KR101060531B1 - 모발 성장 감소 - Google Patents

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더 질레트 컴퍼니
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Abstract

모발 성장을 감소시키는 방법은 TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제의 국소 적용을 단독으로 또는 가열과 함께 포함한다.
모발, 성장, 감소, 작동제, 수용체, 멜라스타틴

Description

모발 성장 감소{REDUCTION OF HAIR GROWTH}
본 발명은 특히 화장 목적을 위한, 포유류에서의 모발 성장 감소에 관한 것이다.
포유류 모발의 주요 기능은 환경에 대한 보호를 제공하는 것이다. 그러나, 이 기능은 모발이 본질적으로 화장 상의 이유 때문에 신체의 여러 부위로부터 억제되거나 제거되는 인간에게서는 크게 손실되었다. 예를 들어, 두피 상에는 모발이 있지만 안면 상에는 없는 것이 일반적으로 바람직하다.
면도, 전기 분해 요법, 탈모용 크림 또는 로션, 왁싱(waxing), 잡아뽑기(plucking), 및 치료용 항안드로겐을 포함한 다양한 절차를 이용하여 원하지 않는 모발을 제거하였다. 이들 종래의 절차는 그와 관련된 단점을 일반적으로 갖는다. 예를 들어, 면도는 상처 및 베임을 야기할 수 있으며, 모발 재성장 속도의 증가에 대한 인식을 남길 수 있다. 면도는 또한 바람직하지 못한 짧은 수염(stubble)을 남길 수 있다. 한편, 전기 분해 요법은 처리된 영역에 모발이 장기간 동안 계속하여 없도록 할 수 있지만, 비용이 많이 들고 고통스러울 수 있으며 때로 흉터를 남긴다. 탈모용 크림은, 매우 효과적이기는 하지만 높은 자극 가능성으로 인하여 전형적으로는 빈번한 사용이 권고되지 않는다. 왁싱 및 잡아뽑기는 고통, 불편함, 및 짧은 모발의 불충분한 제거를 야기할 수 있다. 마지막으로, 항 안드로겐 -- 이는 여성 조모증의 치료에 사용됨 -- 은 원하지 않는 부작용이 있을 수 있다.
모발 성장의 속도 및 특징은 소정 효소의 저해제의 피부에의 도포에 의해 변경될 수 있다는 것이 이전에 개시되었다. 이러한 저해제에는 5-알파 리덕타아제, 오르니틴 데카르복실라아제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라아제, 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제, 및 트랜스글루타미나아제의 저해제들이 포함된다. 예를 들어, 브로이어(Breuer) 등의 미국 특허 제4,885,289호; 샨더(Shander)의 미국 특허 제4,720,489호; 알루왈리아(Ahluwalia)의 미국 특허 제5,095,007호; 알루왈리아 등의 미국 특허 제5,096,911호; 및 샨더 등의 미국 특허 제5,132,293호를 참조하라.
이온 채널의 일과성 수용체 전위(transient receptor potential, TRP) 패밀리는 30개 초과의 양이온 채널을 포함하고, 7개의 주요 하위패밀리: TRPC, TRPV, TRPM, TRPP, TRPML, TRPA, 및 TRPN로 나뉘어질 수 있다. TRP 채널의 특유한 두 하위패밀리의 두 구성원, 즉, TRPM8 및 TRPA1은 냉감(cold sensation)에 책임이 있는 것으로 확인되었다.
일과성 수용체 전위 멜라스타틴-8(melastatin-8, TRPM8)은 TRP 이온 채널의 멜라스타틴 하위패밀리에 속한다(문헌[Tominaga M. et al. (2004) J. Neurobiol. 61(1):3-12]). TRPM8은 특정한 자극에 반응하여 Ca(2+) 이온의 직접적 유입을 매개하는 Ca(2+)-투과성 비선택적 양이온 채널이다. 이는 냉온 (24℃ 미만의 온도) 및 냉각 화합물, 예컨대 메탄올 및 아이실린(icilin)(문헌[Tsavaler et al. (2001) Cancer Res. 61(9):3760-9]; 문헌[McKemy et al. (2002) Nature 416:52-8]; 문 헌[Peier et al. (2002) Cell 108(5):705-15])에 의해 활성화된다. TRPM8 채널은 온도-감지 소(small) 후근신경절 및 삼차신경절 뉴런의 아집단에서 발현된다(맥케미(McKemy) 등 (2002)의 상기 문헌; 페이어(Peier) 등 (2002)의 상기 문헌; 문헌[Babes et al. (2004) Eur J Neurosci. 20(9):2276-82]; 문헌[Nealen et al. (2003) J Neurophysiol. 90(1):515-20]). 삼차신경절 뉴런은 입 위쪽의 안면 피부 부위, 하악 부위뿐만 아니라 이마 위쪽 및 안구 주변에 감각 신경을 제공한다. 따라서, TRPM8은 포유류 온도수용체 신경 말단에서 냉온을 감지하는데 연루되어 왔다. 기능성 TRPM8 수용체는, 감각 뉴런 상에 그가 존재하는 것 외에, 다양한 비-뉴런 세포 유형 상에서도 확인되었다. TRPM8 mRNA 발현은 정상 전립선 조직에서는 중간 정도의 수준으로 보고되었고 전립선 암에서는 상승되는 것으로 보이는데, 여기서 TRPM8은 증식 및 아폽토시스를 포함하는, 많은 Ca(2+)-의존적 과정에 연루되어 있다(문헌[Thebault et al. 2005) J Biol Chem 280(47):39423-35]). TRPM8은 또한 유방, 결장, 폐, 및 피부 기원의 많은 원발성 종양에서 또한 발현된다(차발레르(Tsavaler) 등 (2001)의 상기 문헌).
