CN101980708A - 作为vegf驱动的血管生成过程的有效调节剂的咪唑并喹啉类及嘧啶衍生物 - Google Patents
作为vegf驱动的血管生成过程的有效调节剂的咪唑并喹啉类及嘧啶衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)或(II)的化合物在治疗哺乳动物靶点的VEGF驱动的血管生成疾病中的用途，使用所述化合物在温血动物、特别是人类中治疗所述疾病的方法、包含所述化合物的用于治疗所述疾病的药物制剂以及用于治疗所述疾病的所述化合物。
Description
本发明涉及特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物在治疗VEGF依赖性疾病或制备用于治疗所述疾病的药物组合物的用途、使用特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物在温血动物、特别是人类中治疗所述疾病的方法、包含特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物的用于治疗所述疾病的药物制剂以及用于治疗所述疾病的特定的咪唑并喹啉和吡啶衍生物。
已经发现，分别在WO2006/122806和WO07/084786中描述的调节PI3激酶生物活性的特定的咪唑并喹啉及嘧啶衍生物能够阻断与VEGF受体通过其相关配体活化的有关的生物学作用。因此所述化合物可用于治疗VEGF驱动的血管生成疾病。
与VEGFR/VEGF轴有关的已确立的或潜在的分子联系的症候群是例如在“P.Carmeliet和RK Jain；Angiogenesis in cancer and other diseases，Nature 2000；407：249-257”以及SM Weiss和DA Cheresh；Pathophysiological consequences of VEGF-induced vascular permeabilityNature 2005，437：4697-50”中所述的，这些文献，包括其中所引用的参考文献，全部在此引入本申请作为参考，如下所述：
●类风湿性关节炎
●滑膜炎
●骨和软骨破坏
●骨髓炎
●血管翳生长
●骨赘形成
●肝炎
●肺炎
●肾小球肾炎
●哮喘
●鼻息肉
●移植
●肝脏增殖
●早产儿视网膜病
●年龄性黄斑变性
●糖尿病性视网膜病
●脉络膜的及其它眼内病症
●白质软化病(Leukomalacia)
●甲状腺炎
●甲状腺肿大
●淋巴组织增殖性疾病(Lympopholiferative disorders)
●卡波西肉瘤
●血液恶性肿瘤(例如血管瘤)
●肥胖症
●脊髓损伤
●急性心肌梗塞
●肺、大脑和视网膜水肿
或者其任何其它组合。
目前的抗血管生成疗法是靶向于配体(通过与对抗物竞争或通过捕获内源性配体或通过可溶形式受体的表达)与它们的在内皮细胞包括血管上表达的相关受体结合(例如VEGF结合在VEGFR1、2和3上)；或者通过使用阻断酪氨酸激酶受体的激酶活性的小分子量抑制剂来阻止受体的活化(例如阻断VEGFR1、2或3活化)。其它针对上调的内皮细胞中VEGF诱导通路的内源性和天然抑制剂，或者用VEGF-毒素偶联物攻击已经存在的脉管系统的治疗策略已经有描述。PI3K抑制剂通过阻断当与VEGFR1、2或3结合时VEGF诱导的信号的传播来发挥其抗血管生成特性。PI3K/Akt通路是重要的VEGFR下游效应器，因为它是内皮细胞在体外或体内存活和增殖所需要的(HP Gerber等人，Vascular Endothelial Growth Factor Regulates Endothelial Cell Survival through the Phosphatidylinositol 3′-Kinase/Akt Signal Transduction Pathway.J Biol Chem 1998；273(46)：30336-30343；Y Fujio Y和K Walsh.Akt Mediates Cytoprotection of Endothelial Cells by Vascular Endothelial Growth Factor in an Anchorage-dependent Manner.J Biol Chem 1999；274(23)：16349-16354；LE Benjamin和E Keshet E.Conditional switching of vascular endothelial growth factor(VEGF)expression in tumors：Induction of endothelial cell shedding and regression of hemangioblastoma-like vessels by VEGFwithdrawal.PNAS 1997；94(16)：8761-8766；TL Phung等人，Pathological angiogenesis is induced by sustained Akt signaling and inhibited by rapamycin.Cancer Cen 2006；10(2)：159-170)。PI3K抑制剂已经显示消除VEGF诱导的增殖和存活(“V Dayanir等人Identification of Tyrosine Residues in Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2/FLK-1Involved in Activation of Phosphatidylinositol 3-Kinase and Cell Proliferation.J Biol Chem 2001；276(21)：17686-17692.”)，因此认为PI3K通路阻断对失控的血管功能具有重要作用(AK Olsson等人，Nature Review Molecular Cellular Biology，2006；Vol 7，359-371)。
