ES2269817T3 - Tabletas orodispersables que contienen fexofenadine. - Google Patents
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Abstract
Tabletas orodispersables con capacidad de desintegrarse en la cavidad bucal al contacto con la saliva por formación de una suspensión de fácil deglución en menos de 60 segundos, conteniendo: (i) fexofenadine o, como mínimo, una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de gránulos dotados de recubrimiento, y (ii) una mezcla de excipientes que comprende, como mínimo, un agente desintegrante, un agente diluyente soluble y un lubricante.
Description
Tabletas orodispersables que contienen
fexofenadine.
La presente invención se refiere a tabletas
orodispersables que comprenden gránulos recubiertos de fexofenadine.
La invención se refiere, también, a dichos gránulos recubiertos de
fexofenadine, a un procedimiento para la preparación de los mismos
y a la utilización de dichas tabletas orodispersables.
En el contexto de la presente invención, el
término "tabletas orodispersables" significa tabletas que son
capaces de desintegrarse en la cavidad bucal en menos de 60
segundos, preferentemente, en menos de 40 segundos, al establecer
contacto con la saliva por formación de una suspensión fácil de
tragar.
El tiempo de desintegración corresponde al
tiempo comprendido entre un momento en el que la tableta es colocada
en la cavidad bucal en contacto con la saliva y el momento en el
que la suspensión (resultante de la desintegración sin masticación
de la tableta) es tragada.
La fexofenadine es un antialergénico sintético,
bien conocido, con la designación química de ácido
(\pm)-4-[1-hidroxi-4-[4(hidroxi-difenilmetil)-1-pepiridinil]-butil]-\alpha,\alpha-dimetil
bencenoacético.
La fexofenadine, un metabolito de terfenadina,
es un antihistamínico con actividad antagonista selectiva del
receptor H1 perifético.
La fexofenadine es conocida por la patente US
4.254.129. Es conocida en esta técnica y se dispone comercialmente,
particularmente en forma de tabletas o cápsulas orales con el
nombre comercial Allegra®.
Las tabletas, que se pueden disponer
comercialmente con el nombre comercial Allegra®, contienen 30, 60, ó
180 mg de clorhidrato de fexofenadine (dependiendo de la dosis) y,
como excipientes, croscarmelosa sódica, estearato magnésico,
celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado. Estas tabletas
están dotadas de un recubrimiento de una película basada en
hidroxipropil metil-celulosa, una mezcla de óxidos
de hierro, polietilén glicol, povidona, dióxido de silicona y
dióxido de titanio.
El documento EP 1219291, que constituye técnica
anterior según el artículo 54(3) CBE, describe partículas
con textura enmascarada que contienen fexofenadine como principio
activo y una mezcla de recubrimiento de un polímero, realizada a
base de polímeros celulósicos o acrílicos.
La fexofenadine es muy activa por administración
oral. Si bien se han propuesto numerosos compuestos farmacéuticos
para administración oral, existe todavía la necesidad de
formulaciones de fexofenadine, comercialmente aceptables, para
administración oral con buenas características de comodidad y
aceptación por el paciente, especialmente niños o personas
mayores.
Una dificultad específica para la formulación de
fexofenadine en composiciones farmacéuticas orales es su sabor
fuertemente amargo, poco agradable y su retrogusto.
Otra dificultad en la formulación de
fexofenadine en los compuestos farmacéuticos orales es la baja
solubilidad de la fexofenadine, especialmente en condiciones
gástricas (solubilidad de 0,2 mg de fexofenadine, HCl por ml de pH
1,2 de solución de tampón acuoso).
Por lo tanto, es altamente deseable desarrollar
gránulos con recubrimiento que contienen fexofenadine que tienen
características de enmascarado del sabor, permitiendo,
simultáneamente, una rápida liberación de la substancia activa de
los gránulos y permitiendo un absorción rápida en el cuerpo después
de la administración oral.
Además, algunos pacientes, especialmente niños y
personas mayores, esperimentan dificultades al tragar las tabletas,
incluso con líquidos.
Se estima que el 50% de la población tiene
problemas tragando tabletas. Esto conduce a poca aceptación o
incluso falta completa de aceptación del tratamiento y, por lo
tanto, a un impacto negativo en la eficacia del mismo (H. Seager,
1998, J. Pharm. Pharmacol, 50, 375-382).
Se han descrito ya tabletas de partículas
múltiple desintegrables oralmente en los documentos US 5.464.632,
US 6.106.861, WO 00/27357 y WO 00/51568. El ingrediente activo
adopta la forma de microcristales dotados de recubrimiento o
microgránulos dotados d recubrimiento.
Hasta el momento no existen formulaciones orales
de fexofenadine que sean específicamente adecuadas para pacientes
con dificultades en la deglución o pacientes que toman los
medicamentos sin líquidos.
Por esta razón, es altamente deseable solucionar
esta situación y desarrollar la tableta orodispersable, que
contiene fexofenadine, que tiene características del enmascarado del
sabor y que presenta sabor agradable, de manera tal que la
administración de la tableta no sea desagradable para el paciente,
permitiendo la obtención de parámetros farmacocinéticos, como
mínimo, bioequivalentes a los que se obtienen con formulaciones
orales convencionales de fexofenadine, por ejemplo, tabletas tales
como las que se encuentran a disposición con la marca Allegra®.
El solicitante ha descubierto, ahora, de manera
sorprendente, que estas características se pueden obtener
formulando una tableta que contiene fexofenadine como ingrediente
activo en forma de gránulos dotados de recubrimiento y una mezcla
de excipientes que contienen, como mínimo, un agente desintegrante,
como un agente diluyente soluble y un lubrificante y,
opcionalmente, un agente de hinchamiento, un agente antiestático, un
agente permeabilizante, edulcorantes, agentes de sabor y
colorantes.
