WO2019049962A1 - 免疫抑制性白血球吸着材料及び吸着カラム - Google Patents

免疫抑制性白血球吸着材料及び吸着カラム Download PDF

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nitrogen
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上野　良之
淳一 粕谷
徹 荒金
遼 松長
由美子 關谷
祐二 上田
寺本　和雄
一誠 小笠原
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東レ株式会社
国立大学法人滋賀医科大学
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Definitions

  • the present disclosure relates to an adsorption material for immunosuppressive leukocytes and an adsorption column including the same.
  • Leukocytes which are deeply involved in the immune function, are one of the blood components and are classified into lymphocytes, granulocytes and monocytes. Each white blood cell is further subdivided, for example, lymphocytes are classified into T cells, B cells, natural killer cells and the like.
  • LAP Latency Associated Peptide
  • LAP positive leukocytes are leukocytes bound to LAP and are known as immunosuppressive leukocytes.
  • Drugs have been developed as a method to treat cancer, such as checkpoint antibodies, that block the signal of immunosuppression transmitted from cancer cells, but some patients suffer from autoimmune disease due to the side effects of the drug. It recognized.
  • cell therapy is also being performed in which the patient's own white blood cells are used to eliminate cancer.
  • a typical example is dendritic cell transfusion therapy in which a patient's dendritic cells are stimulated with cancer antigens outside the body and then returned to the patient to induce and treat cancer-specific killer cells (cytotoxic T lymphocytes).
  • cancer-specific killer cells cytotoxic T lymphocytes
  • the signal by which the cancer cells escape from the immune system is released to increase the patient's immunity, and it can be expected to suppress tumor regression and cancer progression.
  • Patent Document 1 discloses, as a material for removing white blood cells, a filter characterized by the fiber diameter and bulk density of a non-woven fabric, specifically, the fiber diameter is less than 3 ⁇ m, and the bulk density is 0.15 g.
  • a leukocyte removal filter comprising a non-woven fabric of more than 0.5 cm / cm 3 and not more than 0.50 g / cm 3 .
  • Patent Document 2 discloses an adsorptive material characterized by fiber diameter, surface area, etc. Specifically, it comprises fibers with a fiber diameter of 0.5 to 10 ⁇ m and a surface area of 0.5 m 2 to 10 m 2 Disclosed is a cell adsorption column which is packed with less than the adsorbent, wherein the adsorbent packed volume is 100 ml or less.
  • Patent Document 3 discloses an adsorptive material characterized by a ligand structure of an amino group, an amino group weight and the like.
  • the present disclosure aims to provide an adsorbent material that selectively adsorbs immunosuppressive leukocytes.
  • the present inventors contain a polyamine residue or aliphatic amine residue in a fibrous or particulate water-insoluble carrier, and by setting the diameter and arithmetic mean roughness of the fiber or particle within a predetermined range, It has unexpectedly been found that immunosuppressive leukocytes (particularly, LAP positive leukocytes) can be selectively adsorbed, and the present disclosure has been made.
  • the immunity is that the shape of the water-insoluble carrier is a fiber or particle, the diameter of the fiber or the particle is 15 to 50 ⁇ m, and the arithmetic mean roughness of the surface of the water-insoluble carrier is 0.1 to 3.0 ⁇ m.
  • Adsorbent material for inhibitory leukocytes. R 1 R 2 N-X-NR 3 R 4 ...
  • X is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 2 to 20 carbon atoms, or a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon having 3 to 20 carbon atoms
  • R 1 to R 4 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group.
  • NH 2 R 5 ⁇ Formula (2) [In formula (2), R 5 is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms. ] NHR 6 R 7 ...
  • R 6 and R 7 are each independently a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms.
  • R 6 and R 7 are each independently a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms.
  • [2] The adsorption material according to [1], wherein the nitrogen-containing compound contains a polyamine represented by the formula (1).
  • [3] The adsorption material according to [1] or [2], wherein the nitrogen-containing compound is bound to the water-insoluble carrier via a linker.
  • An adsorption column comprising the adsorption material according to any one of [1] to [5].
  • an adsorbent material capable of selectively adsorbing and removing immunosuppressive leukocytes (particularly, LAP positive lymphocytes and LAP positive monocytes).
  • the adsorption material according to the present embodiment relates to an adsorption material for adsorbing immunosuppressive leukocytes.
  • the adsorptive material according to this embodiment includes the polyamine represented by Formula (1), the primary aliphatic amine represented by Formula (2), and the secondary aliphatic amine represented by Formula (3).
  • a water-insoluble carrier to which one or more nitrogen-containing compounds selected from is bound.
  • the shape of the water-insoluble carrier is a fiber or a particle, the diameter of the fiber or the particle is 15 to 50 ⁇ m, and the arithmetic mean roughness of the surface of the water-insoluble carrier is 0. 1 to 3.0 ⁇ m.
  • the adsorbent material of the present embodiment can selectively adsorb immunosuppressive leukocytes.
  • the adsorption material of the present embodiment preferably has an excellent adsorption rate to immunosuppressive leukocytes.
  • Nonrogen-containing compound residue as used herein means a group obtained by directly or indirectly binding a nitrogen-containing compound to a water-insoluble carrier.
  • polyamine residue means a group obtained by directly or indirectly bonding a polyamine represented by formula (1) to a water-insoluble carrier
  • aliphatic amine residue means Or a group obtained by directly or indirectly bonding an aliphatic amine (also referred to as aliphatic amine) represented by Formula (2) or Formula (3) to a water-insoluble carrier.
  • the nitrogen-containing compound is selected from polyamines represented by Formula (1), primary aliphatic amines represented by Formula (2), and secondary aliphatic amines represented by Formula (3).
  • the nitrogen-containing compounds may be used alone or in combination of two or more.
  • the nitrogen-containing compound is a polyamine represented by Formula (1).
  • Formula (1) X is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 2 to 20 carbon atoms, or a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon having 3 to 20 carbon atoms]
  • R 1 to R 4 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group. ].
  • X is, for example, 2 to 20 (for example, 16 or less, 14 or less, 12 or less, 10 or less, 8 or less, 6 or less, 4 or less) carbon atoms It is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group which it has.
  • X is, for example, a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 20 (for example, 16 or less, 14 or less, 12 or less, 10 or less) carbon atoms It is a hetero atom-containing carbon chain in which 1 to 5 (for example, 1 to 3) carbon atoms are replaced by nitrogen atoms, and a hydrogen atom bonded to the nitrogen atoms is an alkyl group which may have an amino group.
  • R 1 to R 4 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the alkyl group has, for example, 1 to 6 (preferably 1 to 4) carbon atoms.
  • the aliphatic hydrocarbon group may be linear or branched.
  • the polyamine represented by the formula (1) is preferably a polyamine represented by any one of the following formulas (1-1) to (1-6).
  • H 2 N- (CH 2 ) p 1 -NH 2 Formula (1-1) [Wherein, in the formula (1-1), p1 is an integer of 2 to 12 (preferably 2 to 6, preferably 2 to 5, or 2 to 4), and at least one of the hydrogen atoms of primary amino groups at both ends May be substituted with an alkyl group.
  • p1 and p2 are each independently an integer of 2 to 5 (preferably 2 to 4, 2 to 3, 2), and the hydrogen atom of the secondary amino group is an amino group And at least one of the hydrogen atoms of the primary amino group at both ends may be substituted with an alkyl group.
  • p1, p2 and p3 each independently represent an integer of 2 to 5 (preferably 2 to 4, 2 to 3, 2), and the hydrogen atom of the secondary amino group is Each of them may be independently substituted with an alkyl group which may have an amino group, and at least one of the hydrogen atoms of primary amino groups at both ends may be substituted with an alkyl group.
  • p1, p2, p3 and p4 each independently represent an integer of 2 to 5 (preferably 2 to 4, 2 to 3, 2), and p1, p2, p3 and p4
  • the hydrogen atoms of the secondary amino group may be each independently substituted with an alkyl group which may have an amino group, and the hydrogen atoms of the primary amino group at both ends And at least one of them may be substituted with an alkyl group.
  • p1, p2, p3, p4, p5 and p6 are each independently an integer of 2 to 5 (preferably 2 to 4, 2 to 3, 2), and p1 and p2 , P3, p4, p5 and p6 have a sum of 15 or less, and the hydrogen atoms of the secondary amino group may be independently substituted with an alkyl group which may have an amino group, both ends At least one of the hydrogen atoms of the primary amino group of the above may be substituted with an alkyl group. ].
  • the carbon atom number of the “alkyl group which may have an amino group” which can be bonded to the nitrogen atom of the secondary amino group is, for example, 1 to 6 And preferably 1 to 5, preferably 1 to 4, and preferably 1 to 3.
  • the number of carbon atoms of the “alkyl group” which can be bonded to the nitrogen atom of the primary amino group at both ends is, for example, 1 to 6, preferably 1 to 6 It is five, preferably one to four, and preferably one to three.
  • These “alkyl groups” are preferably linear or branched.
  • Examples of the polyamine represented by the formula (1) include ethylenediamine, N-ethylethylenediamine, diethylenetriamine, N-ethyldiethylenetriamine, triethylenetetramine and tetraethylenepentamine. In addition, the following polyamines may be mentioned.
  • the nitrogen-containing compound is a primary aliphatic amine represented by Formula (2) or a secondary aliphatic amine represented by Formula (3).
  • NH 2 R 5 ⁇ Formula (2) [In formula (2), R 5 is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms. ], NHR 6 R 7 ... Formula (3) [In Formula (3), R 6 and R 7 are each independently a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms. ].
  • the aliphatic hydrocarbon group is preferably a linear or branched aliphatic hydrocarbon group, and a linear or branched chain -Like saturated aliphatic hydrocarbon groups are preferred.
  • the carbon number of the aliphatic hydrocarbon group is preferably 1 to 8, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4.
  • aliphatic amines include monoalkylamines such as ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, heptylamine, octylamine, nonylamine and decylamine; diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, diheptylamine, Dialkylamines such as dioctylamine and dicyclohexylamine can be mentioned.
  • nitrogen-containing compound examples include ethylamine, ethylenediamine, diethylamine, N-ethylethylenediamine, diethylenetriamine, N-ethyldiethylenetriamine, triethylenetetramine or tetraethylenepentamine.
  • ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine or tetraethylenepentamine preferred are ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine or tetraethylenepentamine.
  • the nitrogen-containing compounds are commercially available or can be produced by known methods or methods analogous thereto.
  • a water-insoluble carrier to which a nitrogen-containing compound is bound means a water-insoluble carrier to which the above-mentioned nitrogen-containing compound is directly covalently bonded, or a water-insoluble carrier to which it is indirectly linked via a linker Encompass both.
  • the water-insoluble carrier to which the nitrogen-containing compound is bonded includes one to which two or more different nitrogen-containing compounds selected from the above-mentioned polyamine and the above-mentioned aliphatic amine are bonded.
  • a plurality of amino groups may be bonded to a water-insoluble carrier to form a crosslinked structure. That is, when a polyamine represented by the formula (1) is bonded to a water-insoluble carrier as a nitrogen-containing compound, when at least two of the amino groups in the polyamine bond to the water-insoluble carrier, a crosslinked structure is formed. .
  • the nitrogen-containing compound is preferably bound to the water-insoluble carrier via the amino group (or nitrogen atom) in the compound.
  • the nitrogen-containing compound When the nitrogen-containing compound is bonded to the water-insoluble carrier, depending on the bonding position in the nitrogen-containing compound, the nitrogen after the primary amino group, the secondary amino group, the tertiary amino group and / or the quaternary amino group are bonded It is present in the contained compounds.
  • the polyamine represented by the formula (1) when the polyamine represented by the formula (1) is bonded to a water-insoluble carrier, depending on the bonding position in the polyamine, a primary amino group, a secondary amino group, a tertiary amino group and / or a quaternary amino group A group will be present in the polyamine after conjugation.
