JPH06505640A - 整流透析器、膜及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 整流透析器、膜及び方法 発明の分野 本発明は、血液透析装置、バイオリアクターのような液体濾過装置、及びそれに 関係する方法に関する。より具体的には、本発明は、整流濾過特性を有する改良 された透析装置又はバイオリアクター、そのような透析及び他の濾過手順の実施 のための二重皮の膜、及びそのような膜を製造し及び使用する方法に関する。

発明の背景 透析膜及び透析装置は、人工腎臓その他のタイプの濾過装置において使用される とき、重要な生命維持機能を行う。高流速透析器のよく認識されている問題点の 一つは、透析液から血液への、望ましくない分子の逆濾過である。無菌の、パイ ロ−ジエン不含の透析液を使用することの高いコストのために、β２−ミクログ ロブリンのような比較的大きな溶質を除去することができる一方、近似のサイズ の分子が透析液から血液へと通過するのを阻止する透析膜を利用できることが非 常に望ましいであろう。しかしながら、血液から透析液への溶質の高速の拡散を 提供する膜はまた、透析液から血液へ戻る溶質の高速の逆拡散という問題をも伴 っている。同様に、高速の対流を提供する現行の膜はまた、高速の逆濾過という 問題をも伴っている。従って、血液からの尿毒症の毒素の十分な除去を提供する 一方、血液への望ましくない物質の逆輸送を阻止する透析膜への需要が存在した 。同様に、他の液体濾過方法も、そのような整流特性を有する膜の利用可能性か ら利益を得る。

伝統的な合成化学技術によっては経済的に製造することができない生産物を生産 するために使用される、生きた細胞へ栄養素を供給する一方それから生産物及び 老廃副産物を運び出すための手段を整流膜が提供するものである、バイオリアク ターのような装置の需要もまた存在する。

発明の簡単な要約 本発明の重要な目的の一つは、透析装置のような濾過装置のための新しい改良さ れた膜並びにそのような膜を製造するための方法を提供することである。本発明 の更なる−の面は、整流特性を有する、すなわち一方向において他方向より大き な篩係数を有する膜を含んだ改良された濾過装置並びにそのような装置を使用す る改良された濾過方法を提供することである。

本発明の更なる重要な−の面は、ポアサイズ及び構造、並びにその結果としての 篩係数が、膜の両面間で異なっているものである、中空繊維のような二重皮の膜 を提供することを伴う。該好ましい具体例においては、酸膜は、繊維の内側の壁 又は皮の篩係数（すなわち特定のサイズの分子に対する透過性）が、外側の壁の それより大きいものである、中空繊維の形状をしている。そのような繊維は、繊 維の内部を流れる（血液等の）液体から繊維を取り囲む濾液又は透析液へと大き な溶質を除去することができるような透析装置を提供するために、既知の手順に 従って、透析装置内へ組み込まれることができる。より緻密なすなわちより透過 性の低い皮が繊維の外側上に備えられていることから、繊維の外側から内側への 逆輸送が実質的に減少されることが見いだされた。

本発明の他の重要な目的の一つは、逆濾過を減少させる、一方通行の又は整流膜 として透析において有用である二重皮の膜を提供することである。好ましい膜は 、二重皮のポリマー性の、好ましくは中空繊維の形態の材料である。酸膜は、そ の両面に、異なる溶質透過性又は篩係数特性を有するポリマーの皮を有する。そ のような膜は、溶媒に溶解したポリマーを、該溶媒と混和性である該ポリマーに とっての非溶媒と少なくとも−の表面を接触させつつ、押し出すことによって形 成することができる。他の表面もまた、非溶媒と接触させるが、しかし、第１の 非溶媒と異なるか、又は溶解した押し出されたポリマー上に形成される皮のポア サイズ及び構造を変化させる可溶性の添加物を含有するものである。

本発明の他の−の面においては、本発明によって提供される膜を使用することに よって、整流特性を有する改良された透析装置が形成される。本発明の更なる面 においては、溶媒液体中のポリマーの溶液を提供する段階と、一般的に均一の厚 み及び反対を向いた広い表面よりなる薄い断面を有する連続的な細長く延びた形 状（例えば、中空のチューブ）を形成するために該溶液を押し出す段階と、該表 面の一方を該表面上にポリマー性の皮を形成するために前記溶媒と混和性である がしかし前記ポリマーにとっては非溶媒である第１の液体と接触させる段階とを 含むものである、二重皮の膜を作る方法が提供される。反対側の面は、同時に又 はその後に、前記ポリマーにとっての第２の液体非溶媒と接触させる。第２の非 溶媒液体もまた、該溶媒と混和性であり、第１のポリマー性の皮のものとは異な る透過特性を有する第２のポリマー性の皮を酸膜の反対側の面に形成させる。

