CN101879098A - 使用丝蛋白的人工鼓膜及其制造方法 - Google Patents

使用丝蛋白的人工鼓膜及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供使用丝蛋白的人工鼓膜和其制造方法。所述人工鼓膜是通过将从蚕茧或蚕丝纤维去除丝胶后获得的丝蛋白(或丝素蛋白)或丝蛋白复合物溶液脱盐并干燥而以丝素膜的形式制成。因此，刺激因疾病或突发事故而穿孔的鼓膜再生，使所述再生鼓膜的边界清晰并增加生物相容性和透明性。此外，所述人工鼓膜可单独使用从蚕茧获得的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液，或与胶原蛋白、海藻酸、PEG或普朗尼克127(pluronic 127)混合而制成。

Description

使用丝蛋白的人工鼓膜及其制造方法
相关申请案的交叉引用
本申请案要求2009年5月8日申请的韩国专利申请案第2009-0040200号的优先权和权益，所述申请案的揭示内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及使用丝蛋白的人工鼓膜和其制造方法，且更具体来说，涉及使用丝蛋白的呈丝素膜形式的人工鼓膜，其是使用通过去除蚕茧中的丝胶获得的丝蛋白或其复合物作为所述人工鼓膜的原料制成，所述人工鼓膜刺激因疾病或突发事故而穿孔的鼓膜再生，为所述再生鼓膜提供清晰边界并且因高生物相容性和透明性而易于使用；以及其制造方法。
背景技术
一般说来，蚕丝是一种由用桑叶喂养的蚕吐丝形成的蚕茧制成的织物，并且数千年来，蚕丝已因其独特的光泽、良好的染色特性、高拉伸强度、光滑的纹理以及当碰触时发出的优美声音而用作高品质织物的原料。
蚕丝是由两股丝素和围绕在丝素周围的丝胶构成，并且其一般指代在去除丝胶后保留的丝素。由于丝素蛋白因具有高生物相容性而不会对存在于其周围的组织产生不良影响，故将其制成粉末、凝胶和水溶液形式，且因此其适用于诸如食品、化妆品等多个领域。
此外，已知丝素蛋白在使来源于人体的上皮细胞增殖和活化方面具有一定作用，且因此有关其在化妆品材料(韩国专利公开号第2001-52075号)、创伤敷料(韩国专利公开号第1999-7001234号和第2000-51938号)和电纺丝纳米纤维无纺布(韩国专利公开号第2004-0011786号和美国专利公开号第6,110,590号)中的用途已被讨论。然而，蚕丝材料用于人工鼓膜尚未公开。
与此同时，常规的鼓膜成形术和贴片刺激因外伤或发炎而穿孔的鼓膜再生。具体说来，鼓膜成形术能使用自体筋膜(autogenousfascia)或其它软组织帮助鼓膜上皮在穿孔部位生长。
然而，为了采集自体筋膜和软组织，需要进行供体采集手术(donor harvesting operation)，这可能会引起发炎和瘢痕，并且使手术时间增加。
鼓膜贴片通过与鼓膜穿孔的周围部分完全接触来诱导沿贴片的平坦上皮层再生，且由此在短时间内增加治疗成功率，而无并发症。自1887年Blake提出这种方法以来，常常将其用于治疗外伤性鼓膜穿孔。
这种方法不涉及用人工鼓膜替换穿孔的鼓膜，但容易因将贴片施用于鼓膜的穿孔部位而引起穿孔鼓膜的阻塞。再生的鼓膜沿施用贴片的部位生长。
然而，鼓膜贴片的常规材料通常为纸质贴片(paper patch)，这种材料会因较长的再生时间以及再生鼓膜的厚度而具有较低效率或相容性。
如果放任穿孔的鼓膜一段较长的时间，则会发生慢性中耳炎。已知一般使用纸质贴片来治疗慢性鼓膜穿孔，但其会引起发炎。此外，预计随着老龄化社会的到来，老年人越来越多，这种贴片将不太易于使穿孔的鼓膜再生，且因此迫切需要研发并销售新颖的人工鼓膜产品。
发明内容
本发明针对使用具丝素膜形式的丝蛋白的人工鼓膜，其是使用通过去除蚕茧中的丝胶获得的丝蛋白或其复合物作为所述人工鼓膜的原料而制成，所述人工鼓膜刺激因疾病或突发事故而穿孔的鼓膜再生，为再生的鼓膜提供清晰的边界且因具有高生物相容性和透明性而易于使用；以及其制造方法。
