CN101959842B

CN101959842B - 制备拌棉醇的方法

Info

Publication number: CN101959842B
Application number: CN200980106944.4A
Authority: CN
Inventors: 雅各布·奥伦
Original assignee: Bromine Compounds Ltd
Current assignee: Bromine Compounds Ltd
Priority date: 2008-02-28
Filing date: 2009-02-26
Publication date: 2014-09-10
Anticipated expiration: 2029-02-26
Also published as: US8729314B2; ATE555076T1; JP2011513297A; WO2009107133A1; CN101959842A; US8546619B2; JP5575668B2; CN103396317A; US20140066662A1; CN103396317B; EP2247568A1; US20110065964A1; EP2247568B1

Abstract

本发明提供制备拌棉醇的方法，所述方法包括将水、三溴硝基甲烷、硝基甲烷和低聚甲醛装料到反应器；在搅拌下逐渐将碱进料到所述反应器中；使反应进行完全并且将拌棉醇与水性反应混合物分离。

Description

制备拌棉醇的方法

技术领域

2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇，又称为拌棉醇，其具有下式：

拌棉醇是抗微生物剂，尤其是用于化妆品工业和工业废水处理的抗微生物剂。

在它们最通常的形式中，从硝基甲烷(CH₃NO₂)开始制备拌棉醇的常规合成途径可通过如下方案表示：

第一途径包括硝基甲烷的羟基甲基化以产生2-硝基-1，3-丙二醇，随后通过所述中间产物的溴化以产生拌棉醇。根据第二途径，以相反的顺序进行上述反应顺序，使得硝基甲烷首先溴化并且使所得中间产物随后经历羟基甲基化。

本发明涉及使用三溴硝基甲烷(CBr₃NO₂，也称作溴化苦，缩写BP)制备拌棉醇。更具体地说，本发明涉及三溴硝基甲烷、硝基甲烷和甲醛的碱催化反应以产生拌棉醇，如以下反应方案所示(其中氢氧化钠作为可能的碱示出)：

背景技术

在JP 06-293710和CN 1903830中描述了根据如上所述反应方案使用三溴硝基甲烷制备拌棉醇。然而，已经发现上述反应是大量放热的并且不能容易地以可控的方式进行。本发明提供的方法的目的特别在于解决与所述碱催化反应释放的强热相关的某些问题。

发明内容

本发明人已经发现反应速率和反应的放热速率可有利地通过调节如下因素中的一个或多个来改进：

(i)反应期间消耗的甲醛试剂；或

(ii)用于催化反应的碱的总量和浓度；或

(iii)将碱进料到反应混合物中的方案，特别是进料期间的添加速率、反应混合物的温度和pH。

根据一个方面，本发明提供的用于制备拌棉醇的方法包括将水、三溴硝基甲烷、硝基甲烷和低聚甲醛装料到反应器；在搅拌下逐渐将碱进料到所述反应器中；使反应完成并且将拌棉醇与水性反应混合物分离。

更具体地说，三溴硝基甲烷、硝基甲烷和低聚甲醛在水性介质中在催化量的碱的存在下反应，其中所述碱优选选自碱性氢氧化物和碱性碳酸盐，特别优选氢氧化钠和碳酸钠。将水和上述反应物(约化学计量的量)引入到反应器中，加热反应混合物并且向其中逐渐添加碱的水溶液(优选相对稀的溶液)，从而有效地控制反应。

三溴硝基甲烷原材料可通过各种合成途径制备。例如，三溴硝基甲烷可方便地根据WO2007/023496和WO2008/146277中所述的工序生产。相关的反应通过如下化学反应式表示：

CH₃NO₂+3Br₂+3MOH→CBr₃NO₂+3MBr+3H₂O

其中M为碱金属，优选为钠。三溴硝基甲烷通过如下获得：将水、硝基甲烷和溴装料到反应器；随后逐渐添加浓缩的碱(NaOH)的水溶液。根据上述反应制备三溴硝基甲烷原材料的特别优选的条件(其中该方法以间歇模式运行)如下：

反应器温度：40℃(±5)

Br₂/硝基甲烷摩尔比：3.25(±0.05)

NaOH水溶液的浓度：35％w/w(±1)