다른 이온 채널인, 안키린-유사 단백질 1(ankyrin-like protein 1, ANKTM1) 수용체로도 지칭되는 일과성 수용체 전위 채널 안키린-반복체 1(transient receptor potential channel ankyrin-repeat 1, TRPA1)은 냉온(18℃), 신남알데히드, 알리신, 유제놀, 진저롤, 및 메틸 살리실레이트, 및 TRPM8과 유사하게, 아이실린에 의해 활성화된다. TRPA1은 통각 수용 마커, 예컨대 TRPV1, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP) 및 물질 P를 발현하는 감각 뉴런의 아집단에서 발현된다(문 헌[Story et al. (2003) Cell 112:819-829]). 이것은 또한 배양된 섬유아세포에서도 발현되는 것으로 보고되었는데, 여기서 TRPA1은 섬유아세포의 발암성 형질전환 후에 하향 조절된다(문헌[Jaquemar et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:7325-7333]).
발명의 개요
일 태양에서, 본 발명은 원하지 않는 포유류(바람직하게는 인간) 모발 성장을 감소시키는 방법(전형적으로는 화장 방법)을 제공한다. 본 방법은 하나 이상의 냉각 수용체 작동제, 예컨대 일과성 수용체 전위 멜라스타틴-8(TRPM8)의 작동제 및/또는 일과성 수용체 전위 채널 안키린-반복체 1(TRPA1)의 작동제를 함유하는 조성물을 피부 부위에 도포하는 것을 포함한다. 원하지 않는 모발 성장은, 예컨대 미용적 견지에서 바람직하지 않을 수도 있다.
TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제는, 하나 이상의 모낭 TRPM8(들) 및/또는 TRPA1(들) (예컨대, 하나 이상의 TRPM8(들) 및/또는 TRPA1(들))의 적어도 하나의 활성을 TRPM8(들) 및/또는 TRPA1(들)과의 강한 상호작용에 의해 활성화시키는 화합물; 모낭에서 하나 이상의 TRPM8(들) 및/또는 TRPA1(들)의 수준 및/또는 발현을 증가시키는 화합물; 및/또는 모낭에서 하나 이상의 TRPM8 및/또는 TRPA1의 mRNA의 발현을 증가시키는 화합물을 포함한다. "강하게 상호작용하는"은 화합물이 TRPM8(들) 및/또는 TRPA1(들)에 결합하거나 우선적으로 결합하는 것을 의미한다. 본 화합물은 예를 들어 하기에 논의된 유형들의 화합물들 중 하나로부터 선택될 수 있다. 예시적인 TRPM8 작동제는 테르펜, 예를 들어, 사이클릭 테르펜(예컨대, 멘 톨 또는 멘틸 락테이트), WS-3, 냉각제(cooling agent) 10, 프레스콜랏(Frescolat) MGA, 및 프레스콜랏 ML을 포함한다. TRPM8 작동제는 또한 TRPA1 작동제, 예를 들어, 아이실린 및 유제놀일 수도 있다. 다른 예시적인 TRPA1 작동제에는 진저롤, 메틸 살리실레이트, 알리신 및 신남알데히드가 포함된다. TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제의 추가의 예가 본 명세서에 기재된다.
일 실시 형태에서, 본 조성물은 본질적으로 TRPM8 또는 TRPA1 작동제로 이루어지며, 예를 들어, 유일한 활성 모발 성장 저해제로서 TRPM8 또는 TRPA1 작동제를 갖는 조성물로 이루어진다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 하나 이상의 알파-다이플루오로메틸오르니틴(DFMO), 열충격 단백질 저해제, 아폽토시스를 촉진하는 화합물, 또는 그 조합을 포함하지 않는다. 또 다른 실시 형태에서, 조성물은 테르펜, 예컨대, 멘톨을 포함하지 않는다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 25 중량% 이상의 TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 방법은 TRPM8 및/또는 TRPA1의 하나 이상의 작동제(들)를 함유하는 조성물을 포함한다. 일 실시 형태에서, 작동제는 TRPM8 및 TRPA1을 활성화시키며, 예를 들어, 작동제는 둘 모두의 채널에 결합하여 상기 채널을 활성화시키는 아이실린이다. 다른 실시 형태에서, TRPM8 또는 TRPA1에 대해 선택적인 하나 이상의 작동제의 조합이 사용된다.
전형적으로, 본 발명에서 개시되는 방법들의 실시에서, 본 조성물은 피부학적으로 또는 화장용으로 허용가능한 비히클을 또한 포함할 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 방법은 피부 부위를 열, 화학적 탈모제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이 하나 이상의 모발 성장 감소제를 포함함), 또는 모발 제거의 다른 방법들(예를 들어, 면도, 왁싱, 기계적 제모, 또는 전기 분해 중 한 가지 이상을 포함함)로 처리하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 가열 탈모 처리는 피부 부위를, 예를 들어, 레이저 또는 섬광 램프로 가열하는 것을 포함한다. 전형적으로, 가열은 조성물을 도포한지 10일, 7일, 5일 이내, 및 더욱 전형적으로는 3일, 2일 또는 1일 이내에 또는 조성물의 도포와 동시에 적용된다. 적절한 기간은 특정 작동제에 의존적이고, 1일만큼 짧은 기간일 수 있다. 처리는 심지어 동시적인 것일 수 있다. 전형적으로, 본 조성물은 여러 번 도포되고, 가열은 7일 이내, 더욱 바람직하게는 3일, 2일 또는 1일 이내에, 또는 도포들 중 하나의 도포와 동시에 수행된다. 다른 실시 형태에서, TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제(들)는 열-매개성 모발 저해의 효능을 증강시키고/시키거나 광열 장치의 유창성(fluency)을 감소시킨다. 예를 들어, 광 및/또는 광열 장치의 에너지 출력은 약 10 내지 30 J/㎠, 더욱 전형적으로는, 약 1 내지 3 J/㎠로 감소될 수 있다.
