CN101965330A

CN101965330A - 制备β-巯基羧酸类化合物的方法

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Publication number: CN101965330A
Application number: CN2009801083121A
Authority: CN
Inventors: 青木英雅; 黑岩昭男; 涉谷彰
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Lishennoco Co ltd; Resonac Holdings Corp
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-11
Publication date: 2011-02-02
Anticipated expiration: 2029-03-11
Also published as: EP2268614B1; US20110015436A1; JP2009242384A; KR101244728B1; TW201002657A; CN101965330B; JP5424672B2; TWI433832B; US8258340B2; WO2009113711A1; EP2268614A1; KR20100123754A

Abstract

本发明的目的是提供一种由易得的α，β-不饱和羧酸类化合物以高收率和生产率工业化生产β-巯基羧酸类化合物的方法，该β-巯基羧酸类化合物可用作药物和农用化学品的合成原料或作为聚合化合物的添加剂。本发明的特征在于在α，β-不饱和羧酸类化合物与硫化氢反应制备β-巯基羧酸类化合物时使用具有酰胺基和由式(1)代表的溶剂。尤其是，更优选在6.0-8.5的pH值进行反应。(在式(1)中，R¹代表氢原子、具有1至5个碳原子的烷氧基、具有1至5个碳原子的烷基、氨基和具有1至5个碳原子的烷基氨基中的任意一种；R²和R³各自独立地代表氢原子和具有1至5个碳原子的烷基中的任意一种；当R²和R³都不是氢原子时，R²和R³可以一起通过亚烷基形成环结构；并且当R¹和R²都不是氢原子时，R¹和R²可以通过亚烷基形成环结构。)

Description

制备β-巯基羧酸类化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种方法，其中选自α，β-不饱和羧酸、α，β-不饱和羧酸酯、α，β-不饱和酰胺、α，β-不饱和醛和α，β-不饱和酮(下文中，将这些化合物统称为α，β-不饱和羧酸类化合物)中的任意一种为原料化合物，并且使α，β-不饱和羧酸类化合物中的任意一种与硫化氢反应，有效制备对应于原料化合物的β-巯基羧酸、β-巯基羧酸酯、β-巯基酰胺、β-巯基醛和β-巯基酮(下文中，将这些化合物统称为β-巯基羧酸类化合物)中的任意一种。

背景技术

迄今，巯基化合物一直作为合成原料广泛用于各种药物和农用化学品。尤其是，公认α，β-巯基羰基化合物作为抗氧化剂的有用性，以及作为聚合化合物稳定剂在工业上的应用(参见日本专利特开No.2003-252918；专利文献1)。

作为制备β-巯基羰基化合物的方法之一，已知的方法是α，β-不饱和羧酸和硫化氢的迈克尔加成反应(Michael addition reaction)。

此外，有报道称迈克尔加成反应在二乙胺存在下通过使用硫化氢以丙烯酸作为α，β-不饱和羧酸进行(参见Acta Chimica Scandinavica 1951，5，690-698；非专利文献1)。

然而，在非专利文献1中描述的利用所述反应的方法中，因为大大过量地使用二乙胺和反应耗费时间长而使生产率低。因此，为了工业化和有效地生产α，β-巯基羰基化合物，存在的问题是必需有二乙胺的回收设备。

此外，有报道称可在大大过量的氢氧化钠存在下通过丙烯酸与氢硫化钠反应合成β-巯基丙酸(参见日本专利特开No.2001-187778；专利文献2)。

然而，在该方法中，为了抑制副反应需要相对于底物5个或更多当量的氢氧化钠，并且需要酸与过量的碱中和。因此，需要处置大量生成的无机盐，一个问题是这种方法不适合于工业化生产。

此外，日本专利特开No.2001-354643(专利文献3)和日本专利特开No.2001-354644(专利文献4)公开了一种制备硫化烯烃的方法，在该方法中在固态酸催化剂存在下通过使用硫的衍生物和硫化氢将烯烃硫化，其中固态酸催化剂例如为沸石等。

在专利文献3和4中，有关于对作为中间产物产生的硫醇的描述。然而，在这些文献中，最终目标化合物不是作为本发明目标化合物的巯基化合物，而是有机硫化物、二硫化物和多硫化物。因此，相对于巯基化合物，应将硫醇的产生抑制到尽可能低的水平。

此外，专利文献3和4描述了可将原料烯烃用溶剂稀释，但是此处描述的溶剂是饱和脂族烃，例如甲烷、乙烷、戊烷等，即非极性溶剂。没有关于使用与极性溶剂，例如水等，相容的极性溶剂的描述，也没有相关的建议。而且，也没有对其效果的描述。

[专利文献1]日本专利特开No.2003-252918

[专利文献2]日本专利特开No.2001-187778

[专利文献3]日本专利特开No.2001-354643

[专利文献4]日本专利特开No.2001-354644

[非专利文献1]Acta Chimica Scandinavica 1951，5，690-698

发明内容

本发明要解决的问题

本发明的目的是提供一种工业化生产β-巯基羧酸类化合物的方法，该方法使用易得的α，β-不饱和羧酸类化合物作为原料，以高收率和高生产率生产可作为药物和农用化学品的合成原料或聚合化合物添加剂的有用的β-巯基羧酸类化合物。

