CN101951873A - 减少毛发生长 - Google Patents

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CN101951873A CN2007800070568A CN200780007056A CN101951873A CN 101951873 A CN101951873 A CN 101951873A CN 2007800070568 A CN2007800070568 A CN 2007800070568A CN 200780007056 A CN200780007056 A CN 200780007056A CN 101951873 A CN101951873 A CN 101951873A
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Abstract

本发明公开了一种减少毛发生长的方法，所述方法包括局部应用TRPM8和/或TRPA1激动剂，所述激动剂可单独使用或结合加热使用。

Description

减少毛发生长
发明背景
本发明涉及减少哺乳动物的毛发生长，尤其是为了美容的目的。
哺乳动物毛发的主要功能是提供对于环境的保护。然而，人类已经在很大程度上丧失了那种功能。对人类来说，保留毛发或从身体的多个部位去除毛发基本上是出于美容的原因。例如，通常优选在头皮上蓄有毛发，而不是在脸上。
人们已经使用了多种方法来移除多余的毛发，这些方法包括剃刮、电解、脱毛膏或洗剂、上蜡、拔除和治疗性抗雄激素。
这些常规方法通常具有与它们相关的缺点。例如，剃刮会引起割伤和切口，并且会产生毛发再生速度增加的感觉。剃刮也会留下不期望的硬茬。另一方面，电解可使已处理区域在很长的一段时间内没有毛发，但是电解不仅会很昂贵和疼痛，而且有时还会留下疤痕。脱毛膏尽管很有效，但是由于它们具有高的潜在刺激性，通常不建议频繁使用。用上蜡法除去毛发和拔除毛发会引起疼痛和不适，并且对短毛发的移除效果较差。最后，已用于治疗女性多毛症的抗雄激素会产生有害的副作用。
先前已经公开了通过将某些酶的抑制剂涂敷到皮肤上来改变毛发生长的速度和特征。这些抑制剂包括5-α还原酶、鸟氨酸脱羧酶、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶、γ-谷氨酰转肽酶和转谷氨酰胺酶的抑制剂。参见例如Breuer等人的美国专利4,885,289；Shander的美国专利4,720,489；Ahluwalia的美国专利5,095,007；Ahluwalia等人的美国专利5,096,911；和Shander等人的美国专利5,132,293。
离子通道的瞬时受体电位(TRP)家族包括多于30种阳离子通道，并且可分成七种主要亚科：TRPC、TRPV、TRPM、TRPP、TRPML、TRPA和TRPN。两种不同的TRP通道亚科的两种构件已经被鉴别为是形成冷感的原因：TRPM8和TRPA1。
瞬时受体电位黑素第八基因(TRPM8)属于TRP离子通道黑素基因亚科(Tominaga M.等人(2004)J.Neurobiol61(1)：3-12)。TRPM8是可渗透Ca(2+)的非选择性的阳离子通道，其调节响应具体刺激的Ca(2+)离子直接流入。它由低温(低于24℃)和冷化合物活化，例如薄荷醇和Icilin(Tsavaler等人(2001)Cancer Res.61(9)：3760-9；McKemy等人(2002)Na ture416：52-8；Peier等人(2002)Cell108(5)：705-15)。TRPM8通道在感应温度的小背根神经和三叉神经节神经元的子集中表达(McKemy等人(2002)见前；Peier等人(2002)见前；Babes等人(2004)Eur J Neurosci.20(9)：2276-82；Nealen等人(2003)JNeurophysiol.90(1)：515-20)。三叉神经节神经元提供嘴以上、下颌区域以及前额以上和眼睛周围的面部皮肤区域的感觉神经。因此，TRPM8已涉及在哺乳动物温度感受器神经末梢处感觉低温。除了存在于感觉神经元上之外，还在不同的非神经元细胞类型上鉴别出功能TRPM8受体。在正常前列腺组织中报道了TRPM8mRNA的中等含量表达，以及它在前列腺癌中显示的提高表达，其中它涉及许多Ca(2+)-依赖的过程，包括增殖和凋亡(Thebault等人，2005)J Biol Chem280(47)：39423-35)。它也在许多胸、结肠、肺和皮肤起源的原发性肿瘤中表达(Tsavaler等人(2001)见前)。