  • the nitrogen-containing compound is preferably bound to the water-insoluble carrier via the amino group (or nitrogen atom) in the compound.
  • the "amino group on a water insoluble carrier” is a concept including at least a primary amino group, a secondary amino group, a tertiary amino group and a quaternary amino group derived from the nitrogen-containing compound thus produced. is there.
  • the “amino group on the water insoluble carrier” includes a linker-derived primary amino group, a secondary amino group, a tertiary amino group and a quaternary amino group.
  • the “total amount of amino groups” means the total amount ( ⁇ mol) of primary amino group, secondary amino group, tertiary amino group and quaternary amino group on the water-insoluble carrier.
  • the total amount of amino groups on the water-insoluble carrier is not particularly limited, and is, for example, more than 0 ⁇ mol / 5000 ⁇ mol or less per 1 g of the adsorption material.
  • the total amount of amino groups on the water-insoluble carrier is, for example, the amount of primary amino groups, the amount of secondary amino groups, the amount of tertiary amino groups, by measuring the amino groups using acid-base back titration. And the sum of the amounts of quaternary amino groups (quaternary ammonium groups). That is, first, the adsorbent material and an excess amount of sodium hydroxide aqueous solution are added to a polypropylene container and sufficiently stirred at room temperature to desalt the amino group to which the salt in the adsorbent material is added. Next, the adsorbent material is thoroughly washed with ion exchange water until the solution becomes neutral, and dried until the weight change is 1% or less.
  • the amino groups in the dried adsorbent material are reacted with an aliquot of a standard solution containing excess acid.
  • the amount of acid left unreacted with the amino groups is then titrated with a standard solution containing a base.
  • the total amount ( ⁇ mol) of amino groups can be determined. More specifically, the total amount of amino groups on the water-insoluble carrier can be determined by the method described in the following examples.
  • the amount of nitrogen-containing compound residue can be determined, for example, by adjusting the amount of reactive functional group bound to the water-insoluble carrier, the type of nitrogen-containing compound, and the amount of nitrogen-containing compound used. Can be controlled.
  • the bonding amount of the reactive functional group can be controlled, for example, by the type of reactive functional group or the type of solvent, and reaction conditions such as immersion temperature or immersion time.
  • the water insoluble carrier comprises polyaromatic vinyl
  • a crosslinker can also be used to control the possible attachment sites for reactive functional groups.
  • the amount of the nitrogen-containing compound residue can be controlled by the kind of the solvent, the immersion temperature, the immersion time and the like in addition to the kind of the nitrogen-containing compound and the binding amount of the reactive functional group.
  • Immunosuppressive white blood cells mean white blood cells having the function of suppressing the immune system.
  • immunosuppressive white blood cells include LAP positive white blood cells.
  • the adsorbent material according to this embodiment can preferably adsorb LAP-positive lymphocytes or LAP-positive monocytes, and LAP-positive CD4-positive lymphocytes, LAP-positive CD8-positive lymphocytes or LAP-positive CD11b.
  • Positive monocytes can be preferably adsorbed.
  • Water-insoluble carrier refers to a carrier that does not undergo shape change when immersed in water at normal temperature (25 ° C), and specifically, it has a weight change of 5% when immersed in water at 25 ° C for 1 hour It is preferable that it is the carrier which is the following.
  • the material of the water-insoluble carrier is not particularly limited, and polyaromatic vinyl compounds represented by polystyrene, polyethersulfone, polysulfone, polyarylethersulfone, polyetherimide, polyimide, polyamide, polyphenylene sulfide, etc. Is preferably mentioned.
  • the material of the water-insoluble carrier is commercially available or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • the water-insoluble carrier is preferably a polymeric material containing a polyaromatic vinyl compound (for example, polystyrene).
  • polystyrene and polyolefin are preferred in that they are easy to introduce a linker such as an active halogen group for fixing an amino group to the polystyrene part, and in terms of ease of handling by chemical reinforcement by the polyolefin part and chemical resistance.
  • Copolymers of are preferred.
  • the polymer material may be blended or alloyed, and in particular, a polymer alloy of polystyrene and polyolefin (for example, a polymer alloy of polystyrene and polyethylene or a polymer alloy of polystyrene and polypropylene) has chemical resistance, It is preferable from the viewpoint of easily maintaining the physical shape.
  • a polymer alloy of polystyrene and polypropylene which has been used in blood extracorporeal circulation therapy is preferable.
  • the water insoluble carrier to be used does not have an amino group substantially.
  • the nitrogen-containing compound may be directly linked to the water insoluble carrier or indirectly linked to the water insoluble carrier via a linker.
  • the method for binding the nitrogen-containing compound to the water-insoluble carrier is not particularly limited, and examples thereof include a method for covalently bonding the surface of the water-insoluble carrier via a linker by a chemical method.
  • the linker for example, a reactive functional group can be used.
  • the linker one having an electrically neutral chemical bond such as an amide bond, a urea bond, an ether bond or an ester bond is preferable, and one having an amide bond or a urea bond is preferable.
  • active halogen group such as halomethyl group, haloacetyl group, haloacetamidomethyl group or halogenated alkyl group, epoxy group, carboxyl group, isocyanate group, thioisocyanate group, or acid anhydride And the like.
  • active halogen groups in particular, haloacetyl groups
  • haloacetyl groups are easy to manufacture, have a suitably high reactivity, can perform the immobilization reaction of amino groups under mild conditions, and the resulting covalent bond is chemically stable. Because it is preferred.
  • polystyrene having a chloroacetamidomethyl group added examples include polystyrene having a chloroacetamidomethyl group added, polysulfone having a chloroacetamidomethyl group added, and polyetherimide having a chloroacetamidomethyl group added.
  • These polymers are soluble in organic solvents and have the advantage of being easy to mold.
  • the standard of the addition amount of the nitrogen-containing compound depends on the structure of the linker, it is, for example, 10 to 10000 ⁇ mol per 1 g of the water-insoluble carrier. The nitrogen-containing compound may also be used in excess.
  • the reactive functional group can be introduced in advance by reaction with a water insoluble carrier.
  • a water insoluble carrier is polystyrene and the reactive functional group is chloroacetamidomethyl group
  • polystyrene with chloroacetamidomethyl group can be obtained by reacting polystyrene with N-methylol- ⁇ -chloroacetamide. .
  • the form of the water insoluble carrier is fibers or particles. Fibers are preferably used because they can increase the contact area with blood while securing the blood flow path.
  • the sea-island composite fiber can arrange a polymer material that can easily fix the ligand in the sea portion while maintaining the fiber strength in the island portion, spinnability and the ligand fixation reaction can be easily achieved and is preferably used. .
  • the diameter of the fibers or particles constituting the water-insoluble carrier is 15 to 50 ⁇ m.
  • the reason / mechanism that the effect of the present embodiment can be obtained is presumed as follows. If the diameter of the fibers or particles is less than 15 ⁇ m, the packing density of the water-insoluble carrier in the column is high, and various cells such as platelets and white blood cells are likely to be trapped nonselectively. Further, among leukocytes, granulocytes and monocytes have a phagocytic ability, so when the diameter of fibers or particles is less than 15 ⁇ m, granulocytes and monocytes can easily recognize the water-insoluble carrier itself as a foreign substance.
  • the diameter of the fibers or particles is larger than 50 ⁇ m, the blood contact area per unit volume of the water-insoluble carrier decreases, and the adsorption rate of LAP-positive leukocytes decreases.
  • the diameter of fibers or particles constituting the water-insoluble carrier is required to be 15 to 50 ⁇ m. Note that the present embodiment is not limited by these assumptions.
  • the diameter of the fibers or particles is preferably 17 ⁇ m or more, 20 ⁇ m or more, and 25 ⁇ m or more.
  • the diameter of the fibers or particles is preferably 40 ⁇ m or less, 35 ⁇ m or less, and 30 ⁇ m or less. Any preferred lower limit may be combined with any preferred upper limit.
  • the "fiber diameter” can be determined by the following method. First, randomly collect 100 fiber samples, and use a scanning electron microscope to take a photograph of a cross section (cross section perpendicular to the fiber extension direction) at a magnification of 1000 to 3000 for each sample. . Next, the diameter of each fiber cross section is measured. Then, the “diameter of fiber” is determined by calculating the average value of those values (the average value of the diameters of the total of 100 fiber cross sections). When the fiber cross section is not a circle, the diameter of a circle having the same area as the cross sectional area is taken as the diameter of the fiber.
  • Particle diameter can be determined by the following method. First, 10 sample groups of particles are randomly taken, and one photograph is taken for each sample group at a magnification of 1000 to 3000 using a scanning electron microscope. Next, the diameter of 10 particles per photo is measured. Then, the “diameter of particle” is determined by calculating the average value of those values (the average value of the diameters of a total of 100 particles). When the photographic shape of the particles is not a circle, the diameter of a circle having the same area as the particle area is taken as the diameter of the particles.
  • the arithmetic mean roughness of the surface of the water-insoluble carrier is 0.1 to 3.0 ⁇ m.
  • the "arithmetic mean roughness” means a mean value of the absolute value of the deviation from the mean line of the removed portion to the measurement curve, which is extracted from the roughness surface by the reference length L in the direction of the mean line.
  • the arithmetic mean roughness (Ra) of B 0601-2001 is meant.
  • Arithmetic mean roughness can be measured, for example, with a shape measuring laser microscope. As a measurement environment, it is preferable to carry out with the water-insoluble carrier wet in water. Also, in the case of orientation like fibers, the value in the longitudinal direction is measured.
  • the reason / mechanism that the effect of the present embodiment can be obtained is presumed as follows.
  • the arithmetic mean roughness of the water-insoluble carrier surface is larger than 3.0 ⁇ m, it is easy for granulocytes and monocytes having phagocytic ability to recognize the unevenness of the water-insoluble carrier as foreign matter. Therefore, granulocytes and monocytes are easily adsorbed to the surface, and the selectivity of LAP positive leukocytes is lowered.
  • the arithmetic mean roughness of the water-insoluble carrier surface is preferably 0.5 ⁇ m or more, 0.7 ⁇ m or more, 0.9 ⁇ m or more, and 1.0 ⁇ m or more.
  • the arithmetic mean roughness of the water-insoluble carrier surface is preferably 2.0 ⁇ m or less, 1.8 ⁇ m or less, and 1.5 ⁇ m or less. Any preferred lower limit may be combined with any preferred upper limit.
  • the preferred diameter of the fibers or the particles and the preferred arithmetic mean roughness of the surface of the water-insoluble carrier can be arbitrarily combined.
  • the arithmetic mean roughness of the surface of the water-insoluble carrier is 0.1 to 3.0 ⁇ m
  • platelet adhesion can also be suppressed. That is, when a nitrogen-containing compound is bound to a water-insoluble carrier, platelets tend to adhere, but when the surface of the water-insoluble carrier has an arithmetic mean roughness of 0.1 to 3.0 ⁇ m, platelets adhere. It is possible to suppress the tendency to
  • the arithmetic mean roughness of the surface of the water-insoluble carrier can be controlled, for example, by immersing the water-insoluble carrier in an organic solvent.
  • a method of controlling the arithmetic mean roughness of the surface of a water-insoluble carrier for example, a polymer obtained by kneading a polyaromatic vinyl compound and polypropylene as a water-insoluble carrier is partially dissolved in a polyaromatic vinyl compound And the method of immersing in the solvent which does not dissolve polypropylene is mentioned.
  • the arithmetic mean roughness of the surface of the water-insoluble carrier can be controlled by the type of polymer, the molecular weight of the polymer, the type of solvent, the immersion temperature, the immersion time, and the like. Furthermore, as for polyaromatic vinyl, a method such as controlling the solubility in a solvent can also be adopted by introducing a crosslinking agent. Furthermore, it is also possible to carry out the above reaction simultaneously with the introduction reaction of the nitrogen-containing compound.
  • Fiber is preferable in that it can increase the contact area with blood while securing the blood flow path by higher order processing.
  • a sea-island composite fiber is preferable.