解决问题的方法

本发明发明人进行了勤勉的研究，因此发现一种方法，该方法在α，β-不饱和羧酸类化合物与硫化氢反应制备β-巯基羧酸类化合物时，使用含有酰胺基的溶剂或其酰胺基的氢被烷基代替的溶剂作为反应溶剂。此外，在该方法中，本发明发明人还特别发现了一种反应在特定氢离子浓度(特定的pH范围)下进行的方法。基于这些发现，实现了本发明。

也就是说，本发明涉及如下[1]-[10]中所述的制备β-巯基羧酸类化合物的方法。

[1]一种制备β-巯基羧酸类化合物的方法，包括：

准备含有选自α，β-不饱和羧酸、α，β-不饱和羧酸酯、α，β-不饱和酰胺、α，β-不饱和醛和α，β-不饱和酮的α，β-不饱和羧酸类化合物中的任意一种，硫化氢和溶剂的液体；然后

加热该液体使所述α，β-不饱和羧酸类化合物中的任意一种与所说硫化氢反应，从此制备对应于所用的α，β-不饱和羧酸类化合物的选自β-巯基羧酸、β-巯基羧酸酯、β-巯基酰胺、β-巯基醛和β-巯基酮的β-巯基羧酸类化合物中的任意一种，

其中所述溶剂选自由式(1)代表的化合物，并且混合溶剂中含有由式(1)代表的化合物和水；

在式(1)中，R¹代表氢原子、具有1至5个碳原子的烷氧基、具有1至5个碳原子的烷基、氨基和具有1至5个碳原子的烷基氨基中的任意一种；R²和R³各自独立地代表氢原子和具有1至5个碳原子的烷基中的任意一种；当R²和R³都不是氢原子时，R²和R³可以一起通过亚烷基形成环结构；并且当R¹和R²都不是氢原子时，R¹和R²可以通过亚烷基形成环结构。

[2]根据[1]的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中在反应前在6℃下测定的液体的pH值在6.0-8.5范围内。

[3]根据[1]或[2[的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中反应在70-200℃进行。

[4]根据[3]的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中混合溶剂中水的含量是1-50质量％。

[5]根据[1]至[4]中任意一项的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中由式(1)代表的化合物是选自N-甲基甲酰胺(MFA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基甲酰胺(EFA)、N，N-二乙基甲酰胺(DEF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的一种或更多种。

[6]根据[2]的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中液体的pH值通过选自含有碱金属或碱土金属的碱性物质，和有机碱性物质的pH调节剂调节。

[7]根据[1]的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中α，β-不饱和羧酸类化合物是α，β-不饱和羧酸或α，β-不饱和羧酸酯。

[8]根据[1]或[7]的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中α，β-不饱和羧酸是丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、2-戊烯酸、肉桂酸、2-甲基肉桂酸、3-甲基肉桂酸、4-甲基肉桂酸、2，3-二甲基肉桂酸、2，4-二甲基肉桂酸、3，4-二甲基肉桂酸、2-羟基肉桂酸、3-羟基肉桂酸、4-羟基肉桂酸、2，3-二氢肉桂酸、2，4-二氢肉桂酸、3，4-二氢肉桂酸、2-己烯酸和4-甲基-2-戊烯酸中的任意一种。

[9]根据[1]或[7]的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中α，β-不饱和羧酸酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、巴豆酸甲酯、巴豆酸乙酯、巴豆酸丙酯、巴豆酸丁酯、2-戊烯酸甲酯、2-戊烯酸乙酯、2-戊烯酸丙酯和2-戊烯酸丁酯中的任意一种。

[10]根据[1]的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中α，β-不饱和酮是环戊烯酮、环己烯酮和环庚烯酮中的任意一种。

发明效果

根据本发明的制备方法，可高收率和高生产率地生产β-巯基羧酸类化合物而无需使用固态催化剂等。此外，由于以高收率制备β-巯基羧酸类化合物，可以简化纯化过程并且本发明作为工业生产方法特别地有用。

本发明的最佳实施方式

以下将详述本发明。

[反应]

本发明的反应使用由下式(1)代表的溶剂，通过α，β-不饱和羧酸类化合物与硫化氢反应获得β-巯基羧酸类化合物，在该β-巯基羧酸类化合物中紧邻羰基(C＝O)碳的α碳和邻近的β碳通过单键键合。

此外，作为上述反应中的一个实例，巴豆酸和硫化氢的反应如下所示。

CH₃-CH＝CH-COOH+H₂S→CH₃-CH(SH)-CH₂-COOH

[α，β-不饱和羧酸类化合物]

在本发明的方法中，作为原料化合物使用的α，β-不饱和羧酸类化合物可以是α，β-不饱和羧酸、α，β-不饱和羧酸酯、α，β-不饱和酰胺、α，β-不饱和醛和α，β-不饱和酮中的任意一种。

此处，术语“α，β-不饱和”意味着紧邻羰基(C＝O)碳的α碳和邻近的β碳通过双键键合。

α和β碳可以各自独立地与烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、羧基、酰基、烷氧羰基(酯)和酰氧基键合，代替氢原子。