适合于本发明的特定的咪唑并喹啉衍生物、其制备和包含它们的合适的药物制剂描述在WO2006/122806中并且包括式I的化合物：
其中
R1是萘基或苯基，其中所述苯基被独立地选自如下的一个或两个取代基取代：卤素；未被取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被一个或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未被取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未被取代或被低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未被取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是氧化基(oxido)；
条件是如果n＝1，那么带有基团R6的N原子带正电荷；
R7是氢或氨基；
或其互变异构体，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
式I的化合物中所用的基团和符号具有WO2006/122806中披露的含义，将该公开文献引入本申请作为参考。
本发明优选的化合物是描述在WO2006/122806中的化合物，选自以下化合物；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-{4-[8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；
2-甲基-2-(4-{3-甲基-8-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-苯基)-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-{4-[8-(2-氟-喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-6-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-5-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹喔啉-6-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；
2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；
1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-萘-2-基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-萘-2-基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-邻甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-邻甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；
乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺；
乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺；
N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；
5-{1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-2-甲腈；
2-[4-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈；
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈；
1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-环丙烷甲腈；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
8-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-嘧啶-5-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；和
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
或其互变异构体、或其可药用盐或水合物或溶剂化物。
本发明特别优选的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成例如作为实施例1(化合物A)描述在WO2006/122806中。