NaOH/硝基甲烷摩尔比：3.50(±0.1)

反应时间(碱的添加时间)：4～6小时

产生三溴硝基甲烷原材料的反应根据碱的添加速率进行。该反应是放热的、快速的，并且在完成碱进料之后立刻停止。通过溴的消失和反应混合物的pH从6提高到9可确定该反应的终点。在结束添加碱后，使反应混合物到达室温(约25℃)并且停止搅拌。在完成反应时，获得两个相。将反应混合物分离为水相和有机相，其中有机相基本上由三溴硝基甲烷组成。基于硝基甲烷，该反应对三溴硝基甲烷的选择性超过99％并且产率为约97％。展示获得三溴硝基甲烷原材料的完整制备工序在后面提供。

根据本发明用作原材料的硝基甲烷是市售的。硝基甲烷可以相对于三溴硝基甲烷原材料以摩尔计稍过量使用。更具体地说，硝基甲烷：三溴硝基甲烷的摩尔比可为2∶1～2.05∶1，优选为约2.03∶1。

用于所述方法的甲醛在反应器中由低聚甲醛原位产生，低聚甲醛为由式HOCH₂(OCH₂)_n-2OCH₂OH表示的高分子量固体聚合物，其中n代表聚合度。固体低聚甲醛在碱性环境中加热时逐渐溶解在反应混合物中，经历解聚合以产生参加反应的甲醛。与采用甲醛水溶液时观察到的相对快速的放热相比，甲醛在反应器中的逐渐产生减慢了反应热的发展速率。

适合根据本发明使用的低聚甲醛可为细粉末、薄片或颗粒的形式。低聚甲醛的微粒形式应该能够提供反应消耗的甲醛。例如，在所述方法中可利用聚合物(n)为10～30并且甲醛检定(assay)为约95％的低聚甲醛。通常，低聚甲醛和三溴硝基甲烷之间的摩尔比为约化学计量，即约6∶1。可采用稍过量的低聚甲醛，例如至多约6.1∶1。

通常在室温下将水和以上列出的试剂即三溴硝基甲烷、硝基甲烷和低聚甲醛装料到反应器。通常，调节在该阶段引入反应器中的水的量以使反应完成时获得拌棉醇浓度为约50～60(w/w)的水溶液。注意，所述碱通常以水溶液的形式使用，从而为水性反应混合物提供水。更具体地说，添加碱之前反应混合物中三溴硝基甲烷原材料的浓度优选为33～37％w/w。

注意，在反应开始前，即在将碱添加至反应器中之前，反应混合物包含三相，因此需要强烈的搅拌以确保试剂的有效混合。为此，在反应器中安装合适的搅拌器(例如，锚型搅拌器)或叶轮并且以100～500转/分(rpm)的转速运行它们。在工业化规模的生产中，可使用更复杂的搅拌布置以提供有效的混合以及有效的传热和传质。

如上所述将水、三溴硝基甲烷和硝基甲烷装料到反应器中后，将所述反应器加热，优选至约35～40℃并且开始碱的进料。应该注意，硝基甲烷原材料和碱优选依次装料到反应区中，使得碱的添加在硝基甲烷的添加之后。已经发现相反的添加顺序，即其中最后加入反应器的反应物为硝基甲烷而不是碱的情况对于选择性和效能方面来说是较为不利的。更具体地说，碱的消耗较高并且反应对拌棉醇的选择性较低，且形成的副产物三(羟甲基)硝基甲烷(THMNM)的量高得多(当碱的添加在硝基甲烷的添加之后时反应混合物包含少于3％的所述副产物；当采用相反的添加顺序时，副产物THMNM的水平增加至约8％)。

引入到反应区的碱催化剂(例如，氢氧化钠)的总量与三溴硝基甲烷原材料之间的摩尔比为1∶100～10∶100，更优选为3∶100～7∶100，最优选为4∶100～6∶100。已经发现从热量控制角度来说优选通过水溶液的方式将碱输送到反应区，在所述水溶液中碱的浓度优选为0.1～1.25N，更优选为0.1～1N，最优选为0.2～0.5N。在氢氧化钠水溶液的情况下，更优选和最优选的范围分别变为0.4～4重量％和0.8～2重量％。通常，认为其中碱的重量浓度为约0.9～2.0％、更具体地为0.9～1.5％的氢氧化钠水溶液在选择性、产率和热量控制方面是足够有效的。特别优选浓度为1％的氢氧化钠水溶液。