这些取代基可以相同或不同。另外，其他的官能团可以与这些取代基键合，并且可以是，例如具有氧代基团(oxo group)的烷基(2-氧代丙基等)。

此外，本发明中使用的α，β-不饱和羧酸类化合物的实例还包括α，β-不饱和羧酸的β碳上键合有羧基的化合物，例如，马来酸、富马酸、马来酸酐等。

此外，α碳和β碳可以通过亚烷基等形成环状结构。这种环状结构可含有羰基碳(例如环酮等)或氮(例如内酰胺等)。

在与α或β碳键合的取代基中，从原料易得的角度，优选烷基和芳基。

烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。其中，甲基、乙基和异丙基是优选的。

环烷基包括环戊基、环己基和环庚基。其中，从原料易得的角度，环戊基和环己基是优选的。

芳基包括苯基、甲苯基、二甲苯基和萘基。

芳烷基包括苄基和苯乙基。其中，从原料易得的角度，苄基和苯乙基是优选的。

烷氧基包括甲氧基和乙氧基。

酰基包括甲酰基、乙酰基和苯甲酰基。

烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、己氧基羰基、异己氧基羰基、环己氧基羰基和苄氧基羰基。其中，从原料易得的角度，甲氧基羰基和乙氧基羰基是优选的。

酰氧基包括乙酰氧基和苯甲酰氧基。

在本发明的方法中，作为原料化合物使用的α，β-不饱和羧酸类化合物包括α，β-不饱和羧酸、α，β-不饱和羧酸酯、α，β-不饱和酰胺、α，β-不饱和醛和α，β-不饱和酮。

根据本发明，可以较高收率和较高生产率工业化生产β-巯基羧酸类化合物，特别是当用α，β-不饱和羧酸和α，β-不饱和羧酸酯作为原料时。

其原因尚不清楚，但是一般认为，当在本说明书描述的制备条件下使用α，β-不饱和羧酸或α，β-不饱和羧酸酯时，羰基被活化，并且因此增加了双键部分的反应性。

此外，为了制得想要的β-巯基羧酸类化合物，要对应于β-巯基羧酸类化合物选择作为原料化合物的α，β-不饱和羧酸类化合物。

例如，当制备β-巯基羧酸时，只可以选择α，β-不饱和羧酸作为原料化合物。

α，β-不饱和羧酸的具体实例包括丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、2-甲基巴豆酸、3-甲基巴豆酸、2-戊烯酸、2-己烯酸、富马酸、马来酸、肉桂酸、别肉桂酸、α-甲基肉桂酸、2-甲基肉桂酸、3-甲基肉桂酸、4-甲基肉桂酸、2，3-二甲基肉桂酸、2，4-二甲基肉桂酸、3，4-二甲基肉桂酸、2-羟基肉桂酸、3-羟基肉桂酸、4-羟基肉桂酸、2，3-二氢肉桂酸、2，4-二氢肉桂酸、3，4-二氢肉桂酸、4-甲基-2-戊烯酸、1-环己烯羧酸、1-环戊烯羧酸、3-(2-呋喃基)丙烯酸、2，5-二氢噻吩-3-甲酸等。

其中，从原料易得的角度，丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、2-戊烯酸、富马酸、马来酸、肉桂酸和4-甲基-2-戊烯酸是优选的。

α，β-不饱和羧酸酯的具体实例包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸丁酯、巴豆酸甲酯、巴豆酸乙酯、巴豆酸丙酯、巴豆酸异丙酯、巴豆酸丁酯、2-戊烯酸甲酯、2-戊烯酸乙酯、2-戊烯酸丙酯、2-戊烯酸异丙酯、2-戊烯酸丁酯、富马酸二甲酯、富马酸二乙酯、富马酸甲酯、富马酸乙酯、富马酸二丙酯、富马酸二异丙酯、富马酸二丁酯、马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、马来酸甲酯、马来酸乙酯、马来酸二丙酯、马来酸二异丙酯、马来酸二丁酯、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丙酯、肉桂酸异丙酯、肉桂酸丁酯、别肉桂酸甲酯、别肉桂酸乙酯、4-甲基-2-戊烯酸甲酯、4-甲基-2-戊烯酸乙酯、4-甲基-2-戊烯酸丙酯、4-甲基-2-戊烯酸异丙酯、4-甲基-2-戊烯酸丁酯、2，5-二氢噻吩-3-甲酸甲酯等。

其中，从原料易得的角度，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、巴豆酸甲酯、巴豆酸乙酯、2-戊烯酸甲酯、2-戊烯酸乙酯、4-甲基-2-戊烯酸甲酯、肉桂酸甲酯和肉桂酸乙酯是更优选的。

α，β-不饱和酰胺的具体实例包括丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、巴豆酸酰胺、N-甲基巴豆酸酰胺、N-乙基巴豆酸酰胺、3-甲基巴豆酸酰胺、马来酸酰胺、肉桂酸酰胺、N-甲基肉桂酸酰胺、N-乙基肉桂酸酰胺、α-甲基肉桂酸酰胺、N-甲基-α-甲基肉桂酸酰胺、N-乙基-α-甲基肉桂酸酰胺等。

其中，从原料易得的角度，丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、巴豆酸酰胺、3-甲基巴豆酸酰胺、肉桂酸酰胺是更优选的。

α，β-不饱和醛的具体实例包括丙烯醛、巴豆醛、3-甲基巴豆醛、2-戊烯醛、富马醛、马来醛、肉桂醛、α-甲基肉桂醛、2-甲基肉桂醛、3-甲基肉桂醛、4-甲基肉桂醛、2-羟基肉桂醛、3-羟基肉桂醛、4-羟基肉桂醛等。