La presente invención se refiere a tabletas
orodispersables que son capaces de desintegrarse en la cavidad
bucal cuando establecen contacto con la saliva por formación de una
suspensión fácil de tragar, en menos de 60 segundos,
preferentemente en menos de 40 segundos, conteniendo dichas tabletas
fexofenadine como ingrediente activo en forma de granos con
recubrimiento y una mezcla de excipientes que comprende, como
mínimo, un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un
lubrificante y, opcionalmente, un agente de hinchamiento, un agente
antiestático, un agente permeabilizante, edulcorantes, agentes de
sabor y colorantes.
De manera sorprendente, si bien las tabletas,
según la invención, se desintegran en la cavidad bucal y presentan
liberación del ingrediente activo, que es equivalente a la
formulación convencional, no obstante, tienen un sabor
agradable.
Además, las tabletas orodispersables de la
invención se observa que muestran elevada estabilidad e integridad
física, por ejemplo, durante el almacenamiento, manipulación,
envasado y similares, manteniendo simultáneamente buen
comportamiento de desintegración.
La fexofenadine puede ser utilizada en forma de
su racemato o un enantiómero único en forma de base libre o en
forma de sal de adición del racemato o uno de sus enantiómeros
individuales. Se puede preparar una forma de sal por adición de
ácido a partir de la base libre, de manera convencional y viceversa.
Entre los ejemplos de sales por adición de ácidos adecuados se
incluyen los clorhidratos, lactatos y ascorbatos, preferentemente,
clorhidrato. La fexofenadine en forma de una sal de clorhidrato es
la versión preferente.
En una realización preferente, las partículas de
fexofenadine presentan dimensiones de partículas tales que el 100%
de las partículas tienen un tamaño promedio menor de 20 \mum.
En las tabletas, según la invención, la
fexofenadine en cualquiera de dichas formas se encuentra presente
en forma de gránulos con recubrimiento.
En la presente solicitud de patente, el término
"fexofenadine" se utiliza para designar cualquiera de sus
formas específicas.
De acuerdo con una realización ventajosa, las
tabletas, según la invención, tienen una dureza no menor de 15 N,
medidas con el método de prueba de la farmacopea europea
(2.9.8).
De acuerdo con una realización ventajosa, las
tabletas de acuerdo con la invención contienen gránulos con
recubrimiento de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, así como una mezcla de excipientes, siendo la
proporción de la mezcla de excipientes con respecto a los granos con
recubrimiento de 0,4 a 9, preferentemente, de 1,5 a 5, e incluso,
de manera más preferente, de 2 a 3 partes en peso, comprendiendo la
mezcla de excipientes:
- -
- como mínimo un agente desintegrante,
- -
- un agente diluyente soluble,
- -
- un lubrificante,
- -
- y, opcionalmente, un agente permeabilizante, un agente de hinchamiento, un agente antiestático, edulcorantes, agentes de sabor y colorantes.
El agente de desintegración es seleccionado
entre el grupo que consiste en croscarmelosa, disponible, por
ejemplo, como Ac-di-sol®,
crospovidona, disponible, por ejemplo, como Kollidon CL®, y mezclas
de los mismos.
De acuerdo con una realización ventajosa de la
invención, el agente diluyente soluble utilizado en las tabletas
presenta propiedades de aglomeración. El agente diluyente soluble
con propiedades aglomerantes consiste en un poliol que tiene menos
de 13 átomos de carbono y que adopta la forma de un producto
directamente compresible, con el tamaño promedio de partículas de
100 a 500 \mum, o que adopta la forma de un material en polvo con
un tamaño promedio de partículas menor de 100 \mum, siendo
seleccionado, preferentemente, este poliol del grupo que comprende
manitol, xilitol, sorbitol y maltitol, debiéndose comprender que el
sorbitol no puede ser utilizado solo y que, en el caso en el que
exista solamente un agente diluyente soluble con propiedades
aglomerantes, es utilizado en forma del producto directamente
compresible, mientras que en el caso en el que existen por lo menos
dos agentes diluyentes solubles con características aglomerantes,
uno se encuentra presente en forma directamente compresible y el
otro se encuentra presente en forma de polvo, siendo posible
entonces que los polioles sean el mismo, siendo la proporción de
poliol directamente compresible a poliol en polvo de 99/1 a 20/80,
preferentemente de 80/20 a 20/80.
La proporción de agente de desintegración es de
3 a 15% en peso, preferentemente de 5 a 15% en peso, en el caso de
una mezcla, estando comprendido cada agente desintegrante entre 1 y
10% en peso, preferentemente entre 5 y 10% en peso y siendo la
proporción de agente diluyente soluble de 30 a 90% en peso,
preferentemente de 40 a 60% en peso, basado en cada caso en el peso
de la tableta.
El lubrificante es seleccionado entre el grupo
que consiste en estearato magnésico, ácido esteárico, estearil
fumarato sódico, polioxietilenglicol micronizado (Macrogol 6000
micronizado), leuquina, benzoato sódico y mezclas de los
mismos.
La cantidad de lubricante está comprendida entre
0 y 3%, preferentemente de 1 a 2% en peso basado en el peso de la
tableta.
El lubricante puede ser dispersado dentro de la
mezcla de excipientes o de acuerdo con una realización ventajosa,
pulverizado sobre la superficie externa de la tableta. Por lo tanto,
de acuerdo con una realización ventajosa de las tabletas de la
presente invención, el lubricante se encuentra en forma de polvo y
está dispuesto, como mínimo, en parte, sobre la superficie de las
tabletas.
El agente permeabilizante permite la creación de
una red hidrofílica que facilita la penetración de saliva y, por lo
tanto, ayuda a la desintegración de la tableta.
