CN101849917A - 含有非索非那定的口溶性片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口溶性片剂，这类片剂在口颊腔内接触唾液时，能在不到60秒钟，最好不到40秒钟内崩解形成容易吞咽的悬浮液。该片剂含有：包衣颗粒形式的非索非那定和含有至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、渗透剂、甜味剂、香味剂和调色剂等赋形剂混合物；本发明还涉及这类口溶性片剂和其中加入的包衣颗粒的制备工艺，以及所述口溶性片剂治疗季节性过敏性鼻炎的用途。
Description
本发明专利申请是国际申请号为PCT/EP02/14917，国际申请日为2002年11月14日，进入中国国家阶段的申请号为02822602.X的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及含有非索非那定包衣颗粒的口溶性片剂。本发明还涉及所述非索非那定包衣颗粒，所述口溶性片剂的制备方法和用途。
在本发明的论述正文中，术语“口溶性片剂”是指在口颊腔内与唾液接触时，能在不到60秒钟，最好不到40秒钟内崩解形成容易吞咽的悬浮液的片剂。
崩解时间，相当于该片剂放入口颊腔与唾液接触至形成悬浮液(由于片剂崩解而无需咀嚼)被吞咽所经历的时间。
发明背景
非索非那定是一种已知的合成性抗过敏药物，其化学名称是：(±)-4-[1-羟基-4-[4(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸。
非索非那定是特芬奈啶(terfenadine)的一种代谢产物，是具有选择性外周H1-受体拮抗活性的一种抗组胺物质。
非索非那定e的资料可从例如美国专利号4,254,129中得知，是本领域中众所周知的，并且已经有商品供应，具体是商品名为Allegra
的口服片剂或胶囊剂。
以商品名Allegra
可获得的片剂，含有30、60、或180毫克非索非那定氯氢化合物(依用量而定)，以及赋形剂，交联羟甲纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和预胶凝化淀粉。所述片剂包有一种薄膜，这种薄膜以羟丙基甲基纤维素为基础，并混合有氧化铁、聚乙二醇、聚维酮(povidone)、二氧化硅酮、和二氧化钛。
非索非那定口服具有高度活性。尽管已有许多口服药物制剂，但仍然需要商品化可接受的，患者特别是儿童和老年人服用方便而能接受的口服非索非那定制剂。
配制口服非索非那定药物组合物的一个特殊的难题是，其具有令人不愉快的强烈苦味和余味。
配制非索非那定口服药物组合物的另一个难题是，其溶解度很低，尤其是在胃内条件下(非索非那定HCl在pH 1.2的缓冲水溶液中的溶解度为0.2毫克/ml)。
为此，非常需要开发含有非索非那定的具有掩蔽苦味性能，同时允许口服后从该颗粒中快速释放此活性成分而被机体快速吸收的包衣颗粒。
此外，有些患者，特别是儿童和老年人，吞嚥片剂甚至液体有困难。
据估计，有50％的人有吞咽片剂困难问题。这造成很差的或甚至不能顺从的治疗，对治疗效果有负面影响(H.Seager，1998，J Pharm.Pharmacol.50，375-382)。
纳入本文作为参考的美国专利US 5,464,632，US 6,106,861，WO 00/27357和WO 00/51568中，已描述了口服崩解性多颗粒性片剂。其活性成分以包衣微晶体或包衣微粒形式存在。
迄今，还没有一种非索非那定口服制剂，适合于吞咽困难的患者，或者适合于服用非液态药物困难的患者。
为此，迫切期望要解决这一难题，开发一种含有非索非那定的口溶片剂，其具有掩蔽苦味的性能可产生愉快口感，这种片剂服用时，不会令患者不愉快，其获得的药物动力学参数，在生物学上至少相当于常规非索非那定口服制剂，例如，商品名Allegra
可购买到的那些片剂。
本申请人惊奇地发觉，将含有非索非那定作为活性成分的药片制成包衣颗粒形式，加入至少含有一种崩解剂、可溶性稀释剂和润滑剂，以及任选的溶胀剂、抗静电剂、渗透剂、甜味剂、香味剂和着色剂的赋形剂混合物可获得这些特性。
本发明涉及的口溶性片剂，能够在颊腔内与唾液接触后，在不到60秒钟，最好不到40秒钟内，形成一种容易吞咽的悬浮液。这类片剂内含有包衣颗粒形式的活性成分非索非那定，和至少含有一种崩解剂、可溶性稀释剂、和润滑剂，以及任选的溶胀剂、抗静电剂、渗透剂、甜味剂、香味剂和着色剂的赋形剂混合物。
令人惊奇的是，虽然本发明的这类片剂能在口颊腔内崩解而释放出相当于常规制剂的活性成分，但它们还具有令人愉快的口味。
而且发现，本发明的这类口溶性片剂显示了高度的稳定性和物理完整性。例如，在贮藏、操作、包装等时，能保持其良好的崩解性能。
非索非那定可以以其外消旋酯形式或单一对映体形式，或外消旋酯或其单一对映体的游离碱形式或酸加成盐形式使用。可以采用常规方法从其游离碱形式制备其酸性加成盐形式，反之也然。适用的酸加成盐形式的例子包括：氢氯化物、乳酸盐、和抗坏血酸盐，优选氢氯化物。非索非那定的氢氯化物盐形式为首选。