其中，从原料易得的角度，巴豆醛、3-甲基巴豆醛、2-戊烯醛和肉桂醛是更优选的。

α，β-不饱和酮的实例包括甲基乙烯基酮、乙基乙烯基酮、3-戊烯-2-酮、4-苯基-3-戊烯-2-酮、3-己烯-2-酮、4-己烯-3-酮、1，3-二苯基-2-丙烯酮、4-甲基-3-戊烯-2-酮、环戊烯-2-酮(＝环戊烯酮)、环己烯-2-酮(＝环己烯酮)、环庚烯-2-酮(＝环庚烯酮)、香芹酮、2(5H)-呋喃酮、3-甲基-2(5H)-呋喃酮、4-甲基-2(5H)-呋喃酮、3，5-二甲基-2(5H)-呋喃酮、5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮、α-亚甲基-γ-丁内酯、3-甲基-2-环己烯-1-酮等。

其中，从原料易得的角度，甲基乙烯基酮、乙基乙烯基酮、环戊烯酮、环己烯酮和环庚烯酮是更优选的。

[β-巯基羧酸类化合物]

根据本发明得到的β-巯基羧酸类化合物是氢原子和巯基分别键合在α，β-不饱和羧酸类化合物的α位置和β位置的那些。

如上所述，为了得到想要的β-巯基羧酸类化合物，仅可以选择与β-巯基羧酸类化合物对应的α，β-不饱和羧酸类化合物作为原料化合物。

优选的β-巯基羧酸类化合物包括巯基(-SH)键合在如上所述的优选的α，β-不饱和羧酸类化合物的β位置的化合物，其中紧邻羰基(C＝O)碳的α碳和邻近的β碳通过单键键合。

[硫化氢]

本发明方法中使用的硫化氢可以是从石油提炼中分离的硫化氢气体或是通过硫的加氢反应得到的合成硫化氢。

可将硫化氢以气态加入到反应器中或溶解于反应要使用的溶剂后再加入。

当硫化氢以气态加入时，可将硫化氢气体加压并且加入到反应液体上的空间或通过气体分散器加入到反应液体中。

当将硫化氢溶解于溶剂后加入时，将硫化氢加入到混合器中，硫化氢溶解在溶剂中，从而溶解在反应液体中。

此外，为了提高处理效率，可在反应液体中生成硫化氢气体。

也就是说，可通过中和硫化物或氢硫化物，例如硫化钠、氢硫化钠、硫化铵等，在反应液体中生成硫化氢气体，向反应液体中供应硫化氢气体。

相对于1摩尔α，β-不饱和羧酸类化合物的C-C双键，所用硫化氢的量优选0.7-7摩尔，更优选1.0-5摩尔，并且最优选1.1-4摩尔。

当硫化氢的摩尔数小于0.7时，作为副产物的硫化物变为主要产物，这是不优选的。当硫化氢的摩尔数大于7时，β-巯基羧酸类化合物的收率不会降低，但是回收未反应的硫化氢的装置变得很大并且这样大型的装置不符合实际。

当硫化氢气体在反应前保持溶解于溶剂中时，优选将硫化氢气体加入并保持溶解于反应液体中，同时保持反应液体温度在10℃或更低。

[溶剂]

本发明的反应中使用的溶剂是结构由式(1)所示的化合物。

在式(1)中，R¹代表氢原子、具有1至5个碳原子的烷氧基、具有1至5个碳原子的烷基、氨基和具有1至5个碳原子的烷基氨基中的任意一种；R²和R³各自独立地代表氢原子和具有1至5个碳原子的烷基中的任意一种；当R²和R³每个都不是氢原子时，R²和R³可以一起通过亚烷基形成环结构；此外，当R¹和R²每个都不是氢原子时，R¹和R²可以通过亚烷基形成环结构。

上述溶剂包括在分子中含有一个或更多种选自酰胺基或酰胺基中的氢由烷基代替的基团(以下将它们简称为酰胺基)、脲基和氨基甲酸酯基的基团的溶剂。

可将溶剂单独使用或以两种或更多种的混合物使用，或可以含水。

可考虑硫化氢和作为原料化合物使用的α，β-不饱和羧酸类化合物的溶解性和反应性选择溶剂，对溶剂的种类没有任何限制。

结构由式(1)所示的溶剂除了包括线性结构的溶剂，也包括具有环状结构的溶剂。

溶剂优选在室温下为液态的溶剂。然而，当与在室温下为液态，分子中具有一个或更多个选自酰胺基、脲基和氨基甲酸酯基的基团的溶剂作为混合物使用时，或当溶解于水中之后使用时，在室温下结晶的化合物也可作为溶剂使用。

R²和R³通过亚烷基一起形成环结构的溶剂包括N-乙酰基吗啉、N-乙酰基哌啶、N-乙酰基吡咯烷和N-乙酰基哌嗪。

此外，R¹和R²通过亚烷基一起形成环结构的溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-丁基-2-吡咯烷酮和N-乙酰基-2-吡咯烷酮。

本发明的反应中使用的优选溶剂包括以下溶剂。

其具体实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-乙基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-哌啶酮、1-丁基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-哌啶酮、1，3-二甲基哌啶酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1，3-二乙基-2-咪唑啉酮、2-吡咯烷酮、γ-丁内酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N-乙基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N-甲基丙酰胺和N-乙基丙酰胺。

