.9cm3的混合液中,直接添加通过上述的甲醇洗涤后的针织物A,在40℃下浸渗3小时。使用玻璃过滤器过滤该针织物A,用40cm3的DMSO洗涤。
在用活性分子筛3A脱水干燥的DMSO25cm3中,在氮气氛围下添加对氯苯基异氰酸酯0.1g并加热至30℃,全量添加上述洗涤后的针织物A而浸渗1小时。使用玻璃过滤器过滤该针织物A,得到血液处理材料1。血液处理材料1由水不溶性材料构成,因此血液处理材料1中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料1中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料1而算出。
血液处理材料1中包含的氨基的含量测定:
对于血液处理材料1中包含的氨基的含量,通过进行酸碱反滴定而确定该血液处理材料1中包含的氨基的含量。在200cm3茄形瓶中将1.5g血液处理材料1用干燥机在常压下、80℃下静置48小时,由此得到进行了干燥处理的血液处理材料1。接着,在聚丙烯制容器中,添加1.0g上述血液处理材料1、6M氢氧化钠水溶液50cm3,搅拌30分钟,使用滤纸滤除血液处理材料1。接着在离子交换水50cm3中添加上述血液处理材料1并搅拌30分钟,使用滤纸滤除。反复进行将上述血液处理材料1添加至离子交换水中、洗涤和滤除的操作,直至所添加的离子交换水的滤除后的洗涤液的pH达到7,由此得到脱盐后的血液处理材料1。将该脱盐后的血液处理材料1在设定为30℃的真空干燥机中,在真空条件下静置8小时。接着,在聚丙烯制容器中添加1.0g上述血液处理材料1和0.1M盐酸30cm3,进行10分钟搅拌。搅拌后,仅提取溶液5cm3,转移至聚丙烯制容器。接着,对提取溶液,滴加0.1M的氢氧化钠水溶液0.1cm3。滴加后进行10分钟搅拌,测定溶液的pH。同样反复进行100次滴加0.1M的氢氧化钠水溶液后搅拌10分钟、测定pH的操作。将溶液的pH大于8.5时的0.1M的氢氧化钠水溶液滴加量记作每1g的滴定量。使用每1g的滴定量和以下的式2,算出每1g血液处理材料1的氨基的含量。结果示于表1。
每1g血液处理材料1的干燥重量的氨基的含量(mmol/g)={添加的0.1M盐酸的液量(30cm3)/提取的盐酸的液量(5cm3)}×每1g的滴定量(cm3/g)×氢氧化钠水溶液浓度(0.1mol/L) ・・・式2
血液处理材料1的表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
将1张血液处理材料1切成2cm×2cm的大小,进行25℃、16小时真空干燥。对干燥的该血液处理材料1使用激光显微镜(Keyence公司制;超深度3D形状测定显微镜VK-9710),以物镜50倍的倍率拍摄图像,由所得图像的单纱的轮廓曲线将基准长度l记作20μm,随机提取10个部位的线段以使得各自不形成平行的位置关系,使用VK9710所带的分析软件,通过线粗糙度模式进行分析,由此测定10个部位各自的表面的算术平均粗糙度(Ra)(按照JIS B0601:2001)。将该操作在不同的3个视野的图像中分别进行,针对从3个视野的图像提取的总计30个部位的线段分别算出Ra,由这些30个部位的Ra,得到最大值(RaA)和最小值(RaB)。在此,上述RaA通过纤维短轴方向的分析得到,上述RaB通过纤维长轴方向的分析得到。此外,所得RaA与RaB的差值使用以下的式3算出。结果示于表1。应予说明,表1中,RaA与RaB的值是各自将小数第3位四舍五入的值,RaA-RaB的值是取RaA与RaB的差值后将小数第3位四舍五入的值。
血液处理材料1表面中的最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值=血液处理材料1表面的算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)-血液处理材料1表面的算术平均粗糙度(Ra)的最小值(RaB) ・・・式3
(血液处理材料2的制作)
将NMCA的添加量变更为3.8g,除此之外,通过进行与血液处理材料1的制作方法相同的操作,得到血液处理材料2。血液处理材料2由水不溶性材料构成,因此血液处理材料2中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料2中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料2算出。
血液处理材料2中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料2中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料2表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料2表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料3的制作)
将NMCA的添加量变更为4.2g,除此之外,通过进行与血液处理材料1的制作方法相同的操作,得到血液处理材料3。血液处理材料3由水不溶性材料构成,因此血液处理材料3中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料3中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料3算出。
血液处理材料3中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料3中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料3表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料3表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料4的制作)
将针织物A变更为针织物B,将NMCA的添加量变更为4.7g,除此之外,通过进行与血液处理材料1的制作方法相同的操作,得到血液处理材料4。血液处理材料4由水不溶性材料构成,因此血液处理材料4中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料4中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料4算出。
血液处理材料4中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料4中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料4表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料4表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料5的制作)
将针织物A变更为针织物C,除此之外,通过进行与血液处理材料1的制作方法相同的操作,得到血液处理材料5。血液处理材料5由水不溶性材料构成,因此血液处理材料5中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料5中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料5算出。