另一种离子通道，瞬时受体电位通道锚蛋白重复序列1(TRPA1)，也称为类锚蛋白蛋白质1(ANKTM1)受体，由低温(低于18℃)、肉桂醛、蒜素、丁子香酚、姜醇和水杨酸甲酯活化，以及类似TRPM8由Icilin活化。TRPA1在表达疼痛标记的感觉神经元，诸如TRPV1、降血钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(Story等人(2003)Cell112：819-829)的子集中表达。据报道它也在培养纤维原细胞中表达，其中它在纤维原细胞致癌性转化后下调(Jaquemar等人(1999)J.Biol.Chem.274：7325-7333)。
发明概述
在一个方面，本发明提供了一种减少哺乳动物(优选人类)的多余毛发生长的方法(通常为美容方法)。该方法包括将包含一种或多种冷受体激动剂的组合物施用到皮肤区域，所述激动剂例如瞬时受体电位黑素-8(TRPM8)的激动剂和/或瞬时受体电位通道锚蛋白重复序列1(TRPA1)的激动剂。多余的毛发生长从例如美容观点可能是不可取的。
TRPM8和/或TRPA1激动剂包括活化一种或多种毛囊TRPM8和/或TRPA1(例如，TRPM8和/或TRPA1中的一种或多种)的至少一种活性的化合物，其通过与TRPM8和/或TRPA1强烈相互作用活化；增加一种或多种TRPM8和/或TRPA1在毛囊中的含量和/或表达的化合物；和/或增加一种或多种TRPM8和/或TRPA1mRNA在毛囊中表达的化合物。“强烈相互作用”是指化合物结合或优先结合TRPM8和/或TRPA1。所述化合物可选自例如以下所讨论类型的化合物中的一种。示例性TRPM8激动剂包括萜烯，例如环状萜烯(如薄荷醇或乳酸薄荷酯)、WS-3、冷剂10、FrescolatMGA、和Frescolat ML。TRPM8激动剂也可以是TRPA1激动剂，例如，Icilin和丁子香酚。其它示例性TRPA1激动剂包括姜醇、水杨酸甲酯、蒜素和肉桂醛。附加的TRPM8和/或TRPA1激动剂的实例为本文所述。
在一个实施方案中，组合物基本上由TRPM8或TRPA1激动剂组成，例如具有TRPM8或TRPA1激动剂的组合物作为唯一活性毛发生长抑制剂。在其它实施方案中，组合物不包含以下物质中的一种或多种：α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)、热休克蛋白质抑制剂、促进凋亡的化合物、或者它们的组合。在另一个实施方案中，所述组合物不包含萜烯，例如薄荷醇。在其它实施方案中，所述组合物包含按重量计25％或更高的TRPM8和/或TRPA1激动剂。
在其它实施方案中，所述方法包括包含TRPM8和/或TRPA1中的一种或多种激动剂的组合物。在一个实施方案中，激动剂活化TRPM8和TRPA1。例如，激动剂是Icilin，其结合并活化两通道。在其它实施方案中，使用对TRPM8或TRPA1选择性的一种或多种激动剂的组合。
通常，在使用本文所述的方法中，组合物也包含皮肤病学或美容上可接受的载体。
在另一个实施方案中，所述方法还包括用加热、化学脱毛剂(包括例如如本文所述的一种或多种毛发生长抑制剂)、或者其它毛发移除方法(包括一种或多种例如剃刮、上蜡、机械脱毛或电解)处理皮肤区域。在一个实施方案中，加热脱毛剂处理包括使用例如激光或闪光灯加热皮肤区域。通常，在施用组合物的十天、七天、五天，更典型地三天、两天或一天内应用加热，或者在施用组合物的同时应用加热。适当的时间周期取决于具体的激动剂，可以仅为一天。处理甚至可以是同时的。通常，所述组合物被多次施用，在一次施用的七天内，更优选三天内、两天内或一天内进行加热，或者同时进行加热。在其它实施例中，TRPM8和/或TRPA1激动剂增强了热介导毛发抑制剂的功效和/或减少了光热装置的能量密度。例如，光和/或光热装置的能量输出可以减少到约10至30J/cm2，更典型地约1至3J/cm2。
在其它实施方案中，将包括TRPM8和/或TRPA1激动剂的组合物在将化学脱毛剂或其它毛发移除方法例如上蜡涂敷于皮肤之前、期间或者之后涂敷到皮肤上。例如，组合物可以被一次或者多次施用，在一次施用的七天之内，更优选三天、两天或一天之内进行上蜡，或同时进行上蜡。还可以在毛发移除例如上蜡之后施用所述组合物，从而提供附加的减轻与毛发移除相关的疼痛的优点。在一些实施方案中，TRPM8和/或TRPA1激动剂减少了一种或多种由热、化学或包括疼痛转移、刺激、和/或炎症的其它脱毛方法引起的不可取的效果。