本发明另一种特别优选的化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮的合成例如作为实施例86(化合物B)描述在WO2006/122806中。
在WO07/084786中描述了适合本发明的特定的嘧啶衍生物、它们的制备以及包含它们的适合的药物制剂，并且包括式II化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，
其中W是C，Rw或N，其中Rw选自：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)卤素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)磺酰氨基；
R1选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代的和未取代的烷基，
(6)取代的和未取代的链烯基，
(7)取代的和未取代的炔基，
(8)取代的和未取代的芳基，
(9)取代的和未取代的杂芳基，
(10)取代的和未取代的杂环基，
(11)取代的和未取代的环烷基，
(12)-COR1a，
(13)-CO2R1a，
(14)-CONR1aR1b，
(15)-NR1aR1b，
(16)-NR1aCOR1b，
(17)-NR1aSO2R1b，
(18)-OCOR1a，
(19)-OR1a，
(20)-SR1a，
(21)-SOR1a，
(22)-SO2R1a，和
(23)-SO2NR1aR1b，
其中R1a和R1b独立地选自
(a)氢，
(b)取代的或未取代的烷基，
(c)取代的和未取代的芳基，
(d)取代的和未取代的杂芳基，
(e)取代的和未取代的杂环基，和
(f)取代的和未取代的环烷基；
R2选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)氨基，
(7)取代的和未取代的烷基，
(8)-COR2a，和
(9)-NR2aCOR2b，
其中R2a和R2b独立地选自
(a)氢，和
(b)取代的或未取代的烷基；
R3选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代的和未取代的烷基，
(6)取代的和未取代的链烯基，
(7)取代的和未取代的炔基，
(8)取代的和未取代的芳基，
(9)取代的和未取代的杂芳基，
(10)取代的和未取代的杂环基，
(11)取代的和未取代的环烷基，
(12)-COR3a，
(13)-NR3aR3b，
(14)-NR3aCOR3b，
(15)-NR3aSO2R3b，
(16)-OR3a，
(17)-SR3a，
(18)-SOR3a，
(19)-SO2R3a，和
(20)-SO2NR3aR3b，
其中R3a和R3b独立地选自
(a)氢，
(b)取代的或未取代的烷基，
(c)取代的和未取代的芳基，
(d)取代的和未取代的杂芳基，
(e)取代的和未取代的杂环基，和
(f)取代的和未取代的环烷基；并且
R4选自
(1)氢，和
(2)卤素。
在式II化合物的定义中所用的基团和符合具有在WO07/084786中公开的含义，将该公开内容并入本申请作为参考。
本发明的优选化合物是在WO07/084786中特别描述的化合物。本发明特别优选的化合物是5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物C)。在WO07/084786中作为实施例10描述了5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成。
根据本发明，优选使用式I和II的化合物治疗以下疾病：
●类风湿性关节炎
●滑膜炎
●骨和软骨破坏
●骨髓炎
●血管翳生长
●骨赘形成
●肝炎
●肺炎
●肾小球肾炎
●哮喘
●鼻息肉
●移植
●肝脏增殖
●早产儿视网膜病
●年龄性黄斑变性
●糖尿病性视网膜病
●脉络膜的及其它眼内病症
●白质软化病
●甲状腺炎
●甲状腺肿大
●淋巴组织增殖性疾病
●卡波西肉瘤
●血液恶性肿瘤(例如血管瘤)
●肥胖症
●脊髓损伤
●急性心肌梗塞
●肺、大脑和视网膜水肿
或者其任何其它组合。
具体而言，本发明涉及治疗VEGF驱动的血管生成疾病的方法，包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的特定的式I的咪唑并喹啉衍生物，特别优选2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)或者8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)或者特定的式II的吡啶衍生物，特别优选5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物C)。
此外，本发明涉及特定的式I的咪唑并喹啉衍生物，特别优选2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)或者8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)或者特定的式II的吡啶衍生物，特别优选5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物C)，在制备治疗VEGF驱动的血管生成疾病或恶性肿瘤或对靶向于VEGF和/或VEGFR家族成员的药物具有获得性抗性的疾病的药物制剂中的用途。