  • a sea-island composite fiber in which an island is a reinforcing material and a sea is an alloy of a water insoluble polymer and a reinforcing material is preferable.
  • a sea-island composite fiber is preferred, which is an alloy of polystyrene and polypropylene.
  • the reinforcing material is not particularly limited, and examples thereof include polyamide, polyacrylonitrile, polyethylene, polypropylene, nylon, polymethyl methacrylate, polytetrafluoroethylene and the like. Among them, polypropylene is preferred. These polymers may be used alone or in combination of two or more.
  • the shape of the water-insoluble carrier is a fiber
  • it is preferably a knitted fabric which is a high-order product thereof.
  • the knitted fabric can secure the blood flow path by controlling the stitches thereof, so that the pressure loss when blood passes through the fibers can be reduced.
  • the number of combined yarns is preferably 10 to 100, and preferably 30 to 80.
  • the number of filaments is 100 or less, LAP-positive leukocytes easily enter the fiber bundle, and the adsorption rate can be improved.
  • the number of doubled yarns is 10 or more, the retention of the shape of the knitted fabric is improved.
  • any preferable lower limit can be combined with any preferable upper limit.
  • the adsorptive material of the present embodiment can be used as a carrier for adsorbing immunosuppressive leukocytes (particularly, LAP-positive leukocytes), and can be used as a filler for an adsorption column.
  • the adsorption ratio of LAP-positive lymphocytes and monocytes is preferably 30% or more, preferably 35% or more, and more preferably 40% or more. Moreover, as the selectivity, in both lymphocytes and monocytes, the adsorption ratio of LAP-positive lymphocytes and monocytes is 2.5 or more times the adsorption ratio of LAP-negative lymphocytes and monocytes, respectively. Is preferably 5 times or more, and preferably 8 times or more.
  • lymphocytes are intended to be CD4 positive leukocytes or CD8 positive leukocytes, and the above selectivity should be satisfied for either CD4 positive leukocytes or CD8 positive leukocytes, and CD4 positive leukocytes and CD8 positive leukocytes For both, it is desirable to satisfy the above selectivity.
  • monocytes CD11b positive leukocytes are used.
  • the batch type leukocyte adsorption test (for example, refer a present Example) using human blood is mentioned, for example.
  • analysis by flow cytometry using a surface antigen of leukocytes as an index see, for example, this example) can be mentioned.
  • the platelet adsorption ratio is preferably 80% or less, preferably 70% or less, and more preferably 65% or less.
  • the platelet adsorption rate can be evaluated by batch tests and a hemocytometer as described above (see, for example, this example).
  • the adsorption column of the present embodiment contains the adsorption material of the present embodiment.
  • the "adsorption column” has at least a blood inlet, a case, and a blood outlet, and means a case filled with an adsorbent material.
  • an adsorption column the radial flow type adsorption column is mentioned, for example.
  • a fiber is preferable, and a knitted fabric is preferable.
  • reference numeral 1 denotes a container main body, which has an inlet 2 and an outlet 3 at the front end and the rear end in the longitudinal direction.
  • a filter 4 and a disc-like partition plate 5 are provided inside the inflow port 2
  • a filter 6 and a disc-like partition plate 7 are provided inside the outflow port 3.
  • an opening 5a is provided at the central portion of the front (inlet side) partition plate 5
  • a support protrusion 7a is provided at the central portion of the rear partition plate 7. It is done.
  • a large number of through holes 7 b are provided intermittently in the circumferential direction on the outer periphery of the partition plate 7.
  • one pipe 8 is bridged between the opening 5 a of the partition plate 5 and the support projection 7 a of the partition plate 7.
  • the pipe 8 has a flow passage 9 for guiding blood inside formed therein, and has a large number of through holes 10 in the peripheral wall.
  • the pipe 8 communicates with the opening 5 a of the partition plate 5 at its front end, and the rear end is closed by the support projection 7 a of the partition plate 7.
  • the adsorbing material 11 is wound in multiple layers on the outer periphery of the pipe 8 in multiple layers.
  • this adsorption column When this adsorption column is used in a circulation method, a tube having a circulation circuit formed between it and the blood pool is connected to the inlet 2 and the outlet 3 and the blood taken out of the blood pool is supplied to the inlet 2 Then, the target adsorptive substance (immunosuppressive white blood cells) is removed by the internal adsorptive material 11, and it flows out from the outlet 3 and is circulated again to return to the blood pool.
  • the blood that has entered the flow path 9 from the inflow port 2 through the filter 4 enters the adsorptive material 11 sequentially from the through holes 10 while moving in the flow path 9, and moves in any of the radial directions. Etc.
  • the blood from which the cells and the like have been removed flows out from the large number of through holes 7 b on the outer periphery of the partition plate 7, passes through the filter 6, and flows out from the outlet 3.
  • blood flows out of the through hole 10 while flowing through the flow path 9 in the pipe 8 from the opening 5a, but the moving direction of the blood in the adsorption column is reverse to the above. It may be supplied and let out from the inflow port 2.
  • the blood linear velocity in the column is also important. That is, when the blood linear velocity is high, it may be difficult for LAP positive white blood cells to have sufficient interaction with the adsorptive material. On the other hand, when the blood linear velocity is low, other blood components such as platelets and proteins may be nonspecifically attached to the adsorptive material, which may inhibit the interaction between the adsorptive material and LAP positive leukocytes. Therefore, the maximum value of the linear velocity of blood in the adsorption material when the flow rate S in of the adsorption column inlet is 50 cm 3 / min is preferably 50 cm / min or less, and preferably 25 cm / min or less.
  • the minimum value of the linear velocity of blood in the adsorption material when the flow rate at the inlet of the adsorption column is 50 cm 3 / min is preferably 0.1 cm / min or more, and 0.5 cm / min or more preferable.
  • the blood linear velocity is determined by calculation.
  • V max the maximum value of the blood linear velocity in the adsorbent material is on the side of the central pipe From the total area (S p ) of the opened openings and the flow rate S in (50 cm 3 / min) at the inlet of the adsorption column, the following equation 1 is calculated.
  • V max (cm / min) S in (cm 3 / min) / S p (cm 2 ) formula 1
  • V min the minimum value (V min ) is calculated by the following formula 2 from the area (S o ) of the outermost peripheral surface of the adsorption material wound around the central pipe and the flow velocity S in (50 cm 3 / min) at the inlet of the adsorption column.
  • V min (cm / min) S in (cm 3 / min) / S o (cm 2 ) formula 2
  • the maximum value and the minimum value are the same.
  • a central pipe provided with through holes provided for draining the supplied blood on the side in the longitudinal direction, and an adsorptive material filled around the central pipe, and flowing A plate A in communication with the upstream end of the central pipe so as to pass through the central pipe, and arranged to prevent the blood from contacting the adsorptive material without passing through the central pipe;
  • a radial flow adsorption column comprising a plate B arranged to seal the downstream end of the central pipe and to fix the adsorbent material in the space around the central pipe is preferred. This is for the blood to flow uniformly through the sphere-adsorbing material.
  • the opening ratio of the through hole of the central pipe When the opening ratio of the through hole of the central pipe is low, pressure loss is likely to occur in this portion, so granulocytes, monocytes and platelets are activated, and these tend to adhere to the adsorption material. Therefore, the adsorption selectivity of LAP positive leukocytes may be reduced.
  • the opening ratio of the through holes is preferably 20 to 80%, and more preferably 30 to 60%.
  • Ring flow type refers to the flow of blood inside the column. When blood flows vertically at the inlet and outlet of the column, it is called radial flow if there is a horizontal blood flow inside the column.
  • the “opening ratio of the through hole” means a value obtained by the following equation 3.
  • Opening ratio of through hole (%) area of through hole formed on side of pipe in longitudinal direction / area of side of pipe ⁇ 100 Equation 3
  • the adsorption column of the present embodiment can be used for blood purification therapy.
  • immunosuppressive leukocytes can be selectively removed from blood.
  • immunosuppressive white blood cells can be selectively removed from the blood by circulating the blood extracorporeally and passing it through the adsorption column of the present embodiment. That is, the adsorption column of the present embodiment can be used as a column for extracorporeal circulation.
  • the adsorption column of the present embodiment can be used for treatment for selectively removing immunosuppressive leukocytes from the blood of cancer patients. That is, the adsorption column of the present embodiment can be used as a cancer treatment column.
  • the adsorption column of the present embodiment can be used for cancer treatment because it can selectively remove immunosuppressive leukocytes. Moreover, it is also possible to use in combination with cell transfusion therapy that activates dendritic cells, natural killer cells and the like.
  • the arithmetic average roughness of the surface of the water-insoluble carrier contained in the adsorbent material was measured by the following method.
  • the surface of the adsorptive material is observed while being wet with water at 100 ⁇ magnification using a shape measuring laser microscope (manufactured by Keyence; color 3D laser microscope VK-9700), and the surface arithmetic mean The roughness was measured (in accordance with JIS B 0601-2001).
  • the reference length L was 50 ⁇ m, and the average value of the absolute values of the deviation measured at 10 different positions was taken as the value of the surface arithmetic average roughness.
  • the adsorption rate of immunosuppressive leukocytes of the adsorptive material was measured by a batch adsorption test using human blood.
  • flow cytometry FACS Calibur, manufactured by Becton Dickinson was used for analysis.
  • the LAP negative white blood cell count is a white blood cell not bound to LAP, and was calculated by subtracting the LAP positive white blood cell count from the white blood cell count.
  • the white blood cell count is the sum of LAP positive white blood cell count and LAP negative white blood cell count.
  • Fiber diameter was determined by the following method. First, 100 fiber samples were randomly taken, and a photograph of a cross section (cross section perpendicular to the fiber extension direction) was taken at a magnification of 3000 using a scanning electron microscope, one for each sample. Next, the diameter of each fiber cross section was measured. Then, the “diameter of fiber” was determined by calculating the average value of those values (the average value of the diameters of the total of 100 fiber cross sections). When the fiber cross section is not a circle, the diameter of a circle having the same area as the cross sectional area is taken as the diameter of the fiber.
  • Original knitted fabric 1 and intermediate 1 As a water-insoluble carrier, it has 16 islands consisting of polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105 WT), and the sea component is 90 wt% of polystyrene (weight average molecular weight: 181,000) and polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105 WT) A sea-island composite fiber (fiber diameter: 20 ⁇ m) was spun, which consisted of 10% by weight, and the ratio of island to sea (weight ratio) was 50:50.
  • the obtained 42 fibers were doubled to form a knitted fabric (hereinafter, original knitted fabric 1).
  • the roughness of the fiber surface is influenced by the number of islands, the ratio of islands to islands, the molecular weight of polystyrene and polypropylene, and the like.
  • PFA Paraformaldehyde
  • PFA solution a mixed solution of nitrobenzene (50 mL) and sulfuric acid (32 mL).
  • N-methylol- ⁇ -chloroacetamide (18 g) was dissolved at 10 ° C. in a mixed solution of nitrobenzene (50 mL) and sulfuric acid (32 mL) (hereinafter, NMCA solution).
  • NMCA solution N-methylol- ⁇ -chloroacetamide
  • Original knitted fabric 2 and intermediate 2 As a water insoluble carrier, it has a core component consisting of polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105 WT), and a sheath component is 90 wt% of polystyrene (weight average molecular weight: 261,000) and 10 wt% of polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105 WT) Core-sheath composite fibers (fiber diameter: 5 .mu.m) having a core to sheath ratio (weight ratio) of 50:50. The obtained 42 fibers were doubled to form a knitted fabric (hereinafter, original knitted fabric 2).
  • original knitted fabric 2 As a water insoluble carrier, it has a core component consisting of polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105 WT), and a sheath component is 90 wt% of polystyrene (weight average molecular weight: 261,000) and 10 wt% of poly
  • Original knitted fabric 3 and intermediate 3 As a water insoluble carrier, it has 16 islands consisting of polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105WT), the sea component consists of polystyrene (weight average molecular weight: 261,000), and the ratio of island to sea (weight ratio) is Sea-island composite fibers (fiber diameter: 20 ⁇ m) at 30:70 were spun. The obtained 42 fibers were doubled to form a knitted fabric (hereinafter, original knitted fabric 3).