本发明也涉及局部用(例如美容)组合物，该组合物包含皮肤病学或美容上可接受的载体和冷受体激动剂，例如如本文所述的TRPM8和/或TRPA1激动剂、或它们的组合物。另外，本发明涉及冷受体激动剂，例如本文所述的TRPM8和/或TRPA1激动剂，在局部用组合物(例如本文所述的组合物)的制造中的用途。本发明这些方面的实施方案可能包括一种或多种如上讨论的特征。
本文所提及的具体化合物既包括化合物本身也包括它的药用盐。
通过阅读本发明详述和权利要求书，本发明的其它特征和优点将显而易见。
发明详述
组合物的一个实例包括在美容上和/或皮肤病学可接受的载体中的冷受体激动剂，例如TRPM8和/或TRPA1激动剂。所述组合物可以为固体、半固体或液体。所述组合物可以为例如以诸如油膏剂、洗剂、泡沫、霜膏、凝胶或溶液形式的美容的和皮肤病学的产品。所述组合物也可以采取剃须制剂或须后水的形式。载体本身可以是惰性的，或者它可以拥有它自己的美容、生理学和/或药用有益效果。
TRPM8激动剂的实例包括萜烯，例如环状萜烯，诸如薄荷醇和乳酸薄荷酯(Frescolat ML)。萜烯是一类存在于精油中的有机物并且被用作芳香剂、调味品和药物。萜烯是指基于异戊二烯单元(C5H8)的化合物，并可以按照它们包含的类异戊二烯单元的数量分类。例如，单萜烯含两个异戊二烯单元(C10)、倍半萜烯有三个(C15)，并且二萜烯有四个(C20)。一种常用的萜烯是薄荷醇，它可以被掺入到吸入制剂和润肤制剂中。萜烯的其它实例包括桉叶油素(1，8-桉树脑)、香叶醇、橙花叔醇、薄荷酮、桉树脑、萜品醇、D-柠檬烯、里哪醇、胡薄荷醇(例如，异蒲勒醇)和香芹酚。萜烯和非萜烯TRPM8激动剂的其它实例包括反式对薄荷烷-3，8-二醇、顺式对薄荷烷-3，8-二醇、L-香芹酮(留兰香油)、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)、N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺(WS-3)、薄荷酮甘油乙缩醛(Frescolat MGA)、薄荷氧基丙二醇(冷却剂10)、Coolact P，PMD-38、琥珀酸单薄荷酯(Physcool)、戊二酸单薄荷酯和羟基香茅醛。(参见例如，WO2005/089206；Behrendt，H-J.等人(2004)British Journal ofPharmacology141：737-745；Calixto，J.B.等人(2005)Pharmacology&Therapeutics106：179-208Erman，M.B.等人(2005)Cosmetics &Toiletries120(5)：105-118，这些专利所包含的内容均以引用方式并入本文)。
粘合并且活化TRPM8和TRPA1的激动剂的实例包括丁子香酚、Icilin和它们的类似物，例如，类Icilin的化合物。Icilin，1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮(CAS号36945-98-9)具有如下描述的化学结构：
Figure G2007800070568D00051
类Icilin化合物通常具有如下图所示的1-[R1-苯基]4-[R2-苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮的化学结构通式，其中R1通常选自一个或多个羟基、氯、氟、烷基(有约2至4个碳原子)、乙酰基、或者三氟甲基；并且R2通常选自一个或多个硝基、氯、氟、烷基(有约2至4个碳原子)、或三氟甲基。
Figure G2007800070568D00061
适合制备Icilin和类Icilin化合物的方法描述于美国专利3,821,221和美国专利6,919,348，两个专利的内容均以引用方式并入本文中。
TRPA-1激动剂的实例包括姜醇；水杨酸甲酯(冬青油)；异硫氰酸酯化合物(例如蒜素或异硫氰酸烯丙基酯(芥菜油)、以及异硫氰酸的苄基酯、苯基乙基酯、异丙基酯和甲基酯)；肉桂醛(肉桂油)；以及Δ9-四氢大麻醇。用于合成和测试本文公开的TRPA1激动剂以及其类似物的方法，在本领域是已知的并且被描述于例如WO2005/089206和Calixto，J.B.等人(2005)见前中，其专利内容以引用方式并入本文。