对于用VEGF和/或VEGFR调节剂的治疗的抗性可以在采用所述VEGF和/或VEGFR调节剂治疗的过程中通过不同机制获得。
具体而言，本发明涉及采用式I化合物，特别优选2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)或者8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)，或者式II的化合物，特别优选5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物C)，或其可药用盐，对依赖于VEGF或在用VEGF/VEGFR轴的调节剂进行治疗的过程中获得抗性的疾病或恶性肿瘤的治疗。靶向于VEGF/VEGFR轴的可能的药物是例如贝伐珠单抗、Ranibizumab、AVE0005、HuMV833、2C3、CBO-P11、舒尼替尼、索拉非尼、Vatalanib、Zactima、米哚妥林、Angiozyme、AG-013736、Lestautinib、CP-547，632、CEP-7055、KRN633、NVP-AEE788、IMC-1211、ZK260253、Semaxanib、E-7107、AS-3、Cand5和PTC-299。
式(I)或(II)的化合物也可以与其它活性化合物组合用于治疗VEGF驱动的血管生成疾病，例如在WO2006/122806和WO07/084786中公开的组合伴侣，更优选VEGF或VEGFR靶向药物，例如但不限于抗-VEGF贝伐珠单抗、抗-VEGF、Ranibizumab AVE0005、抗-VEGF HuMV833、抗-VEGF 2C3、抗-VEGF CBO-P11、舒尼替尼、索拉非尼、Vatalanib、Zactima、米哚妥林、Angiozyme、AG-013736、Lestautinib、CP-547，632、CEP-7055、KRN633、NVP-AEE788、IMC-1211、ZK260253、Semaxanib、E-7107、AS-3、Cand5和PTC-299；以及HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、tanespimycinm、alvespimycin、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922。
本发明中的“组合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的几部分的药盒，其中式(I)化合物和组合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使组合伴侣表现出合作、例如协同作用。
式I化合物可以单独施用或者与一种或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合治疗采用固定组合的形式，或者本发明化合物和一种或多种其它治疗化合物的施用是交错的或彼此独立的，或者组合施用固定组合和一种或多种其它治疗化合物。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、重量、性别和医疗条件；被治疗病症的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；和所用的具体化合物。具有普通技能的内科医师、临床医师或兽医可以很容易确定并且开出预防、对抗或阻止疾病进程所需的有效量的药物。在产生功效的范围内达到药物浓度的最佳处方需要基于药物对靶点有效性的动力学的方案。这涉及考虑药物的分布、平衡和消除。
本发明化合物可以通过任何常规途径施用，特别是非肠道施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式，肠道施用，例如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或者乳膏剂的形式，或者以经鼻或栓剂的形式。局部施用是例如施用于皮肤。局部施用的进一步形式是施用于眼。包含本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法通过与可药用载体或稀释剂混合制备。
药物组合物包含有效治疗上述障碍中的一种的量的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体以及适用于局部、肠道(例如口服或直肠)或非肠道施用的可药用载体并且该载体可以是无机的或有机的固体或液体。用于口服施用的药物组合物、特别是片剂或明胶胶囊剂包含活性成分和稀释剂(例如乳糖、右旋糖、甘露醇和/或甘油)，和/或润滑剂和/或聚乙二醇。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉(例如玉米、小麦或者大米淀粉)、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要，包含崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)和/或泡腾混合物或吸附剂、染料、矫味剂和甜味剂。还可以以非肠道的可施用组合物的形式或以输注溶液剂的形式应用本发明的药理学活性化合物。药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如果需要，本发明的药物组合物可以包含其它药理学活性物质，其通过本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干过程，并且包含约1％至99％、特别是约1％至约20％的活性成分。