El agente permeabilizante es seleccionado del
grupo que comprende un sílice especial con una alta afinidad para
disolventes acuosos, tales como sílice coloidal (Aerosil®), sílice
precipitado (Siloid® FP 244),maltodextrinas,
\beta-ciclodestrinas y mezclas de los mismos.
La cantidad de agente permeabilizante está
comprendida entre 0 y 5%, preferentemente entre 0,5 y 2% en peso,
basado en el peso de la tableta.
Un agente hinchante puede ser incorporado a la
mezcla de excipientes. Dicho agente de hinchamiento es seleccionado
entre el grupo que consiste en almidón, almidón modificado o
celulosa microcristalina.
Se puede incorporar un agente antiestático como
coadyuvante de flujo, siendo seleccionado dicho agente antiestático
entre el grupo que comprende talco micronizado o no micronizado,
sílice ahumado (Aerosil® R972), sílice coloidal (Aerosil® 200),
sílice precipitado (Syloïd® FP 244) y mezclas de los mismos.
El edulcorante que se puede incluir en la mezcla
de excipientes se puede seleccionar entre el grupo que consiste en
aspartame especial, acesulfame potásico, sacarinato sódico,
neohesperidín dihidrochalcon, sucralosa, glicirrizinato monoamónico
y mezclas del los mismos.
Los agentes de sabor y colorantes son los
convencionalmente utilizados en farmacia para la preparación de
tabletas.
La presente invención se refiere, también, a los
gránulos dotados de recubrimiento de fexofenadine o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
El enmascarado del sabor de fexafenadina se
consigue por recubrimiento de microcristales de granulados de
fexafenadina con uno o varios polímeros.
De acuerdo con una realización ventajosa de la
invención, los granos de fexafenadina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables se caracterizan porque los gránulos
están recubiertos y contienen:
- -
- microcristales de fexafenadina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- como mínimo un aglomerante,
- -
- opcionalmente un agente diluyente, un agente antiestático, un agente edulcorante y/o un agente colorante.
Además, los excipientes de granulación pueden
incluir, también, agentes desintegrantes y/o tensoactivos.
El aglomerante seleccionado entre el grupo que
consiste en polímeros celulósicos, tales como etilcelulosa,
hidroxipropil-celulosa e hidroxipropilmeil celulosa,
polímeros acrílicos tales como copolímeros insolubles de acrilato y
amoniometacrilato, copolímero de poliacrilato o polimetacrílico,
povidonas, copovidonas, polivinilalcoholes, ácido algínico,
alginato sódico, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y sus
derivados, goma agar, polietilén glicol, preferentemente un
polímero acrílico, más preferentemente Eudragit® E100 y mezclas de
los mismos.
Opcionalmente, a efectos de aumentar la
granulación de fexafenadina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, se utiliza un agente diluyente.
El agente diluyente es seleccionado entre el
grupo que consiste en celulosa microcristalina, sacarosa, fosfato
dicálcico, almidones, lactosa y polioles de menos de 13 átomos de
carbono, tales como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol,
aminoácidos farmacéuticamente aceptables, tales como glicina y sus
mezclas.
El agente antiestático, que puede ser utilizado
como coadyuvante para desplazamiento fluido, es seleccionado del
grupo que consiste en talco micronizado o no, sílice ahumado
(Aerosil® R972), sílice coloidal (Aerosil® 200), sílice precipitado
(Syloïd® FP244) y mezclas de los mismos.
Se pueden incorporar en los gránulos de
fexafenadina agentes edulcorantes farmacéuticamente aceptables
convencionales y/o agentes colorantes.
En una realización específica, el gránulo de
fexafenadina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables adopta
la forma de un núcleo de microcristales granulados de fexafenadina,
dotados de un recubrimiento mínimo de una capa que comprende
fexafenadina.
Dicho núcleo dotado de recubrimiento se
caracteriza porque el núcleo y la capa comprenden, cada uno de
ellos, de 70 a 95%, preferentemente de 80% a 95%, en peso de
fexafenadina o bien, una o varias sales farmacéuticamente aceptable
de los mismos, constituyéndose el resto hasta 100% como mínimo
mediante un aglomerante y porque dicho núcleo, dotado de
recubrimiento, es ventajosamente esférico. Esta estructura ha sido
descrita anteriormente por el solicitante en la solicitud de
patente francesa FR 00 14803.
De acuerdo con otra realización de la invención,
los gránulos comprenden:
- -
- de 10% a 95%, preferentemente de 50% a 70% de fexafenadina o una de las sales farmacéuticamente aceptables de la misma,
- -
- como máximo 20%, preferentemente como máximo 10% en peso del aglomerante con respecto al peso de fexafenadina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- como máximo 5%, preferentemente 2%, en peso del agente antiestático con respecto al peso de dichos gránulos,
- -
- opcionalmente un agente diluyente para completar a 100%.
A efectos de asegurar un enmascarado eficaz del
sabor y un perfil de disolución de la substancia activa, tal que
más del 70% de substancia activa se libere en 30 minutos,
preferentemente más de 90% se libera en 30 minutos, los gránulos
son recubiertos por un compuesto de recubrimiento que contiene, como
mínimo, un polímero de recubrimiento seleccionado entre el grupo
que consiste en polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus
mezclas.
Entre los polímeros celulósicos se utilizan,
ventajosamente, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) e
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
Entre los polímeros acrílicos se utilizan
ventajosamente el copolímero insoluble de acrilato de
amoniometacrilato (Eudragit® RL100 o RS100 o Eudragit® RL30D, o
RS30D), poliacrilato (Eudragit® NE30D), o copolímeros metacrílicos
(Eudragit® L100-55 o Eudragit® L30D, Eudragit®
E100, Eudragit® po...), solos, en combinacón o en mezcla con
polímeros dependientes de pH. El Eudragit® E100 o una mezcla de
Eudragit® EPO y Eudragit® NE30D son preferentes.