所述组合物可以包含多于一种TRPM8和/或TRPA1激动剂。组合物也可以包含一种或多种其它类型的毛发生长抑制剂，诸如在美国专利4,720,489；美国专利4,885,289；美国专利5,095,007；美国专利5,096,911；美国专利5,132,293；美国专利5,143,925；美国专利5,328,686；美国专利5,364,885；美国专利5,411,991；美国专利5,440,090；美国专利5,468,476；美国专利5,475,763；美国专利5,554,608；美国专利5,648,394；美国专利5,652,273；美国专利5,674,477；美国专利5,728,736；美国专利5,776,442；美国专利5,824,665；美国专利5,840,752；美国专利5,908,867；美国专利5,939,458；美国专利5,958,946；美国专利5,962,466；美国专利6,020,006；美国专利6,037,326；美国专利6,060,471；美国专利6,093,748；美国专利6,121,269；美国专利6,218,435；美国专利6,235,737；美国专利6,239,170；美国专利6,248,751；美国专利6,299,865；美国专利6,414,017；美国专利6,743,419；和美国专利6,743,822中描述的那些，这些专利均以引用方式并入本文。
TRPM8和/或TRPA1激动剂在组合物中的浓度可以在较大范围内改变，最多为饱和溶液，优选按重量计为0.1％至30％甚至更多。当每单位面积皮肤施用的量增加时，毛发生长则进一步减少。有效涂敷的最大量仅受限于皮肤渗透速度。有效量可以在例如每平方厘米皮肤10至3000微克或更多的范围内变化。
载体可以是惰性的或者它可以拥有它自己的美容、生理学和/或药学有益效果。载体可以与液体或固体润肤剂、溶剂、增稠剂、湿润剂和/或粉末一起配制。润肤剂包括硬脂醇、貂油、鲸蜡醇、油醇、月桂酸异丙基酯、聚乙二醇、石油凝胶、棕榈酸、油酸和肉豆蔻酸十四烷基酯。溶剂包括乙醇、异丙醇、丙酮、二甘醇、乙二醇、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。
所述组合物可以任选包含增强TRPM8和/或TRPA1激动剂渗透进入皮肤和/或作用位点的组分。渗透增强剂的实例包括尿素、聚氧乙烯醚(例如，Brij-30和月桂基聚氧乙烯醚-4)、3-羟基-3，7，11-三甲基-1，6，10-十二碳三烯、顺式脂肪酸(例如，油酸、棕榈油酸)、丙酮、月桂氮酮、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、油醇、3-硬脂酸甘油酯、丙烷-2-醇、肉豆蔻酸异丙酯、胆固醇和丙二醇。可以例如以按重量计0.1％至20％或0.5％至5％的浓度添加渗透增强剂。
也可配制所述组合物以在皮肤内或在皮肤表面上提供贮存器以提供TRPM8和/或TRPA1激动剂的连续缓慢释放。也可配制所述组合物以从皮肤上慢慢地蒸发，从而使激动剂有额外的时间来渗透皮肤。
包含TRPM8和/或TRPA1激动剂的基于霜膏的局部用组合物通过在混合容器A中混合水和所有水溶性组分来制备。pH在约3.5至8.0的所需范围内调节。为了获得成分完全溶解，所述容器温度可升至最多45℃。pH和温度的选择取决于TRPM8和/或TRPA1激动剂的稳定性。将除防腐剂和芳香剂组分以外的油溶性组分在另一个容器(B)中混合在一起，并加热至最多70℃至熔融，并混合所述组分。在快速搅拌下，将容器B中加热后的内容物倒入水相(容器A)中。继续搅拌约20分钟。在约40℃的温度下加入防腐剂组分。继续搅拌直至温度达到约25℃以产生一种软霜膏，该软霜膏具有8,000cps至12,000cps的粘度或所需的粘度。在组分仍在被混合并且粘度还未增大至所需范围内的时候，在约25℃至30℃加入芳香剂组分。如果想要增大所得乳液的粘度，可使用常规的匀化器(例如具有方孔高剪切筛网的Silverson L4R匀化器)施用剪切。可以通过在上述制剂制备期间向水相中添加活性剂或可以在制剂(载体)制备完成后添加活性剂，来加工所述局部用组合物。还可以在载体制备的任何步骤期间添加活性剂。以下实施例中描述了所述霜膏制剂的组分。
实施例#1(霜膏)
 