  • polypropylene Principal Polymer Co., Ltd .; J105WT
  • the sea component consists of polystyrene (weight average molecular weight: 261,000)
  • the ratio of island to sea (weight ratio) is Sea-island composite fibers (fiber diameter: 20 ⁇ m) at 30:70 were spun.
  • the obtained 42 fibers were doubled to form a knitted fabric (hereinafter, original knitted fabric 3).
  • intermediate 3 an ⁇ -chloroacetamidomethylated knitted fabric
  • Original knitted fabric 4 and intermediate 4 As a water insoluble carrier, it has a core component consisting of polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105 WT), and a sheath component is 90 wt% of polystyrene (weight average molecular weight: 261,000) and 10 wt% of polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105 WT) Core-sheath composite fibers (fiber diameter: 10 .mu.m) were spun at a core to sheath ratio (weight ratio) of 50:50. The obtained 42 fibers were doubled to form a knitted fabric (hereinafter, original knitted fabric 4).
  • a sheath component is 90 wt% of polystyrene (weight average molecular weight: 261,000) and 10 wt% of polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105 WT)
  • Core-sheath composite fibers (fiber diameter: 10 .mu.m
  • intermediate 4 an ⁇ -chloroacetamidomethylated knitted fabric
  • Original knitted fabric 5 and intermediate 5 As a water insoluble carrier, it has 16 islands consisting of polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105WT), the sea component consists of polystyrene (weight average molecular weight: 261,000), and the ratio of island to sea (weight ratio) is Sea-island composite fibers (fiber diameter: 40 ⁇ m) at 50: 50 were spun. The obtained 42 fibers were doubled to form a knitted fabric (hereinafter, original knitted fabric 5).
  • polypropylene Principal Polymer Co., Ltd .; J105WT
  • the sea component consists of polystyrene (weight average molecular weight: 261,000)
  • the ratio of island to sea (weight ratio) is Sea-island composite fibers (fiber diameter: 40 ⁇ m) at 50: 50 were spun.
  • the obtained 42 fibers were doubled to form a knitted fabric (hereinafter, original knitted fabric 5).
  • intermediate 5 an ⁇ -chloroacetamidomethylated knitted fabric
  • Original knitted fabric 6 and intermediate 6 As a water insoluble carrier, it has 16 islands consisting of polypropylene (Prime Polymer Co., Ltd .; J105WT), the sea component consists of polystyrene (weight average molecular weight: 261,000), and the ratio of island to sea (weight ratio) is Sea-island composite fibers (fiber diameter: 50 ⁇ m) at 50: 50 were spun. The obtained 42 fibers were doubled to form a knitted fabric (hereinafter, original knitted fabric 6).
  • polypropylene Principal Polymer Co., Ltd .; J105WT
  • the sea component consists of polystyrene (weight average molecular weight: 261,000)
  • the ratio of island to sea (weight ratio) is Sea-island composite fibers (fiber diameter: 50 ⁇ m) at 50: 50 were spun.
  • the obtained 42 fibers were doubled to form a knitted fabric (hereinafter, original knitted fabric 6).
  • intermediate 6 an ⁇ -chloroacetamidomethylated knitted fabric
  • Example 2 Intermediate 1 (10 g) was immersed in a solution of tetraethylenepentamine (hereinafter TEPA) (1640 ⁇ L) and triethylamine (28.6 mL) in dimethyl sulfoxide (398 mL) with stirring at room temperature for 1 hour. . Thereafter, Intermediate 1 treated with tetraethylenepentamine was washed with water and dried to obtain an adsorption material E2.
  • TEPA tetraethylenepentamine
  • Example 3 The same treatment as in Example 1 was performed except that the immersion time was 10 minutes, to obtain an adsorption material E3.
  • Example 4 The same processing as in Comparative Example 3 was performed except that the immersion time was 2 hours, to obtain an adsorption material E4.
  • Example 5 The same treatment as in Example 1 was carried out except using Intermediate 5 instead of Intermediate 1, to obtain an adsorptive material E5.
  • Example 6 The same treatment as in Example 1 was carried out except using Intermediate 6 instead of Intermediate 1, to obtain an adsorbing material E6.
  • Example 5 The same treatment as in Example 1 was performed except that the immersion time was 3 minutes, to obtain an adsorption material C5.
  • Example 7 The same treatment as in Comparative Example 3 was carried out except that the immersion time was 1 hour, to obtain an adsorption material E7.
  • the adsorptive material and the adsorptive column of the present embodiment can adsorb immunosuppressive leukocytes. Therefore, application to cancer treatment is expected.
  • the adsorption material and the adsorption column of the present embodiment can be used in combination with a cell transfusion treatment that activates dendritic cells, natural killer cells, and the like.

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Abstract

本開示は、免疫抑制性白血球を選択的に吸着できる吸着材料を提供することを目的としている。本開示は、所定式で表されるポリアミン及び所定式で表される脂肪族アミンから選択される１種以上の窒素含有化合物が結合した水不溶性担体を含み、該水不溶性担体の形状は、繊維又は粒子であり、該繊維又は該粒子の直径は、１５～５０μｍであり、該水不溶性担体の表面の算術平均粗さは、０．１～３．０μｍである、免疫抑制性白血球の吸着材料を提供する。

Description

免疫抑制性白血球吸着材料及び吸着カラム
　本開示は、免疫抑制白血球の吸着材料及びそれを含む吸着カラムに関する。
　癌は、免疫と密接に関係していることが明らかとなってきており、近年、多くの進行癌で免疫抑制性の血液成分が上昇していることが報告されてきている。
　免疫機能に深く関与している白血球は、血液成分の一つであり、リンパ球、顆粒球、単球に分類される。それぞれの白血球は、さらに細分化され、例えば、リンパ球は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞等に分類される。
　近年、癌の進展に関与する分子の一つとして、ＬＡＰ陽性のＴ細胞等の免疫抑制性白血球が亢進することで、癌細胞は免疫系からの攻撃を免れ、癌の進行につながることが明らかになりつつある。なお、ＬＡＰは、Ｌａｔｅｎｃｙ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅを意味し、分子量約７．５万のタンパク質である。ＬＡＰ陽性白血球は、ＬＡＰと結合した白血球であり、免疫抑制性白血球として知られている。
　癌を治療する方法としては、チェックポイント抗体のように癌細胞から発信する免疫抑制のシグナルをブロックする薬が開発されてきているが、薬の副作用のために、自己免疫疾患に罹患する例も認められている。
　また、副作用を低減しつつ免疫力を高めるために、患者自身の白血球で癌を排除しようとする細胞療法も行われている。代表的なものとして、患者の樹状細胞を体外で癌抗原刺激した後、患者に戻し、癌特異的キラー細胞（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）を誘導して治療する樹状細胞輸注療法がある。しかしながら、この療法は治療効果として十分に満足できるまでに至っていないのが現状であり、その理由の一つとしては、免疫抑制系が亢進しているためと推測される。