在其最一般的形式中，反应在搅拌下进行，优选在35～60℃的温度下，优选进行1～8小时，更优选进行不小于2小时，甚至更优选进行不小于3小时，例如约3～7小时，具体地说约4～5小时。反应的持续时间可根据碱的添加速率和从反应混合物中除去热量的速率而改变。特别优选将至少部分碱(碱的总量的至少30％，优选50～100％)进料到反应混合物，其中反应混合物中的温度高于41℃，例如45～60℃，更优选45～55℃。已经发现，如以上所述进料相对稀的碱水溶液同时使反应温度维持在以上所示范围内使得反应以中等的碱消耗达到完全。

具体实施方式

现在更加具体地描述反应分布(profile)的若干特征和以可控方式进行反应从而允许温和放热的若干优选模式。

碱添加期间反应混合物的高效液相色谱(HPLC)分析表明反应通过2，2-二溴-2-硝基乙醇(DBNE)中间产物进行，如以下方案所示(其中采用的碱用氢氧化钠水溶液表示)：

已经发现，在添加小于总量的25％的碱之后，更具体地说在添加总量的约10～20％(约15％)之后，三溴硝基甲烷几乎完全反应并且形成中间产物2，2-二溴-2-硝基乙醇(DBNE)。大约在该阶段开始形成拌棉醇。在添加另一部分的碱(约15～25％，更具体地说20％，使得反应混合物中碱的累积量为约28～43％，更具体地说为约35％)之后，形成超过50％(约60～70％)的拌棉醇。此时，放热速率减慢。在添加剩余的碱水溶液期间，形成拌棉醇的反应完成并且反应混合物变为均匀的溶液。

已经观察到碱添加期间反应的放热速率不随时间恒定。超过60％的反应产生的总热量，更具体地说约70～80％的反应产生的总热量在添加少于三分之一，甚至少于四分之一的碱总量期间释放。剩余的热量(约20～30％)逐渐地以不断减少的方式释放，直至完成碱进料。

还发现如果在低于40℃，即在约35～38℃的温度下将大部分碱(约50～75％)加入反应混合物，则反应在所述温度和进料方案下无法达到完全。即使随后将反应混合物加热至约50℃也无法使反应达到完全。在低于40℃的温度下将大部分碱进料到反应混合物提高碱的总体消耗，从而最终需要大量的碱以确保反应完全并且以令人满意的不低于90％，优选不低于93％的选择性获得拌棉醇。

因此本发明提供制备拌棉醇的方法，所述方法包括将水、三溴硝基甲烷、硝基甲烷和甲醛源(优选为低聚甲醛的形式)装料到反应器；在搅拌下逐渐将碱进料到所述反应器中；在所述进料期间维持时间-温度-pH分布从而使反应对拌棉醇的选择性最大化同时使所用碱的量最小化；并且将拌棉醇与水性反应混合物分离。

可采用若干碱的进料方案以维持反应混合物中期望的时间-温度-pH分布，使反应的选择性优选不低于90％(HPLC，面积％)，更优选不低于93％，例如93～97％，并且具有低的碱消耗，相对于三溴硝基甲烷原材料优选为3～7摩尔％，更优选为4～6摩尔％。采用的逐渐进料方案使得反应的时间-温度-pH分布包括在高于41℃，更具体地说在41～60℃，优选在45～55℃的温度下进料至少部分碱，同时使反应混合物的pH保持为6～8。

根据一个可能的进料方案，将浓度为0.1～1N的碱水溶液以基本上恒定的速率在不少于2小时，优选不少于3小时，更优选3～7小时，甚至更优选4～5小时期间进料到反应混合物，其中在至少部分所述进料期间，并且可能的是在整个进料期间，反应混合物中的温度高于41℃，更优选高于44℃，最优选为45～55℃。术语“基本上恒定的速率”是指在反应期间碱的总量均匀地供给到反应混合物，如果需要的话具有短的中断以防止反应物料过热，即延长反应时间。当使用浓度为0.2～1N的碱水溶液例如浓度0.8～4.0重量％的氢氧化钠溶液时，可在41～55℃的温度范围内以不少于3小时(3～7小时)的时间将碱总量的至少30％，优选50～100％添加至反应混合物。已经发现这种进料方案在防止反应混合物过热、使反应以可接收的热去除速率平稳地进行、优异的选择性和低的碱消耗(例如相对于三溴硝基甲烷原材料为3～7摩尔％)方面是有效的。