附图简述：
图1表示化合物A对VEGF诱导的增殖的作用。HUVEC细胞进行接种，在低血清的含有(V)或不含(0)VEGF并且含有BrDU的培养基中饥饿，与浓度增加的化合物A孵育24小时。通过对掺入的BrDU进行定量来测定内皮细胞增殖。进行了四个独立的实验，每组n＝3孔，相对于基线，VEGF处理的对照(用水平线表示)＊p＝＜0.05(ANOVA-Dunnet’s)。
X-射线衍射图谱。
图2显示化合物A在体内对VEGF诱导的新生血管化作用的作用。移植了Teflon琼脂室(只装有琼脂(琼脂)或含有2mg/mL的VEGF165(琼脂+VEGF))的FVB小鼠在化合物A的指定剂量水平和剂量方案或溶媒对照(溶媒，所有各图)下口服处理4天。最后剂量后24小时处死动物，用于对VEGF诱导的新血管生成的组织的量进行定量(左图)和通过ELISA定量Tie-2水平(右图)。＊，p＝＜0.05(ANOVA-Dunnett’s)，相对于VEGF处理的对照。
图3：化合物A、B和C在体内对VEGF诱导的渗透性的作用。FVB小鼠用化合物A(30mg/kg)或化合物B(7.5mg/kg)或化合物C(50mg/kg)在指定的时间口服预处理，对其静脉注射伊文思蓝，30分钟后在耳部注射VEGF进行激发。接着处死小鼠，测定染料外渗区域。＊，p＝＜0.05
图4：化合物A和C对肿瘤内液压力的作用。具有原位的BN472肿瘤的大鼠含有插入肿瘤中的压力传感导管，对其采用化合物A(30mg/kg-上图，暗区域)或化合物C(2.5mg/kg-下图，暗区域)或溶媒对照(两个图，灰色区域)进行口服处理一次。记录IFP 24小时，绘制出变化(Δ)(上图，暗线：未处理的动物；灰线/采用了如图的上方所指出的处理)。
实施例
式(I)和(II)的化合物及其盐的效能可以证明如下：
实施例1：HUVEC增殖试验：
使用BrdU掺入试剂盒(Biotrak Cell Proliferation Elisa System V.2，Amersham，英国)对VEGF诱导的HUVEC增殖的作用进行检验。将亚汇合的HUVEC以5x103个细胞/孔的密度接种到涂覆了1.5％明胶的96孔板上，接着在37℃和5％CO2下在含有5％FBS(PromoCell，瑞士)的生长培养基中孵育。24小时后，将培养基替换为含有1.5％FBS的基础培养基。再过24小时后，更新培养基，加入化合物或溶媒对照。同时加入人VEGF165(10ng/ml)。孵育24小时后，加入BrdU标记的溶液，将细胞再孵育24小时，随后固定、封闭，加入过氧化物酶-标记的抗BrdU抗体。接着使用3，3’5，5’-四甲基联苯胺底物检测结合的抗体，该底物可形成显色的反应产物，可在450nm下用分光光度计定量。
实施例2：体内的室移植物血管发生试验
向无菌的组织室(由全氟代-烷氧基-
构成)填充500μl熔化的0.8％w/v琼脂，其含有20U/mL肝素(Novo Nordisk A/S，Bagsvaerd，丹麦)，含有或不含生长因子(VEGF165，2μg/mL)，将其在无菌条件下皮下移植到雌性小鼠(FVB；Charles River Laboratories，les Oncins，法国)的背侧腹。在室移植的4-6小时前开始治疗，接着每天按照指定的剂量方案治疗3天。接着将所述的室从动物中取出，将已经形成血管化的组织取下并称重。将组织样品在RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl，121mM NaCl，1mM EDTA，6mM EGTA，1％NP-40，20mM NaF，1mM Pefabloc SC，1mM Na3VO4)中匀浆，在7000rpm离心1小时，将上清液使用0.45μm注射器用滤器(
GF，Gelman Sciences，Ann Arbor，MI，USA)过滤。对于Tie-2水平测定，将Nunc(Naperville，IL)Maxisorp 96孔板用捕获抗体抗-Tie-2AB33(UBI，Hauppauge，NY)在4℃覆盖过夜，抗体浓度为2μg/mL(100μL/孔)。将各孔用TPBS(Tween 80PBS)洗涤，通过与3％Top-Block(Juro，Lucerne，Switzerland)在室温下孵育2小时进行封闭。加入300μg的蛋白裂解物，孵育2小时，接着将各孔洗涤3次，随后加入在TPBS+0.1％Top-Block中的山羊抗小鼠Tie-2抗体(R&D Systems，Minneapolis，MN；0.5μg/mL)和偶联了碱性磷酸酶的抗山羊抗体(Sigma，St.Louis，MO；稀释比例1∶6,000)，室温下1小时。在与对-硝基苯基磷酸酯底物(Sigma)一起孵育后，检测Tie-2抗体复合物。发光反应的吸光度用ELISA读数器在405nm下测定。使用溶解于RIPA缓冲液的与人IgG1的恒定区融合的重组人Tie-2的胞外结构域(sTie-2Fc)作为标准品，浓度范围0.1-300ng/孔。
实施例3：体内的VEGF诱导的渗透性试验(Miles试验)
将200μl的伊文思蓝(0.5％)注射到雌性FVB小鼠的尾静脉中。30分钟后，将小鼠麻醉(3％异氟烷在O2中，