血液处理材料5中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料5中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料5表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料5表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料6的制作)
将NMCA的添加量变更为2.8g,除此之外,通过进行与血液处理材料1的制作方法相同的操作,得到血液处理材料6。血液处理材料6由水不溶性材料构成,因此血液处理材料6中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料6中包含的水不溶性材料表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料6算出。
血液处理材料6中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料6中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料6表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料6表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料7的制作)
将NMCA的添加量变更为4.7g,除此之外,通过进行与血液处理材料1的制作方法相同的操作,得到血液处理材料7。血液处理材料7由水不溶性材料构成,因此血液处理材料7中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料7中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料7算出。应予说明,血液处理材料7在与专利文献3所述的实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物的制作方法相同的条件下制作。
血液处理材料7中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料7中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料7表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料7表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料8的制作)
将NMCA的添加量变更为5.6g,除此之外,通过进行与血液处理材料1的制作方法相同的操作,得到血液处理材料8。血液处理材料8由水不溶性材料构成,因此血液处理材料8中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料8中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料8算出。
血液处理材料8中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料8中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料8表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料8表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料9的制作)
将针织物A变更为针织物D,除此之外,通过进行与血液处理材料1的制作方法相同的操作,得到血液处理材料9。血液处理材料9由水不溶性材料构成,因此血液处理材料9中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料9中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料9算出。
血液处理材料9中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料9中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料9表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料9表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料10的制作)
将SepXiris(注册商标:バクスター株式会社、医疗器械批准编号:22500BZX00401000)通过管切割机解体,将取出的中空纤维作为血液处理材料10。血液处理材料10由水不溶性材料构成,因此血液处理材料10中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料10中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料10算出。
血液处理材料10中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料10中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料10表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
将血液处理材料10切成1根5cm的长度后,通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料10表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料11的制作)
将Cytosorb(注册商标:CytoSorbents Corporation)通过管切割机解体,将取出的珠作为血液处理材料11。血液处理材料11由水不溶性材料构成,因此血液处理材料11中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料11中包含的水不溶性材料表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料11算出。
血液处理材料11中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料11中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料11表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
取出1粒血液处理材料11,通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料11表面的算术平均粗糙度(Ra)。其通过算术平均粗糙度(Ra)的分析得到的最大值(RaA)与最小值(RaB)、该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料12的制作)
将アダカラム(注册商标:株式会社JIMRO、批准编号:21100BZZ00687000)通过管切割机解体,将取出的珠作为血液处理材料12。血液处理材料12由水不溶性材料构成,因此血液处理材料12中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料12中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料12算出。