在一优选实施例中，非索非那定颗粒的粒度是100％的粒子平均粒度小于20微米。
本发明的片剂中，所述的各种剂型非索非那定均以包衣颗粒提供。
本专利申请书中，“非索非那定”这一术语，用于命名其各种专用剂型。
据一项优选实施例，本发明的片剂用欧洲药典(2.9.8)的测试方法测定，硬度不低于15牛顿(N)。
据一项优选实施例，本发明的片剂，含有非索非那定或其药学上可接受的一种盐的包衣颗粒，和赋形剂混合物。赋形剂混合物与包衣颗粒的比率按重量计为0.4∶9，优选1.5∶5，更优选2∶3。该赋形剂混合物含有：
-至少一种崩解剂，
-可溶性稀释剂，
-润滑剂，
-和任选的渗透剂，溶胀剂，抗静电剂，甜味剂，香料剂和着色剂。
崩解剂选自，以商品名如Ac-di-sol
提供的交联羟甲纤维素、以商品名如Kollidon
提供的交聚维酮(crospovidone)，及它们的混合物。
据本发明一优选实施例，本发明片剂中所用的可溶性稀释剂可提供结合特性。这种具有结合特性的可溶性稀释剂含有不到13个碳原子的多元醇，为平均粒径100-150微米的直接可压缩产品形式，或者为平均粒径小于100微米的粉末形式。这类多元醇宜选自：甘露醇、木糖醇、山梨醇、和麦芽糖醇，据认为山梨醇不可单独使用。在仅使用一种具有结合特性的可溶性稀释剂的情况下，可采用其直接可压缩产品形式，而在至少使用两种具有结合特性的可溶性稀释剂情况下，其中一种可采用直接可压缩产品形式，另一种用粉末形式，该多元醇可采用同一种类型，其中直接可压缩性多元醇与粉末状多元醇的比例是99/1至20/80，优选80/20至20/80。
崩解剂的比例，按该片剂的重量计是3-15％，优选5-15％。采用崩解剂混合物时，每一种崩解剂按重量计为1-10％之间，优选5-10％。其中可溶性稀释剂比例按重量计为30-90％，优选40-60％。
润滑剂可选自：硬脂酸镁、硬脂酸、延胡索酸硬脂酸钠、微粉聚乙二醇(micronised Macrogol 6000)、白细胞杀菌素(leukine)、苯甲酸钠，以及它们的混合物。
润滑剂用量按该片剂重量计为0-3％，优选1-2％。
可将润滑剂分散在赋形剂混合物内，或按照一优选实施例，喷雾在片剂的外表面。例如，按照本发明片剂的一项优选实施例，润滑剂是粉末形式，至少有一部分分散在该片剂的表面。
渗透剂可产生亲水性网络，有利于唾液渗入片剂中从而促使其崩解。
此渗透剂具体选自对水性溶剂有高亲和力的二氧化硅，例如，胶体二氧化硅(Aerosil
)、沉淀二氧化硅(
FP 244)、麦芽糊精、β-环糊精、以及它们的混合物。
渗透剂的用量，根据该片剂的重量计为0-5％，优选0.5-2％。
可将溶胀剂加入赋形剂混合物内。所述的溶胀剂选自：淀粉、变性淀粉、或微晶体纤维素。
可加入抗静电剂以助其流动。所述的抗静电剂选自：微粉型或非微粉型滑石粉、热解法二氧化硅(Aerosil
R972)、胶体二氧化硅(Aerosil
200)、沉淀二氧化硅( FP 244)、以及它们的混合物。
可将甜味剂加入赋形剂混合物中，甜味剂选自：天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、偏糖精酸钠、新橘皮苷二氢查尔酮、4，1，6’-三脱氧-半乳糖蔗糖(sucralose)、干草糖一胺、以及它们的的混合物。
香味剂和着色剂是制备片剂药物对常规采用的成分。
本发明还涉及非索非那定的或其药学上可接受的盐之一的包衣颗粒。
非索非那定苦味掩蔽可用一种或多种聚合物包衣颗粒化的非索非那定微晶体而实现。
按照本发明的一优选实施例，颗粒化的非索非那定或其药学可接受的盐类之一，其特性在于颗粒应包衣，其成分含有：
-非索非那定或其药学上可接受的盐之一的微晶体，，
-至少一种粘合剂，
-任选含有稀释剂，抗静电剂、甜味剂和/或着色剂。
此外，该颗粒化的赋形剂还可含有崩解剂和/或表面活性剂。
粘合剂选自：纤维素型聚合物、例如，乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；丙烯酸聚合物，例如不溶性丙烯酸酯与氨甲丙烯酸酯的共聚物、聚丙烯酸酯或聚甲丙烯酸共聚物；聚维酮(povidone)、共聚酮(copovidone)、聚乙烯醇类、褐藻酸、褐藻酸钠、淀粉、预胶凝化淀粉、蔗糖及其衍生物、胍尔豆胶、聚乙二醇等，优选丙烯酸聚合物，最优选Eudragit
E100，以及它们的混合物。
为了提高非索非那定或其药学上可接受的盐之一的颗粒化，可任选地采用稀释剂。
该类稀释剂选自微晶纤维素、蔗糖、磷酸二钙、淀粉、乳糖和低于13个碳原子的多元醇，如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇；药学上可接受的氨基酸，如甘氨酸以及它们的混合物。
用作帮助流动的抗静电剂选自：微粉化或非微粉化滑石粉、热解法二氧化硅(AerosilR972)、胶体二氧化硅(Aerosil
200)、沉淀二氧化硅(
FP244)、以及它们的混合物。
可将常规的药学上可接受的甜味剂和/或着色剂加入非索非那定的颗粒中。