Abbott AG，Cham，瑞士)，接着放置在手术区，维持温度39℃。用两侧带有尖头的钢锥伸展开它们的耳朵，暴露其背侧面。借助显微镜，接着将30G皮下注射针头插入耳朵的第一和第二神经血管束之间的皮肤，插进4-5mm。使用微升注射器(250μl，Hamilton，Bonaduz，瑞士)注射2微升的VEGF164(10ng/μl)，形成2x 2mm的皮下泡。结合于血清白蛋白的伊文思蓝染料在微血管通透性增加的部位外渗，产生肉眼可见的蓝斑，这提供了血管通透性的测量。在所有动物注射30分钟后，对真皮内注射的部位照相。VEGF-介导的血管渗漏通过测定VEGF注射部位外渗的染料面积(mm2)进行定量，使用计算机辅助图像分析软件(KS-4003.0显像系统，Zeiss，德国)中的基于像素的阈进行。
实施例4：肿瘤间质液压
在清醒的、自由活动的大鼠中测量BN472肿瘤的IFP，大鼠保持在其笼中，使用完全合适的可植入的小型化放射遥测系统，其包括4个基本组件：可植入的传感器(AM单位，模型TLM-PAC10，体积：1.1cc，重量：1.4g)，其持续地感知和传递来自动物中的信息，一个位于笼下的接收器，一个用于信号协调的矩阵界面，和一个基于计算机的数据采集系统，用于收集、分析和储存数据。将传感器的主体在无菌条件下皮下植入到被异氟烷(3％异氟烷在O2中)麻醉的动物的胁腹。简而言之，一旦动物完全无意识，将它们放置到加热毯上，剃去腹部区域的毛发。接着通过用聚乙烯吡咯酮碘进行外科擦洗皮肤来准备腹部的腹侧面。将动物仰面放置，沿着腹中线做出约30mm的皮肤切口，将皮肤与肌肉壁分离，形成气囊。接着将无菌的传感器置于该囊中，将传感导管在皮下推进到肿瘤部位(最低的乳房脂肪垫)。压力传感导管被插入到肿瘤的主体内(4-5mm深)，用组织粘合剂(Vetbond；3M Company)固定进入的部位。使用夹子，通过轻柔压放连接于遥测转导器的管子来检验在压力导管和肿瘤之间的液体信息。如果在试验前后读数差异不超过1mm Hg，则表示导管移植良好。但是，在大多数的移植肿瘤中，肿瘤内的IFP脉搏压的波形曲线可能在高分辨度下记录，可证明更好的足够的传感导管的放置。移植遥测传感器的总的手术时间约20分钟。在手术后和8-12小时后使用Buprenorphin(
Reckittand Colman)皮下注射0.05mg/kg两次，来提供术后的镇痛。手术后，将无意识的动物放在干净笼中的软材料上，任意饮水。使用外部的加热灯来维持体温。将动物保持两天，以便从手术中恢复，接着开始获取任何生理数据。在所有动物中持续记录IFP超过24小时直至10天，以1分钟周期循环分析10秒，采样速率为500-Hz。使用梯形法则来确定治疗后24小时记录的曲线下面积(AUC)。
Claims (12)
1.式I的化合物或其互变异构体，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物在制备治疗VEGF驱动的血管生成疾病的药物制剂中的用途，
其中
R1是萘基或苯基，其中所述苯基被独立地选自如下的一个或两个取代基取代：卤素；未被取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被一个或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；R2是O或S；R3是低级烷基；R4是未被取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未被取代或被低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未被取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；R5是氢或卤素；n是0或1；R6是氧化基；条件是如果n＝1，那么带有基团R6的N原子带正电荷；R7是氢或氨基。
2.式II化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐在制备治疗VEGF驱动的血管生成疾病的药物制剂中的用途，
其中W是C，Rw或N，其中Rw选自：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)卤素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)磺酰氨基；
R1选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代的和未取代的烷基，
(6)取代的和未取代的链烯基，
(7)取代的和未取代的炔基，
(8)取代的和未取代的芳基，
(9)取代的和未取代的杂芳基，
(10)取代的和未取代的杂环基，
(11)取代的和未取代的环烷基，
(12)-COR1a，
(13)-CO2R1a，
(14)-CONR1aR1b，
(15)-NR1aR1b，
(16)-NR1aCOR1b，
(17)-NR1aSO2R1b，
(18)-OCOR1a，
(19)-OR1a，
(20)-SR1a，
(21)-SOR1a，
(22)-SO2R1a，和
(23)-SO2NR1aR1b，
其中R1a和R1b独立地选自
(a)氢，
(b)取代的或未取代的烷基，
(c)取代的和未取代的芳基，
(d)取代的和未取代的杂芳基，
(e)取代的和未取代的杂环基，和
(f)取代的和未取代的环烷基；
R2选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)氨基，
(7)取代的和未取代的烷基，
(8)-COR2a，和