En una realización preferente, el aglomerante y
el polímero de recubrimiento son el mismo polímero.
El líquido de recubrimiento preparado se basa o
bien en agua o es preparado con disolventes orgánicos. De acuerdo
con una realización ventajosa, este líquido de recubrimiento es
adecuado para su pulverización con equipos de pulverización
convencional, por ejemplo, un equipo de lecho fluidificado con un
elemento postizo superior o inferior ("würster").
Se añaden opcionalmente agentes
permeabilizantes, plastificantes, agentes solubles, agentes
desintegrantes y tensoactivos como aditivos de recubrimiento.
El plastificante es seleccionado del grupo que
consiste en triacetina, trietilacetato, trietilcitrato (Eudraflex®),
etilftalato, o mezclas de los mismos. El plastificante se utiliza
en proporciones como máximo de 30%, preferentemente 10%, en peso de
los polímeros de recubrimiento.
Los agentes solubles son seleccionados, en
particular, entre los polioles que tienen menos de 13 átomos de
carbono.
\newpage
El agente desintegrante o un tensoactivo que
puede ser añadido durante la granulación y en las etapas de
recubrimiento permiten una disolución mejorada.
El tensoactivo puede ser aniónico, no iónico,
catiónico, o amfótero.
El agente desintegrante es seleccionado entre el
grupo que consiste en croscarmellosa, disponible como, por ejemplo,
Ac-di-sol®, crospovidona disponible
como, por ejemplo, Kollidoncl® y mezclas de los mismos.
La gama de dimensiones de partículas de los
gránulos dotados de recubrimiento que comprenden fexofenadine o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables está adaptada para obtener
un enmascarado efectivo del sabor con un factor de recubrimiento
aceptable y una satisfactoria sensación en la boca.
Ventajosamente, los gránulos dotados de
recubrimiento, según la invención, tienen una distribución de tamaño
de partículas entre 150 \mum y 500 \mum, preferentemente entre
150 \mum y 425 \mum, de manera tal que, como mínimo, el 50%,
preferentemente como mínimo 70%, de los gránulos tienen dimensiones
de partículas comprendidas entre 150 y 425 \mum, y menos de 15%
de los gránulos tienen el tamaño de partículas menor de 150 \mum.
Los tamaños de partículas se miden de acuerdo con los métodos
convencionales, preferentemente por cribado.
Se requiere una etapa de granulación a efectos
de obtener dicha distribución de tamaños de partículas.
En una realización específica, los gránulos
dotados de recubrimiento, según la invención, comprenden:
- -
- de 10% a 95%, preferentemente de 40 a 75% de gránulos de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente fexofenadine HCl,
- -
- de 5 a 90%, preferentemente de 10 a 70% y de modo todavía más preferente de 25 a 55% de un polímero de recubrimiento, preferentemente Eudragit® E100, estando expresados los porcentajes en peso con respecto al peso de los gránulos de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- de 0 a 10% de un agente permeabilizante, preferentemente sílice coloidal, expresándose los porcentajes en peso con respecto al peso del polímero de recubrimiento.
La determinación de proporciones practicables en
cualquier caso se encontrará dentro de la capacidad de los técnicos
en la materia. Todas las proporciones indicadas y gamas de pesos
relativas que se han descrito se deben entender como indicativas de
casos preferentes o individuales de la invención solamente.
Se pueden encontrar detalles referentes a los
excipientes de la invención en Fiedler, H. P. "Lexikon der
Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete";
Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4ª edición revisada y
ampliada (1996); "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2ª
edición, editores A. Wade y P. J. Weller (1994), publicación
conjunta de la Asociación Farmacéutica Americana, Washington, USA y
The Pharmaceutical Press, Londres Inglaterra; o se pueden obtener
de los fabricantes correspondientes.
La invención se refiere, también, a un
procedimiento para la preparación de gránulos dotados de
recubrimiento de fexofenadine que comprende la siguientes etapas
sucesivas:
- -
- mezclado en seco de los mismos microcristales de fexofenadine o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables opcionalmente con un agente antiestático y/o un agente diluyente,
- -
- granular la mezcla obtenida en la etapa anterior por pulverización de una solución o suspensión de, como mínimo, un aglomerante,
- -
- aplicar opcionalmente una capa sobre los gránulos obtenidos de este modo por pulverización sobre los mismos de una suspensión, o una solución que comprende fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como mínimo, con un aglomerante,
- -
- recubrir los gránulos obtenidos de este modo con una suspensión de compuesto de recubrimiento,
- -
- secar los gránulos recubiertos obtenidos de este modo.
La invención se refiere, también, a un
procedimiento para la preparación de tabletas orodispersables que
comprenden gránulos dotados de recubrimiento de fexofenadine o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El procedimiento comprende las sucesivas etapas
que consisten en:
- -
- mezcla en seco de microcristales de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con un agente antiestático, con un agente diluyente, con un agente permeabilizante, un agente edulcorante y/o un agente colorante.
- -
- granular la mezcla obtenida de este modo por rociado sobre la misma de una solución o una suspensión de un aglomerante como mínimo,
- -
- aplicar opcionalmente una capa sobre los granos obtenidos de este modo por pulverización sobre los mismos de una suspensión o una solución que comprende fexofenadine, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como mínimo, con un aglomerante,
- -
- recubrimiento de los gránulos obtenidos de este modo por pulverización sobre los mismos de una suspensión, una dispersión o una solución del compuesto de recubrimiento,
- -
- secado de los gránulos recubiertos obtenidos de este modo,
- -
- mezclar en seco gránulos con recubrimiento y una mezcla de excipientes que consiste, como mínimo, en un agente desintegrante, un agente diluyente soluble y opcionalmente u lubricante, un agente permeabilizante, un agente hinchante, edulcorantes, un agente estiestático, agentes de sabor y colorantes,
- -
- comprimir la mezcla de gránulos dotados de recubrimiento y excipientes formando tabletas.