本発明の尚も更なる−の面によれば、反応容器への膜を横切る輸送か、容器内に 収容されている生きた細胞へと栄養素を供給し且つこれから老廃副産物を運び去 るために使用される液体流への、容器からの膜を横切る逆輸送が起こるのとは異 なる速度で起こるものであるような装置を提供するために、整流膜がバイオリア クターに組み込まれる。そのような膜の使用は、費用のかかる血清成分が細胞へ 向かって酸膜を通りそして反応容器内で濃縮されることを許容し、それによって 、必要とされる血清成分の量を減少させる。本発明の中空繊維膜バイオリアクタ ーは、生きた動物、植物又は細菌の細胞が、該中空繊維を取り囲む殻空間内で生 育させられるものである、透析様の装置である。該繊維を通って流れる液体は、 これらの細胞に栄養素を供給し且つ老廃物を除去する双方の働きをする。そのよ うな場合には、バイオリアクター用の容器を提供するために該殻空間へ至るボー トは閉じられているため、該殻領域を通る直接の液体流はない。しかしながら、 バイオリアクター内のスターリングの（Ｓｔａｒｌｉｎｇ’　ｓ）流れが、該殻 空間に溶質を運び入れ及びこれから運び出す。生産物のサイズに依存して、それ は膜を通って戻り老廃物の流れから精製されるか、又はそれは該殻空間内に集ま りそこからバッチ又は半連続的ベースで除去されることができる。

方法の該好ましい具体例においては、非溶媒のコアの周りの押し出しによって連 続的な中空円筒が形成され、それによって該円筒の内部に皮を形成する。第２の 皮は、外部を第２の溶媒と接触させることによって外部に形成される。得られた 中空の円筒又は繊維の束は、透析装置を形成するために使用することができる。

好ましくは、非溶媒の一つは、第１の、内側の皮の多孔度を高める溶質を含有す る水性溶液である。中空繊維の外側表面は、異なった溶質透過特性を有する第２ の皮を形成するために、異なる非溶媒組成物と接触させることができる。

本発明の好ましい透析装置は、膜の壁内に微孔性構造を有しており、該微孔性構 造が膜の内部表面及び外部表面と一体に形成されたポリマーの皮を有するもので ある中空のポリマー性繊維膜から形成される。外部の皮は、内部の皮とは異なっ た篩係数を有する。本発明の整流透析装置は、望まない材料を血液等の体液から 除去するための手段であって、血液から透析液への溶質の高速の濾過が提供され る一方、透析液から血液へは望まない溶質の逆濾過の実質的に一層低い速度が維 持されるものである手段を提供する。

図面 本発明は更に、以下の詳細な説明において及び添付の図面を参照して更に説明さ れよう。ここに： 図１は、中空繊維の形の本発明の膜を形成するための方法を示す概要図であり、 図２は、本発明の実施に際して使用される環状の押し出しダイの断面図であり、 図３は、本発明の濾過装置の、一部を断面で示した側面立面図であり、 図４は、本発明の濾過装置の使用に際して起こる濾過のメカニズムを（仮説的に ）示す、太き（拡大した縮尺での略図であり、図５及び６は、電子顕微鏡でとら れた、異なる拡大の本発明の中空繊維膜の断面図であり、そして 図７は、本発明によるバイオリアクター装置の側面立面図である図面に更に具体 的に言及すると、図１は、中空繊維紡糸システム６０を概念的に示す。有機溶媒 中のポリマーの溶液６２は、容器６４内に収容されており、そこから紡糸ポンプ ６６によって環状の押し出しダイ６８へとポンプ移送される。同様に、ポリマー にとって非溶媒である凝固剤溶液７２は、第２の容器７０内に収容されており、 別のポンプ７４によってダイ６８へと移送される。

溶液がダイを出るときに相互に接触して形成される境界面６３における非溶媒７ ２とポリマー溶液６２との相互作用が、内側膜の最終的な構造及び性質を決定す る。

形成された押し出し成形物は、次いで、エアギャップ７６を通って落ち、第２の 非溶媒凝固剤溶液８０を収容した浴７８に入る。押し出し成形物と第２の溶液８ ０との相互作用が、外側膜の構造及び性質を決定する。繊維は、中空繊維から溶 媒を完全に抽出するために、ドライバーローラー８２によって浴７８を通して及 び必要に応じて１つ以上の追加の浴８４を通して引かれる。抽出された繊維は、 最後に、多区分ワイングー８６上に巻き取られ、そして乾燥される。