在一具体实施例中，非索非那定或其药学上可接受的盐之一的颗粒，形成了非索非那定微晶体颗粒的核心，外包至少一层非索非那定成分。
所述包衣的核心特征是，该核心及其包衣层含有按重量计70％-95％，优选80％-95％的非索非那定或其药学上可接受的盐之一，并用至少一种粘合剂补足至100％。所述包衣颗粒的核心宜为球形。这种特殊的结构，本申请人过去曾在法国专利申请FR 00 14803中已有论述。
按照本发明另一项实施例，该颗粒含有：
-10-95％，优选50-70％的非索非那定或其药学上可接受的盐之一，
-相对于非索非那定或其药学上可接受的盐之一重量，至多20重量％，优选至多10重量％的粘结合剂，
-相对于所述颗粒的重量，至多5重量％，优选2重量％抗静电剂，
-任选加入一种稀释剂以达到100％。
为了保证有效地掩蔽该活性物质的苦味，和溶解性能，使该活性物质70％以上在30分钟内释放，优选90％以上在30分钟内释放，需用含有至少一种包衣用聚合物的包衣组合物包衣该颗粒，所述包衣用聚合物选自：纤维素聚合物、丙烯酸聚合物，以及它们的混合物。
纤维素聚合物中，优选采用纤维素乙酯、纤维素羟丙基酯(HPC)和纤维素羟丙甲基酯(HPMC)。
丙烯酸聚合物中，优选使用不溶性丙烯酸酯与氨甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit
RL100或RS100，或EudragitRL30D或RS30D)、聚丙烯酸酯(EudragitNE30D)、或甲丙烯酸共聚物(EudragitL100-55或Eudragit
L30D，Eudragit
E100，Eudragit
EPO…)，可单独使用，或与pH-依赖性的聚合物联用或混合使用。优选Eudragit
E 100或Eudragit
EPO与Eudragit
NE30d的混合物。
在一项优选的实施例中，粘合剂和包衣用聚合物是同一种聚合物。
制成的包衣液体，或者是水溶液，或用有机溶剂制备。据一项优选的实施例，此包衣液，适于采用常规的喷雾加层装置进行喷雾。例如，装有顶部插入物或底部(würster)插入物的一种流态化床装置。
可任选加入渗透剂、增塑剂、可溶性物质、崩解剂和表面活性剂，作为包衣添加剂。
增塑剂选自：甘油三醋酸酯、三醋酸乙酯、三柠檬酸乙酯(Eudraflex
)、钛酸乙酯，或它们的混合物。所用的增塑剂比例按包衣用聚合物重量计，最多约为30％，优选10％。
可溶性物质具体选自碳原子数少于13个的多元醇。
崩解剂或表面活性剂可在形成颗粒和包衣过程中加入，以增进其分解。
表面活性剂可以是，阴离子型、非离子型、阳离子型、或两性离子型表面活性剂。
崩解剂选自以商品名如Ac-di-sol
购得的交联羟甲纤维素、以商品名如Kollidon CL
购得交聚维酮(crospovidone)和它们的混合物。
含有非索非那定或其药学上可接受的盐之一的包衣颗粒的粒度范围，须适合用可接受的包衣材料获得有效的苦味掩蔽，并具有良好的口感。
本发明包衣颗粒的粒度分布宜在150-500微米之间，优选在150-425微米之间。其中至少50％，优选至少70％的颗粒的粒度范围在150-425微米之间，和不到15％的颗粒粒度低于150微米。粒度的测定可采用常规方法，优选用筛分方法。
为了获得如上的粒度分布，需要采用颗粒化制备步骤。
在一项特定的实施例中，本分明的包衣颗粒含有：
-10-95％，优选40-70％的非索非那定或其药学上可接受的盐之一优选非索非那定HCl，形成的颗粒，
-和5-90％，优选10-70％，更优选25-55％的包衣用聚合物，优选Eudragit
E100，其中以相对于非索非那定或其药学上可接受的盐之一的颗粒重量，表示该百分率数值，
-0-10％的渗透剂，优选胶体二氧化硅，此百分率以相对于包衣用聚合物的重要表示。
具体条件下工作比例的确定在本领域技术人员能力范围之内。上述所有标定的比例和相对的重量范围应地理解为，只是表明优选的，或者只是具有个别意义，并不在最广泛方面限制本发明。
关于本发明任何一种赋形剂的详述可参见Fiedler，H.P.“Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrezende Gebiete”，。编辑：CantorVerlag Aulendorf，第4版修订和增刊(1996)；“药用赋形剂手册”第2版，A.Wade和P.J.Weller编辑(1994)，美国华盛顿，美国药物学协会与英国伦敦药物学出版社联合出版发行；或者，可从有关制造厂商获得，其内容纳入本申请书中作为参考。
本发明还涉及制备非索非那定包衣颗粒方法，该方法包括以下连续步骤：
-将非索非那定或其药学上可接受的盐之一的微晶体与抗静电剂和/或稀释剂干性混合，
-将上述步骤获得的混合物，用至少一种粘合剂溶液或悬浮液喷雾制成颗粒，
-任选地通过喷雾在所获得的颗粒上加上一层含有非索非那定或其药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂的悬浮液或溶液，