　一方で、免疫抑制性白血球を除去できれば、癌細胞が免疫系から免れるシグナルが解除されて患者の免疫力が高まり、腫瘍の退縮や癌進行の抑制を期待できる。
　特許文献１は、白血球を除去する材料として、不織布の繊維径や嵩密度等に特徴を有するフィルターを開示しており、具体的には、繊維の直径が３μｍ未満で、嵩密度が０．１５ｇ／ｃｍ３を超え０．５０ｇ／ｃｍ３以下の不織布からなる白血球除去フィルターを開示している。
　特許文献２は、繊維径や表面積等に特徴を有する吸着材料を開示しており、具体的には、繊維径が０．５～１０μｍの繊維を含み、かつ表面積が０．５ｍ２以上１０ｍ２未満である吸着体を充填してなる細胞吸着カラムであって、吸着体充填容積が１００ｍｌ以下であることを特徴とする細胞吸着カラムを開示している。
　特許文献３は、アミノ基のリガンド構造及びアミノ基量等に特徴を有する吸着材料を開示している。
特開昭６０－１９３４６８号公報 ＷＯ２００８／０３８７８５号 ＷＯ２０１２／１３３３９９号
　しかしながら、特許文献１のフィルターは、ろ過により白血球を除去するため、全ての種類の白血球が除去されてしまい、免疫抑制性白血球を選択的に除去することが困難である。また、特許文献２の吸着材料は、顆粒球や単球の貪食能を利用して細胞を吸着するため、ＬＡＰ陽性Ｔ細胞等のＬＡＰ陽性白血球を選択的に除去するのが困難である可能性がある。また、特許文献３の吸着材料は、免疫抑制性白血球の選択性に関してはまだ改善が望まれている。
　以上のような理由により、免疫抑制性白血球（特に、ＬＡＰ陽性白血球）を選択的に吸着除去可能な技術の開発が望まれている。
　そこで、本開示は、免疫抑制性白血球を選択的に吸着する吸着材料を提供することを目的とする。
　本発明者らは、繊維状又は粒子状の水不溶性担体にポリアミン残基又は脂肪族アミン残基を含有させ、さらにその繊維若しくは粒子の直径及び算術平均粗さを所定の範囲とすることにより、意外にも免疫抑制性白血球（特に、ＬＡＰ陽性白血球）を選択的に吸着できることを見出し、本開示に至った。
　本実施形態の態様例を以下に記載する。
［１］以下の式（１）で表されるポリアミン、以下の式（２）で表される第１級脂肪族アミン及び式（３）で表される第２級脂肪族アミンから選択される１種以上の窒素含有化合物が結合した水不溶性担体を含み、
　上記水不溶性担体の形状が繊維又は粒子であり、上記繊維又は上記粒子の直径が１５～５０μｍであり、上記水不溶性担体の表面の算術平均粗さが０．１～３．０μｍである、免疫抑制性白血球の吸着材料。
　Ｒ１Ｒ２Ｎ－Ｘ－ＮＲ３Ｒ４　　・・・式（１）
［式（１）中、Ｘは、２～２０個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、又は、３～２０個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基において１～５個の炭素原子を窒素原子で置き換えたヘテロ原子含有炭素鎖であり、該窒素原子に結合する水素原子は、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基である。］
　ＮＨ２Ｒ５　・・・式（２）
［式（２）中、Ｒ５は、１～１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。］
　ＮＨＲ６Ｒ７　・・・式（３）
［式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、１～１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。］
［２］　上記窒素含有化合物は、上記式（１）で表されるポリアミンを含む、［１］に記載の吸着材料。
［３］　上記窒素含有化合物は、リンカーを介して上記水不溶性担体に結合している、［１］又は［２］に記載の吸着材料。
［４］　上記水不溶性担体の形状は、繊維である、［１］～［３］のいずれかに記載の吸着材料。
［５］　上記免疫抑制性白血球は、ＬＡＰ陽性リンパ球又はＬＡＰ陽性単球である、［１］～［４］のいずれかに記載の吸着材料。
［６］　［１］～［５］のいずれかに記載の吸着材料を備える、吸着カラム。
［７］　血液浄化療法に用いるための、［６］に記載の吸着カラム。
　本開示によれば、免疫抑制性白血球（特にＬＡＰ陽性リンパ球及びＬＡＰ陽性単球）を選択的に吸着除去できる吸着材料を提供することができる。
ラジアルフロー型の吸着カラムの一例の縦断面図である。
　以下、本実施形態について更に詳細に説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。したがって、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」等）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　本実施形態に係る吸着材料は、免疫抑制性白血球を吸着するための吸着材料に関する。また、本実施形態に係る吸着材料は、式（１）で表されるポリアミン、式（２）で表される第１級脂肪族アミン及び式（３）で表される第２級脂肪族アミンから選択される１種以上の窒素含有化合物が結合した水不溶性担体を含む。また、本実施形態に係る吸着材料において、水不溶性担体の形状は繊維又は粒子であり、該繊維又は該粒子の直径は１５～５０μｍであり、前記水不溶性担体の表面の算術平均粗さは０．１～３．０μｍである。
　本実施形態の吸着材料は、免疫抑制性白血球を選択的に吸着することができる。また、本実施形態の吸着材料は、好ましくは、免疫抑制性白血球に対して優れた吸着率を有する。
　「窒素含有化合物残基」とは、本明細書で使用される場合、窒素含有化合物を水不溶性担体に直接的又は間接的に結合させて得られる基を意味する。同様に、「ポリアミン残基」とは、式（１）で表されるポリアミンを水不溶性担体に直接的又は間接的に結合させて得られる基を意味し、「脂肪族アミン残基」とは、式（２）又は式（３）で表される脂肪族アミン（脂肪族アミンとも称す）を水不溶性担体に直接的又は間接的に結合させて得られる基を意味する。
　窒素含有化合物は、式（１）で表されるポリアミン、式（２）で表される第１級脂肪族アミン及び式（３）で表される第２級脂肪族アミンから選択される。窒素含有化合物は、１種を単独で用いてもよく、複数種を組み合わせて用いてもよい。
　一実施形態において、窒素含有化合物は、式（１）で表されるポリアミンである。
　Ｒ１Ｒ２Ｎ－Ｘ－ＮＲ３Ｒ４　　・・・式（１）
［式（１）中、Ｘは、２～２０個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、又は、３～２０個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基において１～５個の炭素原子を窒素原子で置き換えたヘテロ原子含有炭素鎖であり、該窒素原子に結合する水素原子は、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基である。］。
　式（１）において、Ｘは、例えば、２～２０個（例えば、１６個以下、１４個以下、１２個以下、１０個以下、８個以下、６個以下、４個以下）の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。式（１）において、Ｘは、例えば、３～２０個（例えば、１６個以下、１４個以下、１２個以下、１０個以下）の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基において１～５個（例えば、１～３個）の炭素原子を窒素原子で置き換えたヘテロ原子含有炭素鎖であり、該窒素原子に結合する水素原子は、アミノ基を有していてもよいアルキル基（例えば１～６個（好ましくは１～４個）の炭素原子を有する。）で置換されていてもよい。Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基である。アルキル基は、例えば１～６個（好ましくは１～４個）の炭素原子を有する。脂肪族炭化水素基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。
　式（１）で表されるポリアミンは、下記式（１－１）～（１－６）のいずれかで表されるポリアミンであることが好ましい。
　H2N-(CH2)p1-NH2　・・・式（１－１）
［式（１－１）中、p1は、２～１２（好ましくは２～６、２～５又は２～４）の整数であり、両末端の１級アミノ基の水素原子のうち少なくとも１つはアルキル基で置換されていてもよい。］、
　H2N-(CH2)p1-NH-(CH2)p2-NH2　・・・式（１－２）
［式（１－２）中、p1及びp2は、それぞれ独立に、２～５（好ましくは２～４、２～３、２）の整数であり、２級アミノ基の水素原子は、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、両末端の１級アミノ基の水素原子のうち少なくとも１つはアルキル基で置換されていてもよい。］、
　H2N-(CH2)p1-NH-(CH2)p2-NH-(CH2)p3-NH2　・・・式（１－３）
［式（１－３）中、p1、p2及びp3は、それぞれ独立に、２～５（好ましくは２～４、２～３、２）の整数であり、２級アミノ基の水素原子は、それぞれ独立に、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、両末端の１級アミノ基の水素原子のうち少なくとも１つはアルキル基で置換されていてもよい。］、
　H2N-(CH2)p1-NH-(CH2)p2-NH-(CH2)p3-NH-(CH2)p4-NH2　・・・式（１－４）
［式（１－４）中、p1、p2、p3及びp4は、それぞれ独立に、２～５（好ましくは２～４、２～３、２）の整数であり、p1、p2、p3及びp4の和は１７以下であり、２級アミノ基の水素原子は、それぞれ独立に、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、両末端の１級アミノ基の水素原子のうち少なくとも１つはアルキル基で置換されていてもよい。］、
　H2N-(CH2)p1-NH-(CH2)p2-NH-(CH2)p3-NH-(CH2)p4-NH-(CH2)p5-NH2　・・・式（１－５）
［式（１－５）中、p1、p2、p3、p4及びp5は、それぞれ独立に、２～５（好ましくは２～４、２～３、２）の整数であり、p1、p2、p3、p4及びp5の和は１６以下であり、２級アミノ基の水素原子は、それぞれ独立に、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、両末端の１級アミノ基の水素原子のうち少なくとも１つはアルキル基で置換されていてもよい。］、
　H2N-(CH2)p1-NH-(CH2)p2-NH-(CH2)p3-NH-(CH2)p4-NH-(CH2)p5-NH-(CH2)p6-NH2　・・・式（１－６）
［式（１－６）中、p1、p2、p3、p4、p5及びp6は、それぞれ独立に、２～５（好ましくは２～４、２～３、２）の整数であり、p1、p2、p3、p4、p5及びp6の和は１５以下であり、２級アミノ基の水素原子は、それぞれ独立に、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、両末端の１級アミノ基の水素原子のうち少なくとも１つはアルキル基で置換されていてもよい。］。
　式（１－２）～（１－６）において、２級アミノ基の窒素原子に結合し得る「アミノ基を有していてもよいアルキル基」の炭素原子数は、例えば１～６個であり、好ましくは１～５個であり、好ましくは１～４個であり、好ましくは１～３個である。式（１－１）～（１－６）において、両末端の１級アミノ基の窒素原子に結合し得る「アルキル基」の炭素原子数は、例えば１～６個であり、好ましくは１～５個であり、好ましくは１～４個であり、好ましくは１～３個である。これらの「アルキル基」は、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましい。
　式（１）で表されるポリアミンとしては、例えば、エチレンジアミン、Ｎ－エチルエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、Ｎ－エチルジエチレントリアミン、トリエチレンテトラアミン、テトラエチレンペンタミンが挙げられる。また、その他にも、以下のポリアミンが挙げられる。3,3'-ジアミノジプロピルアミン；1,3－ジアミノプロパン；ノルスペルミジン；ホモスペルミジン；アミノプロピルカダベリン；アミノブチルカダベリン；ノルスペルミン；テルモスペルミン；アミノプロピルホモスペルミジン；カナバルミン；ホモスペルミン；アミノペンチルノルスペルミジン；N,N-ビス（アミノプロピル）カダベリン；カルドペンタミン；ホモカルドペンタミン；テルモペンタミン；カルドヘキサミン；ホモカルドヘキサミン；テルモヘキサミン；ホモテルモヘキサミン；N4-アミノプロピルノルスペルミジン；N4-アミノプロピルスペルミジン；N4-アミノプロピルノルスペルミン。
　一実施形態において、窒素含有化合物は、式（２）で表される第１級脂肪族アミン又は式（３）で表される第２級脂肪族アミンである。
　ＮＨ２Ｒ５　・・・式（２）
［式（２）中、Ｒ５は、１～１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。］、
　ＮＨＲ６Ｒ７　・・・式（３）