El lubricante puede ser mezclado con los
excipientes para la tableta, pero ventajosamente puede ser rociado
sobre la superficie de los punzones antes de la formación de las
tabletas.
En este procedimiento, la mezcla, granulación y
recubrimiento se pueden llevar a cabo en diferentes equipos o en el
mismo equipo, llevándose a cabo cada una de las fases en presencia
de una mezcla de excipientes que son idénticos o distintos.
A efectos de granulación, se pueden utilizar un
mezclador de alta cizalladura, un mezclador planetario o un lecho
con fluidizado para rociado del fondo, granulación, granulación por
pulverización targencial, granulación por pulverización superior,
siendo preferente la granulación por pulverización inferior.
En una realización ventajosa, cada una de las
etapas es llevada a cabo sobre un lecho fluidizado por aire, tal
como, por ejemplo, sin que ello sirva de limitación, Glatt
GPCG-1, GPCG-3,
GPCG-5 ó GPCG 120.
Para el recubrimiento se pueden utilizar métodos
de pulverización inferior, superior y tangencial, así como métodos
de formación de capas, como método de recubrimiento siendo
preferente el de pulverización de fondo.
Para comprimir la mezcla de gránulos dotados de
recubrimiento y excipientes formando tabletas, se pueden utilizar
varios punzones con diámetros comprendidos entre 8 y 17 mm,
dependiendo de la dosificación de la tableta.
Se puede utilizar diferentes formas, tales como,
por ejempo,forma plana, preferentemente con bordes achaflanados o
punzones "polo".
Las tabletas orodispersables en la presente
invención, muestran una desintegración rápida en la cavidad bucal
al establecer contacto con la saliva sin mascar en menos de 60
segundos, preferentemente en menos de 40 segundos, tienen un sabor
agradable y son aceptables y, por lo tanto, son especialmente
convenientes para los pacientes y para la aceptación de los mismos
debido a su mayor facilidad de administración y de ingestión.
Además, las tabletas de la invención muestran
sorprendentemente una elevada estabilidad física y son fáciles de
manipular y de envasar.
De acuerdo con una realización preferente, las
tabletas de la invención presentan la siguiente composición:
- -
- gránulos de fexofenadine HCl con recubrimiento de Eudragit® E100,
- -
- y una mezcla de excipientes que consiste en Eudragit® E100, polvo de manitol, manitol granular, crospovidona, sílice precipitado, edulcorantes y agentes de sabor.
Para la preparación de dichas tabletas se
utiliza isopropanol como disolvente y se elimina durante los
procesos de recubrimiento y de granulación.
De acuerdo con una realización ventajosa, las
tabletas de la invención tienen la siguiente composición.
| - | Fexofenadine HCl: | 40-80% |
| - | Eudragit® E100: | 20-60% |
| - | Sílice precipitado: | 0-5% |
los porcentajes están calculados en peso de los
gránulos con recubrimiento.
| - | Gránulos con recubrimiento de fexofenadine | 10-45% |
| - | Manitol en polvo y/o granular | 50-90% |
| - | crospovidona | 2-15% |
| - | Sílice precipitado | 0-5% |
| - | Esterato magnésico | 0-5% |
| - | Sucralosa | 0-5% |
| - | agentes de sabor | 0-2% |
calculándose los porcentajes en
peso de la
tableta.
Para la preparación de dichas tabletas se
utiliza isopropanol como disolvente y se elimina durante el proceso
de recubrimiento y granulación.
Las tabletas son particularmente eficaces en el
tratamiento de rinitis alérgica temporal en adultos y niños de 6
años de edad y mayores.
La presente invención se refiere, también, a la
utilización de gránulos con recubrimiento de fexofenadine con una
mezcla de excipientes, tal como se ha descrito anteriormente, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síntomas
asociados con rinitis alérgica estacional.
Las tabletas de fexofenadine, de acuerdo con la
invención, son administradas oralmente a los pacientes.
Los síntomas tratados de manera efectiva
incluyen estornudos, rinorrea, picor de nariz/paladar/garganta,
iguales zonas con picor/acuosidad, rinitis.
La utilidad de las tabletas de la presente
invención se puede observar en pruebas de bioestabilidad estándar o
modelos de animales estándar, por ejemplo, determinando las
dosificaciones de las presentes tabletas suministrando niveles en
sangre de clorhidrato de fexofenadine equivalentes a niveles en
sangre que tienen efecto terapéutico en la administración de formas
de dosificación orales conocidas de fexofenadine, por ejemplo, una
tableta.
La dosis apropiada variará desde luego, por
ejemplo, con el sujeto y la naturaleza y severidad del estado
objeto de tratamiento. No obstante se indican resultados en general
satisfactorios en animales obtenidos por tratamientos diarios. En
humanos una dosificación diaria indicada está comprendida entre 10
mg y 500 mg al día, preferentemente de 30 mg a 180 mg, con la
administración más cómoda, por ejemplo, en dosis divididas hasta
cuatro veces al día o una vez al día. Las dosis preferentes,
expresadas en forma de fexofenadine HCl para niños de 6 a 11 años
de edad son aproximadamente de 30 mg dos veces al día, y para
adultos y niños de 12 años de edad y mayores aproximadamente de 60
mg dos veces al día o 180 mg una vez al día.
La invención queda ilustrada de manera más
detallada en los siguientes ejemplos.
Dimensiones de partículas de fexofenadine HCl
utilizadas en la fabricación de gránulos en los ejemplos 1 a 4 que
se miden con equipos láser convencionales.
Distribución de tamaños de partículas según las
siguientes características:
| D_{10%} | 2.1 \mum |
| D_{50%} | 5.3 \mum |
| D_{90%} | 11.1 \mum |
En los ejemplos que se adjuntan a continuación
se utilizan los siguientes excipientes.