根据本发明一个方面，提供一种使用丝蛋白的人工鼓膜，其通过将从蚕茧或丝素去除丝胶后获得的丝蛋白或其复合物溶液脱盐并干燥而制成丝素膜的形式。
在所述方面中，可在室温到90℃下，使用浓度为0.8％到20％的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液来制造丝素膜。
可使用由至少一种选自溴化锂(LiBr)、氯化锂(LiCl)、氯化锌(ZnCl2)和氯化钙(CaCl2)的化合物构成的离液盐或包括所述化合物的乙醇水溶液来溶解丝蛋白或丝蛋白复合物溶液。
丝素膜可进一步包括至少一种选自明胶、胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、普朗尼克127和聚(乙二醇)(PEG)的添加剂。
丝素膜可进一步包括至少一种选自增塑剂、柔软剂、抗生素、抗菌剂、细胞、酶、抗体和颜料或其组合的添加剂，以防止施用丝素膜部位的额外感染。
根据本发明另一方面，制造使用丝蛋白的人工鼓膜的方法包括：(a)在从蚕茧或丝素去除丝胶后，制备丝蛋白或丝蛋白复合物溶液；和(b)将所制备的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液脱盐并干燥，以将所制备的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液制成丝素膜。
在所述方面中，在步骤(a)后，可使用由至少一种选自溴化锂(LiBr)、氯化锂(LiCl)、氯化锌(ZnCl2)和氯化钙(CaCl2)的化合物构成的离液盐或包括所述化合物的乙醇水溶液来溶解丝蛋白或丝蛋白复合物溶液。
在步骤(b)后，可通过热处理或溶剂处理使丝素膜再结晶以降低水溶性。
所述溶剂可为甲醇、乙醇和丙醇中的至少一种醇或其水溶液。
可使用PEG或通过使用干燥器或真空干燥器在减压下干燥来控制步骤(a)中所制备的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液的浓度。
步骤(b)中所制造的丝素膜可包括明胶、胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、普朗尼克127和PEG中的至少一种添加剂。
附图说明
本发明的上述和/或其他目的、特征和优点将从以下实施例的描述，结合以下随附图式来说明：
图1为根据本发明的实施例的使用丝蛋白的人工鼓膜的丝素膜和其断裂面；
图2为根据本发明的实施例的用于使用丝蛋白的人工鼓膜的丝素膜的示范性拉伸强度曲线；
图3为将本发明的使用丝蛋白制造的膜贴片施用于动物模型的穿孔鼓膜的照片；
图4为本发明的使用丝蛋白制造的膜的组织学结果，所述结果是从具有穿孔鼓膜的动物获得；和
图5为本发明的使用丝蛋白制造的膜的组织学结果的曲线图和图表，所述结果是从具有穿孔鼓膜的动物获得。
具体实施方式
现将参照附图详细描述本发明的实施例。然而，应理解的是本发明并不限于所述实施例，而是包括各种修改、等效变化和替换。提供本发明的实施例以便向所属领域技术人员更为全面地解释本发明。
首先，使用本发明的丝蛋白的人工鼓膜为一种人工生物膜，其是使用蚕丝材料制造并且可用于急性和慢性鼓膜穿孔。所述人工鼓膜可包括用于鼓膜的使用蚕丝的人工生物膜以及贴片。
图1为根据本发明的实施例的用于使用丝蛋白的人工鼓膜的丝素膜和其断裂面，且图2为根据本发明的实施例的用于使用丝蛋白的人工鼓膜的丝素膜的拉伸强度曲线。
参看图1和图2，使用从蚕茧或蚕丝纤维去除丝胶后获得的丝蛋白(或丝素蛋白)或丝蛋白复合物将根据本发明的实施例的使用丝蛋白的人工鼓膜制成丝素膜形式。
其中，可通过适当控制丝蛋白浓度和膜制造温度而将用于人工鼓膜的丝素膜制成约30到200微米的厚度。考虑到将与穿孔鼓膜接触、人工鼓膜的机械强度等，蚕丝人工鼓膜可具有约80到120微米的厚度。