根据另一可能的进料方案，在反应期间使向反应混合物中添加碱的速率不保持恒定；在反应进行期间增大添加速率。因此，碱向反应器中的逐渐进料包括从第一进料速率转换为提高的第二进料速率。

在完成第一阶段的反应之后，即在获得2，2-二溴-2-硝基乙醇(DBNE)中间产物之后进行从相对低的第一进料速率到相对高的第二进料速率的转换。如以上所述，从三溴硝基甲烷到2，2-二溴-2-硝基乙醇(DBNE)的第一阶段的反应快，并且与从DBNE到拌棉醇的第二阶段相比需要相对少量的碱(10～20％)和较低的温度。第一阶段的反应伴随着大范围的放热。在第一阶段期间，以缓慢的速率小心地加入碱，限制放热速率。完成高度放热的第一阶段的反应(反应的时间-温度分布呈现锐峰，表明第一阶段的反应完成)之后，可将剩余量的碱以提高的速率进料，并且将反应混合物中的温度维持在约45～55℃。在这些条件下，结束添加碱时对拌棉醇的选择性为约95％，并且消耗的碱量相当小(相对于三溴硝基甲烷原材料为3～7摩尔％)。较不尖锐的第二放热峰和随后获得澄清的溶液表明基本上完成了拌棉醇的形成。

实施如上所述向所述反应器中逐渐进料碱，即采用非恒定进料速率的优选模式包括：以第一速率将第一量的碱进料到反应混合物中，所述第一量优选不超过碱总量的40％，更具体地说为碱总量的10～30％，随后以第二速率将第二量的碱进料到反应混合物中，其中第一速率较小，例如比第二速率慢2～5倍，优选3～4倍。当反应混合物的温度为35～45℃时采用第一进料速率，而当反应温度为45～55℃时采用提高的第二进料速率，反应在45～55℃的温度下完成。在这种进料方案下，可在3～7小时之后完成反应，选择性为93～95％，并且相对于三溴硝基甲烷原材料的碱消耗小于7摩尔％。

如上所述，本发明的方法可通过使用稀的碱水溶液以恒定的速率进料碱来实施，进料期间具有中断以防止过热，使得反应时间优选为3～7小时。然而，在某些情况下，可能有利的是，优选上述非恒定的碱进料速率方法，而不是恒定的进料速率方法。图1说明与非恒定的碱进料速率相关的优点。在该图中，横坐标表示反应时间(小时)，左边的纵坐标表示热产生速率，右边的纵坐标表示进料到反应混合物的碱(0.5N NaOH溶液)的量。在具有1.5摩尔BP的RC1反应器中进行实验。虚线表示两种不同的进料方案下加入反应混合物的碱的量随时间变化的函数。数字1表示的虚线对应于恒定速率下碱的进料，如所述虚线的斜率清楚所示的那样。数字2表示的虚线的特征在于两个不同的斜率，这表示从相对缓慢的第一进料速率到较快的速率的转换(转换发生在反应开始后约75分钟；75分钟后采用的进料速率等于根据虚线1的进料速率)。实线表示在上述两种进料方法下反应产生热的速率随时间变化的函数。粗实线和细实线分别表示恒定的碱进料速率方法(实线1)和非恒定的碱进料速率方法(实线2)下的热产生速率。反应的热产生速率是0.5NNaOH的定量给料速率(dosing rate)和反应时间的函数。如图所示，在反应的第一阶段，热产生速率强烈取决于碱的定量给料速率。更具体地说，粗实线在反应开始后的最初30分钟内已经呈现出两个锐峰，表明大量的由反应产生的热在短时间内释放。如图中清楚示出的，非恒定的碱进料速率使热在反应期间更均匀地释放，降低反应混合物中快速升温的风险。值得注意的是，包括从相对缓慢的第一进料速率转换到较快的第二速率的进料方案还使得总的碱消耗明显减少(约30％)。