(9)-NR2aCOR2b，
其中R2a和R2b独立地选自
(a)氢，和
(b)取代的或未取代的烷基；
R3选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代的和未取代的烷基，
(6)取代的和未取代的链烯基，
(7)取代的和未取代的炔基，
(8)取代的和未取代的芳基，
(9)取代的和未取代的杂芳基，
(10)取代的和未取代的杂环基，
(11)取代的和未取代的环烷基，
(12)-COR3a，
(13)-NR3aR3b，
(14)-NR3aCOR3b，
(15)-NR3aSO2R3b，
(16)-OR3a，
(17)-SR3a，
(18)-SOR3a，
(19)-SO2R3a，和
(20)-SO2NR3aR3b，
其中R3a和R3b独立地选自
(a)氢，
(b)取代的或未取代的烷基，
(c)取代的和未取代的芳基，
(d)取代的和未取代的杂芳基，
(e)取代的和未取代的杂环基，和
(f)取代的和未取代的环烷基；并且
R4选自
(1)氢，和
(2)卤素。
R1是萘基或苯基，其中所述苯基被独立地选自如下的一个或两个取代基取代：卤素；未被取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被一个或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；R2是O或S；R3是低级烷基；R4是未被取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未被取代或被低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未被取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；R5是氢或卤素；n是0或1；R6是氧化基；条件是如果n＝1，那么带有基团R6的N原子带正电荷；R7是氢或氨基。
3.根据权利要求1的用途，其中式I的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或者2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或者8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
4.根据权利要求2的用途，其中式II的化合物是5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所治疗的疾病是类风湿性关节炎，滑膜炎，骨和软骨破坏，骨髓炎，血管翳生长，骨赘形成，肝炎，肺炎，肾小球肾炎，哮喘，鼻息肉，移植，肝脏增殖，早产儿视网膜病，年龄性黄斑变性，糖尿病性视网膜病，脉络膜的及其它眼内病症，白质软化病，甲状腺炎，甲状腺肿大，淋巴组织增殖性疾病，卡波西肉瘤，血液恶性肿瘤(例如血管瘤)，肥胖症，脊髓损伤，急性心肌梗塞，肺、大脑和视网膜水肿，或者其任何其它组合。
6.治疗VEGF驱动的血管生成疾病的方法，包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项的式I或式II的化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中所治疗的疾病是根据权利要求5的疾病。
8.治疗VEGF驱动的血管生成疾病的药物制剂，其包含根据权利要求1-4中任一项的式I或式II的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
9.根据权利要求8的药物制剂，其中所治疗的疾病是根据权利要求5的疾病。
10.根据权利要求1-4中任一项的式I或式II的化合物或其可药用盐在治疗VEGF驱动的血管生成疾病中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所治疗的疾病是根据权利要求5的疾病。
12.组合产品，其包括选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(化合物B)和5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物C)的式I或式II的化合物；选自贝伐珠单抗、抗-VEGF、Ranibizumab AVE0005、抗-VEGF HuMV833、抗-VEGF 2C3、抗-VEGFCBO-P11、舒尼替尼、索拉非尼、Vatalanib、Zactima、米哚妥林、Angiozyme、AG-013736、Lestautinib、CP-547，632、CEP-7055、KRN633、NVP-AEE788、IMC-1211、ZK260253、Semaxanib、E-7107、AS-3、Cand5和PTC-299的VEGF或VEGFR靶向药物；以及HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、tanespimycinm、alvespimycin、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，和任选的至少一种可药用载体，其中所述活性成分各自以游离形式或可药用盐形式存在，其用于同时、分别或依次应用来治疗VEGF驱动的血管生成疾病。
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