在这些溶剂中，从可以较高收率和生产率工业化生产β-巯基羧酸类化合物的角度，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)是特别优选的。

如上所述，根据本发明的方法，这些溶剂可以含水。

当溶剂含水时，溶剂中的含水量优选1-50质量％，更优选1-30质量％，并且最优选10-20质量％。

相对于100质量份的α，β-不饱和羧酸类化合物，所用溶剂比例优选200-3500质量份，更优选300-2000质量份，并且最优选400-1500质量份。

当所用溶剂的量少于200质量份时，副反应容易进行，在这种情况下，存在β-巯基不饱和羧酸类化合物收率降低的风险。

当所用溶剂的量超过3500质量份时，副反应得到抑制并且β-巯基不饱和羧酸类化合物的收率提高。然而，由于稀释了反应液体的浓度，生产率降低。因此，所用溶剂的量优选通过考虑反应收率和生产率之间的平衡确定。

[氢离子浓度]

本发明的反应中，反应液体中氢离子浓度(反应液体的pH值)很重要。

为了防止反应液体中的硫化氢气化，在将含有所有原料化合物的反应液体的温度调到6℃时测定反应前的pH值。

在将反应液体放置在25℃下同时将反应容器敞口到足够长的时间，直到过量的硫化氢气体蒸发且反应液体处于饱和状态之后测定反应后的pH值。

反应前和反应后的pH值均优选在6.0-8.5范围内，更优选6.5-8.0范围内。

当反应前和反应后的pH值在6.0-8.5范围内时，没有特别的调整pH值的必要。然而，当pH值不在这个范围，更优选使用pH调节剂调节pH使pH值落在这个范围内。

当添加所有原料后的反应液体的pH值低于6.0时，优选使用含有碱金属或碱土金属的碱性物质或有机碱作为pH调节剂调节pH值。

当pH值高于8.5时，优选使用无机酸或有机酸如低级羧酸等调节pH值。

当pH值低于6.0时，反应缓慢进行，当pH值高于8.5时，副反应迅速进行。不论发生哪种情况，都会降低想要得到的化合物的收率。

尽管不清楚这方面的原因，当反应液体的pH值低于6.0时，推测原因如下。反应液体对应于pH值的酸解离常数(pKa)小于硫化氢的pKa，因此，作为活性物质的氢硫化物阴离子(HS^-)的生成变少，因此收率降低。

当反应液体的pH值超过8.5时，推测原因如下。反应液体对应于pH值的pKa变得高于从硫化氢产生的氢硫化物阴离子和从产物β-巯基羧酸类化合物产生的氢硫化物阴离子的pKa。因此，各阴离子与作为原料化合物的α，β-不饱和羧酸类化合物反应，降低了与硫化氢反应的α，β-不饱和羧酸类化合物的量，因此收率降低。

[pH调节剂]

当用碱性物质作为pH调节剂时，碱性物质的实例包括含有碱金属或碱土金属的碱性物质(以下也称作“含金属的碱性物质”)、有机碱性物质等。当使用酸性物质时，酸性物质的实例包括无机酸、低级羧酸等。

优选的包含在含金属的碱性物质中的碱金属包括锂、钠和钾。优选的包含在含金属的碱性物质中的碱土金属包括镁和钙。这些金属可单独使用或作为两种或更多种的混合物使用。

碱金属或碱土金属可作为氢氧化物、氧化物、有机金属、醇盐化合物、硝酸盐、硫酸盐、氰化物、硫化物或氢硫化物获得，并且可以使用其中的任意一种。

其中，优选使用氢氧化物、氧化物、有机金属、醇盐化合物、硫化物和氢硫化物中的任意一种。

通常，作为有机碱性物质，可以使用胺类化合物。胺类化合物包括氨、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、吡啶和吗啉。优选使用二甲胺、二乙胺、三乙胺和吡啶。

无机酸包括硫酸、盐酸、硝酸等。低级羧酸包括甲酸、乙酸等。

如果当α，β-不饱和羧酸和基于酰胺的溶剂，即含有酰胺基的溶剂或酰胺基上的氢被上述烷基代替的溶剂混合，pH值在指定范围，则反应可在该pH值进行。在这种情况下，反应可不含有任何pH调节剂进行。

另一方面，当pH调节剂以催化量存在时，反应加速。因此优选添加少量的pH调节剂。

添加的pH调节剂的量通常为相对于1摩尔原料α，β-不饱和羧酸类化合物的0.01-0.3当量，在这个范围内，反应快速进行。

原因尚不明确，然而推测，作为pH调节剂的金属或有机碱起到加速氢硫化物阴离子形成的作用，并且比较于仅加入溶剂的情况反应性更高。

[反应浓度]

反应液体中α，β-不饱和羧酸类化合物的浓度优选3-35质量％，更优选5-30质量％，并且最优选7-20质量％。

在浓度低于3质量％的反应中，反应进行得非常缓慢，并且在浓度高于35质量％的反应中，收率由于副反应而降低。

[反应温度]