다른 실시 형태에서, TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제(들)를 포함하는 조성물은 화학적 탈모제 또는 모발 제거의 다른 방법들, 예컨대 왁싱이 피부에 적용되기 전에, 피부에 적용되는 동안에, 또는 그 후에 피부에 도포된다. 예를 들어, 본 조성물은 1회 또는 여러 번 도포될 수 있고, 왁싱은 7일 이내, 및 더욱 바람직하게는 3일, 2일 또는 1일 이내에, 또는 도포들 중 하나의 도포와 동시에 수행된다. 본 조성물은 또한 모발 제거, 예컨대, 왁싱 후에 도포되고, 그에 따라 모발 제거와 관련된 통증의 개선이라는 추가의 이점을 제공할 수 있다. 몇몇 실시 형태에서, TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제(들)는 통증 전달, 자극 및/또는 염증을 포함하는, 열적, 화학적, 또는 다른 탈모 방법들에 의해 유발되는 하나 이상의 바람직하지 못한 효과를 감소시킨다.
본 발명은 또한 피부학적으로 또는 화장용으로 허용가능한 비히클 및 냉각 수용체 작동제, 예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같이 TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제, 또는 그 조성물을 포함하는 국소(예를 들어, 화장) 조성물에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 냉각 수용체 작동제, 예컨대 본 명세서에 개시된 TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제의 국소 조성물(예컨대, 본 명세서에 개시된 조성물)의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 이들 태양의 실시 형태는 상기에 논의된 하나 이상의 특징을 포함할 수도 있다.
본 명세서에 언급된 특정 화합물은 화합물 그 자체와 약학적으로 허용가능한 그의 염 둘 모두를 포함한다.
본 발명의 기타 특징 및 장점이 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백하게 될 것이다.
조성물의 예는 화장용으로 및/또는 피부학적으로 허용가능한 비히클 중에 냉각 수용체 작동제, 예를 들어, TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 포함한다. 조성물은 고체, 반고체 또는 액체일 수도 있다. 예를 들어, 조성물은 예를 들어 연고, 로션, 폼, 크림, 젤 또는 용액 형태의 화장 및 피부 과학 제품일 수도 있다. 또한 조성물은 면도용 제제 또는 애프터쉐이브(aftershave)의 형태로 존재할 수도 있다. 비히클 그 자체는 불활성일 수 있거나 비히클은 그 자신의 화장 효과, 생리학적 효과 및/또는 약학적 효과를 가질 수 있다.
TRPM8 작동제들의 예에는 테르펜, 예를 들어, 사이클릭 테르펜, 예컨대 멘톨 및 멘틸 락테이트가 포함된다 (프레스콜랏 ML). 테르펜은 정유에서 발견되는 유기 화합물 뷰류이며, 방향제, 착향제 및 약제로서 이용되어 왔다. 테르펜은 아이소프렌 단위(isoprene unit)(C5H8)를 기반으로 하는 화합물을 말하며, 그가 포함하는 아이소프레노이드 단위의 개수를 기초로 하여 분류될 수 있다. 예를 들어, 모노테르펜은 두 개의 아이소프렌 단위들(C10)로 이루어지고, 세스퀴테르펜(sesquiterpenes)은 세 개의 상기 단위(C15)를 갖고 다이테르펜은 네 개의 상기 단위를 갖는다(C20). 일반적으로 사용되는 테르펜은 흡입제 및 연화제 제제 내로 혼입되고 있는 멘톨이다. 테르펜의 다른 예에는 유칼립톨(1,8-시네올), 제라니올, 네롤리돌, 멘톤, 시네올, 테르핀올, D-리모넨, 리날로올, 풀레골(pulegol) (예컨대, 아이소풀레골) 및 카르바크롤(carvacrol)이 포함된다. 테르펜 및 비-테르펜 TRPM8 작동제들의 다른 예에는 트랜스-p-멘탄-3,8-다이올, 시스-p-멘탄-3,8-다이올, L-카르본(스피아민트유), N,2,3-트라이메틸-2-아이소프로필부탄아미드(WS-23), N-에틸 파라멘탄-3-카르복스아미드(WS-3), 멘톤 글리세린 아세탈(프레스콜랏 MGA), 멘톡시프로판다이올(냉각제 10), 쿨액트 P(Coolact P), PMD-38, 모노멘틸 석시네이트, 피스쿨(Physcool), 모노멘틸 글루타레이트 및 하이드록시시트로넬랄이 포함된다. (예를 들어, 국제특허 공개 WO 2005/089206호; 문헌[Behrendt, H-J. et al. (2004) British Journal of Pharmacology 141:737-745]; 문헌[Calixto, J.B. et al. (2005) Pharmacology & Therapeutics 106:179-208]; 문헌[Erman, M. B. et al. (2005) Cosmetics & Toiletries 120(5):105-118]을 참조하는데, 이들 모두의 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨).
TRPM8 및 TRPA1에 결합하여 이들을 활성화시키는 작동제들의 예에는 유제놀, 아이실린 및 그 유사체, 예컨대, 아이실린-유사 화합물이 포함된다. 아이실린, 1-(2-하이드록시페닐)-4-(3-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-2-온 (CAS No. 36945-98-9)은 하기에 나타내어진 화학 구조를 갖는다:
Figure 112008057667812-pct00001
아이실린-유사 화합물은 전형적으로 하기에 나타낸 바와 같은 1-[R1-페닐] 4-[R2-페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-2-온의 일반 화학 구조를 가지며, 여기서 R1은 전형적으로 하나 이상의 하이드록시, 클로로, 플루오로, 알킬(약 2개 내지 약 4개의 탄소 원자 함유), 아세톡시. 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택되고; R2는 전형적으로 하나 이상의 니트로, 클로로, 플루오로, 알킬(약 2개 내지 4개의 탄소 함유), 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택된다.