-用包衣组合物的悬浮液包裹获得的颗粒，
-干燥所获得的包衣颗粒。
本发明还涉及制备含有非索非那定或其药学上可接受的盐之一的包衣颗粒的口溶性片剂的制备方法。
该制备方法包括以下连续步骤：
-将非索非那定或其药学上可接受的盐之一的微晶体，任选地和抗静电剂、稀释剂、渗透剂、甜味剂和/或着色剂进行干性混合；
-通过用至少含一种粘合剂的溶液或悬浮液喷雾以上获得的混合物制成颗粒，
-任选地通过喷雾在所获得的颗粒上加上一层含有非索非那定或其药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂的悬浮液或溶液，
-通过在其上喷雾包衣组合物的悬浮液或分散包衣组合物溶液，包裹以上获得的颗粒，
-干燥所获得的包衣颗粒，
-将包衣颗粒物与含有至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、和任选的润滑剂、渗透剂、溶胀剂、甜味剂、抗静电剂、香味剂和着色剂的赋形剂混合物进行干性混合，
-将包衣颗粒和赋形剂的混合物压制成片剂。
可将润滑剂与赋形剂混合制成片剂，但优选在压片前喷雾在冲压的表面。
在方法中，混合、制粒和包衣各步骤，可在不同的或同一设备中进行。各步骤可在相同不同的赋形剂混合物存在下进行。
对于颗粒制备，可采用高剪切混合机、行星式混合机、或配有插入物的流态化床，底部喷雾制粒法切线喷雾制粒法、顶部喷雾制粒法都可采用。优选底部喷雾制粒法。
在一项优选实施例中，每一个步骤都在流态化空气基床中进行的，例如，但是不限于，Glatt GPCG-1、GPCG-3、GPCG-5、或GPCG-120。
对于包衣，可采用顶部喷雾和切线喷雾法以及包层法，优选用底部喷雾法进行包衣。
对于将包衣颗粒与赋形剂压制成片剂，可以采用各种冲压机。根据片剂的剂量，冲压机的压制直径在6-17毫米范围。
可采用不同形状的冲压机，例如，平片冲压机，优选采用锥形冲压机，或马球形冲压机。
本发明的口溶性片剂，显示在口颊腔内与唾液相接触后，不必咀嚼，在不到60秒钟，优选不到40秒钟内迅速崩解。并具有令人愉快的口味，和适口性，由于提高了服药和吞咽容易性，因而特别方便患者的服用，易为患者所接受。
此外，本发明的片剂显示出令人惊讶的高度物理稳定性，并且容易处理和包装。
根据一项优选的实施例，本发明的片剂含有以下组分：
-用Eudragit
E 100包衣的非索非那定HCl颗粒，
-和含有Eudragit
E 100、甘露醇粉、甘露醇颗粒、交聚维酮、沉淀的二氧化硅、甜味剂和香味剂等的赋形剂混合物。
为制备所述片剂，采用异丙醇作为溶剂，并在包衣和制粒过程将其除去。
按照一项优选的实施例，本发明的片剂含有以下组分：
非索非那定 包衣颗粒
-非索非那定HCl： 40-80％
-Eudragit
E100： 20-60％
-沉淀的二氧化硅： 0-5％
其中的百分率根据包衣颗粒的重量计算。
片剂配方中的赋形剂
-非索非那定包衣颗粒 10-45％
-甘露醇粉和/或颗粒 50-90％
-交聚维酮 2-15％
-沉淀的二氧化硅 0-5％
-硬脂酸镁 0-5％
-4，1，6’-三脱氧-半乳糖蔗糖 0-5％
-香料剂 0-2％
其中的百分率按片剂的重量计算。
为制备所述片剂，采用异丙醇作为溶剂，并在包衣和制粒过程将其除去。
此片剂对于成年人、6岁儿童和老年人的季节性过敏性鼻炎的治疗特别有效。本发明还涉及上述非索非那定和赋形剂混合物的包衣颗粒用于治疗季节性过敏性鼻炎相关症状药物的用途。
本发明还涉及治疗季节性过敏性鼻炎相关症状的方法。该方法是口服本发明的非索非那定片剂。
可有效治疗的症状包括，喷嚏、鼻液溢、鼻/上腭/咽喉部痒感、痒感/流涕、鼻炎。
本发明片剂的用途可采用标准的生物利用度测试验或标准的动物模型进行观察。例如，确定此种片剂产生的非索非那定HCl血液水平，是否相当于达到服用已知的非索非那定口服剂型如片剂的治疗效果时的血液水平。
当然，其适当剂量将取决于宿主和待治疗疾病的性质和严重程度。然而，一般在动物模型中获得满意结果表明这是每日治疗所取得的结果。对人的治疗表明每日剂量范围，约为每天常规给予10毫克到500毫克，优选30毫克到180毫克，例如，剂量分为每天4次，或者每天一次。非索非那定HCl的优选剂量，6-11岁的儿童约为每天2次约30毫克；成年人和12岁的儿童和老年人是每天2次约60毫克，或每天1次180毫克。
以下实施例将对于本发明进行了更加详细的论述。
实施例
用于制备实施例1-4中的颗粒的非索非那定HCl的粒度，可采用常规的激光装置进行测定。
粒度分布特性如下表所示：
| D 10％ | 2.1微米 |
| D 50％ | 5.3微米 |
| D 90％ | 11.1微米 |
在以下实施例中，采用了如下赋形剂：
·以商品名Eudragit
EPO或EudragitE100销售的甲丙烯酸聚合物固体。
·以商品名Eudragit
NE30D销售的聚丙烯酸酯固体。
·甘露醇粉末
·甘露醇颗粒300
·4，1，6’-三脱氧-半乳糖蔗糖
·天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯
·薄荷油、野莓等作为香味剂
·以商品名
FP 244销售的沉淀的二氧化硅
·以商品名PVP K 90销售的聚乙烯吡咯烷酮
实施例1-4是关于非索非那定包衣颗粒的制备方法。
实施例1
颗粒加工步骤
取500克非索非那定HCl与15克
FP 244混合，在流态化床中，加入用水配制成16％(重量/重量)的465克EudragitEPO/EudragitNE30D(50/50)混合物，制成颗粒。
包衣步骤
将以上获得的颗粒放入装有顶部插管的流态化床中，用水配制成16％(重量/重量)的465克EudragitEPO/Eudragit
NE30D(50/50)混合物在颗粒上喷雾进行包衣。
包衣材料的用量为非索非那定HCl颗粒重量的12.5％。
所得包衣颗粒的分散率用以下方法进行测定：
-装置： 美国药典(USP)II型装置(浆叶方法)
-速度： 50转/分钟
-容量： 900毫升HCl0.001N，pH3.0*
-温度： 37.0℃±0.5℃
-采样(5毫升)： 2.5、7.5、15、30、和60分钟
-高效液相层析法检测：紫外线，波长220纳米
-高效液相层析法柱： ZorbaxSB-苯基，5微米，4.6×250毫米
-注入量： 20微升
-移动相： 乙睛：0.03克分子乙酸，含有三乙胺，pH5.23(36∶64)
-分散介质： HCl0.001N，用邻位-磷酸调节pH3.0±0.05(必要时)
其结果如表1所示：
表1
| 非索非那定分解度％(重/重) | |
| 5分钟 | 55％ |
| 10分钟 | 70％ |
| 非索非那定分解度％(重/重) | |
| 15分钟 | 75％ |
| 30分钟 | 85％ |
30分钟之后80％，非索非那定分解，苦味掩蔽有效。
实施例2
颗粒加工步骤
取500克非索非那定HCl与15克的
FP 244混合，放入流态化床中，加入8％(重量/重量)含30克PVP K 90的水溶液，制成颗粒。
包衣步骤
将以上获得的颗粒放入装有顶部插管的流体休床中，用水配制成16％(重量/重量)的Eudragit
EPO/Eudragit
NE30D(60/40)混合物在颗粒上喷雾进行包衣。
包衣材料的用量为非索非那定HCl颗粒重量的40％。
粒度分布(筛分法)见下表2：
表2
| 筛孔 | 制粒步骤后 | 包衣步骤后 |
| ＞0.500毫米 | 14.5％ | 5.7％ |
| 0.435-0.500毫米 | 13.0％ | 24.1％ |
| 0.355-0.425毫米 | 20.0％ | 9.5％ |
| 0.250-0.355毫米 | 30.5％ | 28.9％ |
| 0.150-0.250毫米 | 21.5％ | 31.5％ |
| ＜0.150毫米 | 0.5％ | 0.3％ |
所述颗粒分解率的测定方法如实施例1所述。
结果见下表3：
表3
| 非索非那定分解度％(重/重) | |
| 5分钟 | 65％ |
| 10分钟 | 85％ |
| 非索非那定分解度％(重/重) | |
| 15分钟 | 100％ |
| 30分钟 | 100％ |
30分钟之后，80％以上的非索非那定分解，苦味掩蔽有效。
实施例3
颗粒加工步骤
取1000克非索非那定HCl与30克
FP 244混合，放入装有Wurster插管的流态化床中，加入1500克Eudragit
E100用异丙醇配成的12％(重量/重量)溶液，制成颗粒。
包衣步骤
将以上获得的颗粒放入装有顶部插管的流态化床中，将3900克Eudragit
E100用异丙醇配成的12％(重量/重量)并含有1％
FP 244的聚合物分散液在颗粒上喷雾，进行包衣。
包衣材料的用量为非索非那定HCl颗粒重量的38％。
粒度分布(筛分法)见下表4：
表4
| 筛孔 | 包衣的颗粒 |
| ＞0.600毫米 | 0％ |
| 0.500-0.600毫米 | 1.0％ |
| 0.425-0.500毫米 | 9.2％ |
| 0.355-0.425毫米 | 18.6％ |
| 0.250-0.355毫米 | 36.2％ |
| 0.150-0.250毫米 | 30.2％ |
| 0.090-0.150毫米 | 3.4％ |
| ＜0.090毫米 | 1.4％ |
所述颗粒分解率测定方法如实施例1所述。
结果见下表5：
表5
| 非索非那定的分解度％(重/重) | |
| 5分钟 | 55％ |
| 10分钟 | 85％ |
| 15分钟 | 95％ |
| 30分钟 | 100％ |
30分钟之后，80％以上的非索非那定分解，苦味掩蔽有效。
实施例4
颗粒加工步骤
取1000克非索非那定HCl与30克
FP 244混合，在行星式混合器中，加入400克用异丙醇配制成12％(重量/重量)的EudragitE100溶液，制成颗粒。
包衣步骤
将以上获得的颗粒放入装有Wurster插管的流态化床中，将含有1％
FP244异丙醇配成的12％(重量/重量)Eudragit
E100溶液在颗粒上喷雾，进行包衣。
包衣材料的用量为非索非那定HCl颗粒重量的30％。