反应温度优选70-200℃，更优选90-150℃，并且最优选95-120℃。

在温度低于70℃时，反应进行缓慢，在温度高于200℃时，由于某些情况下的副反应而降低收率。

由于加热产生挥发性气体，为了防止有机溶剂和硫化氢气体泄漏到外部，优选使用密闭系统反应器。

尽管尚不清楚原因，当反应温度低于70℃时，推测反应活化能很难被超过，因此，反应不能有效进行。

当反应温度高于200℃时，推测如下。硫化氢与α，β-不饱和羧酸类化合物的加成反应的活化能和反应中生成的β-巯基羧酸类化合物与α，β-不饱和羧酸类化合物的加成反应的活化能均被超过。因此，两种反应同时进行，并因而成为竞争反应，因此收率降低。

[反应时间]

可将反应时间控制在0.1-12小时的范围。反应通常在2-8小时完成。

例如，在使用巴豆酸作为原料化合物的反应中，在大约4小时后原料的转化率通常为95％或更高。

反应的终点可通过分析原料化合物的转化率或反应液体中β-巯基羧酸类化合物的浓度来判断，所述分析例如通过高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)等进行。

[反应压力]

反应压力优选0.1-3MPa，更优选0.2-2MPa，并且最优选0.4-1.5MPa。

在压力低于0.1MPa时，反应进行缓慢。从反应设备管理和安全方面考虑，不优选压力高于3MPa。

[提纯]

对于在反应后从反应体系中提纯(分离)β-巯基羧酸类化合物的方法没有特别限制。然而，从缩短过程和控制从反应液体中产生的废液的角度，将反应液体直接蒸馏的提纯方法或重结晶的提纯方法是优选的。

例如，可采用通过过滤去除不溶于溶剂的固态成分后，将整个反应混合物蒸馏的方法(直接蒸馏法)。另外一些方法包括，例如，通过向反应混合物添加有机溶剂，例如乙酸乙酯、甲苯等，萃取β-巯基羧酸类化合物，并且将所得物分离为有机相和水相，然后蒸馏有机相的方法(萃取/蒸馏法)等。

在本发明中，不管β-巯基羧酸类化合物的物理性质如何，可采用任一种方法。然而，对于在水中溶解度高的β-巯基羧酸类化合物，直接蒸馏法是优选的，对于可被萃取在有机溶剂中的β-巯基羧酸类化合物，萃取/蒸馏法是优选的。

当用直接蒸馏法处理含有β-巯基羧酸的反应液体时，在某些情况下由于β-巯基羧酸与作为pH调节剂使用的碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物、或有机碱之间的反应，可形成β-巯基羧酸的盐。

当形成β-巯基羧酸的盐时，从蒸馏中回收的酸的量降低。为了避免这种情况，优选在通过添加从pH调节剂当量到少量过量的硫酸、硝酸、盐酸等使反应液体酸化后再蒸馏反应液体。

此外，在由α，β-不饱和羧酸或α，β-不饱和羧酸酰胺合成的β-巯基羧酸和β-巯基羧酸酰胺中，存在高结晶性的化合物。

当合成的β-巯基羧酸和β-巯基羧酸酰胺具有高结晶性时，可用与合成的β-巯基羧酸类化合物有高亲和性的溶剂将其萃取，并且可将所得物重结晶，借此提纯(分离)想要的β-巯基羧酸类化合物。

在通过蒸馏提纯的情况下，用于蒸馏的蒸馏装置没有特别的限制，并且可以使用已知的蒸馏装置，如分批蒸馏装置、连续蒸馏装置、塔式蒸馏装置等。

当在工业上大量的进行蒸馏时，从质量稳定性和提高生产率等角度，优选使用由加热器、精馏塔和冷凝器组成的连续精馏装置。

当想要的β-巯基羧酸类化合物是在常温下为固体的化合物时，通常采用重结晶的方法。

重结晶的方法可以是选自通过添加β-巯基羧酸类化合物在其中具有低溶解性的弱溶剂的弱溶剂结晶、通过添加酸或碱的中和结晶、通过冷却反应液体的冷却结晶等的任何模式。

通过满足上述条件，可高生产率地生产β-巯基羧酸类化合物。

实施例

在下文中，将参照实施例、比较例和实验例更详细地描述本发明，但是本发明并不限于这些实例。

在以下实施例中，除非另有说明，“％”指基于质量。

此外，对于反应开始时间和反应开始压力，反应时间是反应液体的温度达到预定反应温度的时间，并且将在此反应开始时的压力描述为反应开始压力。

此外，反应时间显示自反应温度到达预定温度开始所消耗的时间。

另外，H₂S当量/巴豆酸代表相对于1当量的巴豆酸提供的H₂S的当量数。

另外，碱当量/巴豆酸代表相对于1当量的巴豆酸添加的碱(pH调节剂)的当量数。

另外，“pH”值使用以下pH测量计测定。

pH仪器：Digital pH Controller Type FD-02(FD-02型数字pH控制器)，Tokyo Glass Kikai Co.，Ltd.制造

pH电极：用于pH Controller Type CE-108C(CE-108C型pH控制器)的电极，Tokyo Glass Kikai Co.，Ltd.制造

在实施例中，用高效液相色谱法(下文简称为“HPLC分析”)测定各成分。其中分析条件如下：

柱：Shodex NN-814(长度20cm；内径0.5cm；Showa Denko K.K.制造)；

柱温：40℃；

洗脱液：0.1％H₃PO₄，8mM KH₂PO₄；

流速：1.5mL/min；

检测：RI、UV(检测波长210nm)