INCI名称 w/w(％)
去离子水 61.00-75.00
活性成分a 1.00-15.00
矿物油 1.90
硬脂酸甘油酯 3.60
PEG100硬脂酸酯 3.48
十六/十八醇 2.59
鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-20 2.13
聚二甲基硅氧烷，100ct 0.48
磷脂质聚合物(Lipidure)PMBb 3.00
高级水分复合物c 5.00
硬脂醇 1.42
防腐剂、芳香剂和有色颜料 适量
 
总计 100.00
a活性成分是TRPM8和/或TRPA1激动剂。
b聚季铵盐-51(Collaborat ive Labs，NY)。
c甘油、水、PCA钠、尿素、海藻糖、聚季铵盐-51和透明质酸钠(CollaborativeLabs，NY)。
实施例#2(霜膏)
 
INCI名称 w/w(％)
活性成分a 0.5-15.00
甘油(丙三醇) 0-5
异十六烷基聚氧乙烯醚-20 3-7
异硬脂酸甘油酯 1.5-5
二辛酰基醚 3-15
三醋酸甘油酯(甘油三乙酸酯) 0.5-10
防腐剂、芳香剂和有色颜料 适量
水 适量至100.00
a活性成分是TRPM8和/或TRPA1激动剂。
实施例#3(霜膏)
 
INCI名称 w/w(％)
活性成分a 0.5-15.00
甘油(丙三醇) 0-5
异十六烷基聚氧乙烯醚-20 3-7
异硬脂酸甘油酯 1.5-5
二辛酰基醚 3-15
1-十二烷基-2-吡咯烷酮 0.5％-10％
防腐剂、芳香剂和有色颜料 适量
水 至100.00
a活性成分是TRPM8和/或TRPA1激动剂。
实施例#4(霜膏)
 
INCI名称 w/w(％)
水 70
硬脂酸甘油酯 4
PEG-100 4
十六/十八醇 3
鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-20 2.5
矿物油 2
硬脂醇 2
聚二甲基硅氧烷 0.5
防腐剂 0.43
1-十二烷基-2-吡咯烷酮 1-10
总计 100.00
将TRPM8和/或TRPA1激动剂加入到实施例4制剂中并且混合直至溶解。
实施例#5(霜膏)
 
INCI名称 w/w(％)
水 70-80
硬脂酸甘油酯 4
PEG-100 4
十六/十八醇 3
鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-20 2.5
矿物油 2
硬脂醇 2
聚二甲基硅氧烷 0.5
防腐剂 0.43
单辛酸酯/癸酸酯(Estol3601，Uniquema，NJ) 1-10
总计 100.00
将TRPM8和/或TRPA1激动剂加入到实施例5制剂中并且混合直至溶解。
实施例#6(霜膏)
 
INCI名称 w/w(％)
水 70-80
硬脂酸甘油酯 4
PEG-100 4
十六/十八醇 3
鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-20 2.5
矿物油 2
硬脂醇 2
聚二甲基硅氧烷 0.5
防腐剂 0.43
顺式脂肪酸 1-10
总计 100.00
将TRPM8和/或TRPA1激动剂加入到实施例6制剂中并且混合直至溶解。
实施例#7(霜膏)
 
INCI名称 w/w(％)
水 70％-80％
硬脂酸甘油酯 4
PEG-100 4
十六/十八醇 3
鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-20 2.5
矿物油 2
硬脂醇 2
聚二甲基硅氧烷 0.5
防腐剂 0.43
萜烯 1-10
总计 100.00
将TRPM8和/或TRPA1激动剂加入到实施例7制剂中并且混合直至溶解。
实施例#8(霜膏)
 
INCI名称 w/w(％)
水 70％-80％
硬脂酸甘油酯 4
PEG-100 4
十六/十八醇 3
鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-20 2.5
矿物油 2
硬脂醇 2
聚二甲基硅氧烷 0.5
防腐剂 0.43
聚氧乙烯脱水山梨糖醇(吐温) 1-10
总计 100.00
将TRPM8和/或TRPA1激动剂加入到实施例8制剂中并且混合直至溶解。
包含TRPM8和/或TRPA1激动剂的水醇制剂通过在混合容器中混合制剂组分制备。将所述制剂的pH调节至3.5至8.0范围内的所需值。也可进行所述pH调节以促使所述制剂成分完全溶解。此外，可施用加热至最多45℃，或甚至最多70℃(取决于活性物质的稳定性)以使制剂成分达到完全溶解。下面列出了几种水醇制剂。
实施例#9(水醇制剂)
 
INCI名称 w/w(％)
水 48.00-62.50
活性成分a 0.5-15.00
乙醇 16.00
丙二醇 5.00
双丙甘醇 5.00
苄醇 400
碳酸亚丙酯 2.00
Captex-300b 5.00
总计 100.00
a活性成分是TRPM8和/或TRPA1激动剂。
b辛酸/癸酸甘油三酯(Abitec Corp.，OH)。
实施例#10(水醇制剂)
 
INCI名称 w/w(％)
水 53.00-67.9
活性成分a 0.1-15.00
乙醇 16.00
丙二醇 5.00
双丙甘醇二甲基醚 5.00
苄醇 4.00
碳酸亚丙酯 2.00
总计 100.00
a活性成分是TRPM8和/或TRPA1激动剂。
实施例#11(水醇制剂)
 