Figure 112008057667812-pct00002
아이실린 및 아이실린-유사 화합물의 제조에 적합한 방법들이 미국 특허 제3,821,221호 및 미국 특허 제6,919,348호에 기재되어 있고, 이 둘 모두의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
TRPA-1 작동제들의 예에는 진저롤; 메틸 살리실레이트(동록유); 아이소티오시아네이트 화합물(예컨대, 알리신 또는 알릴 아이소티오시아네이트(겨자유)뿐만 아니라 벤질, 페닐에틸, 아이소프로필, 및 메틸 아이소티오시아네이트); 신남알데히드(계피유); 및 Δ9-테트라하이드로칸나비놀이 포함된다. 본 명세서에 개시된 TRPA1 작동제들뿐만 아니라 그 유사체를 합성 및 시험하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 국제특허 공개 WO 2005/089206호 및 칼릭스토, 제이.비.(Calixto, J.B.) 등 (2005)의 상기 문헌에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 조성물은 하나 초과의 TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 포함할 수도 있다. 본 조성물은 또한 하나 이상의 다른 유형의 모발 성장 감소제, 예를 들어, 미국 특허 제4,720,489호; 미국 특허 제4,885,289호; 미국 특허 제5,095,007호; 미국 특허 제5,096,911호; 미국 특허 제5,132,293호; 미국 특허 제5,143,925호; 미국 특허 제5,328,686호; 미국 특허 제5,364,885호; 미국 특허 제5,411,991호; 미국 특허 제5,440,090호; 미국 특허 제5,468,476호; 미국 특허 제5,475,763호; 미국 특허 제5,554,608호; 미국 특허 제5,648,394호; 미국 특허 제5,652,273호; 미국 특허 제5,674,477호; 미국 특허 제5,728,736호; 미국 특허 제5,776,442호; 미국 특허 제5,824,665호; 미국 특허 제5,840,752호; 미국 특허 제5,908,867호; 미국 특허 제5,939,458호; 미국 특허 제5,958,946호; 미국 특허 제5,962,466호; 미국 특허 제6,020,006호; 미국 특허 제6,037,326호; 미국 특허 제6,060,471호; 미국 특허 제6,093,748호; 미국 특허 제6,121,269호; 미국 특허 제6,218,435호; 미국 특허 제6,235,737호; 미국 특허 제6,239,170호; 미국 특허 제6,248,751호; 미국 특허 제6,299,865;호 미국 특허 제6,414,017호; 미국 특허 제6,743,419호; 및 미국 특허 제6,743,822호에 개시된 것을 함유할 수도 있으며, 상기 특허 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다.
조성물 중 TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제의 농도는 포화 용액이 될 때까지 광범위한 범위에 걸쳐, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 30 중량% 또는 심지어 그 이상으로 달라질 수도 있는데; 모발 성장 감소는 피부의 단위 면적 당 도포되는 양이 증가함에 따라 증가한다. 효과적으로 도포되는 최대 양은 피부 침투 속도에 의해서만 한정된다. 유효량은 예를 들어 피부 1 제곱 센티미터 당 10 내지 3000 마이크로그램 또는 그 이상의 범위일 수도 있다.
비히클은 불활성일 수 있거나 그 자신의 화장 효과, 생리학적 효과 및/또는 약학적 효과를 가질 수 있다. 비히클은 액체 또는 고체 연화제, 용제, 증점제, 보습제 및/또는 분말을 이용하여 제형화될 수 있다. 연화제는 스테아릴 알코올, 밍크유, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 아이소프로필 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 바셀린, 팔미트산, 올레산 및 미리스틸 미리스테이트를 포함한다. 용제는 에틸 알코올, 아이소프로판올, 아세톤, 다이에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 다이메틸 설폭사이드 및 다이메틸 포름아미드를 포함한다.
본 조성물은 피부 및/또는 작용 부위로의 TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제의 침투를 향상시키는 성분을 선택적으로 함유할 수 있다. 침투 향상제의 예에는 우레아, 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들어, Brij-30 및 라우레쓰-4), 3-하이드록시-3,7,11-트라이메틸-1,6,10-도데카트라이엔, 시스-지방산(예를 들어, 올레산, 팔미트올레산), 아세톤, 라우로카프람, 다이메틸설폭사이드, 2-피롤리돈, 올레일 알코올, 글리세릴-3-스테아레이트, 프로판-2-올, 미리스트산 아이소프로필 에스테르, 콜레스테롤 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 향상제는 예를 들어 0.1 중량% 내지 20 중량% 또는 0.5 중량% 내지 5 중량%의 농도로 첨가될 수 있다.
본 조성물은 또한 피부 내 또는 피부의 표면 상에 저장부를 제공하여 TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제가 지속적으로 느리게 방출되도록 제형화될 수 있다. 또한, 본 조성물은 피부로부터 느리게 증발되도록 제형화하여, 작동제의 가외의 시간의 피부 침투를 허용할 수도 있다.
TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 함유하는 크림-기재 국소 조성물은 혼합 용기-A에서 물 및 모든 수용성 성분들을 함께 혼합함으로써 제조된다. pH는 약 3.5 내지 8.0의 원하는 범위 내에서 조정된다. 성분들의 완벽한 용해를 달성하기 위하여, 용기 온도를 45℃까지 올릴 수도 있다. pH 및 온도의 선택은 TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제의 안정성에 의존적일 것이다. 방부제 및 방향 성분을 제외한 유용성(oil soluble) 성분은 다른 용기(B)에서 함께 혼합되며 성분들의 용융 및 혼합을 위하여 최대 70℃까지 가열된다. 용기 B의 가열된 내용물들을 수 상(용기 A) 내로 활발하게 교반하면서 붓는다. 혼합을 약 20분 동안 계속한다. 방부제 성분은 40℃의 온도에서 첨가한다. 온도가 약 25℃에 도달할 때까지 교반을 계속하여 점도가 8 ㎩.s(8,000 cps) 내지 12 ㎩.s(12,000 cps)이거나 원하는 점도를 갖는 연성 크림을 생성한다. 방향 성분을 약 25℃ - 30℃에서 첨가하면서 내용물들을 여전히 혼합하며 점도는 아직 원하는 범위로 증대되지 않았다. 생성된 에멀젼의 점도를 증가시키기를 원할 경우, 통상적인 균질화기, 예를 들어, 정사각형 구멍의 고 전단력 스크린을 구비하는 실버슨(Silverson) L4R 균질화기를 사용하여 전단력을 인가할 수 있다. 본 국소 조성물은 활성제를 전술한 제형 제조 동안 수 상 중에 함유시킴으로써 만들어질 수 있거나 제형(비히클) 제조의 완료 후 첨가할 수 있다. 활성제는 임의의 비히클 제조 단계 동안에 또한 첨가될 수 있다. 크림 제형의 성분들이 하기 실시예에 설명되어 있다.