已经发现，开始添加碱之前在反应混合物中存在少量的拌棉醇(约1～10摩尔％的拌棉醇)缓和放热速率的变化，尽管反应速率稍有减缓并且需要更多的碱(比通常多约5～15％，即相对于三溴硝基甲烷原材料约6～7摩尔％)来完成反应。

最终反应混合物中存在的产物浓度为50～60％(w/w)。通过将反应混合物冷却至约0～20℃将产物与反应混合物分离，从而从所述反应混合物中结晶拌棉醇(可通过加晶种的方式引起结晶)。固体产物通过例如过滤而容易地与液相分离，纯度不低于99.0％。该方法的直接产率为约70～80％，更具体地说为约75％。

将产物与反应混合物分离的有用工序包括以约0.3～0.5℃/分钟的速率冷却反应混合物，从而形成拌棉醇在水中的淤浆。在冷却期间，获得过饱和溶液并且将少量纯的拌棉醇(约1g/l摩尔初始BP)在约35℃添加到反应器引起拌棉醇的结晶。当反应器中的温度达到7℃时结晶阶段完成。

在通过过滤的方式从液相分离固体产物之后，清洗产物，优选每千克拌棉醇产物使用200～400g，更优选250～350g的冷水(约10℃)。最后将经清洗的产物干燥至恒重，例如，在20～30mmHg真空的旋转式蒸发器中，首先在25℃～50℃干燥2小时，随后在50～70℃进一步干燥1小时。

如以上已指出的，所得拌棉醇具有高纯度。产物的优选纯度水平为99.5～99.9％(HPLC，面积％)，熔点为131℃～133℃，更优选为132℃～133℃。以上指出的改善的纯度分布可通过所述方法直接获得而无需采用重结晶工序。

可对产物分离之后获得的水性液相进行处理以收取产物的更多收获。为此，通过部分蒸发将水性液相浓缩至初始液相重量的大约三分之一。将获得的残留物冷却，并且通过过滤收集结晶的拌棉醇。该第二次收获的纯度(96％～99％)高于反应的选择性(93～95％)并且将其装料到之后反应的反应混合物中，随后进行如上所述的结晶步骤。因此产物的总产率提高到超过80％，更具体地为83～90％。

以下是所用分析工序的描述。

通过HPLC确定拌棉醇的纯度和检定。

拌棉醇的HPLC分析方法：纯度检验和检定

HPLC纯度检验(梯度)

柱和填料：Kromasil C18，250×2.1mm，5μm

溶剂：A：H₂O(KH₂PO₄2.7g/L，pH＝4)；B：AcN

梯度程序

时间	A	B
			0	85	15
5	85	15
			15	50	50
20	50	50
			22	85	15

之后进行时间：10min

流速：0.22ml/min

检测器：210nm

注射体积：10μL

样品制备：100ml量瓶中200mg样品，(KH₂PO₄ 2.7g/L，H₂O，pH＝4)

HPLC检定(无梯度)

柱和填料：Kromasil C18，250×4.6mm，5μm

溶剂：A：H₂O(KH₂PO₄ 2.7g/L，pH＝4)-85％；

B：AcN -15％

流速：1ml/min

检测器：220nm

注射体积：20μL

烘箱温度：25℃

标准品制备：100ml量瓶中100mg标准品，(KH₂PO₄ 2.7g/L，pH＝4)

样品制备：100ml量瓶中100mg样品，(KH₂PO₄ 2.7g/L，pH＝4)

分析时间：15min

在Optimelt MPA 100仪器上测量拌棉醇的熔点(m.p.)