［式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、１～１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。］。
　式（２）又は式（３）で表される脂肪族アミンにおいて、脂肪族炭化水素基は、直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、直鎖状又は分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基であることが好ましい。脂肪族炭化水素基の炭素数は、１～８個であることが好ましく、１～６個であることが好ましく、１～４個であることが好ましい。
　脂肪族アミンの具体例としては、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン等のモノアルキルアミン；ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジヘプチルアミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のジアルキルアミンが挙げられる。
　窒素含有化合物としては、例えば、エチルアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、Ｎ－エチルエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、Ｎ－エチルジエチレントリアミン、トリエチレンテトラアミン又はテトラエチレンペンタミンが挙げられる。これらの中でも、好ましくは、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラアミン又はテトラエチレンペンタミンが挙げられる。窒素含有化合物は、市販されているか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法により製造することができる。
　窒素含有化合物が結合した水不溶性担体とは、上記窒素含有化合物は上記脂肪族アミンが、直接的に共有結合している水不溶性担体、又はリンカーを介して間接的に結合している水不溶性担体の両方を包含する。また、窒素含有化合物が結合した水不溶性担体には、上記ポリアミン及び上記脂肪族アミンから選ばれる、それぞれ異なる２種以上の窒素含有化合物が結合しているものも包含する。
　窒素含有化合物として式（１）で表されるポリアミンを用いる場合、複数のアミノ基が水不溶性担体に結合して、架橋構造を形成していてもよい。すなわち、窒素含有化合物として、式（１）で表されるポリアミンを水不溶性担体に結合させた場合、ポリアミン中のアミノ基の少なくとも２つが水不溶性担体に結合すると、架橋構造を形成することになる。
　窒素含有化合物は、該化合物中のアミノ基（又は窒素原子）を介して水不溶性担体に結合していることが好ましい。
　窒素含有化合物が水不溶性担体に結合する際、窒素含有化合物中の結合位置に依存して、１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基及び／又は４級アミノ基が結合後の窒素含有化合物中に存在する。例えば、式（１）で表されるポリアミンが水不溶性担体に結合する際、ポリアミン中の結合位置に依存して、１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基及び／又は４級アミノ基が結合後のポリアミン中に存在することになる。また、窒素含有化合物は、該化合物中のアミノ基（又は窒素原子）を介して水不溶性担体に結合していることが好ましい。本明細書において、「水不溶性担体上のアミノ基」は、そのように生じた窒素含有化合物由来の１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基及び４級アミノ基を少なくとも含む概念である。窒素含有化合物がリンカーを介して結合している場合、「水不溶性担体上のアミノ基」は、リンカー由来の１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基及び４級アミノ基を含む。また、本明細書において、「アミノ基の総量」とは、水不溶性担体上の１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基及び４級アミノ基の総量（μｍｏｌ）を意味する。
　水不溶性担体上のアミノ基の総量は、特に制限されるものではないが、例えば、吸着材料１ｇあたり０μｍｏｌ超５０００μｍｏｌ以下である。
　水不溶性担体上のアミノ基の総量は、例えば、アミノ基を酸塩基逆滴定を利用して測定することにより、１級アミノ基の量、２級アミノ基の量、３級アミノ基の量、及び４級アミノ基（４級アンモニウム基）の量の和として求めることができる。すなわち、まず、ポリプロピレン製容器に、吸着材料及び過剰量の水酸化ナトリウム水溶液を添加して室温で十分撹拌し、吸着材料中の塩が付加されたアミノ基を脱塩する。次に、吸着材料をイオン交換水で溶液が中性になるまで十分に洗浄し、重量変化が１％以下になるまで乾燥する。次に、乾燥した吸着材料中のアミノ基を、過剰の酸を含む標準溶液の一定量と反応させる。次に、アミノ基と反応せずに残った酸の量を、塩基を含む標準溶液で滴定する。この方法により、アミノ基の総量（μｍｏｌ）を求めることができる。さらに具体的には、水不溶性担体上のアミノ基の総量は下記実施例において記載した方法により求めることができる。
　窒素含有化合物残基の量（窒素含有化合物の固定化量）は、例えば、水不溶性担体への反応性官能基の結合量、窒素含有化合物の種類、窒素含有化合物の使用量を調整することで制御することができる。反応性官能基の結合量は、例えば、反応性官能基の種類又は溶媒の種類、浸漬温度若しくは浸漬時間等の反応条件で制御することができる。例えば、水不溶性担体がポリ芳香族ビニルを含む場合は、架橋剤を用いて、反応性官能基の結合可能箇所を制御することもできる。また、窒素含有化合物残基の量は、窒素含有化合物の種類や反応性官能基の結合量に加え、溶媒の種類、浸漬温度、浸漬時間等の反応条件で制御することができる。
　「免疫抑制性白血球」は、免疫系を抑制する働きを有する白血球を意味する。免疫抑制性白血球としては、例えば、ＬＡＰ陽性白血球が挙げられる。本実施形態に係る吸着材料は、ＬＡＰ陽性白血球のなかでも、ＬＡＰ陽性リンパ球又はＬＡＰ陽性単球を好ましく吸着することができ、ＬＡＰ陽性ＣＤ４陽性リンパ球、ＬＡＰ陽性ＣＤ８陽性リンパ球又はＬＡＰ陽性ＣＤ１１ｂ陽性単球を好ましく吸着することができる。
　「水不溶性担体」は、常温（２５℃）の水に浸漬した場合に形状変化を起こさない担体を指し、具体的には、２５℃の水に１時間浸漬させた際の重量変化が５％以下である担体であることが好ましい。水不溶性担体の材料としては、特に制限されるものではないが、ポリスチレンに代表されるポリ芳香族ビニル化合物、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリエーテルイミド、ポリイミド、ポリアミド、ポリフェニレンサルファイド等が好ましく挙げられる。水不溶性担体の材料は、市販されているか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法により製造することができる。これらの材料は、血液と接触した際に補体を活性化しやすいと言われている水酸基を実質的に有しない材料である。これらの中でも単位重量あたりの芳香環の数が多く、アミノ基を固定化しやすいことから、ポリスチレンが好ましい。これらの高分子材料は、単独で用いてもよく、複数種を組み合わせて用いてもよい。また、水不溶性担体は、ポリ芳香族ビニル化合物（例えば、ポリスチレン）を含む高分子材料であることが好ましい。水不溶性担体としては、ポリスチレン部分にアミノ基を固定化するための活性ハロゲン基等のリンカーを導入し易い点、及びポリオレフィン部分による強度補強による扱い易さ及び耐薬品性の点から、ポリスチレンとポリオレフィンの共重合体（例えば、ポリスチレンとポリエチレンの共重合体又はポリスチレンとポリプロピレンの共重合体）が好ましい。また、高分子材料は、ブレンド又はアロイ化したものでもよく、特に、ポリスチレンとポリオレフィンのポリマーアロイ（例えば、ポリスチレンとポリエチレンのポリマーアロイ又はポリスチレンとポリプロピレンのポリマーアロイ）は、耐薬品性を有し、物理形状を保持し易い観点から、好ましい。その中でも、血液体外循環療法で使用実績のあるポリスチレンとポリプロピレンのポリマーアロイが好ましい。また、用いる水不溶性担体は、アミノ基を実質的に有さないことが好ましい。
　窒素含有化合物は、水不溶性担体に直接的に結合してもよいし、リンカーを介して間接的に水不溶性担体に結合してもよい。窒素含有化合物を水不溶性担体に結合させる方法は、特に制限されるものではなく、例えば、化学的方法により水不溶性担体表面にリンカーを介して共有結合させる方法が挙げられる。リンカーとしては、例えば、反応性官能基を用いることができる。また、リンカーとしては、アミド結合、尿素結合、エーテル結合又はエステル結合等の電気的に中性の化学結合を有しているものが好ましく、アミド結合又は尿素結合を有しているものが好ましい。リンカーとしての反応性官能基としては、例えば、ハロメチル基、ハロアセチル基、ハロアセトアミドメチル基若しくはハロゲン化アルキル基等の活性ハロゲン基、エポキシ基、カルボキシル基、イソシアネート基、チオイソシアネート基、又は酸無水物基等を挙げることができる。これらの中でも、活性ハロゲン基（特にハロアセチル基）は、製造が容易であり、反応性が適度に高く、アミノ基の固定化反応が温和な条件で遂行でき、生じる共有結合が化学的に安定であるため、好ましい。反応性官能基を導入したポリマーの具体的な例としては、クロルアセトアミドメチル基を付加したポリスチレン、クロルアセトアミドメチル基を付加したポリスルホン、クロルアセトアミドメチル基を付加したポリエーテルイミド等が挙げられる。なお、これらのポリマーは有機溶媒に対し可溶であり、成型しやすい利点がある。窒素含有化合物の添加量の目安は、リンカーの構造にもよるが、例えば、水不溶性担体１ｇに対して、１０～１００００μｍｏｌである。また、窒素含有化合物は過剰量で用いてもよい。
　反応性官能基は、予め、水不溶性担体と反応させることで導入することができる。例えば、水不溶性担体がポリスチレンで、反応性官能基がクロルアセトアミドメチル基の場合は、ポリスチレンとＮ－メチロール－α－クロルアセトアミドを反応させることでクロルアセトアミドメチル基を付加したポリスチレンを得ることができる。
　水不溶性担体の形状は、繊維又は粒子である。繊維は、血液流路を確保しつつ、血液との接触面積を増大させることが可能であることから、好適に用いられる。特に、海島複合繊維は、島部分で繊維強度を保持しつつ、海部分にリガンドを固定化しやすいポリマー素材を配置させることができるため、紡糸性とリガンド固定化反応を両立させやすく、好ましく用いられる。
　本実施形態において、水不溶性担体を構成する繊維又は粒子の直径は、１５～５０μｍである。
　本実施形態において、水不溶性担体を構成する繊維又は粒子の直径が所定の範囲に含まれる場合に、本実施形態の効果が得られる理由・メカニズムについては、以下のように推測される。繊維又は粒子の直径が１５μｍ未満の場合、水不溶性担体のカラムへの充填密度が高くなるため、血小板や白血球等の各種細胞が非選択的にトラップされやすくなる。また、白血球のなかでも顆粒球や単球は貪食能を有するため、繊維又は粒子の直径が１５μｍ未満である場合は、顆粒球や単球が水不溶性担体自体を異物として認識しやすくなる。一方で、繊維又は粒子の直径が５０μｍよりも大きい場合は、水不溶性担体の単位体積あたりの血液接触面積が小さくなるため、ＬＡＰ陽性白血球の吸着率が低下する。また、吸着カラムに充填する場合、充填する担体量を増やせばＬＡＰ陽性細胞の吸着率を上げることが可能だが、カラムの容量が大きくなり体外に持ち出す必要のある血液量が増大する。したがって、水不溶性担体を構成する繊維又は粒子の直径が１５～５０μｍであることが要求されるものと推測される。なお、これらの推測により本実施形態が制限されることはない。繊維又は粒子の直径は、好ましくは１７μｍ以上であり、２０μｍ以上であり、２５μｍ以上である。繊維又は粒子の直径は、好ましくは４０μｍ以下であり、３５μｍ以下であり、３０μｍ以下である。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
　「繊維の直径」は、以下の方法により求めることができる。まず、繊維のサンプル１００本をランダムに採取して、走査型電子顕微鏡を用いて１０００～３０００の倍率で断面（繊維の伸長方向に垂直な断面）の写真をサンプル１本につきそれぞれ１枚撮影する。次に、それぞれの繊維断面の直径を測定する。そして、それらの値の平均値（計１００本の繊維断面の直径の平均値）を算出することにより、「繊維の直径」を求める。繊維断面が円でない場合は、その断面積と同じ面積を有する円の直径を繊維の直径とする。
　「粒子の直径」は、以下の方法により求めることができる。まず、粒子のサンプル群１０個をランダムに採取して、走査型電子顕微鏡を用いて１０００～３０００の倍率で写真をサンプル群１個につきそれぞれ１枚撮影する。次に、写真１枚当たり１０個の粒子の直径を測定する。そして、それらの値の平均値（計１００個の粒子の直径の平均値）を算出することにより、「粒子の直径」を求める。粒子の写真形状が円でない場合は、その粒子面積と同じ面積を有する円の直径を粒子の直径とする。