所述颗粒的分率测定方法如实例1所述。
结果见下表6：
表6
| 非索非那定的分解度％(重/重) | |
| 5分钟 | 40％ |
| 10分钟 | 80％ |
| 15分钟 | 95％ |
| 30分钟 | 100％ |
在30分钟之后，100％的非索非那定分解，苦味掩蔽有效。
实施例5-8涉及片剂的制备方法。
实施例5
采用具有不同包衣比率的非索非那定包衣颗粒，制备T1、T2、和T3三种类型片剂。非索非那定的包衣颗粒按上述实施例3的方法获得，但采用30、35、和40三种不同包衣比率。然后，分别取数量相当于180毫克的非索非那定HCl的所述各型包衣颗粒，加入下述片剂赋形剂，充分混合15分钟：
交聚维酮 10％
二氧化硅 0.5％
硬脂酸镁 0.5％
天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯 2％
香料剂 1％
甘露醇粉末(60微米)/颗粒(330微米)(2/1) 加至 100％
百分率以占片剂总重量的百分率表示。
将混合均匀的材料装入制片机，该制片机内装有14毫米直径的马球形冲压头。
即可获得T2、T2、和T3片剂。
测定了如此获得的每种片剂的重量、硬度、口腔内崩解时间、口感和苦味。
结果见表7所示。
表7
| 片剂 | T1 | T2 | T3 |
| 包衣颗粒比率(％重量) | 30 | 35 | 40 |
| 重量 | 920毫克 | 780毫克 | 690毫克 |
| 硬度 | 44N | 39N | 45N |
| 口腔内崩解时间 | 15-20秒 | 15-20秒 | 20-25秒 |
| 口感 | 可顺从 | 可顺从 | 可顺从 |
| 味道 | 可顺从 | 可顺从 | 可顺从 |
T1、T2、和T3三种类型片剂表现出可接受的分解率，味道良好和令人愉快的口感，在口颊腔内不到30秒钟就可崩解。
实施例6
如实例5所述，有三种类型的片剂(T4、T5、T6)制成30、35和40包衣比率的非索非那定包衣颗粒，但所用的非索非那定HCl量相当于每片含有30毫克。
将混合均匀的材料装入制片机，该制片机内装有如表8所述的马球形冲压头。
结果见表8所示。
表8
| 片剂 | T4 | T5 | T6 |
| 包衣颗粒比率(％重量) | 30 | 35 | 40 |
| 冲压头直径 | 8毫米 | 7毫米 | 6毫米 |
实施例7
按照实施例5的T2配方制备片剂T7，所用甘露糖醇粉/甘露糖醇颗粒的比例为1/1，每片含有相当于180毫克量的非索非那定HCl。
将混合均匀的材料装入制片机，该制片机内装有直径14mm的马球形冲压头。
评价了口中的崩解时间、口感以及味道。
结果见表9。
表9
| 片剂 | T7 |
| 口中崩解时间 | 25秒 |
| 口感 | 可顺从 |
| 觉道 | 可顺从 |
甘露糖醇粉/甘露糖醇颗粒的比例为1/1(w/w)的片剂7表现具有良好的味道和滋味，令人愉快的口感，在口颊腔内不到30秒钟就崩解。
实施例8
按照实施例5的T2配方制备三种片剂(T8、T9/T10)，但采用5、7.5和10重量％三种不同比例的交聚维酮。
将混合均匀的材料装入制片机，该制片机内装有直径14mm的马球形冲压头。
获得片剂T8、T9、和T10。评价了其在口腔内的崩解时间、硬度、口感和味道。结果见表10所示。
表10
| 片剂类型 | T8 | T9 | T10 |
| 包衣颗粒比率(％重量) | 5 | 7.5 | 10 |
| 硬度 | 44N | 45N | 45N |
| 口腔内崩解时间 | 20-25秒 | 20-25秒 | 20-25秒 |
| 口感 | 可顺从 | 可顺从 | 可顺从 |
| 味道 | 可顺从 | 可顺从 | 可顺从 |
片剂T8、T9、和T10表现具有可接受的味道，以及令人愉快的口感，在口颊腔内不到30秒钟崩解。
实施例9
药物动力学研究
用本发明的两种片剂(T11和T12)与Allegra
180毫克(参照品)作对比，进行了生物等价关系的研究。
15例个体服用T11，设参照品，13例个体服用T12，分别设参照品。
T11和T12的代表性组成如下：
所述的片剂按上述实施例5所述方法制备。
将所述片剂(原型品和参照品)给予禁食患者。获得的各原型品A和B以及参照品的药物动力学参数列于表11和12中：
表11
| 测试1(例数＝15)，平均值 | AUC(CV) | C最大(CV) | T最大(CV) |
| 参照品 | 3132.2 | 453.8 | 2.0 |
| T11(实验与对照的％) | 3804.4(121) | 571.2(126) | 2.9(144) |
T11在禁食条件下，其生物利用率要稍高于参照品。
表12
| 测试2(例数＝13)，平均值 | AUC | C最大 | T最大 |
| 参照品 | 3017.0 | 457.3 | 2.2 |
| 测试2(例数＝13)，平均值 | AUC | C最大 | T最大 |
| T11(实验与对照的％) | 3047.1(101) | 409.8(90) | 2.6(115) |