实施例

在实施例中，有时候使用如下缩写：aq.-水溶液；三溴硝基甲烷-BP；拌棉醇-BRP；密度-d；未分析-n.a.；未检测到-n.d.；硝基甲烷-NM；低聚甲醛-PFAL；室温-RT；～表示大约。

实施例1

三溴硝基甲烷原材料的制备

在室温和搅拌下，向配备有机械搅拌器、冷凝器、热电偶和用于添加NaOH水溶液的蠕动泵的1L夹套反应器中引入水(160g)、硝基甲烷(100g)和溴(845g)。将34.7％NaOH水溶液(655g)以164g/h的速率添加到该反应器。整个添加期间反应器的温度保持在36～41℃(Lauda的设定点为35～36℃)。通过溴颜色的消失和反应混合物的pH从6提高到9确定添加的终点。

所得混合物在41-＞24℃(Lauda的设定点为20℃)搅拌0.5小时。然后停止搅拌并且获得两相。重的有机相(474g)为纯度＞99％(GC，面积％)的三溴硝基甲烷，其产率基于硝基甲烷为97.1％。

水相(1270g)可进行处理以获得42～44％NaBr水溶液或HBr水溶液，或者以收取溴。

实施例2

拌棉醇的制备

在室温和搅拌下，向配备有机械搅拌器、冷凝器、热电偶和用于添加NaOH水溶液的蠕动泵的1L夹套反应器中引入水(200g)、低聚甲醛(189g)、三溴硝基甲烷(290g)和硝基甲烷(122g)。然后将该混合物加热至45℃并且将0.5N NaOH水溶液(100g)以135分钟逐滴添加至该反应器中。整个添加期间反应器中的温度保持为45～48℃。反应混合物的pH从8下降到6。

所得混合物在约50℃搅拌1小时，然后冷却至14℃并且结晶出粗拌棉醇。在室温下将淤浆过滤并且用水(150g)清洗。滤液和洗液(491g)含有约90g拌棉醇。

在室温-＞70℃和30mmHg真空的蒸发器中将产物干燥至恒重。获得纯度＞99.5％(HPLC)的粗拌棉醇(459g)。

实施例3

拌棉醇的制备

在室温和搅拌下，向配备有机械搅拌器、冷凝器、热电偶和用于添加NaOH水溶液的蠕动泵的1L夹套反应器中引入水(328g)、三溴硝基甲烷(290g)、低聚甲醛(192g)和硝基甲烷(127g)。然后将该混合物加热至45℃并且向反应器中以3小时逐滴添加1N NaOH水溶液(63g)。整个添加期间反应器中的温度保持为45～53℃。反应混合物的pH从8下降到6。

添加来自之前反应的第二次收获的湿拌棉醇(约90g)并且将所得混合物在约50℃搅拌30分钟。然后将混合物冷却至15℃并且结晶出粗拌棉醇。在15℃将淤浆过滤并且用水(170g)清洗。

在室温-＞70℃和30mmHg真空的蒸发器中将产物干燥至恒重。获得纯度＞99.5％(HPLC)的粗拌棉醇(522g)。

来自结晶的滤液和洗液(674g)在30mmHg下部分蒸发(除去436g水和轻质物质)。蒸发残留物冷却至20℃，过滤并且用50g水清洗。获得湿拌棉醇(84g)并且弃掉滤液(192g)。

实施例4

拌棉醇的制备

在室温和搅拌下，向配备有机械搅拌器、冷凝器、热电偶和用于添加NaOH水溶液的蠕动泵的1L夹套反应器中引入水(270g)、低聚甲醛(189g)、三溴硝基甲烷(290g)和硝基甲烷(122g)。然后将混合物加热至50℃并且将0.5N NaOH水溶液(80g)分两部分逐滴加入反应器：74分钟内25g，然后96分钟内55g，然后将该混合物在50～52℃搅拌1小时。反应混合物的pH从8下降到6。

加入来自之前反应的湿拌棉醇(60g)并且将所得混合物在约50℃搅拌30分钟。然后将混合物冷却至12℃并且结晶出粗拌棉醇。将淤浆在12℃过滤并且用水(170g)清洗。

在室温-＞70℃和30mmHg真空的蒸发器中将产物干燥至恒重。获得纯度＞99.5％(HPLC)的粗拌棉醇(509g)。

来自结晶的滤液和洗液(607g)在30mmHg下部分蒸发(除去398g水和轻质物质)。蒸发残留物冷却至20℃，过滤并且用50g水清洗。获得湿拌棉醇(73g)并且弃掉滤液(163g)。