- \text{*}
- Polímero metacrílico comercializado por la Marca Eudragit® EPO o Eudragit® E100.
- \text{*}
- Poliacrilato comercializado con la Marca Eudragit® NE30D.
- \text{*}
- Manitol en polvo
- \text{*}
- Manitol granular 300
- \text{*}
- Sucralosa
- \text{*}
- Aspartame
- \text{*}
- Menta, frutas salvajes como agentes de sabor.
- \text{*}
- Sílice precipitado comercializado con la Marca Syloïd FP244.
- \text{*}
- Polivinilpirrolidona comercializado con la Marca PVP K90.
Los ejemplos 1 al 4 se refieren a la preparación
de gránulos con recubrimiento de fexofenadine.
500 g de fexofenadine HCI mezclados con 15 g de
Syloïd FP 244 se granularon en un lecho fluidizado con 465 g de una
mezcla de Eudragit EPO/Eudragit NE30D (50/50) en agua al 16%
(peso/peso).
Los gránulos obtenidos de este modo fueron
recubiertos en un lecho fluidizado dotado de un elemento superior
por pulverización sobre los mismos de una dispersión de 465 g de una
mezcla de Eudragit EPO/Eudragit NE30D (50/50) en agua al 16%
(peso/peso).
La cantidad de recubrimiento fue de 12,5% en
peso con respecto al peso de los gránulos de fexofenadine HCI.
Las tasas de disolución de los gránulos
recubiertos obtenidos de este modo se midieron con el método
siguiente:
- - Aparato:
- Aparato SP II (método paletas)
- - Velocidad:
- 50 rpm
- - Volumen:
- 900 mL y HCl 0,001 N pH 3,0*
- - Temperatura:
- 37,0ºC \pm 0,5ºC
- - Muestreo (5 ml):
- 2,5, 7,5, 15, 30 y 60 minutos
- - Detección HPLC:
- UV a 220 nm
- - Columna HPLC:
- Zorbax SB-Fenil, 5 \mum, 4,6 X 250 mm.
- - Volumen de Inyección:
- 20 \muL.
- - Fase móvil:
- Acetonitrilo: 0,03 M ácido acético conteniendo Trietilamina pH 5,25 (36:64)
- - Medio de disolución:
- HCI 0,001 N ajustado a pH 3,0\pm0,05 (en caso necesario) con ácido o-fosfórico.
Los resultados se indican en la siguiente tabla
1:
| Fexofenadine disuelto en % (peso/peso) | |
| 5 minutos | 55% |
| 10 minutos | 70% |
| 15 minutos | 75% |
| 30 minutos | 85% |
Se disuelve más de 80% de fexofenadine después
de 30 minutos y el enmascarado del sabor es eficaz.
500 g de fexofenadine HCl mezclados con 15 g de
Syloid FP244 se granularon en lecho fluidizado con 30 g de una
solución acuosa de PVP K90 a 8% (peso/peso).
Los gránulos obtenidos de este modo fueron
dotados de recubrimiento en un lecho fluidizado dotado de elemento
superior por pulverización sobre ellos de una mezcla de Eudragit
EPO/Eudragit NE30D (60/40) en agua al 16% (peso/peso).
La cantidad de recubrimiento fue de 40% en peso
con respecto al peso de los granos de fexofenadine HCl.
La distribución de tamaños de partículas (método
de cribado) se indica en la tabla siguiente.
| Apertura de la criba | Después de la etapa de granulación | Después de la etapa de recubrimiento |
| >0,500 mm | 14,5% | 5,7% |
| 0,45 mm-0,500 mm | 13,0% | 24,1% |
| 0,355 mm-0,425 mm | 20,0% | 9,5% |
| 0,250 mm-0,355 mm | 30,5% | 28,9% |
| 0,150 mm-0,500 mm | 21,5% | 31,5% |
| <0,150 mm | 0,5% | 0,3% |
Las velocidades de disolución de los granos se
midieron tal como se ha indicado en el anterior ejemplo 1.
Los resultados se indican en la siguiente tabla
3:
| Fexofenadine disuelto en % (peso/peso) | |
| 5 minutos | 65% |
| 10 minutos | 85% |
| 15 minutos | 100% |
| 30 minutos | 100% |
Se disolvió más del 80% de fexofenadine después
de 30 minutos con enmascarado de sabor eficaz.
1000 g de fexofenadine HCl mezclados con 30 g de
Syloïd FP 244 se granularon en un lecho fluidizado dotado de un
elemento Wurster con 1500 g de una solución de Eudragit E100 en
isopropanol al 12% (peso/peso).
Los gránulos obtenidos de este modo fueron
dotados de recubrimiento en un lecho fluidizado dotado de un
elemento superior por pulverización sobre los mismos de una
dispersión de polímero de 3 900g de Eudragit E100 en isopropanol al
12% (peso/peso), conteniendo 1% de Syloïd FP 244.
La cantidad de recubrimiento fue de 38% en peso
con respecto al peso de gránulos de fexofenadine HCl.
La distribución de tamaños de partículas (método
de criba) se indica en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Apertura de la criba | Gránulos recubiertos |
| >0,600 mm | 0% |
| 0,500 mm-0,600 mm | 1,0% |
| 0,425 mm-0,500 mm | 9,2% |
| 0,355 mm-0,425 mm | 18,6% |
| 0,250 mm-0,355 mm | 36,2% |
| 0,150 mm-0,250 mm | 30,2% |
| 0,090 mm-0,150 mm | 3,4% |
| >0,090 mm | 1,4% |
Las velocidades de disolución de dichos gránulos
se midieron tal como se ha indicado en el anterior ejemplo 1.