INCI名称 w/w(％)
乙醇(醇) 80
水 17.5
二壬酸丙二醇酯 2.0
丙二醇 0.5
总计 100.00
将TRPM8和/或TRPA1激动剂加入到制剂中并且混合直至溶解。
可以使用例如激光器、闪光灯或强脉冲光(IPL)装置进行加热。例如，所述装置可以是波长范围为700nm至1300nm(例如，810nm)的二级管激光器，654nm的Ruby激光器，755nm的Alexandrite激光器，1064nm的Nd:YAG激光器，波长范围为600nm至850nm的Nd:YAG激光器，波长范围为400nm至1200nm的脉冲光，强脉冲光或闪光灯，550nm、580nm或615nm至1200nm的荧光脉冲光，波长范围为400nm至700nm的发光二极管(LED)，以及结合射频电能的光能(580nm至980nm)或二级管能量(800nm±25nm)。光和光热装置的能量输出(J/cm2)可以是例如0.5至50J/cm2，2至20J/cm2，或者1至10J/cm2。其它影响加热效果的激光或光源参数包括脉冲持续时间、光点直径和循环速率。这些参数的范围取决于所用的加热装置。脉冲持续时间可以是在例如从0.1m到最大500m范围内或者也可以是如美国专利6,273,884所描述的连续波(CW)。
加热过程中，通常将皮肤的温度加热到至少40℃，例如介于40℃和55℃之间。然而，可以使用短毫秒脉冲将皮肤加热至高达例如70℃，并且防止皮肤灼伤。对于40℃至60℃的较低温范围，必须保持辐照时间在0.5分钟到几分钟之间。对于高于60℃的温度，必须保持辐照时间在1至500毫秒之内。通过特殊机理加热获得的皮肤温度通常可以如以下测定。
将具有正常身体温度的受试者放在一个温度为25℃的房间中。将0.009英寸直径的热电偶放在皮肤上的一个区域中。将热电偶输出连接到National Instruments SCXI-1112热电偶信号调节装置上。具有每秒33.3万个样本的最大采集速率的National Instruments6052E数据采集仪表板将控制数据采集和信号获得。SCXI-1112和NI6052E DAQ组合可以每秒4.2万个样本的速度同时检测最多八个热电偶输出。可以将取样速度控制在例如每秒1000个样本。
使用类似的方法来测定皮下区域中的温度范围。在这种情况下，将热电偶插入离体的人类皮肤中约5mm的深度，并且在皮肤表面上施用处理。
所述组合物必须局部施用在选择的需要抑制毛发生长的皮肤区域。取决于局部用组合物中活性化学药品的本性，在加热处理之前或之后涂敷局部用组合物的时间期限可以不同，短至1天或甚至加热的同时涂敷。优选地，在加热的七天内涂敷所述组合物(多次，例如两次、三次或四次)，并且更优选在加热后的一天或两天内涂敷至少一次。可以在加热之前每天涂敷一次所述组合物，持续至少两天或三天。
可以将所述组合物例如涂敷到脸部，尤其是涂敷到脸部的胡须区域，即脸颊、脖子、上嘴唇和下巴。所述组合物也可以施用到腿部、臂部、躯干、腋窝、眉毛和/或比基尼区域。所述组合物尤其适用于抑制患有多毛症或其它病症的女性身上多余毛发生长。所述组合物/热组合可以用作其它毛发移除(包括剃刮、上蜡、机械脱毛、化学脱毛和电解)方法的助剂。例如，TRPM8和/或TRPA1激动剂，可以与任何上述的其它毛发移除方法(例如上蜡)联合使用。这种组合处理还可以包括热脱毛剂处理(例如激光)。任何上述处理与TRPM8和/或TRPA1激动剂的组合和/或序列都在本发明的范围之内。
可通过已处理区域中减少的毛发长度、毛发直径、毛发色素沉着和/或毛发密度，在数量上证明毛发生长的抑制。可以通过已处理区域中不易看见的毛发、较短的毛发硬茬、较细/较薄的毛发、较软的毛发和/或较持久的剃刮来在美容方面证明毛发生长的抑制。
用于附加实例中的方案在下面阐述。
人的毛囊生长检测分析法。
在生长阶段(生长期)的人的毛囊从整形手术组织(从整形外科医生处得到)分离。将皮肤切成外露的2至3排易于剥离的毛囊的细条。将毛囊放置于William E培养基(Life Technologies，Gaithersburg，MD.)中该介质被补充2mM L-谷氨酸，10μg/mL胰岛素，10ng/mL氢化可的松，和抗生素/抗有丝分裂剂的混合物，如在Philpott等人(1990)J.CellSci.97(Pt3)：463-71中所述。毛囊在24孔板(1毛囊/孔)中，在37℃，5％CO2的空气和100％湿度下被培养不同的时间段(Philpott等人(1990)见前)。使用图象分析软件体系评估毛囊的长度。为了测定调节TRPM8/TRPA1在毛发生长上活性的分子的效果，毛囊在Icilin(TocrisBioscience)和L-薄荷醇、L-乳酸薄荷醇(Sigma)中进行培养。在解剖镜下，以20倍的倍率为24孔板中的毛囊照相。毛囊长度在第0天(毛囊置于培养基的那天)测量并在第6天再测量。通过将第6天测定的毛囊长度减去第0天的毛囊长度来计算毛发纤维的生长。
免疫组织化学
为测定TRPM8在毛囊中的表达，使用间接免疫荧光方案。毛囊的低温保持器切片(8μm)新鲜制备并且固定在丙酮中，并且用10％羊标准血清进行预孵育，接着用抗TRPM8的原发性抗体(1：50；Novus-Biologicals)室温孵育过夜。然后将切片用TRITC-标记的羊抗兔IgG孵育(JacksonImmunoResearch；45分钟，37℃)。
为了检测细胞的增生扩散，使用抗Ki-67的兔单克隆抗体间接免疫荧光方案。将八μm的毛囊切片固定于福尔马林中，并后固定于乙醇/乙酸中。然后，将切片用抗Ki-67(1：50；Dako；M7187)抗体室温下孵育过夜，随后用TRITC-标记的羊抗兔IgG孵育(Jackson ImmunoResearch；45分钟，37℃)。
使用HOECHST33342染料(10mg/mL的PBS溶液；10分钟)进行复染色。在PBS中通过洗涤步骤(三次)配置每一相。最后，使用VectaShield(Vector Laboratories)将切片制作成标本。