实施例5

拌棉醇的制备

在室温和搅拌下，向配备有机械搅拌器(锚型)、冷凝器、热电偶、pH计和用于添加NaOH水溶液的蠕动泵的1L夹套反应器中引入水(200g)、三溴硝基甲烷(298g，1摩尔)、硝基甲烷(123g，2.015摩尔，Aldrich)和低聚甲醛(189g，6摩尔，Aldrich)。

然后将混合物加热至44℃并且将1％NaOH水溶液(200g)以200分钟逐滴添加至反应器中。在碱添加期间，反应器中的温度没有升高到55℃之上。

在开始添加NaOH水溶液时，反应混合物包含三相。剧烈搅拌该混合物(约400rpm)。在碱添加结束时，获得单一的液相。

在碱添加期间，通过反应器夹套中水的循环实现反应器中温和的升温(44℃到51℃)。将Lauda的设定点(s.p.)手动变为45℃-＞40℃-＞45℃。在添加80g碱性溶液之后，放热速率变平并且加热-冷却Lauda中的s.p.保持为50℃。

pH的监测表明从7.2-＞5.8-＞6.8的变化。在碱添加结束之后，在50℃搅拌反应混合物60min，期间pH从6.8下降到5.3。

取两个样品进行HPLC分析，一个在碱添加结束后15分钟取样，第二个在碱添加结束后1小时取样。结果表明获得拌棉醇的反应在碱添加结束时几乎完成。

然后将混合物以90分钟冷却至5℃。在27℃将纯拌棉醇(1g)加入反应器。结晶立刻开始并且结晶出纯拌棉醇。将淤浆在5～10℃过滤并且用水(150g)清洗。

在室温-＞70℃和30mmHg真空的蒸发器中将产物干燥至恒重。获得纯度为99.9％(HPLC，面积％)的纯拌棉醇(461g)，检定为99.8％并且m.p.为132～133℃。

来自结晶的滤液和洗液(626g)在30mmHg下部分蒸发以除去水和轻质物质(391g)。蒸发残留物(230g)冷却至20℃，并且结晶出粗产物。将所得淤浆过滤并且用水(50g)清洗。获得纯度超过95％(HPLC，面积％)的湿的粗拌棉醇(80g)，并且弃掉滤液(185g)。

拌棉醇的直接产率为76.8％，并且在粗拌棉醇(第二次收获)从结晶阶段的滤液循环到下一批次之后，该方法的总产率为86～88％。

实施例6

拌棉醇的制备

然后将混合物加热至44℃并且将1％NaOH水溶液(200g)以200分钟逐滴添加至反应器：120min内第一部分65g和100min内剩余的135g。在碱添加期间，反应器中的温度没有升高到55℃之上。

在碱添加期间，通过反应器夹套中水的循环实现反应器中温和的升温(44℃到52℃)。Lauda的设定点(s.p.)为45℃。在添加104g碱性溶液之后，放热速率变平并且加热-冷却Lauda中的s.p.保持为50℃。在碱添加期间取样用于HPLC分析。结果表明，获得拌棉醇的反应在碱添加结束时完成。

然后将混合物以90分钟冷却至7℃。将纯拌棉醇(1g)在34℃加入反应器。结晶立刻开始并且结晶出纯拌棉醇。将淤浆在5～10℃过滤并且用水(150g)清洗。

在室温-＞70℃和30mmHg真空的蒸发器中将产物干燥至恒重。获得纯度为99.9％(HPLC，面积％)的纯拌棉醇(445g)，检定为100.4％并且m.p.为约132℃。

拌棉醇的直接产率为约74％。在粗拌棉醇(第二次收获)从结晶阶段的滤液根据之前实施例中所述的工序循环到下一批次之后，该方法的总产率提高到86～88％。

监测碱添加期间反应混合物的温度和pH变化，结果如下表所示。

s.p.：设定点

T_R：反应器中的温度

实施例7

使用甲醛水溶液制备拌棉醇

在室温和搅拌下，向配备有机械搅拌器、冷凝器、热电偶和用于添加NaOH水溶液的蠕动泵的1L夹套反应器中引入三溴硝基甲烷(290g)、37％甲醛水溶液(520g)和硝基甲烷(127g)。然后将混合物加热至45℃并且将1NNaOH水溶液(61g)以2.5小时逐滴添加至反应器。整个添加期间反应器中的温度为45～64℃。反应混合物的pH从8下降到6。