[溶剂的研究]

实施例1

向Hastelloy C(注册商标)制成的500ml高压釜中的N，N-二甲基甲酰胺(357g，Junsei Chemical Co.，Ltd.制造)中添加巴豆酸(34.0g，0.40mol；Tokyo Chemical Ind.Co.，Ltd.制造)和作为调节pH值的碱的4.7g10％的氢氧化钠水溶液(固体氢氧化钠溶解在通过蒸馏离子交换水得到的纯净水中的溶液)。然后搅拌所得物成为均匀的溶液。

在保持溶液温度在2-7℃范围内的同时，使该溶液吸收硫化氢(26.9g，0.79mol；H₂S当量/巴豆酸，2.0；Sumitomo Seika Chemicals Co.，Ltd.制造)。

此外，在吸收硫化氢后将pH电极浸入液体中，随后在6℃下测量pH，显示数值为7.3。

此后，将高压釜密闭，将温度升至100℃，并且进行反应5小时。

在反应完成后，将反应器冷却至25℃。然后从反应釜的溶液中取样，通过使用HPLC分析确认生产3-巯基丁酸(40g，0.33mol；收率84％)。巴豆酸的转化率是99％。

另外，反应开始的反应压力是0.5MPa并且反应结束的反应压力是0.4MPa。当打开反应器时，测定留有溶解的硫化氢的反应液体的pH，在25℃下pH值是6.7。

实施例2-5

不改变巴豆酸的量、溶剂的量和硫化氢的量(H₂S当量/巴豆酸)，但是改变溶剂的种类和反应温度，进行研究。

即，反应以与实施例1相同的方式进行，不同的是改变了溶剂种类、硫化氢的量(H₂S当量/巴豆酸)以及反应温度，如表1所示。结果示于表1中。

比较例1-4

不改变巴豆酸和溶剂的量，但是改变溶剂的种类、硫化氢的量(H₂S当量/巴豆酸)以及反应温度，进行研究。

即，反应以与实施例1相同的方式进行，不同的是改变了溶剂种类、硫化氢的量(H₂S当量/巴豆酸)，以及反应温度，如表1所示。结果示于表1中。

[碱的研究(pH调节剂)]

实施例6

向Hastelloy C(注册商标)制成的500mL高压釜中的N-甲基吡咯烷酮(303g，Junsei Chemical Co.，Ltd.制造)和纯净水(54g)中添加巴豆酸(34.0g，0.40mol)和作为调节pH值的碱的4.7g 10％的氢氧化钠水溶液(固体氢氧化钠溶解在纯净水中的溶液)。然后在室温搅拌所得物以得到均匀溶液。溶剂中的水含量是16.1％。

在保持溶液温度在2-7℃范围内的同时，使溶液吸收硫化氢(26.9g，0.79mol；H₂S当量/巴豆酸，2.0；Sumitomo Seika Chemicals Co.，Ltd.制造)。

此外，在吸收硫化氢后将pH电极浸入液体中，随后在6℃下测定pH，显示数值为7.3。

在反应完成后，将反应器冷却至25℃。然后从反应釜的溶液中取样，通过使用HPLC分析确认生成3-巯基丁酸(39g，0.33mol；收率82％)。巴豆酸的转化率是97％。

实施例7-15

不改变巴豆酸和溶剂的量，但是改变碱(pH调节剂)的种类和碱当量/巴豆酸，进行研究。

即，反应以与实施例6相同的方式进行，不同的是改变了碱(pH调节剂)的种类和碱的量(碱当量/巴豆酸)，如表2所示。结果示于表2中。

[pH值的研究]

实施例16-18，实验例1-3

不改变巴豆酸和溶剂的量，但是改变碱的量，进行研究。

即，反应以与实施例6相同的方式进行，不同的是改变了碱的量(碱当量/巴豆酸)，如表3所示。结果示于表3中。

[巴豆酸浓度的研究(α，β-不饱和羧酸类化合物)]

实施例19-21

不改变溶剂的量，但是改变巴豆酸的量，进行研究，如表4所示。此外，不改变碱的量(碱当量/巴豆酸)和硫化氢的量(H₂S当量/巴豆酸)，进行研究。

即，反应以与实施例6相同的方式进行，不同的是改变了巴豆酸的量，如表4所示。结果示于表4中。

[温度的研究]

实施例22

向Hastelloy C(注册商标)制成的500mL高压釜中的N-甲基吡咯烷酮(242g)和纯净水(44g)中添加巴豆酸(59g，0.69mol)和8.5g 10％的氢氧化钠水溶液(固体氢氧化钠溶解在纯净水中的溶液)。然后在室温搅拌所得物以得到均匀溶液。

在保持溶液温度在2-7℃范围内的同时，使该溶液吸收硫化氢(48g，1.4mol；H₂S当量/巴豆酸；Sumitomo Seika Chemicals Co.，Ltd.制造)。

此后，将高压釜密闭，将温度升至70℃，并且进行反应4小时。

在反应完成后，将反应器冷却至25℃。然后从反应釜的溶液中取样，通过使用HPLC分析确认生成3-巯基丁酸(48.6g，0.40mol；收率59％)。巴豆酸的转化率是65％。