具体说来，本发明的人工鼓膜因其透明性、优良的细胞相容性和生物相容性以及防止外部细菌侵入而使损坏的人工鼓膜有效再生。因此，即使损伤的组织也可在鼓膜再生过程中有作用。此外，根据本发明的实例，使用丝蛋白制造的人工鼓膜在术后3天即显示明显的人工鼓膜复原。
本发明的人工鼓膜可进一步包括明胶、胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、普朗尼克127和聚(乙二醇)(PEG)中的至少一种在干燥状态下易于处理的添加剂。
本发明的人工鼓膜可进一步包括至少一种选自由增塑剂、柔软剂、抗生素、抗菌剂、细胞、酶、抗体和颜料以及其组合组成的群组的添加剂。
在下文中，将详细描述一种制造根据本发明的实施例的使用丝蛋白的人工鼓膜的方法。
首先，根据本发明的实施例的使用丝蛋白的人工鼓膜为一种丝素膜，其是在室温到90℃下，使用从蚕茧或蚕丝纤维去除丝胶后获得的浓度为0.8％到20％的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液制造而成。
其中，可使根据本发明的实施例制造的丝素膜再结晶以降低水溶性。再结晶所用方法可为热处理或溶剂处理。所述溶剂可包括C1到C3醇中的任一种，诸如甲醇、乙醇和丙醇，或其水溶液。
在此期间，从蚕茧或生丝去除丝胶的方法称为脱胶。所属领域技术人员熟知所述脱胶方法。举例来说，脱胶方法的实例包括在碱性水溶液中煮沸马赛皂(Marseille soap)、碳酸钠等的方法，使用从曲霉属(Aspergillus sp.)等提取的蛋白酶进行的脱胶法，和使用高温和高压罐进行的高温高压法。如果在不去除丝胶的情况下进行后续过程，那么可能产生许多气泡，这将在工艺中引起大量的问题。
通过已知的溶解蛋白质的离液盐进行溶解而制成去除丝胶的丝蛋白(或丝素蛋白)。中性盐制造丝蛋白溶液也为众所周知。举例来说，将脱胶蚕茧或纤维或织物溶解于含有溴化锂(LiBr)、氯化锂(LiCl)、氯化锌(ZnCl2)或氯化钙(CaCl2)的乙醇水溶液中，且随后使用诸如赛璐玢(cellophane)等透析膜使所得溶液透析，由此完全去除中性盐。
丝蛋白溶液可适当控制溶解丝蛋白的条件、浓度和干燥温度，借此将用于人工鼓膜的丝素膜的厚度适当地控制在约30到200微米的范围内。
此外，为控制丝蛋白或丝蛋白复合物溶液的浓度，可使用PEG，或可使用干燥器或真空干燥器进行减压干燥。
此外，所制造的丝素膜可包括明胶、胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、普朗尼克127和PEG中的至少一种添加剂。
图3为将本发明的使用丝蛋白制造的膜贴片施用于动物模型的穿孔鼓膜的照片；图4为本发明的使用丝蛋白制造的膜的组织学结果，所述结果是从具有穿孔鼓膜的动物获得；且图5为本发明的使用丝蛋白制造的膜的组织学结果的曲线图和图表，所述结果是从具有穿孔鼓膜的动物获得。
参看图3到图5，在去除被例如蚕粪污染的部分后，小心地选择蚕茧，接着将其浸入重量为蚕茧重量100倍的水中。在沸点下，用按材料重量计0.2％马赛皂和0.2％碳酸钠将蚕茧处理两次，历时约50分钟，接着用沸水洗涤数次，借此去除丝胶。
将已去除丝胶的蚕茧放入包括摩尔比为1∶8∶2的氯化钙、水和乙醇的混合溶剂中，在沸点下溶解约3小时并离心，借此去除残余杂质。为了从溶解的蚕茧溶液中去除盐，使用纤维素透析膜将溶液透析约4天，借此制得纯丝蛋白溶液。
在约60℃的恒定温度下干燥丝蛋白，借此制得丝素膜。当通过扫描电子显微镜观察到如图1所示的所制造丝素膜时，可确定制得无孔、透明且光滑的丝素膜。
其中，在室温下在约65％的相对湿度下调节约48小时(其为标准条件)后，通过反复测量至少约10次来获得丝素膜的机械强度。丝素膜的平均断裂强度为约10兆帕，且这与约12.5兆帕的常用纸质贴片的断裂强度近似。
此外，为了观察丝素膜的表面特征，在滴加蒸馏水约5秒后，使用接触角测量仪(Kruss easydrop)来测量接触角，且所述接触角在约45到55°的范围内。因此，优选将丝素膜用于鼓膜再生。