将所得混合物在约50℃搅拌30分钟。然后将混合物冷却至15℃并且结晶出粗拌棉醇。在15℃将淤浆过滤并且用水(170g)清洗。

在室温-＞70℃和30mmHg真空的蒸发器中将产物干燥至恒重。获得纯度约99％(HPLC)的粗拌棉醇(439g)。

来自结晶的滤液和洗液(674g)在30mmHg下部分蒸发(除去455g水和轻质物质)。蒸发残留物冷却至20℃，过滤并且用50g水清洗。获得湿拌棉醇(84g)并且弃掉滤液(167g)。

实施例8(对比例)

以不同温度制备拌棉醇

进行大部分碱(75％)在35～38℃的温度添加的实验。从下表汇总的结果可以看出，即使在加热至50℃之后，反应也是不完全的。必须添加较大量的1％NaOH水溶液(329g，而不是200g)以使反应完全并且以94％的选择性获得拌棉醇。

实施例9(对比例)

通过在NaOH水溶液之后添加硝基甲烷制备拌棉醇

在室温和搅拌下，向配备有机械搅拌器、冷凝器、热电偶和用于添加硝基甲烷的蠕动泵的1L夹套反应器中引入水(200g)、三溴硝基甲烷(290g)、低聚甲醛(193g)和0.5N NaOH水溶液(208g)。然后将混合物加热至47℃并且将硝基甲烷(127g)以4小时逐滴添加至反应器。整个添加期间反应器中的温度保持为47～52℃。反应混合物的pH从11下降到6。拌棉醇的转化率仅为46％。为了完成反应，加入0.5N NaOH溶液(43g)。在约50℃将所得混合物搅拌50分钟。然后将该混合物冷却至7℃并且结晶出粗拌棉醇。将淤浆在5～10℃过滤并且用水(170g)清洗。

在室温-＞70℃和30mmHg真空的蒸发器中将产物干燥至恒重。获得纯度98.7％(HPLC)的粗拌棉醇(409g)。

实施例10

使用Na₂CO₃水溶液作为碱制备拌棉醇

在室温和搅拌下，向配备有机械搅拌器、冷凝器、热电偶和用于添加碱水溶液的蠕动泵的1L夹套反应器中引入水(200g)、三溴硝基甲烷(298g)、低聚甲醛(194g)和硝基甲烷(126g)。然后将混合物加热至45℃并且将2.65％Na₂CO₃水溶液(120g)以3小时逐滴添加至反应器。整个添加期间反应器中的温度保持为45～50℃。反应器的pH从8下降到6。

所得混合物在约50℃搅拌30分钟。对拌棉醇的选择性为95.2％(HPLC，面积％)。

Claims

1.制备拌棉醇的方法，所述方法包括将水、三溴硝基甲烷、硝基甲烷和低聚甲醛装料到反应器；在搅拌下逐渐将碱进料到所述反应器中，其中当反应混合物中的温度为45～60℃时进料所述碱的总量的至少30％；使反应完成并且将拌棉醇与水性反应混合物分离。

2.权利要求1的方法，其中进料到所述反应器的所述碱的总量与所述三溴硝基甲烷的摩尔比为1∶100～10∶100。

3.权利要求2的方法，其中所述碱与三溴硝基甲烷之比为3∶100～7∶100。

4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述碱以水溶液的形式进料到所述反应器中，在所述水溶液中碱的浓度为0.1～1.25N。

5.权利要求4的方法，其中所述碱作为浓度0.2～0.5N的水溶液提供。

6.权利要求5的方法，其中使用重量浓度为0.8～2％的氢氧化钠水溶液。

7.权利要求1的方法，其中在45～60℃的温度加入所述碱的总量的50-100％。

8.权利要求1的方法，其中所用的三溴硝基甲烷通过如下获得：将水、硝基甲烷和溴装料到反应器；随后逐渐添加浓缩的水性碱；在反应完成时，将所述反应混合物分离为水相和有机相。

9.权利要求1的方法，其中所得拌棉醇的纯度通过HPLC分析表明为99.5～99.9面积％。