Los resultados se indican en la siguiente tabla
5:
\vskip1.000000\baselineskip
| Fexofenadine disuelto en % (peso/peso) | |
| 5 minutos | 55% |
| 10 minutos | 85% |
| 15 minutos | 95% |
| 30 minutos | 100% |
Más del 80% de fexofenadine se disuelve después
de 30 minutos, el enmascarado del sabor es eficaz.
Se granularon 1000 g de fexofenadine HCl
mezclados con 30 g de Syloïd FP 244 en un mezclador planetario con
400 g de una solución de Eudragit E100 en isopropanol al 12%
(peso/peso).
Los gránulos obtenidos fueron dotados de
recubrimiento en un lecho fluidizado dotado de un elemento Wurster
por pulverización sobre los mismos de una solución de Eudragit E100
en isopropanol al 10% (peso/peso) conteniendo 1% de Syloïd FP
244.
La cantidad de recubrimiento fue de 30% en peso
con respecto al peso de los gránulos de fexofenadine HCl.
Las velocidades de disolución de dichos gránulos
se midieron tal como se ha indicado en el anterior ejemplo 1.
\newpage
Los resultados se indican en la siguiente tabla
6:
| Fexofenadine disuelto en % (peso/peso) | |
| 5 minutos | 40% |
| 10 minutos | 80% |
| 15 minutos | 95% |
| 30 minutos | 100% |
Se disolvió 100% de fexofenadine después de 30
minutos con enmascarado de sabor eficaz.
Los ejemplos 5-8 se refieren a
la preparación de tabletas.
Se prepararon tres tipos de tabletas T1, T2, T3
utilizando gránulos con recubrimiento de fexofenadine, presentando
diferentes proporciones de recubrimiento. Los gránulos con
recubrimiento de fexofenadine se obtuvieron igual que en el ejemplo
3, pero utilizando las tres proporciones de recubrimiento distintas
de 30, 35 y 40. A continuación se mezcló por completo una cantidad
de cada tipo de dichos gránulos con recubrimiento correspondientes a
180 mg de fexofenadine HCl durante 15 minutos con los siguientes
excipientes para la tableta.
| Crospovidona | 10,0% |
| Sílice | 0,5% |
| Estearato magnésico | 0,5% |
| Aspartame | 2,0% |
| Agente de sabor | 1,0% |
| Manitol en polvo (60 \mum)/granular (300 \mum) (2/1) | qs 100,0% |
Los porcentajes se expresan en forma de
porcentajes del peso total de una tableta.
La mezcla homogénea obtenida fue introducida en
una máquina de preparación de tabletas equipada con punzones en
forma de pola de 14 mm de diámetro.
Se obtuvieron las tabletas T1, T2 y T3.
Para cada una de las tabletas obtenidas de este
modo, se midió el peso, dureza, tiempo de desintegración en la
boca, sensación y sabor en la boca.
Los resultados se muestran en la tabla 7
| Tabletas | T1 | T2 | T3 |
| Proporción de gránulos con recubrimiento (% en peso) | 30 | 35 | 40 |
| Peso | 920 mg | 780 mg | 690 mg |
| Dureza | 44 N | 39 N | 45 N |
| Tiempo de desintegración en la boca | 15-20 seg. | 15-20 seg. | 20-25 seg. |
| Sensación en la boca | Cumple | Cumple | Cumple |
| Sabor | Cumple | Cumple | Cumple |
\newpage
T1, T2 y T3 presentan una velocidad de
disolución aceptable con buen sabor y agradable sensación en boca y
se desintegran en la cavidad bucal en menos de 30 segundos.
Igual que en el ejemplo 5, tres tipos de
tabletas (T4, T5, T6) presentando gránulos con recubrimiento de
fexofenadine con proporciones de recubrimiento de 30, 35, 40 fueron
preparadas pero usando una cantidad de fexofenadine HCl equivalente
a 30 mg por tableta.
La mezcla homogénea obtenida fue introducida en
la máquina de fabricación de pastillas dotada de punzones de forma
polo, tal como se describe en la tabla.
Los resultados se muestran en la tabla 8
\vskip1.000000\baselineskip
| Tabletas | T4 | T5 | T6 |
| Proporción de gránulos con recubrimiento (% en peso) | 30 | 35 | 40 |
| Diámetro del punzón | 8 mm | 7 mm | 6 mm |
| Peso | 153 mg | 131 mg | 115 mg |
| Dureza | 44 N | 39 N | 45 N |
| Tiempo de desintegración en la boca | 15-20 seg. | 15-20 seg. | 20-25 seg. |
| Sensación en la boca | Cumple | Cumple | Cumple |
| Sabor | Cumple | Cumple | Cumple |
Las tabletas T4, T5 y T6 presentan un sabor
aceptable y una agradable sensación en boca y se desintegran en la
cavidad bucal en menos de 30 segundos.
Las tabletas T7, de acuerdo con la fórmula de T2
del ejemplo 5, son fabricadas utilizando una proporción de manitol
en polvo/manitol granular de 1/1, conteniendo una cantidad de
fexofenadine HCl equivalente a 180 mg por tableta.
La mezcla homogénea obtenida fue introducida en
una máquina de fabricación de pastillas dotada de punzones de forma
polo de 14 mm de diámetro.
El tiempo de desintegración en la boca, la
sensación en la boca y el sabor fueron objeto de evaluación.
Los resultados se muestran en la tabla 9
\vskip1.000000\baselineskip
| Tabletas | T7 |
| Tiempo de desintegración en boca | 25 seg. |
| Sensación en boca | Cumple |
| Sabor | Cumple |
Las tabletas T7 con una proporción de manitol en
polvo/granular de 1/1 (peso/peso) presentan un buen sabor y
agradable sensación en boca y se desintegran en la cavidad bucal en
menos de 30 segundos.
\newpage
Se fabricaron tres tipos de tabletas (T8, T9,
T10) de acuerdo con la fórmula T2 del ejemplo 5, pero utilizando
tres proporciones distintas de crospovidona de 5, 7,5, y 10% en
peso.