乾燥された繊維８８は、長さを切り揃えられてハウジング９ｏ内に入れられる。

繊維８８は、熱硬化性樹脂９２によって、ハウジング内にシールされる。該アセ ンブリーには、末端キャップ９４及び９６が嵌められる。濾液のための入口９７ 及び出口９８もまたハウジングに備えられる。

図５及び６は、内部の微孔性構造８３、内側の皮８５、及び該内側の皮８５とは 異なった多孔度を有する外側の皮８７を示す拡大した断面図で、本発明の典型的 な繊維８８を示す。

全体としての篩係数は、溶質のうち、濾過されつつある液体と共に膜を通って流 入してくる部分である。それは、膜の下流側の溶質の濃度を膜の上流側のその濃 度で除すことによって計算される。

単−皮の膜については、全体としての篩係数は、核皮の篩係数に等しく、それは 溶質のうち、その皮を通過する部分である。該皮自体の篩係数は、ボアと溶質分 子との相対的サイズにのみ依存する。

皮が緻密である程（すなわちボアが小さい程）、与えられた分子のうちそれを通 過する部分は小さい。

しかしながら、二重支の膜については、第２の皮に到達する溶質の濃度は、第１ の皮の特性並びに流れ条件に依存しており、従って全体としての篩係数は、流れ 及び膜特性の双方よりなる特性である。−の方向の篩係数が他の方向の篩係数と 異なるものである整流膜への鍵は、一方向の流れが膜の２つの皮の内部に溶質を 蓄積させることである。

図４は、外側の皮１２が内側の皮１４よりも緻密であり、負荷された圧力勾配の 結果として液体が内側から外側へと通過するものである、二重皮の整流膜８８の 概要である。この場合においては、膜８８の中心領域１６に入る分子のいくらか は、それらが一層緻密な外側の皮１２に到達したとき捕捉される。膜の内部の濃 度は、定常値に達するまで上昇し、繊維の外部の液体２０中に結果として得られ る濃度は、それとともに上昇する。繊維管腔１８内の濃度は変化しておらず、従 って、全体としての篩係数は、緻密な膜１２のみによって得られるであろうより も高いものである定常値に達するまで、時間と共に上昇する。

もしも同じ膜が、外側から内側への流れを伴う反対方向からの圧力勾配に曝され ると、溶質は膜内へ入ることが全く困難となり、従って膜内に蓄積が起こらない 。この場合においては、膜内の濃度と膜の下流側の濃度の双方は低く、篩係数は 他の方向におＩ、ｓで得られたものよりも小さい。

中空繊維を形成するためには、本発明の方法において種々のポリマーを使用する ことができる。それらのポリマーは、少なくとも−の有機溶媒に可溶性であり、 且つ、該溶媒と混和性である別の−の、溶媒に不溶性でなければならない。適し たポリマーの例として（よ、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド 、ポリマ・）化ビニリデン、ポリプロピレン、及びポリエーテルスルホンがある 。そのようなポリマーのための溶媒の説明的な例としては、Ｎ−メチル−２−ピ ロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセタミド及び γ−ブチロラクトンが含まれる。皮の形成のための凝固剤又はゲル化剤として使 用することのできる好まし０非溶媒は、水である。他の好ましい液体としては、 メタノール、水中の９５又は９９．５体積％のエタノールのようなエタノール− 水混液、又はイソプロピルアルコールが含まれる。異なる多孔度の皮を形成する ために、種々の材料を該非溶媒に加えることができる。例としては、ポリビニル アルコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール、過塩素酸塩 、及びポリビニルピロリドン力く含まれる。

本発明の重要な利点の一つは、液体から濾去されるべき狭く規定された分子量範 囲を有する分子に対して異なった篩係数を有する繊維を提供する能力である。例 えば、５０００乃至１００００の範囲の分子を膜の一方側と他の側とで異なって 濾過する能力を有する繊７維を提供することができる。多孔度の適当な修正によ って、篩係数差はまた、１００００乃至１５０００の範囲、又は更には１５００ ０乃至２００００の範囲の分子量を有する分子のために最適化することもできる 。最適化は、凝固剤溶液の組成及び加えられる添加物の量及びタイプを調整し、 並びに、流速、ライン速度及びギャップ距離のような紡糸条件を変化させること によって達成できる。