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TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 실시예 4의 제형에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
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TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 실시예 5의 제형에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
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TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 실시예 6의 제형에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
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TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 실시예 7의 제형에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
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TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 실시예 8의 제형에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 포함하는 하이드로알코올 제형은 제형 성분들을 혼합 용기에서 혼합함으로써 제조한다. 제형의 pH를 3.5 - 8.0의 범위의 원하는 값으로 조절한다. 또한 pH 조절은 제형 성분들의 완전한 용해를 야기하기 위하여 행해질 수 있다. 또한, 제형 성분들의 용해를 달성하기 위하여 활성제의 안정성에 따라 최대 45℃, 또는 심지어 최대 70℃까지 열을 가할 수 있다. 여러 하이드로알코올 제형이 하기에 열거되어 있다.
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TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제를 당해 제형에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
가열은 예를 들어 레이저, 섬광 램프 또는 IPL(Intense Pulse Light) 장치를 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 장치는 700 내지 1300 ㎚(예컨대, 810 ㎚)의 파장 범위 내의 다이오드 레이저, 654 ㎚의 루비 레이저, 755 ㎚의 알렉산드라이트(Alexandrite) 레이저, 1064 ㎚의 Nd:YAG 레이저, 600 - 850 ㎚ 범위의 Nd:YAG 레이저, 펄스광, IPL, 또는 400 - 1200 ㎚ 파장 범위의 섬광 램프, 550, 580, 또는 615 - 1200 ㎚의 형광 펄스광, 400 - 700 ㎚ 파장 범위 내의 발광 다이오드(LED), 및 무선 주파수 전기 에너지와 결합된 광학(580 - 980 ㎚) 또는 다이오드(800± 25 ㎚) 에너지일 수 있다. 광 및 광열 장치의 에너지 출력(J/㎠)은, 예를 들어, 0.5 - 50 J/㎠, 2 - 20 J/㎠, 또는 1 - 10 J/㎠일 수 있다. 가열에 영향을 미치는 기타 레이저원(laser source) 및 광원 파라미터로는 펄스 지속 시간, 스폿(spot) 크기, 및 반복율을 포함한다. 이러한 매개변수들의 범위는 사용되는 가열 장치에 의존적이다. 펄스 지속 시간은, 예를 들어, 0.1 ms 내지 500 ms까지의 범위일 수 있거나, 또는 미국 특허 제6,273,884호에 기재된 바와 같이 연속파(CW)일 수 있다.
가열 동안에, 피부의 온도는 일반적으로 적어도 40℃, 예를 들어, 40℃ 내지 55℃로 가열된다. 그러나, 피부는 예를 들어 피부 화상을 피하면서 짧은 밀리세컨드 펄스를 이용하여70℃ 정도로 높게 가열될 수 있다. 40 - 60℃의 좀더 낮은 온도 범위를 위해서는, 노출 시간을 0.5 분 내지 수 분으로 유지해야만 한다. 60℃초과의 온도를 위해서는, 1 - 500 msec의 노출 시간 내에서 머물러야 한다. 특정 메커니즘에 의한 가열에 의해 얻어지는 피부의 온도는 일반적으로 다음과 같이 결정될 수 있다. 정상 체온을 갖는 대상을 온도가 25℃인 방에 위치하게 한다. 0.23 ㎜(0.009 인치) 직경의 열전대를 피부의 소정 영역에 배치한다. 열전대 출력은 내셔널 인스트루먼츠 SCXI-1112 열전대 신호 컨디셔너에 연결된다. 최대 획득율이 초당 333 킬로-샘플인 내셔널 인스트루먼츠 6052E 데이터 획득 보드가 데이터 획득 및 신호 이득을 제어하였다. SCXI-1112 및 NI 6052E DAQ 조합은 초당 42 킬로-샘플의 속도로 최대 8개의 열전대 출력을 동시에 검출할 수 있다. 샘플링 속도는 예를 들어, 1000 샘플/초로 수행될 수 있다.
유사한 방법이 피하 영역에서의 온도 범위를 결정하기 위하여 사용된다. 이 경우에, 열전대는 체외 인간 피부에서 약 5 ㎜ 깊이로 삽입되고 처치가 피부 표면에서 적용된다.
조성물은 모발 성장의 감소를 원하는 선택된 피부 부위에 국소적으로 도포되어야 한다. 가열 처리 전 또는 후에, 본 국소 조성물 도포의 기간은, 국소 조성물 중의 활성 화학물질의 성질에 따라, 1일 또는 심지어는 동시 도포와 같은 짧은 것으로부터 변할 수도 있다. 바람직하게는, 본 조성물은 가열의 7일 이내에 (여러번, 예를 들어 2회, 3회 또는 4회), 그리고 더욱 바람직하게는 가열의 1일 또는 2일 이내에 적어도 1회 도포된다. 조성물은 가열 전에 적어도 2일 또는 3일 동안 일일 1회 도포될 수 있다.
본 조성물은, 예를 들어, 안면, 특히 안면의 턱수염 영역, 즉, 뺨, 목, 윗입술 및 턱에 도포될 수 있다. 조성물은 또한 다리, 팔, 몸통, 겨드랑이, 눈썹 및/또는 비키니 부위(bikini area)에 도포될 수 있다. 본 조성물은 조모증 또는 기타 병을 앓고 있는 여성에게서 원하지 않는 모발 성장을 감소시키기에 특히 적합하다. 본 조성물/가열 조합은 면도, 왁싱, 기계적 제모, 화학적 탈모 및 전기 분해를 포함하는 다른 모발 제거 방법에 대한 보조수단으로 사용될 수도 있다. 예를 들어, TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제(들)는 임의의 전술한 다른 모발 제거 방법, 예컨대, 왁싱과 조합되어 사용될 수 있다. 그러한 조합 처리는 가열 탈모 처리(예컨대, 레이저)를 추가로 포함할 수 있다. 전술한 처리와 TRPM8 및/또는 TRPA1 작동제(들)의 임의의 조합 및/또는 시퀀스는 본 발명의 범주 내이다.