根据前文提及的人工鼓膜和本发明的制造所述人工鼓膜的方法，通过将从蚕茧或蚕丝纤维去除丝胶后获得的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液脱盐并干燥而将人工鼓膜制成丝素膜形式。因此，人工鼓膜刺激因疾病或突发事故而穿孔的鼓膜再生，由此为再生的鼓膜提供清晰边界以及具有生物相容性和透明性的优点。
此外，本发明可减少可能归因于自体移植物而执行的供体采集手术的发生，且由此不仅避免因供体采集手术而出现的并发症，而且与常规人工材料相比，其还因高生物相容性而减少并发症。
根据本发明，可能大量制造鼓膜并制造出各种形状的鼓膜。
此外，根据本发明，可对患者提供较短的手术时间和快速的术后复原，这对于患者和医生都极为有用。
尽管已展示并描述本发明的少数实施例，但所属领域技术人员应了解，可在不偏离本发明的原则和精神的情况下对这些实施例进行改变，所述改变的范围将在权利要求和其等效内容中加以界定。

Claims (11)

1.一种使用丝蛋白的人工鼓膜，其是通过将从蚕茧或蚕丝纤维去除丝胶后获得的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液脱盐并干燥而制成丝素膜形式。
2.根据权利要求1所述的人工鼓膜，其中所述丝素膜是在室温到90℃下使用浓度为0.8％到20％的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液制成。
3.根据权利要求1所述的人工鼓膜，其中所述丝蛋白或丝蛋白复合物溶液是使用由溴化锂(LiBr)、氯化锂(LiCl)、氯化锌(ZnCl2)和氯化钙(CaCl2)中至少一种化合物构成的离液盐或包括所述化合物的乙醇水溶液进行溶解。
4.根据权利要求1所述的人工鼓膜，其中所述丝素膜进一步包括明胶、胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、普朗尼克127(pluronic 127)和聚(乙二醇)(PEG)中的至少一种添加剂。
5.根据权利要求1所述的人工鼓膜，其中所述丝素膜进一步包括增塑剂、柔软剂、抗生素、抗菌剂、细胞、酶、抗体、颜料和其组合中的至少一种添加剂以防止施用部位的额外污染。
6.一种制造人工鼓膜的方法，其包含：
(a)在从蚕茧或蚕丝纤维去除丝胶后，制备丝蛋白或丝蛋白复合物溶液；和
(b)将所制备的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液脱盐并干燥，以将所制备的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液制成丝素膜。
7.根据权利要求6所述的方法，其进一步包含：在步骤(a)后，使用由溴化锂(LiBr)、氯化锂(LiCl)、氯化锌(ZnCl2)和氯化钙(CaCl2)中的至少一种化合物构成的离液盐或包括所述化合物的乙醇水溶液来溶解所述丝蛋白或丝蛋白复合物溶液。
8.根据权利要求6所述的方法，其进一步包含：在步骤(b)后，使用热处理或溶剂处理使所述丝素膜再结晶以降低水溶性。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂为选自甲醇、乙醇和丙醇的至少一种醇或其水溶液。
10.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(a)中所制备的丝蛋白或丝蛋白复合物溶液的浓度使用聚(乙二醇)(PEG)或通过使用干燥器或真空干燥器在减压下干燥来控制。
11.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(b)中所制造的丝素膜包括明胶、胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、普朗尼克127和PEG中的至少一种添加剂。
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