実施例 以下の実施例は、本発明に従って膜を製造し及び使用するための好ましい方法を 説明する。別に示さない限り、全ての［部」は重量で与えられている。

実施例１ 表■に示した処方及び工程条件に従い、図１及び２に記述した紡糸システム及び 方法を用いて中空繊維を製造した。繊維は、実施例３に従ってテストモジュール 内に組み込み、そこに提示された手順に従って篩係数を測定した。ミオグロビン に対する得られた繊維の篩係数は、濾液流が半径方向外方に向けられたときには ０．３５であり、濾液流が内方であるときは０．８０であることが見出された表 １ ポリマー　１１０９００００１．、ポリスルホン溶媒　、、、、、、、、、、、 、、Ｎ−メチルピロリドン紡糸溶液濃度　、、、、、、、、、１５ｇ／１００ｇ コア液組成　０．、　、、　、　、　、　、　、１５／８５２−プロアリール／ 水沈殿浴組成　、、、、１．、．０．２／９８　２−プロノ（ノール／水洗浴組 成　、５１０９８０６９１．水 ギヤツプ距離　、、、、、、、、、Ｉｃｍライン速度　、、、、、、、、、、１ ８ｍ／分紡糸溶液流速　、、、、、、、、１．８ｍＬ／分コア液ピン直径、、、 、、、、、０．００９インチダイ環状間隙　、、０１．、、、．０．００３５イ ンチ実施例２ コア液組成が１０／９０２−プロパツール／水であり沈殿浴組成か５７９５２− プロパツール／水であることを除いて、実施例１と同様にして中空繊維を製造し た。図５及び６は、得られた繊維の、それぞれ２０００倍及び４００倍拡大で取 った断面の走査型電子顕微鏡写真であり、各境界から延びて中央の壁で出合って いる階梯の構造を示している。ミオグロビンについての篩係数は、外方濾液につ いては０．４５、そして内方流れについては０．９０であることが見出された。

実施例３　試験手順 試験モジュールは、約２２ｃｍの長さ及び約０．６ｃｍの内径を有する小型透析 器ケース中に１００本の繊維を入れることによって組み立てた。ポリウレタンの 埋め込み用樹脂は、各へ・ソダーから約１ｃｍ延び、約２０ｃｍの活性の長さを 残していた。透析液ボートは、各末端において該埋め込み用樹脂から約１ｃｍの 位置に配置した。

次の組成を有する標準の透析液を、血液透析機調合システムを使用して濃縮物か ら調製した。

ナトリウム　１３４ｍＥｑ／Ｌ 塩素イオン　１０４ｍＥｑ／Ｌ 酢酸　３６．６ｍＥｑ／Ｌ ブドウ糖　２５００ｍＥｑ／Ｌ ミオグロビン溶液は、透析液ＩＬ当たり３３０ｍｇのミオグロビ　、ンを添加す ることにより調製した。ミオグロビン（分子量＝１７０００）は、分光光度計法 により測定できることから、β−２ミクログロブリン（分子量＝１２０００）の ような中程度の分子のためのマーカーとして使用される。

管腔及び濾液コンパートメントは、シリンジを用いてアルコール（イソプロパツ ール又はエタノール）でブライミングした。試験モジュールを、次いで、濾液ボ ートを閉じた状態で管腔を通して２５０ｍＬを、次いて一方の濾液ボートを開い た状態で更に２００ｍＬをポンプ移送して、過剰の透析液で濯いだ。入口流速を 測定するために、透析液ボートを閉じ、注入ポンプを所望の速度（１０，５ｍＬ Ｚ分）に設定し、流出は時間を定めた回収によって測定した。

篩係数の測定のためには、繊維をテーブルの上面に対し垂直にした状態で、試験 モジュールを垂直配置に固定した。注入ポンプを人口貯蔵器に連結し、該注入ポ ンプからのチューブを底部ヘラグーに連結した。廃液のチューブは、上部ヘッダ ーに連結した。透析液ボートを閉じ、ポンプを始動させ、そして試験溶液が装置 に到達した時を時間ゼロとした。