감소된 모발 성장은 처리된 영역에서의 감소된 모발 길이, 모발 직경, 모발 색소 침착, 및/또는 모발 밀도에 의해 정량적으로 입증될 수 있다. 감소된 모발 성장은 처리된 영역에서의 보다 적은 가시적인 모발, 더 짧아진 모발, 더 가늘고/얇아진 모발, 더 부드러워진 모발, 및/또는 더 길게 지속되는 면도에 의해 미용적으로 입증될 수 있다.
첨부된 실시예에 사용된 프로토콜들은 하기에 설명된다.
인간 모낭 성장 분석
성장 시기(성장기(anagen))의 인간 모낭을 안면 거상술(face-lift) 조직 (성형 외과 의사로부터 입수)으로부터 단리하였다. 이 피부를 얇은 스트립으로 베어내어 손쉽게 해부될 수 있는 2-3줄의 모낭을 노출시켰다. 모낭을 2 mM L-글루타민, 10 ㎍/㎖ 인슐린, 10 ng/㎖ 하이드로코르티손, 및 항생제/항진균제 혼합물이 보충된 윌리엄 E 배지(William's E medium)(미국 메릴랜드주 게티스버그 소재의 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies)) 내에 넣었는데, 이는 문헌[Philpott et al. (1990) J. Cell Sci. 97 (Pt3):463-71]에 기재된 바와 같다. 모낭을 상이한 기간 동안 37℃, 5% CO2 분위기 및 100% 습도에서 24웰 플레이트(1개의 모낭/웰)에서 인큐베이션하였다(필포트(Philpott) 등 (1990)의 상기 문헌). 모낭의 길이는 영상 분석 소프트웨어 시스템을 이용하여 평가하였다. TRPM8 /TRPA1 활성을 조절하는 분자의 모발 성장에 대한 영향을 결정하기 위하여, 모낭을 아이실린(토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience)) 및 L-멘톨, L-멘틸 락테이트(시그마 (Sigma))와 함께 인큐베이션하였다. 해부경 하에서 20배의 배율 하에서 24웰 플레이트에서 모낭의 이미지를 취하였다. 모낭 길이를 0일째(모낭을 배양액 내에 넣은 날), 그리고 또 6일째에 측정하였다. 모발 섬유의 성장은 6일째에 결정된 모낭 길이로부터 0일째 모낭 길이를 뺌으로써 계산하였다.
면역조직화학법
모낭에서의 TRPM8 발현을 측정하기 위하여 간접적인 면역형광 프로토콜을 이용하였다. 모낭의 냉동 절편(cryostat section)(8 ㎛)을 신선하게 준비하여 아세톤에서 고정하고, 10% 염소 정상 혈청과 함께 사전 인큐베이션하고, 이어서 실온에서 하룻밤 TRPM8(1:50; 노부스-바이올로지컬스(Novus-Biologicals))에 대한 일차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 그 후에 절편을 TRITC-표지 염소 항-토끼 IgG(잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch); 45분, 37℃)와 함께 인큐베이션하였다.
증식 세포를 검출하기 위한, Ki-67에 대한 토끼 단일클론 항체를 이용한 간접적 면역형광 프로토콜. 8 ㎛의 모낭 절편을 포르말린에서 고정하고 에탄올/아세트산으로 사후 고정하였다. 그 다음에, 이 절편을 Ki-67에 대한 항체(1: 50; 다코(Dako); M 7187)와 함께 실온에서 하룻밤 인큐베이션하고, 이어서 TRITC-표지된 염소 항-토끼 IgG(잭슨 이뮤노리서치; 45분, 37℃) 와 함께 인큐베이션하였다.
대비염색은 훽스트(HOECHST) 33342 염료(PBS 중 10 ㎎/㎖; 10분)를 이용하여 수행하였다. 각각의 상은 PBS 중에서의 세척 단계(3회)에 의해 산재되게 하였다. 마지막으로, 절편을 벡타쉴드(VectaShield)(벡터 래버러토리즈(Vector Laboratories))를 이용하여 탑재하였다.
멜라닌 생성(melanogenic) 단백질의 면역검출을 위하여, 절편을 인간 티로시나아제(tyrosinase)에 대한 생쥐 단일클론 항체 또는 인간 p-mel 17에 대한 닭 단일클론 항체(각각 네오마커(Neomarker) 및 자이메드(Zymed); 1:100, 하룻밤)와 함께 인큐베이션하고, 이어서 각각 TRITC-표지된 염소 항-토끼 IgG(잭슨 이뮤노리서치; 45분, 37℃) 및 FITC-표지된 염소 항-닭 IgG와 함께 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포 핵의 확인을 위하여 이 절편을 훽스트 33342로 대비염색하였고(1: 300, 15분), 벡타쉴드(벡터 래버러토리즈)를 이용하여 탑재하였다.
모든 절편을 올림푸스(Olympus) BX 60 형광 현미경 하에서 조사하고 디지털 이미지 분석 시스템(쿨스냅(CoolSnap)™ 냉각식 CCD 카메라, 알파 이노테크(Alpha Innotech))의 도움으로 포토다큐먼트(photodocument)화 하였다.
웨스턴 블롯 분석
인간 멜라닌세포의 총 세포 단백질을 용해 완충액(총 단백질 추출 키트; 케미콘 인터내셔널, 인크(CHEMICON International, Inc))에서 수확하였다. 20 ㎍ 단백질을 레인마다 로딩하고, 10% 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 젤 전기영동으로 분리하고, 100 V에서 1시간 동안 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 4℃에서 트리스-인산염-완충 식염수(PBS)(PBS 중 0.5% 트윈-20) 중 5% 탈지분유/소 혈청 알부민(BSA)으로 하룻밤 차단한 후, 상기 막을 1:1000의 희석비로 티로시나아제 또는 티로시나아제-관련 단백질-1 또는 액틴에 대한 단일클론 항체와 함께 하룻밤 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 막을 PBS로 잠시 세척한 후, 트리스-PBS로 3회 세척하였고, 1% 밀크/0.2% BSA 중의 1:1000 희석비의 상응하는 2차 항체(피어스(Pierce), 미국 일리노이즈주 록포드 소재)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 충분히 세척한 후 상기 막을 효소-결합 화학발광 웨스턴 블롯팅 검출 시약(enzyme-linked chemiluminescence Western Blotting Detection Reagent)(아머샴(Amersham), 영국 버킹엄셔 소재)과 함께 1분간 인큐베이션하고, 밴드를 사전 섬광된 코닥 X-Omat 필름 상에서 검출하였고 수 초의 노출 후에 현상하였다.