另外，反应开始的反应压力是1.2MPa并且反应结束的反应压力是0.8MPa。当打开反应器时，测定留有溶解的硫化氢的反应液体的pH，在25℃下pH值是6.8。

实施例23和24

不改变巴豆酸和溶剂的量，但是仅改变反应温度，进行研究。

即，反应以与实施例22相同的方式进行，不同的是改变了反应温度，如表5所示。结果示于表5中。

[H₂S当量/巴豆酸(硫化氢相对于1当量的巴豆酸的当量数)的研究]

实施例25

向Hastelloy C(注册商标)制成的500mL高压釜中的N-甲基吡咯烷酮(357g)和纯净水(55.1g)中添加巴豆酸(5.7g，0.066mol)和0.3g10％的氢氧化钠水溶液(固体氢氧化钠溶解在纯净水中的溶液)。然后在室温搅拌所得物以得到均匀溶液。

在保持溶液温度在2-7℃范围内的同时，使该溶液吸收硫化氢(4.5g，0.13mol；H₂S当量/巴豆酸，2.0；Sumitomo Seika Chemicals Co.，Ltd.制造)。

此外，在吸收硫化氢后将pH电极浸入液体中，随后在6℃下测定pH，显示数值为7.2。

此后，将高压釜密闭，将温度升至130℃，并且进行反应4小时。

在反应完成后，将反应器冷却至25℃。然后从反应釜的溶液中取样，通过使用HPLC分析确认生成3-巯基丁酸(6.0g，0.050mol；收率75％)。巴豆酸的转化率是80％。

另外，反应开始的反应压力是0.13MPa并且反应结束的反应压力是0.06MPa。当打开反应器时，测定留有溶解的硫化氢的反应液体的pH，在25℃下pH值是7.1。

实施例26和27

不改变巴豆酸和溶剂的量，但是改变硫化氢的量(H₂S当量/巴豆酸，进行研究。

即，反应以与实施例25相同的方式进行，不同的是改变了硫化氢的量(H₂S当量/巴豆酸)，如表6所示。结果示于表6中。

工业应用

根据本发明的方法，可生产高纯度β-巯基羧酸类化合物。通过本发明方法获得的β-巯基羧酸类化合物可用作聚合化合物的添加剂、制备其他活性化合物的原料等。

Claims

1.一种制备β-巯基羧酸类化合物的方法，包括：

制备含有选自α，β-不饱和羧酸、α，β-不饱和羧酸酯、α，β-不饱和酰胺、α，β-不饱和醛和α，β-不饱和酮的α，β-不饱和羧酸类化合物中的任意一种，硫化氢和溶剂的液体；然后

加热该液体使所述α，β-不饱和羧酸类化合物中的任意一种与硫化氢反应，由此制备对应于所用的α，β-不饱和羧酸类化合物的选自β-巯基羧酸、β-巯基羧酸酯、β-巯基酰胺、β-巯基醛和β-巯基酮的β-巯基羧酸类化合物中的任意一种，

其中所述溶剂选自由式(1)代表的化合物和含有由式(1)代表的化合物和水的混合溶剂；

其中，R¹代表氢原子、具有1至5个碳原子的烷氧基、具有1至5个碳原子的烷基、氨基和具有1至5个碳原子的烷基氨基中的任意一种；R²和R³各自独立地代表氢原子和具有1至5个碳原子的烷基中的任意一种；当R²和R³都不是氢原子时，R²和R³可以一起通过亚烷基形成环结构；此外当R¹和R²都不是氢原子时，R¹和R²可以通过亚烷基形成环结构。

2.根据权利要求1的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中在反应前在6℃下测定的液体的pH值在6.0-8.5范围内。

3.根据权利要求1的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中反应在70-200℃进行。

4.根据权利要求3的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中所述混合溶剂中水的含量是1-50质量％。

5.根据权利要求1的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中由式(1)代表的化合物是选自N-甲基甲酰胺(MFA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基甲酰胺(EFA)、N，N-二乙基甲酰胺(DEF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的一种或更多种。

6.根据权利要求2的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中所述液体的pH值通过选自含有碱金属或碱土金属的碱性物质和有机碱性物质的pH调节剂调节。

7.根据权利要求1的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中所述α，β-不饱和羧酸类化合物是α，β-不饱和羧酸或α，β-不饱和羧酸酯。

8.根据权利要求1或7的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中所述α，β-不饱和羧酸是丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、2-戊烯酸、肉桂酸、2-甲基肉桂酸、3-甲基肉桂酸、4-甲基肉桂酸、2，3-二甲基肉桂酸、2，4-二甲基肉桂酸、3，4-二甲基肉桂酸、2-羟基肉桂酸、3-羟基肉桂酸、4-羟基肉桂酸、2，3-二氢肉桂酸、2，4-二氢肉桂酸、3，4-二氢肉桂酸、2-己烯酸和4-甲基-2-戊烯酸中的任意一种。

9.根据权利要求1或7的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中所述α，β-不饱和羧酸酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、巴豆酸甲酯、巴豆酸乙酯、巴豆酸丙酯、巴豆酸丁酯、2-戊烯酸甲酯、2-戊烯酸乙酯、2-戊烯酸丙酯和2-戊烯酸丁酯中的任意一种。

10.根据权利要求1的制备β-巯基羧酸类化合物的方法，其中所述α，β-不饱和酮是环戊烯酮、环己烯酮和环庚烯酮中的任意一种。