時間ゼロにおいて、透析液の両方のストップコックを開くことによって透析液側 のブライミング溶液の液抜きを行った。次いで下側透析液ボートを閉じ、濾液コ ンパートメントが満たされると直ちに時間ゼロの濾液サンプルを上側ポートから 採取した。同時に、出口管腔サンプルを別のビーカーに回収した。入口管腔サン プルは、入口貯蔵器から直接に採取した。その後の濾液サンプルは、サンプル間 における濾液の損失なしに、３分間隔で回収した。全てのサンプルについて、Ｇ ｌｌｆｏｒｄ分光光度計を用いてミオグロビン含量を測定　、した。篩係数は、 次の方程式を用いて計算した。

サンプリングは、計算された篩係数が、３つの連続するサンプルについて一定と なるまで続けた。

本発明のバイオリアクターは、図７に示されており、図３に示した透析装置に幾 分類似の装置よりなっている。この場合においては、しかしながら、繊維を取り 囲んでおり且つハウジング９０の内部と熱硬化性樹脂９２とによって囲い込まれ ている空間８９は、生きた細胞の生育のための反応容器を形成する。ボート９７ 及び９８は、省略するか又は示したように弁９９及び１００によって閉じること ができる。そのサイズに依存して、生産物は、膜８８を通過して戻りそして廃液 の流れから精製され、又は反応容器を構成する殻空間中に集まって、そこからそ れは半連続的又はバッチベースで取り出される。

膜を横切る栄養素、老廃物及び所望の生物学的生産物の輸送は、拡散及び／又は 対流によるものである。中空繊維内において起こる軸方向の圧力降下は、装置の 入口におけるチューブ側から殻側への対流及び装置の出口における殻側からチュ ーブ側への対流を伴う、スターリングの流れもたらす。

あるタイプの細胞は、ｌＯ％牛脂仔血清を含有する高価な生育培地を要求する。

整流膜の使用は、血清成分が細胞に向かって膜を通過し次いで殻空間内に濃縮さ れることを許容し、それによって要求される培地の液量を減らす。これはまた、 精製流の液量が一層小さいため、膜を通過する生産物を精製するコストをも低下 させる。

整流膜はまた、生産物を直接に濃縮するためにも使用することができる。もしも 所望の生成物が、代謝老廃物並びに栄養素よりも大きい分子より形成されている ならば、整流膜装置は、中空繊維膜の内部を通過する液流によって栄養素が細胞 に到達すること及び老廃物が洗い去られることを許容しつつ、生産物を殻空間内 に濃縮するために使用することができる。

国際調査報告 フロントベージの続き （７２）発明者　ブラウン、リチャード、アイアメリカ合衆国６００６２イリノ イ、ノースプルツク、ビーチツリーレーン　２３３５（７２）発明者　ボーリー 、ロビン、ジーアメリカ合衆国６００４１イリノイ、イングルサイド、ワトソン ロード　３５６８９