　本実施形態において、水不溶性担体の表面の算術平均粗さは、０．１～３．０μｍである。
　「算術平均粗さ」とは、粗さ表面から、その平均線の方向に基準長さＬだけ抜き取り、この抜き取り部分の平均線から測定曲線までの偏差の絶対値の平均値を意味し、ＪＩＳ Ｂ ０６０１－２００１の算術平均粗さ（Ｒａ）を意味する。算術平均粗さは、例えば、形状測定レーザーマイクロスコープで測定することができる。測定環境としては、水不溶性担体が水に濡れた状態で行うことが好ましい。また、繊維のように配向性のある場合は、長手方向の値を測定する。
　本実施形態において、水不溶性担体表面の算術平均粗さが所定の範囲に含まれる場合に、本実施形態の効果が得られる理由・メカニズムについては、以下のように推測される。水不溶性担体表面の算術平均粗さが３．０μｍよりも大きい場合、貪食能を有する顆粒球や単球が水不溶性担体の凹凸を異物として認識しやすくなる。そのため、顆粒球や単球が表面に吸着しやすくなり、ＬＡＰ陽性白血球の選択性が低くなる。一方で、水不溶性担体表面の算術平均粗さが０．１μｍよりも小さい場合は、ＬＡＰ陽性白血球の吸着率が低下する。これは水不溶性担体と血液との接触面積が増えてＬＡＰ陽性白血球以外の血液成分が接触しやすくなり、ＬＡＰ陽性白血球が水不溶性担体表面に効率的に接触しづらくなるためと推測される。なお、これらの推測により本実施形態が制限されることはない。水不溶性担体表面の算術平均粗さは、好ましくは０．５μｍ以上であり、０．７μｍ以上であり、０．９μｍ以上であり、１．０μｍ以上である。水不溶性担体表面の算術平均粗さは、好ましくは２．０μｍ以下であり、１．８μｍ以下であり、１．５μｍ以下である。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。なお、上記繊維又は上記粒子の好ましい直径と上記水不溶性担体の表面の好ましい算術平均粗さは任意に組み合わせることができる。
　水不溶性担体の表面の算術平均粗さが０．１～３．０μｍである場合、血小板の付着も抑制することができる。すなわち、窒素含有化合物を水不溶性担体に結合させると、血小板が付着し易くなる傾向があるが、水不溶性担体の表面の算術平均粗さが０．１～３．０μｍである場合、血小板が付着する傾向を抑制することができる。
　水不溶性担体の表面の算術平均粗さは、例えば、水不溶性担体を有機溶媒に浸漬させることで制御することができる。水不溶性担体の表面の算術平均粗さを制御する方法としては、例えば、水不溶性担体としてポリ芳香族ビニル化合物とポリプロピレンを混練させて得たポリマーを、ポリ芳香族ビニル化合物を一部可溶させ、かつ、ポリプロピレンを溶かさない溶媒に浸漬する方法が挙げられる。水不溶性担体の表面の算術平均粗さは、ポリマーの種類、ポリマーの分子量、溶媒の種類、浸漬温度、浸漬時間等で制御することができる。さらには、ポリ芳香族ビニルについては、架橋剤を導入することにより、溶媒への可溶性を制御する等の方法も採用することができる。さらには、上記の反応は、窒素含有化合物の導入反応と同時に行うことも可能である。
　繊維は、高次加工により血液流路を確保しつつ、血液との接触面積を増大させることが可能である点で好ましい。中でも、海島型複合繊維が好ましく、材料としての強度を保つ観点から、島が補強材、海が水不溶性ポリマーと補強材のアロイである海島型複合繊維が好ましく、さらに島がポリプロピレンであり、海がポリスチレンとポリプロピレンのアロイである海島型複合繊維が好ましい。補強材としては、特に限定されるものではないが、例えば、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリメチルメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン等が挙げられる。中でも、ポリプロピレンが好ましい。これらのポリマーは、単独で用いてもよく、複数種を組み合わせて用いてもよい。
　水不溶性担体の形状が繊維の場合、その高次加工品である編み地であることが好ましい。編み地は、その編み目を制御することで血液流路を確保できるため、血液が繊維を通過する際の圧力損失を低減させることができる。また、繊維を合糸させて編み地を形成させる場合、合糸本数は好ましくは１０～１００本であり、好ましくは３０～８０本である。合糸本数が１００本以下である場合、ＬＡＰ陽性白血球が繊維束内に進入しやすくなり、吸着率を向上させることができる。また、合糸本数が１０本以上である場合、編み地の形状の保持性が向上する。なお、いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
　本実施形態の吸着材料は、免疫抑制性白血球（特に、ＬＡＰ陽性白血球）の吸着用担体に用いることができ、吸着カラムの充填剤として使用することができる。
　本実施形態の吸着材料は、ＬＡＰ陽性のリンパ球及び単球の吸着率がいずれも、３０％以上であることが好ましく、３５％以上であることが好ましく、４０％以上であることが好ましい。また、選択性としては、リンパ球及び単球のいずれも、ＬＡＰ陽性のリンパ球及び単球の吸着率が、それぞれ、ＬＡＰ陰性のリンパ球及び単球の吸着率の２．５倍以上であることが好ましく、５倍以上であることが好ましく、８倍以上であることが好ましい。ここで、リンパ球としては、ＣＤ４陽性白血球又はＣＤ８陽性白血球を対象とし、ＣＤ４陽性白血球又はＣＤ８陽性白血球のいずれかについて、上記の選択性を満たせば良く、また、ＣＤ４陽性白血球及びＣＤ８陽性白血球の両方について、上記の選択性を満たすことが望ましい。また、単球としては、ＣＤ１１ｂ陽性白血球とする。また、上記の吸着率の試験系としては、例えば、ヒト血液を用いたバッチ式白血球吸着試験（例えば本実施例参照）が挙げられる。評価系としては、例えば、白血球の表面抗原を指標としたフローサイトメトリーによる分析（例えば本実施例参照）が挙げられる。さらに、血小板の付着は、ＬＡＰ陽性のリンパ球や単球の吸着率低下の原因になるとともに、カラムの目詰まりも引き起こす可能性があるため、血小板はなるべく吸着しないことが望ましい。したがって、血小板の吸着率は、８０％以下であることが好ましく、７０％以下であることが好ましく、６５％以下であることが好ましい。血小板の吸着率は、上記同様にバッチ試験及び血球計測器で評価できる（例えば本実施例参照）。
　本実施形態の吸着カラムは、本実施形態の吸着材料を含む。
　「吸着カラム」とは、少なくとも血液入口部、ケース部、血液出口部を有しており、ケース部には吸着材料が充填されているものを意味する。吸着カラムとしては、例えば、ラジアルフロー型の吸着カラムが挙げられる。上述したように、吸着材料の形状としては、繊維が好ましく、編み地が好ましい。
　吸着カラムの内部の構成の一例を、図１に沿って説明する。図１において、１は容器本体であり、その長手方向の前端と後端とに流入口２と流出口３とを有する。流入口２の内側には、フィルター４と円板状の仕切板５が設けられ、また、流出口３の内側には、フィルター６と円板状の仕切板７が設けられている。２枚の仕切板５、７のうち、前側（流入口側）の仕切板５には中心部に開口５ａが設けられ、また、後側の仕切板７の中心部には支持突起７ａが設けられている。また、仕切板７の外周には、多数の透孔７ｂが周方向に間欠的に設けられている。さらに仕切板５の開口５ａと仕切板７の支持突起７ａとの間に、１本のパイプ８が掛け渡されている。パイプ８は血液を誘導する流路９を内側に形成し、かつ周壁に多数の貫通孔１０を有する。また、パイプ８は、その前端で仕切板５の開口５ａに連通しており、また、その後端は仕切板７の支持突起７ａにより閉止されている。このパイプ８の外周に、吸着材料１１が何重にも複数層に巻き付けられている。この吸着カラムを循環法に使用するときは、流入口２と流出口３に、血液プールとの間に循環回路を形成したチューブを連結し、その血液プールから取り出される血液を流入口２に供給し、内部の吸着材料１１で対象吸着物質（免疫抑制性白血球）を除去して流出口３から流出し、再び血液プールに戻すように循環させる。カラム内では、流入口２からフィルター４を経て流路９に侵入した血液は、流路９を移動しながら貫通孔１０から順次吸着材料１１に浸入し、半径方向のいずれかへ移動しながら細胞等を吸着する。細胞等が除去された血液は、仕切板７の外周の多数の透孔７ｂから流出し、フィルター６を経て流出口３から流出する。上記の例では血液が開口５ａからパイプ８内の流路９を流動しながら貫通孔１０から流出するが、吸着カラムにおける血液の移動方向は、上記とは逆にして、流出口３から血液を供給し、流入口２から流出させるようにしてもよい。
　ＬＡＰ陽性白血球の吸着率を上げるためには、カラム内の血液線速度も重要である。すなわち、血液線速度が速い場合、ＬＡＰ陽性白血球が吸着材料と十分な相互作用が起き難くなる場合がある。一方、血液線速度が遅い場合、血小板やタンパク質等の他の血液成分が吸着材料に非特異的に付着し、吸着材料とＬＡＰ陽性白血球との相互作用を阻害する場合がある。したがって、吸着カラム入口の流速Ｓｉｎが５０ｃｍ３／分のときの吸着材料内の血液線速度の最大値は５０ｃｍ／分以下であることが好ましく、２５ｃｍ／分以下であることが好ましい。また、吸着カラム入口の流速が５０ｃｍ３／分であるときの吸着材料内の血液線速度の最小値は、０．１ｃｍ／分以上であることが好ましく、０．５ｃｍ／分以上であることが好ましい。ここで、血液線速度は、計算によって求められるものであり、例えば、下記のラジアルフロー型の吸着カラムの場合、吸着材料内の血液線速度の最大値（Ｖｍａｘ）は、中心パイプの側面に空いた開口部の合計面積（Ｓｐ）と吸着カラム入口の流速Ｓｉｎ（５０ｃｍ３／分）から、下記式１により算出される。
　Ｖｍａｘ（ｃｍ／分）＝　Ｓｉｎ（ｃｍ３／分）／Ｓｐ（ｃｍ２）・・・式１
　また、最小値（Ｖｍｉｎ）は中心パイプに巻き付けた吸着材料の最外周面の面積（Ｓｏ）と吸着カラム入口の流速Ｓｉｎ（５０ｃｍ３／分）から、下記式２により算出される。
　Ｖｍｉｎ（ｃｍ／分）＝　Ｓｉｎ（ｃｍ３／分）／Ｓｏ（ｃｍ２）・・・式２
　一方、吸着材料の形状が、粒子や単に繊維を重ねただけの繊維形状の場合、上記最大値と上記最小値は同じ値となる。
　さらには、吸着カラムとしては、供給された血液を流出するために設けられた貫通孔を長手方向の側面に備える中心パイプと、上記中心パイプの周りに吸着材料が充填されており、流入する上記血液が、上記中心パイプの中を通るように上記中心パイプの上流端に連通され、上記血液が上記中心パイプを通過せずに吸着材料と接触するのを防ぐように配置されたプレートＡと、上記中心パイプの下流端を封鎖し、吸着材料を上記中心パイプの周りの空間に固定するように配置されたプレートＢと、を備えるラジアルフロー型の吸着カラムが好ましい。これは、血液が球吸着材料を均一に流れるようにするためである。なお、上記中心パイプの貫通孔の開口率が低い場合、この部分で圧力損失が生じ易くなるために、顆粒球、単球及び血小板が活性化し、これらが吸着材料に付着しやすくなる。そのため、ＬＡＰ陽性白血球の吸着選択性が低下する場合がある。また、開口率が高い場合は、パイプの強度が低下すること、血液入口部付近の貫通孔でショートパスを起こしやすくなる等の課題が出てくる可能性がある。したがって、貫通孔の開口率は２０～８０％であることが好ましく、３０～６０％であることが好ましい。
　「ラジアルフロー型」とは、カラム内部の血液の流れ方を言う。カラムの入口と出口に血液を垂直方向に流した場合、カラム内部で、水平方向の血液流れが存在する場合に、ラジアルフロー型と呼ぶ。
　「貫通孔の開口率」とは、下記式３で求められる値を意味する。
　貫通孔の開口率（％）＝パイプの長手方向の側面に形成された貫通孔の面積の和／パイプの側面の面積×１００・・・式３
　本実施形態の吸着カラムは、血液浄化療法に用いることができる。本実施形態の吸着カラムを血液浄化用カラムとして使用することで、血液中から免疫抑制性白血球を選択的に除去することができる。例えば、血液を体外循環させて、本実施形態の吸着カラムに通すことにより、血液中から免疫抑制性白血球を選択的に除去することができる。すなわち、本実施形態の吸着カラムは、体外循環用カラムとして用いることができる。より具体的には、本実施形態の吸着カラムは、がん患者の血液中から免疫抑制性白血球を選択的に除去する治療に用いることができる。すなわち、本実施形態の吸着カラムは、がん治療用カラムとして用いることができる。
　本実施形態の吸着カラムは、免疫抑制性白血球を選択的に除去することができることから、癌治療に好適に用いられる。また、樹状細胞やナチュラルキラー細胞等を活性化させる細胞輸注治療と併用することも可能である。
　以下、実施例を挙げて本実施形態を説明するが、本実施形態はこれらの例によって限定されるものではない。
１．表面の算術平均粗さの測定
　本実施例において、吸着材料に含まれる水不溶性担体の表面の算術平均粗さを以下の方法により測定した。
　形状測定レーザー顕微鏡（キーエンス社製；カラー３Ｄレーザー顕微鏡 ＶＫ－９７００）を用いて、１００倍の倍率で、乾燥させないように水に濡れた状態で、吸着材料の表面を観察し、表面の算術平均粗さを測定した（ＪＩＳ Ｂ ０６０１－２００１準拠）。基準長さＬは５０μｍとし、位置が異なる１０箇所で測定した偏差の絶対値の平均値を表面の算術平均粗さの値とした。なお、水に濡れた状態としては、水分率（水分率＝１００×水分重量／材料重量）が２０％以上である状態が好ましい。
２．免疫抑制性白血球の吸着試験