在禁食条件下，T12与参照片剂相比较，两者具有生物学等价关系。
Claims (36)
1.一类口溶性片剂，其特征在于，该片剂在口颊腔内接触唾液时不到60秒钟内能崩解形成一种容易吞咽的悬浮液，该片剂中含有：
(i)包衣颗粒形式的非索非那定，或其至少一种药学上可接受的盐。和
(ii)包含至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂的赋形剂混合物。
2.如权利要求1所述的口溶性片剂，该片剂能够在不到40秒钟内崩解。
3.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，所述赋形剂混合物中还含有溶胀剂、抗静电剂、渗透剂、甜味剂、香味剂或着色料。
4.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，其中赋形剂混合物与包衣颗粒的重量比是0.4∶9。
5.如权利要求4所述的口溶性片剂，其特征在于，其中赋形剂混合物与包衣颗粒的重量比是1.5∶5。
6.如权利要求5所述的口溶性片剂，其特征在于，其中赋形剂混合物与包衣颗粒的重量比是2∶3。
7.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，其中的崩解剂选自交联羟甲纤维素、交聚维酮，或其混合物。
8.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，其中的可溶性稀释剂具有结合性能，含有少于13个碳原子的多元醇，或者为直接可压缩性产品形式，其平均粒度为100-500微米；或者为平均粒度不到100微米的粉末形式。这种多元醇最好选自：甘露醇、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇；据认为，山梨醇不能单独使用，在仅有一种具有结合性能的可溶性稀释剂情况下，可选用直接可压缩性产品形式；而在至少有两种具有结合性能的可溶性稀释剂情况下，其中一种是可直接压缩性产品形式，另一种为粉末形式；可采用相同的多元醇，直接可压缩性多元醇与粉末多元醇的比例为99/1至20/80，优选80/20至20/80。
9.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，以所述片剂重量计，其中崩解剂的比例为3-15重量％，可溶性稀释剂为30-90重量％。
10.如权利要求9所述的口溶性片剂，其特征在于，以所述片剂重量计，其中崩解剂的比例为5-15重量％，可溶性稀释剂为40-60重量％。
11.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，其中的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酰钠、微粉化的聚氧乙二醇、白细胞素、苯甲酸钠和它们的混合物。
12.如权利要求3所述的口溶性片剂，其特征在于，其中的甜味剂选自天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、偏糖精酸钠、新橘皮苷二氢查尔酮、4，1，6’-三脱氧-半乳糖蔗糖、干草糖单胺和它们的的混合物。
13.如权利要求11所述的口溶性片剂，其特征在于，其中的润滑剂是粉末形式，并且至少有一部分分布在该片剂表面。
14.非索非那定或其药学上可接受盐之一的颗粒，其特征在于，这些颗粒具有包衣，并且含有：
-非索非那定或其药学上可接受的盐之一的微晶体，
-至少一种粘合剂选自：纤维素聚合物，例如乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；丙烯酸聚合物，例如不溶性丙烯酸酯-氨甲丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯或聚异丁烯酸酯共聚物；聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、褐藻酸、褐藻酸钠、淀粉、预凝胶化淀粉、蔗糖及其衍生物、胍尔豆胶、聚乙二醇和它们混合物。
15.如权利要求14所述的颗粒，其还含有：稀释剂，选自：微晶体纤维素、蔗糖、磷酸二钙、淀粉、乳糖和低于13个碳原子的多元醇，例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇，药物学上可接受的氨基酸，例如甘氨酸和它们的混合物；以及抗静电剂，选自：微粉化或非微粉化的滑石粉、热解法二氧化硅、沉淀和胶体二氧化硅；甜味剂或着色剂。
16.如权利要求14所述的颗粒，其还含有：崩解剂，选自交联羟甲纤维素、交聚维酮，及其混合物；或表面活性剂，包括阴离子型、非离子型、阳离子型或两性离子型表面活性剂。
17.如权利要求15所述的颗粒，其含有：
-10-15％的非索非那定，或其药学上可接受的一种盐，
-相对于非索非那定或其药学上可接受的一种盐重量，至多20重量％的粘合剂，
-相对于所述颗粒的重量，至多5重量％的抗静电剂。