为黑素原蛋白的免疫检测，切片用抗人类酪氨酸酶的鼠单克隆抗体或者抗人类p-mel17的鸡单克隆抗体孵育(分别为Neomarker和Zymed；1:100，过夜)，接着分别用TRITC-标记的羊抗兔IgG(JacksonImmunoResearch；45分钟，37℃)和FITC-标记的羊抗鸡IgG孵育。接着，将切片用Hoechst33342(1：300，15分钟)复染色以鉴定细胞核，并且用VectaShield(Vector Laboratories)制成标本。
所有切片在Olympus BX60荧光显微镜下检测并且在数字式图像分析体系(CoolSnapTMcooled CCD camera，Alpha Innotech)帮助下提供文档化照片。
Western 印迹分析
人体黑素细胞的总细胞蛋白质在裂解缓冲液里获得(总蛋白提取试剂盒；CHEMICON International，Inc)。每个孔道加载20μg的蛋白质，用10％十二烷基磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，并在100v下转移到硝化纤维膜1小时。接着用5％脱脂干燥牛奶/牛血清白蛋白(BSA)在三磷酸盐缓冲液(PBS)(0.5％吐温-20的PBS溶液)在4℃下封闭过夜，膜用抗酪氨酸酶或者酪氨酸酶相关的蛋白质-1或者肌动蛋白的单克隆抗体的1:1000的稀释液孵育过夜。孵育之后，膜在PBS中简单洗涤，用Tris-PBS洗涤三次，并且用相应的二抗在1：1000稀释液(Pierce，Rockford，IL)中，在1％牛奶/0.2％BSA中孵育1小时。在充分洗涤后，膜用酶联化学发光Western印迹检测试剂(Amersham，Buckinghamshire，U.K.)孵育1分钟，条带在预闪光的KodakX-Omat薄膜上检测，并在曝光几秒钟后提供文档化照片。
RT-PCR
在全厚度人类皮肤中和在毛囊的分离皮肤突起细胞中的TRPA1的基因转录用RT-PCR分析表征。总RNA从全厚度头皮皮肤样品分离并且使用TRIzol试剂(Invitrogen，San Diego，Calif.)分离毛囊皮肤突起细胞。cDNA通过2.5μg总RNA的反转录合成，对于RT-PCR(Invitrogen，SanDiego，Calif.)采用SuperScriptTMFirst-Strand Synthesis System。下列低聚核苷酸引物用于扩增具体的c-DNA：人类TRPA1：引物#1：5′-TCATGGTCCAACAGAACACATGGC-3′和5′-GCATGACAGGCATGGTACAGTGTT-3′(引物产物尺寸：228bp)，引物#2：5′-TCCTCTCCATCTGGCAGCAAAGAA-3′和5′-ATTGTGGCTCAGAAGAAGCGCAAC-3′(引物产物尺寸：262bp)。使用PCR SuperMix(Invitrogen)，使用自动热循环器经38个循环进行扩增。每一循环由以下步骤组成：在94℃变性(1分钟)，在58℃退火(45秒)，在72℃延伸(45秒)。通过凝胶电泳(2％琼脂糖)和使用标准方法的酶消化分析PCR产物。
实施例1：TRPM8在生长期毛囊的免疫组织化学定位
为了使TRPM8在人类生长期毛囊中定位，通过使用抗人类TRPM8的兔子多克隆抗体应用免疫组织化学。TRPM8的表达存在于毛囊的皮肤突起，以及围绕皮肤突起的毛发基质的细胞中。用于同时检测TRPM8和黑素细胞标记pMel-17(gp100)的双免疫着色显示这两种蛋白质在毛囊中共定位。这暗示在毛发基质中可见的TRPM8-表达细胞是黑素细胞。因此，TRPM8表达可以在毛囊的皮肤突起中，和在小囊和表皮黑素细胞中检测到。
实施例2：TRPA1 mRNA在人类皮肤和毛囊中的表达
在全厚度人类皮肤和毛囊的分离表皮突起细胞中的TRPA1基因转录用RT-PCR分析表征。来自人类头皮皮肤和毛囊皮肤突起细胞的总RNA被提取并反转录。结果，可检测的稳态含量的TRPA1-mRNA存在于皮肤以及表皮突起细胞中。
实施例3：TRPM8和TRPA1激动剂在毛发生长上的效果
为了鉴别TRPM8和TRPA1活性调节能否影响毛发生长，它们的激动剂在毛囊培养模型中测试。用10μM薄荷醇、Icilin和乳酸薄荷酯的毛囊处理导致统计意义上显著性毛发生长抑制，其与对照物相比分别抑制至40％、45％和60％。用Icilin(TRPM8和TRPA1的激动剂)的毛囊处理导致浓度依赖方式的细胞增殖抑制，这由毛发基质和外部根鞘中Ki-67免疫反应显著的减少检测。因此，TRPM8或TRPA1通过冷剂的活化导致体外毛发生长速率的显著降低。
实施例4：TRPM8或TRPA1激动剂在黑素细胞上的效果
为了测定TRPM8和TRPA1激动剂能否影响黑素细胞的色素生产活性，酪氨酸酶的表达通过免疫组织化学在用10uM Icilin处理的毛囊中进行分析。与对照物相比，在被处理的毛囊中酪氨酸酶的表达降低。另外，在人类表皮黑素细胞培养基中测试Icilin在黑素原蛋白质表达上的效果。在用10uM Icilin处理后48小时观察到与对照物相比酪氨酸酶和酪氨酸酶相关的蛋白质(TRP)-1表达含量降低，其由Western印迹分析测定。因此，Icilin在体外施加毛发生长抑制效果，伴随着黑素细胞色素生产活性的降低。这些结果表示TRPM8和TRPA1受体激动剂可以保护黑素细胞免于过着色。
其它实施方案在权利要求书内。例如，在上文专利列表中所述并且引入本文以供参考的化合物种类和具体化合物，可用在发明概述部分所公开的方法中。
在发明详述中引用的所有文件都在相关部分中引入以供参考。对于任何文件的引用不应当解释为承认其是有关本发明的现有技术。当本发明中术语的任何含义或定义与引入以供参考的文件中术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明实质和范围的情况下可以做出多个其他改变和变型。因此，权利要求书意欲包括在本发明范围内的所有这样的改变和变型。