RT-PCR
전-두께(full-thickness)의 인간 피부 및 모낭의 단리된 모유두 세포에서의 TRPA1 유전자 전사를 RT-PCR 분석으로 특성화하였다. 총 RNA(total RNA)를 트라이졸(TRIzol) 시약(인비트로젠(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)을 이용하여 전-두께의 두피 피부 샘플 및 단리된 모낭 모유두 세포로부터 단리하였다. cDNA를 RT-PCR용 수퍼스크립트 제1 가닥 합성 시스템(SuperScript™ First-Strand Synthesis System) (인비트로젠, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)을 이용하여 2.5 ㎍의 총 RNA의 역전사에 의해 합성하였다. 하기 세트의 올리고뉴클레오티드 프라이머들을 이용하여 특정 c-DNA를 증폭시켰다: 인간 TRPA1: 프라이머#1: 5'-TCATGGTCCAACAGAACACATGGC-3' 및 5'-GCATGACAGGCATGGTACAGTGTT-3' (프라이머 생성물 크기: 228 bp), 프라이머#2: 5'- TCCTCTCCATCTGGCAGCAAAGAA -3' 및 5'- ATTGTGGCTCAGAAGAAGCGCAAC -3' (프라이머 생성물 크기: 262 bp). 자동 서멀 사이클러(thermal cycler)를 이용하여, PCR 수퍼믹스(PCR SuperMix)(인비트로젠)를 사용하여 38 사이클에 걸쳐 증폭을 수행하였다. 각각의 사이클은 하기 단계로 이루어진다: 94℃에서 변성 (1분), 58℃에서 어닐링 (45초), 및 72℃에서 연장 (45초). PCR 생성물을 젤 전기영동 (2% 아가로스) 및 표준 방법을 이용한 효소적 분해에 의해 분석하였다.
실시예 1: 성장기 모낭에서의 TRPM8 의 면역조직화학적 위치화
인간 성장기 모낭에서 TRPM8을 위치화하기 위하여, 인간 TRPM8에 대한 토끼 다중클론 항체를 이용하여 면역조직화학법을 적용하였다. TRPM8의 발현은 모유두를 둘러싸고 있는 모기질 세포에서뿐만 아니라 모낭의 모유두에서도 발견되었다. TRPM8 및 멜라닌세포 마커 pMel-17(gp 100)의 동시 검출을 위한 이중 면역염색에 의하면 모낭 내에 이들 두 단백질의 동시-위치화가 나타났다. 이는 모기질에서 발견되는 TRPM8-발현 세포가 멜라닌세포임을 시사한다. 그와 같이, TRPM8 발현은 모낭의 모유두에서, 그리고 모낭 및 표피 멜라닌세포에서 검출되었다.
실시예 2: 인간 피부 및 모낭에서의 TRPA1 mRNA의 발현
전-두께의 인간 피부 및 모낭의 단리된 모유두 세포에서의 TRPA1 유전자 전사를 RT-PCR 분석으로 특성화하였다. 인간 두피 피부 및 모낭 모유두 세포 유래의 총 RNA를 추출하여 역전사시켰다. 그 결과, 검출가능한 정상 상태 수준의 TRPA1-mRNA가 모유두 세포에서뿐만 아니라 피부에서도 발견되었다.
실시예 3: 모발 성장에 대한 TRPM8 및 TRPA1 작동제의 영향
TRPM8 및 TRPA1 활성의 조절이 모발 성장에 영향을 미칠 수 있는지를 확인하기 위하여, 이들의 작동제들을 모낭 배양 모델에서 시험하였다. 10 μM의 멘톨, 아이실린, 및 멘틸 락테이트로의 모낭 처리는 대조에 비하여 각각 40%, 45%, 및 60%의 통계학적으로 유의한 모발 성장 저해를 야기하였다. 아이실린(TRPM8 및 TRPA1의 작동제)으로 모낭을 처리하면 농도-의존적 방식으로 세포 증식이 저해되었고, 이는 모기질 및 외모근초에서 Ki-67 면역반응성에서의 두드러진 감소에 의해 탐지되었다. 따라서 냉각제에 의한 TRPM8 또는 TRPA1 중 어느 하나의 활성화에 의해 시험관 내에서 모발 성장율이 유의하게 감소하게 된다.
실시예 4: 멜라닌세포에 대한 TRPM8 및 TRPA1 작동제의 영향
TRPM8 및 TRPA1 작동제가 멜라닌세포의 색소 생성 활성에 영향을 미칠 수 있는지를 결정하기 위하여, 티로시나아제의 발현을 면역조직화학법에 의해 10 uM 아이실린으로 처리한 모낭에서 분석하였다. 티로시나아제 발현은 대조에 비하여 처리된 모낭에서 감소하였다. 게다가, 멜라닌 생성 단백질 발현에 대한 아이실린의 영향을 인간 표피 멜라닌세포 배양물에서 시험하였다. 웨스턴 블롯 분석에 의해 측정되는 바와 같이, 대조에 비하여, 티로시나아제 및 티로시나제-관련 단백질(TRP)-1 발현 수준의 감소가 10 uM 아이실린 처리를 한지 48시간 후에 관찰되었다. 따라서, 아이실린은 시험관 내에서 모발 성장 저해 효과를 발휘하며, 이는 멜라닌세포의 색소 생성 활성의 감소를 수반한다. 이러한 결과는 TRPM8 및 TRPA1 수용체의 작동제가 멜라닌세포가 색소를 과다 형성하지 못하도록 할 수도 있음을 시사하는 것이다.