血液处理材料12中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料12中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料12表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
取出1粒血液处理材料12,通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料12表面的算术平均粗糙度(Ra)。其通过算术平均粗糙度(Ra)的分析得到的最大值(RaA)与最小值(RaB)、该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料13的制作)
将NMCA的添加量变更为4.7g,将针织物A浸渗在NMCA溶液和PFA溶液的混合液中的时间变更为90分钟,除此之外,通过进行与血液处理材料1的制作方法相同的操作,得到血液处理材料13。血液处理材料13由水不溶性材料构成,因此血液处理材料13中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料13中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料13算出。
血液处理材料13中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料13中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料13表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料13表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料14的制作)
将NMCA的添加量变更为5.6g,除此之外,通过进行与血液处理材料9的制作方法相同的操作,得到血液处理材料14。血液处理材料14由水不溶性材料构成,因此血液处理材料14中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料14中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料14算出。
血液处理材料14中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料14中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料14表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料14表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(血液处理材料15的制作)
将NMCA4.7g添加至硝基苯26cm3和98重量%硫酸17cm3混合液后,在10℃下搅拌直至NMCA溶解,制备NMCA溶液。接着,在硝基苯2cm3、98重量%硫酸1.3cm3的混合液中添加PFA0.2g,在20℃下搅拌直至PFA溶解,制备PFA溶液。将该PFA溶液3.3cm3冷却至5℃后,混合在上述NMCA溶液43cm3中。将该混合液搅拌5分钟后,添加针织物A1g而浸渗2小时。将浸渗后的针织物A在10℃的硝基苯43cm3中浸渍而使反应停止后,用甲醇洗涤附着于该针织物A的硝基苯。
在DMSO40cm3中溶解有TEPA0.2cm3与三乙基胺2.9cm3的混合液中,直接添加通过上述的甲醇洗涤后的针织物A,在40℃下浸渗3小时。使用玻璃过滤器过滤该针织物A,用40cm3的DMSO洗涤。使用玻璃过滤器滤除该针织物A,得到血液处理材料15。血液处理材料15由水不溶性材料构成,因此血液处理材料15中包含的每1g水不溶性材料的干燥重量的氨基的含量、血液处理材料15中包含的水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)通过分析血液处理材料15算出。应予说明,血液处理材料15在与专利文献4所述的实施例2用的四亚乙基五胺化针织物的制作方法相同的条件下制作。
血液处理材料15中包含的氨基的含量测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料15中包含的氨基的含量。结果示于表1。
血液处理材料15表面的算术平均粗糙度(Ra)的测定:
通过进行与血液处理材料1相同的操作,测定血液处理材料15表面的算术平均粗糙度(Ra)。其算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)通过纤维短轴方向的分析得到,最小值(RaB)通过纤维长轴方向的分析得到。最大值(RaA)、最小值(RaB)和该最大值(RaA)与该最小值(RaB)的差值示于表1。
(实施例1)
血液处理材料1的微粒产生数测定:
将血液处理材料1切成直径26mm的圆形,与通过孔尺寸0.3μm的HEPA过滤器的离子交换水(过滤器水)50mL一起加入清净的容器中,10次翻转混和后排出液体,洗涤从针织物端面产生的纤维屑。再重复1次该洗涤操作。将洗涤的该血液处理材料1载置在搅拌型UltraholderUHP-25K(ADVANTEC公司制)附带的底部板上,重叠O型环后,夹持在直径18mm的圆筒状容器(单元)之间,通过底部安装夹具固定。将底部板的液体出口用硅酮管堵塞,使该血液处理材料1为底面侧,添加10mL的过滤器水,确认不漏水。在其上安装UHP-25K附带的搅拌套件,在磁力搅拌机RCN-7(东京理化器械公司制)上,以搅拌套件不与该血液处理材料1接触的状态以转速600rpm进行5分钟搅拌。采集该液体,用光遮蔽型自动微粒测定装置KL-04(リオン公司制)测定3mL,测定每1mL的5μm以上的微粒数、每1mL的10μm以上的微粒数,作为微粒产生数(单位:个/mL)。结果示于表2。
血液处理材料1的活化白细胞去除率测定:
在上下具有溶液的出入口的圆筒状柱(内径1cm×高度1.2cm、外径2cm、聚丙烯制)中,层叠填充切成直径1cm的圆板状的血液处理材料1,由此制作血液处理材料1填充柱。将以达到70EU/mL的方式添加LPS的健康人志愿者血液在37℃、30分钟、65rpm下振荡,将活化的血液以流量0.63mL/min在该柱中通液,在柱入口和出口处进行血液的样品采集。柱出口的样品将血液流入柱内的时点记作0分钟,采集6.5分钟通液的物质。采集的样品用多项目自动血细胞分析装置测定,使用以下的式4,测定血液处理材料1的活化白细胞去除率。结果示于表2。
活化白细胞去除率(%)=(血液通液试验后的血液中的活化白细胞浓度(102cells/μL))/(血液通液试验前的血液中的活化白细胞浓度(102cells/μL)) ・・・式4
血液处理材料1的IL-8吸附率测定:
为了确认血液处理材料1的IL-8吸附性能,在包含IL-8的液体中将血液处理材料1浸渗规定时间后取出,由浸渗前后的液体中的IL-8量的差值测定IL-8吸附率。以下示出测定方法。
将血液处理材料1切成直径6mm的圆板状后,将其各4张加入聚丙烯制的容器中。在该容器中,以相对于1cm3的血液处理材料1达到88mL的方式添加以IL-8的浓度达到2000pg/mL的方式制备的胎牛血清(Fetal Bovine Serum、以下称为FBS),在37℃的孵育器内翻转混合1小时后,通过酶联免疫吸附(ELISA)法测定FBS中的IL-8浓度。由翻转混合前和翻转混合后的IL-8浓度,通过以下的式5算出IL-8吸附率。结果示于表2。