　本実施例において、吸着材料の免疫抑制性白血球の吸着率を、ヒト血液を用いたバッチ吸着試験により測定した。また、分析にはフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ　Ｃａｌｉｂｕｒ、ベクトン・ディッキンソン社製）を用いた。
　まず、直径１０ｍｍの円板状に切り抜いた吸着材料５枚を、ポリプロピレン製の容器に入れた。この容器に、ヒト健常者から採血した血液を３．０７ｍＬ添加し、３７℃のインキュベータ内で１時間転倒混和した。吸着材料を容器から取り除いた後、容器に残った血液を容量１５ｍＬの分離チューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ社製、ＬｅｕｃｏＳｅｐＴＭ）に入れて遠心分離した。分離した細胞層（白血球）を回収し、ＰＢＳ（－）に再懸濁させ、遠心分離し、細胞層（白血球）を回収した。回収した白血球数と、ＬＡＰ陽性白血球数をフローサイトメトリーを用いて算出した。また、ＬＡＰ陰性白血球数は、ＬＡＰと結合していない白血球であり、白血球数からＬＡＰ陽性白血球数を減じて算出した。白血球数はＬＡＰ陽性白血球数とＬＡＰ陰性白血球数の和である。
　白血球の表面抗原の分析は、フローサイトメトリー（ベクトン・ディッキンソン社製のＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒ）を用いて行なった。細胞表面染色用抗体としては、Ｒ＆Ｄ社のフィコエリスリン標識抗ヒトＬＡＰ、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社のＦＩＴＣ標識抗ヒトＣＤ４、ＡＰＣ標識抗ヒトＣＤ８、ＡＰＣ標識抗ヒトＣＤ１１ｂを用いた。ＬＡＰ陽性リンパ球としてはＬＡＰ陽性ＣＤ４陽性リンパ球及びＬＡＰ陽性ＣＤ８陽性リンパ球を、ＬＡＰ陽性単球としてはＬＡＰ陽性ＣＤ１１ｂ陽性単球を評価対象とした。
　吸着率は、下記式により算出した。
　吸着率（％）＝（吸着材料を添加していない血液でのＬＡＰ陽性白血球数－吸着材料を添加した血液でのＬＡＰ陽性白血球数）／吸着材料を添加していない血液でのＬＡＰ陽性白血球数×１００
３．血小板の付着試験
　免疫抑制性白血球の吸着試験と同じ実験系で、血小板の付着率についても算出した。血小板数は血球計測器により測定した。
　血小板の付着率を下記式により算出した。
　血小板の付着率（％）＝（吸着材料を添加していない血液での血小板数－吸着材料を添加した血液での血小板数）／吸着材料を添加していない血液での血小板数×１００
４．水不溶性担体の繊維の直径の測定
　「繊維の直径」は、以下の方法により求めた。まず、繊維のサンプル１００本をランダムに採取して、走査型電子顕微鏡を用いて３０００の倍率で断面（繊維の伸長方向に垂直な断面）の写真をサンプル１本につきそれぞれ１枚撮影した。次に、それぞれの繊維断面の直径を測定した。そして、それらの値の平均値（計１００本の繊維断面の直径の平均値）を算出することにより、「繊維の直径」を求めた。繊維断面が円でない場合は、その断面積と同じ面積を有する円の直径を繊維の直径とした。
５．原編み地（水不溶性担体）及び中間体（リガンド結合水不溶性担体）の作製
（１）原編み地１及び中間体１
　水不溶性担体として、ポリプロピレン（株式会社プライムポリマー；Ｊ１０５ＷＴ）からなる島成分を１６島有し、海成分がポリスチレン（重量平均分子量：１８１，０００）９０重量％及びポリプロピレン（株式会社プライムポリマー；Ｊ１０５ＷＴ）１０重量％からなり、島と海の比率（重量比）が５０：５０である、海島複合繊維（繊維の直径：２０μｍ）を紡糸した。得られた繊維４２本を合糸して編み地を形成した（以下、原編み地１）。なお、繊維表面の粗さは、島数や海島比率、ポリスチレンやポリプロピレンの分子量等によって影響を受ける。
　ニトロベンゼン（５０ｍＬ）と硫酸（３２ｍＬ）の混合溶液にパラホルムアルデヒド（以下、ＰＦＡ）（０．２６ｇ）を１０℃で溶解させた（以下、ＰＦＡ溶液）。さらに、ニトロベンゼン（５０ｍＬ）と硫酸（３２ｍＬ）の混合溶液にＮ－メチロール－α－クロルアセトアミド（１８ｇ）を１０℃で溶解させた（以下、ＮＭＣＡ溶液）。原編み地１（１０ｇ）をＰＦＡ溶液に浸漬させた後、速やかにＮＭＣＡ溶液を添加し、撹拌した。１時間浸漬・撹拌した後、編み地を取り出し、過剰のニトロベンゼンで洗浄後、メタノールで置換・洗浄し、さらに水洗いし、α－クロルアセトアミドメチル化した編み地（以下、中間体１）を得た。ＰＦＡ溶液の作製からメタノールを用いた編み地の洗浄までの一連の操作は１５℃以下で実施した。
（２）原編み地２及び中間体２
　水不溶性担体として、ポリプロピレン（株式会社プライムポリマー；Ｊ１０５ＷＴ）からなる芯成分を有し、鞘成分がポリスチレン（重量平均分子量：２６１，０００）９０重量％及びポリプロピレン（株式会社プライムポリマー；Ｊ１０５ＷＴ）１０重量％からなり、芯と鞘の比率（重量比）が５０：５０である、芯鞘複合繊維（繊維の直径：５μｍ）を紡糸した。得られた繊維４２本を合糸して編み地を形成した（以下、原編み地２）。
　原編み地２を原編み地１の代わりに用いたこと以外は、上述と同様の処理を行い、α－クロルアセトアミドメチル化した編み地（以下、中間体２）を得た。
（３）原編み地３及び中間体３
　水不溶性担体として、ポリプロピレン（株式会社プライムポリマー；Ｊ１０５ＷＴ）からなる島成分を１６島有し、海成分がポリスチレン（重量平均分子量：２６１，０００）からなり、島と海の比率（重量比）が３０：７０である、海島複合繊維（繊維の直径：２０μｍ）を紡糸した。得られた繊維４２本を合糸して編み地を形成した（以下、原編み地３）。
　原編み地３を原編み地１の代わりに用いたこと以外は、上述と同様の処理を行い、α－クロルアセトアミドメチル化した編み地（以下、中間体３）を得た。
（４）原編み地４及び中間体４
　水不溶性担体として、ポリプロピレン（株式会社プライムポリマー；Ｊ１０５ＷＴ）からなる芯成分を有し、鞘成分がポリスチレン（重量平均分子量：２６１，０００）９０重量％及びポリプロピレン（株式会社プライムポリマー；Ｊ１０５ＷＴ）１０重量％からなり、芯と鞘の比率（重量比）が５０：５０である、芯鞘複合繊維（繊維の直径：１０μｍ）を紡糸した。得られた繊維４２本を合糸して編み地を形成した（以下、原編み地４）。
　原編み地４を原編み地１の代わりに用いたこと以外は、上述と同様の処理を行い、α－クロルアセトアミドメチル化した編み地（以下、中間体４）を得た。
（５）原編み地５及び中間体５
　水不溶性担体として、ポリプロピレン（株式会社プライムポリマー；Ｊ１０５ＷＴ）からなる島成分を１６島有し、海成分がポリスチレン（重量平均分子量：２６１，０００）からなり、島と海の比率（重量比）が５０：５０である、海島複合繊維（繊維の直径：４０μｍ）を紡糸した。得られた繊維４２本を合糸して編み地を形成した（以下、原編み地５）。
　原編み地５を原編み地１の代わりに用いたこと以外は、上述と同様の処理を行い、α－クロルアセトアミドメチル化した編み地（以下、中間体５）を得た。
（６）原編み地６及び中間体６
　水不溶性担体として、ポリプロピレン（株式会社プライムポリマー；Ｊ１０５ＷＴ）からなる島成分を１６島有し、海成分がポリスチレン（重量平均分子量：２６１，０００）からなり、島と海の比率（重量比）が５０：５０である、海島複合繊維（繊維の直径：５０μｍ）を紡糸した。得られた繊維４２本を合糸して編み地を形成した（以下、原編み地６）。
　原編み地６を原編み地１の代わりに用いたこと以外は、上述と同様の処理を行い、α－クロルアセトアミドメチル化した編み地（以下、中間体６）を得た。
６．吸着材料の作製
（実施例１）
　ジエチレントリアミン（以下、ＤＥＴＡ）（９２９μＬ）とトリエチルアミン（２８．６ｍＬ）をジメチルスルホキシド（３９８ｍＬ）に溶かした溶液に、中間体１（１０ｇ）を、室温にて１時間撹拌下で浸漬させた。その後、ジエチレントリアミンで処理した中間体１を水洗いし、乾燥させ、吸着材料Ｅ１を得た。
（実施例２）
　テトラエチレンペンタミン（以下、ＴＥＰＡ）（１６４０μＬ）とトリエチルアミン（２８．６ｍＬ）をジメチルスルホキシド（３９８ｍＬ）に溶かした溶液に、中間体１（１０ｇ）を、室温にて１時間撹拌下で浸漬させた。その後、テトラエチレンペンタミンで処理した中間体１を水洗いし、乾燥させ、吸着材料Ｅ２を得た。
（比較例１）
　原編み地１を吸着材料Ｃ１として使用した。
（比較例２）
　中間体１の代わりに中間体２を用いたこと以外は、実施例１と同様の処理を行い、吸着材料Ｃ２を得た。
（比較例３）
　ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）（９２９μＬ）とトリエチルアミン（２８．６ｍＬ）をジメチルスルホキシド（３９８ｍＬ）に溶かした溶液に、中間体３（１０ｇ）を浸し、８０℃に加温して１０時間撹拌下で浸漬させた。その後、ジエチレントリアミンで処理した編み地を水洗いし、乾燥させ、吸着材料Ｃ３を得た。
（実施例３）
　浸漬時間を１０分にしたこと以外は、実施例１と同様の処理を行い、吸着材料Ｅ３を得た。
（実施例４）
　浸漬時間を２時間にしたこと以外は、比較例３と同様の処理を行い、吸着材料Ｅ４を得た。
（比較例４）
　中間体１の代わりに中間体４を用いたこと以外は、実施例１と同様の処理を行い、吸着材料Ｃ４を得た。
（実施例５）
　中間体１の代わりに中間体５を用いたこと以外は、実施例１と同様の処理を行い、吸着材料Ｅ５を得た。
（実施例６）
　中間体１の代わりに中間体６を用いたこと以外は、実施例１と同様の処理を行い、吸着材料Ｅ６を得た。
（比較例５）
浸漬時間を３分にしたこと以外は、実施例１と同様の処理を行い、吸着材料Ｃ５を得た。
（実施例７）
　浸漬時間を１時間にしたこと以外は、比較例３と同様の処理を行い、吸着材料Ｅ７を得た。
　吸着材料（Ｅ１～Ｅ７）及び吸着材料（Ｃ１～Ｃ５）について、上述の方法により、表面の算術平均粗さ及び免疫抑制性白血球の吸着率並びに血小板の付着率を測定した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表中の略号は以下の通りである。
ＣＤ４（＋）:ＣＤ４陽性
ＣＤ８（＋）:ＣＤ８陽性
ＣＤ１１ｂ（＋）:ＣＤ１１陽性
ＬＡＰ（＋）: Ｌａｔｅｎｃｙ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅ陽性
ＬＡＰ（－）: Ｌａｔｅｎｃｙ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅ陰性
ＤＥＴＡ：ジエチレントリアミン
ＴＥＰＡ：テトラエチレンペンタミン
　本実施形態の吸着材料及び吸着カラムは、免疫抑制性白血球を吸着することができる。そのため、癌治療への適用が期待される。また、本実施形態の吸着材料及び吸着カラムは、樹状細胞やナチュラルキラー細胞等を活性化させる細胞輸注治療と併用することも可能である。
　１　　容器本体
　２　　流入口
　３　　流出口
　４　　フィルター
　５　　仕切板
　５ａ　仕切板の開口
　６　　フィルター
　７　　仕切板
　７ａ　仕切板の支持突起
　７ｂ　仕切板の透孔
　８　　パイプ
　９　　流路
１０　　貫通孔
１１　　吸着材料
　Ｑ　　血液流れ

Claims (7)

  1. 　以下の式（１）で表されるポリアミン、以下の式（２）で表される第１級脂肪族アミン及び式（３）で表される第２級脂肪族アミンから選択される１種以上の窒素含有化合物が結合した水不溶性担体を含み、
    　前記水不溶性担体の形状が繊維又は粒子であり、前記繊維又は前記粒子の直径が１５～５０μｍであり、前記水不溶性担体の表面の算術平均粗さが０．１～３．０μｍである、免疫抑制性白血球の吸着材料。
    　Ｒ１Ｒ２Ｎ－Ｘ－ＮＲ３Ｒ４　　・・・式（１）
    ［式（１）中、Ｘは、２～２０個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、又は、３～２０個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基において１～５個の炭素原子を窒素原子で置き換えたヘテロ原子含有炭素鎖であり、該窒素原子に結合する水素原子は、アミノ基を有していてもよいアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基である。］
    　ＮＨ２Ｒ５　・・・式（２）
    ［式（２）中、Ｒ５は、１～１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。］
    　ＮＨＲ６Ｒ７　・・・式（３）
    ［式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、１～１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基である。］
  2. 　前記窒素含有化合物は、前記式（１）で表されるポリアミンを含む、請求項１記載の吸着材料。
  3. 　前記窒素含有化合物は、リンカーを介して前記水不溶性担体に結合している、請求項１又は２記載の吸着材料。
  4. 　前記水不溶性担体の形状は、繊維である、請求項１～３のいずれか一項記載の吸着材料。
  5. 　前記免疫抑制性白血球は、ＬＡＰ陽性リンパ球又はＬＡＰ陽性単球である、請求項１～４のいずれか一項記載の吸着材料。
  6. 　請求項１～５のいずれか一項記載の吸着材料を備える、吸着カラム。
  7. 　血液浄化療法に用いるための、請求項６に記載の吸着カラム。
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