18.如权利要求17所述的颗粒，其含有：
-50-70％的非索非那定，或其药学上可接受的一种盐，
-相对于与非索非那定或其药学上可接受的一种盐的重量，至多10重量％的粘合剂，
-相对于所述颗粒的重量，至多2重量％的抗静电剂。
19.如权利要求17所述的颗粒，其还含有稀释剂，以达到100％。
20.如权利要求18所述的颗粒，其还含有稀释剂，以达到100％。
21.如权利要求14所述的颗粒，其特征在于，其外部涂布有一层包衣组合物，包衣组合物含有至少一种包衣用聚合物，选自：纤维素聚合物，例如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；丙烯酸聚合物，例如不溶性丙烯酸酯与氨甲基丙烯酸酯的共聚物、聚丙烯酸酯或甲丙烯酸共聚物和它们的混合物。
22.如权利要求21所述的颗粒，其特征在于，其中的包衣组合物还含有渗透剂，增塑剂、溶解剂、崩解剂、或表面活性剂。
23.如权利要求14所述的颗粒，其含有：
-10-95％的非索非那定或其药学上可接受的一种盐的颗粒，
-5-90％的包衣用聚合物，其百分比以相对于非索非那定或其药学上可接受的一种盐的颗粒的重量的重量％表示，
-0-10％的渗透剂，其百分比以相对于包衣用的聚合物的重量的重量％表示。
24.如权利要求23所述的颗粒，其含有：
-40-75％的非索非那定或其药学上可接受的一种的颗粒，
-10-70％的包衣用聚合物，其百分比以相对于非索非那定或其药学上可接受的一种盐的颗粒重量的重量％表示，
-0-10％的胶体二氧化硅作为渗透剂，其百分比以相对于包衣用聚合物的重量的重量％表示。
25.如权利要求24所述的颗粒，其含有25-55％的包衣用聚合物。
26.如权利要求23所述的颗粒，其含有非索非那定的氢氯酸盐。
27.如权利要求14所述的非索非那定或其药学上可接受的一种盐的包衣颗粒，所述颗粒用含有非索非那定的包衣层包裹，其中所述颗粒和包衣层各含有70-95重量％的非索非那定或其药学上可接受的一种盐，并至少用一种粘合剂加到100％。
28.如权利要求27所述的非索非那定或其药学上可接受的一种盐的包衣颗粒，所述颗粒用含有非索非那定的包衣层包裹，其中所述颗粒和包衣层各含有重量计为80％-95％的非索非那定或其药学可接受的一种盐，并至少用一种粘合剂加到100％。
29.如权利要求14所述的颗粒制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
-干性混合非索非那定或其药学上可接受的一种盐类的微晶体；
-用含有至少一种粘合剂的溶液或悬浮液喷雾，上述步骤获得的混合物，
-用包衣组合物悬浮液包裹以上获得的颗粒，
-对获得的包衣颗粒进行干燥处理。
30.如权利要求15所述的颗粒的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
-干性混合非索非那定或其药学上可接受的一种盐的微晶体和抗静电剂或稀释剂，
-用含有至少一种粘合剂的溶液或悬浮液喷雾上述步骤混合物制成颗粒，
-用包衣组合物的悬浮液包裹以上获得的颗粒，
-对获得的包衣颗粒进行干燥处理。
31.如权利要求27所述颗粒的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
-干性混合非索非那定或其药学上可接受的一种盐的微晶体与抗静电剂或稀释剂，
-用含有至少一种粘合剂的溶液或悬浮液喷雾上述步骤获得的混合物制成颗粒，
-通过喷雾在颗粒上加上一层含有非索非那定或其药学上可接受的一种盐和至少一种粘合剂的悬浮液或溶液，
-用包衣组合物悬浮液包裹以上获得的颗粒，
-对获得的包衣颗粒进行干燥处理。
32.如权利要求31所述的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
-干性混合非索非那定或其药学上可接受的一种盐的微晶体和抗静电剂或稀释剂，
-用含有至少一种粘合剂的溶液或悬浮液喷雾上述步骤获得的混合物制成颗粒，
-通过喷雾在颗粒上加上一层含有非索非那定或其药学上可接受的一种盐和至少一种粘合剂的悬浮液或溶液，
-用包衣组合物悬浮液包裹以上获得的颗粒，
-对获得包衣颗粒物进行干燥处理。
33.如权利要求1所述的片剂的制备方法，该方法包括如下连续步骤：
-制备非索非那定或其药学上可接受的一种的包衣颗粒，
-干性混合该包衣颗粒和含有至少一种崩解剂和可溶性稀释剂的赋形剂混合物，
-将包衣颗粒和赋形剂的混合物压制成片剂。
34.如权利要求3所述的片剂制备方法，其特征在于，所述赋形剂混合物还含有润滑剂、渗透剂、溶胀剂、甜味剂、抗静电剂、香味剂和着色料。
35.治疗季节性过敏性鼻炎相关症状的方法，其特征在于，该方法是口服给予患者权利要求1所述的口溶性片剂。
36.如权利要求1所述的非索非那定或其药学上可接受的一种盐的口溶性片剂，该片剂的生物活性相等于人体生物利用度研究中的Allegra片剂。
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