Claims (14)

1.一种减少哺乳动物毛发生长的方法，所述方法包括：
(a)选择期望减少毛发生长的哺乳动物的皮肤区域；
(b)将包含冷受体激动剂的皮肤病学可接受的组合物施用到所述皮肤区域，所述激动剂选自瞬时受体电位黑素-8(TRPM8)激动剂、瞬时受体电位通道锚蛋白重复序列1(TRPA1)激动剂、或它们的组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物不包含α-二氟甲基鸟氨酸。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述TRPM8激动剂是非萜烯TRPM8激动剂。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述组合物还包含萜烯。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述TRPM8激动剂是萜烯。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述萜烯是薄荷醇或乳酸薄荷酯。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中所述TRPM8或TRPA1激动剂是Icilin。
8.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述组合物不包含热休克蛋白质抑制剂或促进凋亡的化合物。
9.如前述任一项权利要求所述的方法，所述方法还包括用热脱毛剂接触所述皮肤区域的步骤。
10.如权利要求9所述的方法，其中将激光器用于步骤(c)。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述皮肤区域在施用所述组合物之后48小时内用激光处理。
12.如权利要求9所述的方法，其中将闪光灯用于步骤(c)。
13.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述组合物包含按重量计0.1％至30％的所述激动剂。
14.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述人类皮肤区域选自由下列组成的组：脸部、腋窝、腿部、眉毛和比基尼区域。
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