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．バイオリアクターであって、 微孔性の構造をその壁の間に有する複数の二重皮の中空ポリマー膜であって、前 記微孔性の構造がその内部表面及び外部表面と一体に形成されたポリマーの皮を 有しており、該微孔性構造が該内側の皮及び外側の皮の間に増大された濃度で約 ５０００乃至２００００の分子量範囲内の溶質を保持することのできるポアを含 み、該膜が、前記分子量範囲内の分子よりなる溶質を含む液体の一の方向への該 膜を通る通過について、反対方向へのそのような液体の通過についての全体とし ての篩係数とは異なった全体としての篩係数を有しており、前記中空のポリマー 膜が囲いの中に一般的に平行な配向で固定されており、前記囲いの両端が前記繊 維の外部を封入するポリマー樹脂によって形成されており、前記繊維の該両端が 前記ポリマー樹脂を通って延びており、前記繊維の外部及び前記囲いの内部が生 きた細胞の生育のための生物反応容器を形作っているものである、該ポリマー膜 と、 前記膜の内部と液体流連通しているものである、液体のための流入手段と、 前記液体の流出のために前記膜の他の末端と液体流連通しているものである流出 手段と、 前記容器の内部からの液体の導入及び除去のための、通常は閉じられている開口 とからなるものである、バイオリアクター。
2. ２．前記繊維がポリスルホンポリマーよりなるものである、請求項１に記載の装 置。
3. ３．望まれない材料を体液から除去するための方法であって、透析装置であって 、囲い中に一般的に平行な配向で固定された複数の２重皮の中空ポリマー膜（前 記囲いの両端は前記繊維の外部を封入するものであるポリマー樹脂によって形成 されており、前記繊維の両端は前記ポリマー樹脂を通って延びている）と、透析 に付される液体のための流入手段（該流入手段は前記膜の内部と液体流連通して いる）と、そして透析後の液体の流出のために前記膜の他端と液体流路した流出 手段（前記二重皮の中空ポリマー膜はその壁内に徴孔性構造を有しており、該徴 孔性構造はその内部表面及び外部表面と一体に形成されたポリマーの皮を有して おり、該膜は、溶質を含有する液体の一の方向への該膜を通る通過について、同 じ液体の反対方向への該膜を通る通過についてのものとは異なるものである篩係 数を有している）と、前記囲いの内部と液体流連通した流入路及び流出路よりな りそれによって透析液を前記膜の外部表面と接触させて流すことのできるもので ある第２の液体流路と、からなるものである透析装置を提供し、 透析に付される液体を前記繊維を通して流し、透析液を前記繊維の外部と接触さ せて前記囲いを通して流す（それによって前記液体から望まれない材料が除去さ れ、そして該透析液から前記液体への望まれない材料の逆輸送が最小限に止めら れる）ことよりなるものである方法。
4. ４．規定された範囲の分子量を有する望まれない材料を体液から除去するための 方法であって、 濾過装置であって、囲いの中に一般的に平行に配向されて固定された複数の二重 皮の中空ポリマー膜（前記囲いの両端は、前記繊維の外部を該繊維の該両端が当 該ポリマー樹脂を通って延びている状態で封入するポリマー樹脂によって形成さ れている）と、濾過に付される液体のための流入手段（該流入手段は前記膜の内 部と液体流連通している）と、濾過後の該液体の流出のために前記膜の他端と液 体流連通した流出手段（前記二重皮の中空ポリマー膜はその壁内に微孔性構造を 有しており、該微孔性構造はその内部表面及び外部表面と一体に形成されたポリ マーの皮を有しており、該膜は、溶質を含有する液体の一の方向への該膜を通る 通過について、同じ液体の反対方向への該膜を通る通過についてのものとは異な るものである篩係数を有している）と、からなるものである該透析装置を提供し 、 透析に付される液体を前記繊維を通して流し、前記繊維の外部と接触させて前記 囲いを通して第２の液体を流す（それによって、前記液体から望まれない物が除 去され、そして第２の液体から前記濾過された液体への規定された分子量範囲の 望まれない物の逆流が最小限に止められる）ことからなるものである方法。
5. ５．前記分子量範囲が５０００乃至１００００、１００００乃至１５０００、及 び１５０００乃至２００００の範囲よりなる群より選ばれるものである、請求項 ４に記載の方法。
6. ６．該濾過される液体が人の血液であり、それから除去される該望まれない材料 がβ−２ミクログロブリン又は他の中程度の分子である、請求項４に記載の方法 。
7. ７．生物学的生産物を生産する方法であって、バイオリアクター容器であって、 その壁の間に微孔性構造を有する複数の二重皮の中空ポリマー膜（前記微孔性構 造は内部表面及び外部表面と一体に形成されたポリマーの皮を有しており、該微 孔性構造は該内部皮及び外部皮の間に高められた濃度にて約５０００乃至２００ ００の分子量範囲の溶質を保持することのできるポアを含んでおり、該膜は、前 記分子量範囲内の分子よりなる溶質を含有する液体の一の方向への該膜を通る通 過について、同じ液体の反対方向への該膜を通る透過についての全体としての篩 係数とは異なるものである全体としての篩係数を有しており、前記中空ポリマー 膜は囲い内に一般的に平行な配向に固定されており、前記囲いの両端は前記繊維 の外部を封入するポリマー樹脂によって形成されており、前記繊維の該両端は前 記ポリマー樹脂を通って延びており、前記繊維の外部及び前記囲いの内部は生き た細胞の生育のための生物反応容器を形作っている）と、 前記膜の内部と液体流連通しているものである、液体のための流入手段と、 前記液体の流出のために前記膜の他端と液体流連通している流出手段と、 前記容器の該内部からの液体の導入及び除去のための、通常は閉じられている開 口とからなるものである該バイオリアクター容器内に生きた細胞を閉じ込め、 前記細胞のための栄養素を含有する液体を、前記細胞への前記膜を通した前記栄 養素の輸送を許容するために、前記中空膜を通して流し、 前記細胞からの老廃材料をそれらが前記族を通して前記液体へ移されたときに除 去し、そして、その後、生物学的生産物を前記容器から除去することからなるも のである方法。