기타 실시 형태가 청구의 범위 내에 속한다. 예를 들어, 참고로 포함된 상기 특허들의 목록에 기술된 화합물의 부류 및 특정 화합물이 발명의 개요 부분에 개시된 방법에 사용될 수 있다.
상세한 설명에 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 포함되며, 임의의 문헌의 인용은 본 발명에 대하여 종래 기술임을 용인하는 것으로서 파악되어서는 아니된다. 본 명세서 내의 용어의 임의의 의미 또는 정의가 참고로 포함된 문헌 내의 동일 용어의 임의의 의미 또는 정의와 상충될 경우, 본 명세서에서의 상기 용어에 할당된 의미 또는 정의가 지배할 것이다.
본 발명의 특정 실시 형태를 예시 및 설명하였지만, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 다양한 다른 변화 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게는 자명하다. 따라서, 첨부된 청구의 범위에서 본 발명의 범주 이내인 모든 그러한 변화 및 변경을 포함하고자 한다.

Claims (23)

  1. 포유류에서 모발 성장을 감소시키는 미용 방법으로서,
    (a) 모발 성장 감소가 요구되는 포유류의 피부 부위를 선택하는 단계;
    (b) 일과성 수용체 전위 멜라스타틴-8(Transient Receptor Potential Melastatin-8, TRPM8) 작동제, 일과성 수용체 전위 채널 안키린-반복체 1(transient receptor potential channel ankyrin-repeat 1, TRPA1) 작동제, 또는 그 조합으로부터 선택되는 냉각 수용체 작동제(cold receptor agonist)를 포함하는 피부학적으로 허용가능한 조성물을 상기 피부 부위에 도포하는 단계; 및
    (c) 이 피부 부위를 레이저, 섬광 램프 또는 IPL (Intense Pulse Light) 인 가열 탈모 용구(heat depilatory)와 접촉시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, TRPM8 작동제가 테르펜인 미용 방법.
  3. 제2항에 있어서, 테르펜이 멘톨 또는 멘틸 락테이트인 미용 방법.
  4. 제1항에 있어서, TRPM8 또는 TRPA1 작동제가 아이실린인 미용 방법.
  5. 제1항에 있어서, 가열 탈모 용구가 레이저인 미용 방법.
  6. 제5항에 있어서, 단계 (c) 가 피부 부위를 조성물의 도포 후 48시간 이내에 가열 탈모 용구인 레이저로와 접촉시키는 것인 미용 방법.
  7. 제1항에 있어서, 가열 탈모 용구가 섬광 램프인 미용 방법.
  8. 제1항에 있어서, 조성물이 중량 기준으로 0.1% 내지 30%의 냉각 수용체 작동제를 포함하는 미용 방법.
  9. 제1항에 있어서, 인간의 피부 부위가 안면, 겨드랑이, 다리, 눈썹 및 비키니 부위(bikini area)로 이루어진 군으로부터 선택되는 미용 방법.
  10. 인간 모발 성장을 감소시키는 미용 방법으로서,
    모발 성장 감소가 요구되는 피부 부위를 선택하는 단계, 및
    TRPM8 작동제 및 피부학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 모발 성장을 감소시키기에 유효한 양으로 상기 피부 부위에 도포하는 단계
    를 포함하는 미용 방법.
  11. 제10항에 있어서, TRPM8 작동제가 테르펜인 미용 방법.
  12. 제11항에 있어서, 테르펜이 멘톨 또는 멘틸 락테이트인 미용 방법.
  13. 제10항에 있어서, 조성물이 중량 기준으로 0.1% 내지 30%의 TRPM8 작동제를 포함하는 미용 방법.
  14. 제10항에 있어서, 인간의 피부 부위가 안면, 겨드랑이, 다리, 눈썹 및 비키니 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 미용 방법.
  15. 인간 모발 성장을 감소시키는 미용 방법으로서,
    모발 성장 감소가 요구되는 피부 부위를 선택하는 단계, 및
    TRPM8 작동제 및 피부학적으로 허용가능한 비히클을 포함하며, 알파-다이플루오로메틸오르니틴을 포함하지 않는 조성물을 모발 성장을 감소시키기에 유효한 양으로 상기 피부 부위에 도포하는 단계
    를 포함하는 미용 방법.
  16. 제15항에 있어서, 조성물이 열 충격 단백질 저해제 또는 아폽토시스(apoptosis)를 촉진하는 화합물을 포함하지 않는 미용 방법.
  17. 인간 모발 성장을 감소시키는 미용 방법으로서,
    모발 성장 감소가 요구되는 피부 부위를 선택하는 단계, 및
    테르펜이 아닌 TRPM8 작동제 및 피부학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 모발 성장을 감소시키기에 유효한 양으로 상기 피부 부위에 도포하는 단계
    를 포함하는 미용 방법.
  18. 제17항에 있어서, 테르펜이 아닌 TRPM8 작동제가 아이실린인 미용 방법.
  19. 제17항에 있어서, 조성물이 테르펜을 추가로 포함하는 미용 방법.
  20. 인간 모발 성장을 감소시키는 미용 방법으로서,
    모발 성장 감소가 요구되는 피부 부위를 선택하는 단계, 및
    TRPA1 작동제 및 피부학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 모발 성장을 감소시키기에 유효한 양으로 상기 피부 부위에 도포하는 단계
    를 포함하는 미용 방법.
  21. 제20항에 있어서, TRPA1 작동제가 아이실린인 미용 방법.
  22. 인간 모발 성장을 감소시키는 미용 방법으로서,
    모발 성장 감소가 요구되는 피부 부위를 선택하는 단계, 및
    TRPM8 및 TRPA1의 하나 이상의 작동제 및 피부학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 모발 성장을 감소시키기에 유효한 양으로 상기 피부 부위에 도포하는 단계
    를 포함하는 미용 방법.
  23. 제22항에 있어서, 작동제가 아이실린인 미용 방법.
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