血液处理材料1的IL-8吸附率(%)={翻转混合前的IL-8浓度(pg/mL)-翻转混合后的IL-8浓度(pg/mL)}/翻转混合前的IL-8浓度(pg/mL)×100 ・・・式5
(实施例2)
使用血液处理材料2,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
(实施例3)
使用血液处理材料3,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
(实施例4)
使用血液处理材料4,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
(实施例5)
使用血液处理材料5,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
(实施例6)
使用血液处理材料13,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
(比较例1)
使用血液处理材料6,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
(比较例2)
使用血液处理材料7,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
(比较例3)
使用血液处理材料8,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
(比较例4)
使用血液处理材料9,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
(比较例5)
血液处理材料10的微粒产生数测定:
将血液处理材料10切成10cm×39根后,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数。结果示于表2。
血液处理材料10的活化白细胞去除率测定:
将血液处理材料10切成10cm×157根后,变更为圆筒状柱(内径0.5cm×高度10cm、内容积1.9cm3、聚碳酸酯制),除此之外,通过进行与实施例1相同的测定,测定活化白细胞去除率。结果示于表2。
血液处理材料10的IL-8吸附率测定:
将血液处理材料10取出50cm量后,通过进行与实施例1相同的测定,测定IL-8去除率。结果示于表2。
(比较例6)
血液处理材料11的微粒产生数测定:
将血液处理材料11取出0.28mL后,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数。结果示于表2。
血液处理材料11的活化白细胞去除率测定:
将血液处理材料11取出1.13mL后,通过进行与实施例1相同的测定,测定活化白细胞去除率。结果示于表2。
血液处理材料11的IL-8吸附率测定:
将血液处理材料11取出50μL后,通过进行与实施例1相同的测定,测定IL-8去除率。结果示于表2。
(比较例7)
血液处理材料12的微粒产生数测定:
将血液处理材料12变更为0.40g,除此之外,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数。结果示于表2。
血液处理材料12的活化白细胞去除率测定:
将血液处理材料12取出1.63g后,通过进行与实施例1相同的测定,测定活化白细胞去除率。结果示于表2。
血液处理材料12的IL-8吸附率测定:
将血液处理材料12变更为75mg,除此之外,通过进行与实施例1相同的测定,测定IL-8去除率。结果示于表2。
(比较例8)
使用血液处理材料14,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
(比较例9)
使用血液处理材料15,通过进行与实施例1相同的测定,测定微粒产生数、活化白细胞去除率、IL-8吸附率。结果示于表2。
[表1]
表1中,算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)表示水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA),算术平均粗糙度(Ra)的最小值(RaB)表示水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)的最小值(RaB),RaA与RaB的差值(RaA-RaB)表示水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值。
[表2]
表2中,粒径5μm以上的微粒产生数表示由血液处理材料产生的具有粒径为5μm以上的大小的微粒的单位体积的个数,粒径10μm以上的微粒产生数表示由血液处理材料产生的具有粒径为10μm以上的大小的微粒的单位体积的个数,活化白细胞去除率表示血液处理材料所吸附去除的活化白细胞的去除率,IL-8吸附率表示血液处理材料所吸附去除的炎性细胞因子的一种、即IL-8的吸附率。
根据以上的结果可知,本申请的血液处理材料与水不溶性材料的表面的算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值为低于0.30μm或者大于1.50μm的血液处理材料相比,能够更高效地吸附去除活化白细胞、IL-8等血液成分。并且,可知也能够抑制微粒的产生数,也可知具有高安全性。
工业实用性
本发明的血液处理材料能够高效率地吸附去除活化白细胞、炎性细胞因子等血液成分,因此能够用作体外循环用的吸附载体。
标号说明
1.单纱
2.单纱直径(纤维直径)
Claims (8)
1.血液处理材料,其包含纤维形状或颗粒形状的水不溶性材料,
使用激光显微镜算出的前述水不溶性材料的表面算术平均粗糙度(Ra)的最大值(RaA)与最小值(RaB)的差值为0.30~1.50μm。
2.根据权利要求1所述的血液处理材料,其中,前述差值为0.33~1.00μm。
3.根据权利要求1或2所述的血液处理材料,其中,前述最大值(RaA)为0.50μm以上。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的血液处理材料,其中,在前述水不溶性材料的表面上结合有包含氨基的配体,
前述氨基的含量相对于1g前述水不溶性材料的干燥重量为0.20~3.00mmol。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的血液处理材料,其中,前述水不溶性材料的形状为纤维,
前述水不溶性材料的表面算术平均粗糙度(Ra)达到最小的激光显微镜的测定方向为纤维长轴方向。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的血液处理材料,其中,前述水不溶性材料的形状为海岛复合纤维,
该海岛复合纤维的海成分选自聚苯乙烯、聚苯乙烯的衍生物、聚砜和聚砜的衍生物以及它们的混合物,
该海岛复合纤维的岛成分选自聚丙烯、聚乙烯和聚丙烯/聚乙烯共聚物以及它们的混合物。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的血液处理材料,其用于吸附去除活化白细胞和/或炎性细胞因子。
8.血液净化柱,其具有权利要求1~7中任一项所述的血液处理材料。
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