La mezcla homogénea obtenida fue introducida en
una máquina de fabricación de pastillas dotada de punzones de tipo
polo con 14 mm de diámetro.
Se obtuvieron las tabletas T8, T9 y T10. El
tiempo de desintegración en la boca, dureza, sensación en boca y
sabor se evaluaron y los resultados se muestran en la tabla 10.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tabletas | T8 | T9 | T10 |
| Proporción de crospovidona (% en peso) | 5 | 7,5 | 10 |
| Dureza | 44 N | 45 N | 45 N |
| Tiempo de desintegración en la boca | 20-25 seg. | 20-25 seg. | 20-25 seg. |
| Sensación en la boca | Cumple | Cumple | Cumple |
| Sabor | Cumple | Cumple | Cumple |
Las tabletas T8, T9 y T10 presentan un sabor
aceptable y agradable sensación en boca y se desintegran en la
cavidad bucal en menos de 30 segundos.
Se llevo a cabo un estudio de bioequivalencia
con dos tabletas (T11 y T12), de acuerdo con la invención, con
respecto a Allegra® 180 mg (Referencia).
15 individuos recibieron T11 con respecto a la
Referencia y 13 individuos recibieron T12, cada uno con respecto a
la Referencia.
Las composiciones correspondientes de T11 y T12
se indican a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
| T11 | T12 | |
| Gránulos con recubrimiento de fexofenadine HCl | ||
| \hskip0.5cm Fexofenadine HCl | 48,4% | 58,2% |
| \hskip0.5cm Eudragit E100 | 48,4% | 37,7% |
| \hskip0.5cm Sílice | 4,2% | 4,1% |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tabletas | ||
| \hskip0.5cm Gránulos con recubrimiento correspondientes a 180 mg de fexofenadine | 30% | |
| \hskip0.5cm HCl | ||
| \hskip0.5cm Crospovidona | 5% | |
| \hskip0.5cm Sílice | 0,5% | |
| \hskip0.5cm Estearato magnésico | 1% | |
| \hskip0.5cm Sucralosa | 2% | |
| \hskip0.5cm Agente de sabor | 0,2% | |
| \hskip0.5cm Manitol en polvo (60 \mum)/granular (330 \mum) (1/1) | qs 100% |
\newpage
Dichas tabletas fueron preparadas de acuerdo con
el procedimiento del ejemplo 5 anteriormente indicado. Las tabletas
(Prototipo y Referencia) fueron administradas a pacientes en ayuno.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos para cada prototipo A y B
y la Referencia se indican en las tablas 11 y 12:
| Prueba 1 (n=15)-valores medios | AUC(CV) | Cmax(CV) | Tmax(CV) |
| Referencia | 3132,2 | 453,8 | 2,0 |
| T11 | 3804,4 | 571,2 | 2,9 |
| (% experimentado con respecto a referencia) | (121) | (126) | (144) |
| T11 en condiciones de ayuno tenía una biodisponibilidad ligeramente más elevada con respecto a la referencia. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Prueba 2 (n=13)-valores medios | AUC | Cmax | Tmax |
| Referencia | 3017,0 | 457,3 | 2,2 |
| T12 | 3047,1 | 409,8 | 2,6 |
| (% experimentado con respecto a referencia) | (101) | (90) | (115) |
| T12 en condiciones de ayuno es bioequivalente con respecto a la tableta de referencia. |
Claims (35)
1. Tabletas orodispersables con capacidad de
desintegrarse en la cavidad bucal al contacto con la saliva por
formación de una suspensión de fácil deglución en menos de 60
segundos, conteniendo:
- (i)
- fexofenadine o, como mínimo, una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de gránulos dotados de recubrimiento, y
- (ii)
- una mezcla de excipientes que comprende, como mínimo, un agente desintegrante, un agente diluyente soluble y un lubricante.
2. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 1, que tienen capacidad de desintegrarse en menos de
40 segundos.
3. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 1, en las que la mezcla de excipientes comprende,
además, un agente de hinchamiento, un agente antiestático, un
agente permeabilizante, edulcorantes, agentes de sabor o
colorantes.
4. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 1, en las que la proporción en peso de la mezcla de
excipientes, con respecto a los gránulos con recubrimiento, es de
0,4 a 9.
5. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 4, en las que la proporción en peso de la mezcla de
excipientes, con respecto a los gránulos con recubrimiento, es de
1,5 a 5.
6. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 5, en las que la proporción en peso de la mezcla de
excipientes, con respecto a los gránulos con recubrimiento, es de 2
a 3.
7. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 1, en las que el agente desintegrante seleccionado
del grupo que consiste en croscarmelosa, crospovidona y mezclas de
los mismos.
8. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 1, en las que el agente diluyente soluble tiene
características aglomerantes y consiste en un poliol que tiene
menos de 13 átomos de carbono y que se encuentra o bien en forma de
producto directamente compresible con un tamaño promedio de
partículas de 100 a 500 \mum o bien en forma de un material en
polvo con un tamaño promedio de partículas menor de 100 \mum,
siendo seleccionado este poliol preferentemente entre el grupo que
comprende manitol, xilitol, sorbitol y maltitol, debiéndose
comprender que el sorbitol no puede ser utilizado solo y que en el
caso en el que existe solamente un agente diluyente soluble con
características aglomerantes, es utilizado en forma de producto
directamente compresible, mientras que en el caso de que existen,
como mínimo, dos agentes diluyentes solubles con características
aglomerantes, uno se encuentra presente en forma directamente
compresible y el otro se encuentra presente en forma polvo, siendo
posible, entonces, que los polioles sean el mismo, siendo la
proporción de poliol directamente compresible con respecto al
poliol en polvo de 99/1 a 20/80, preferentemente de 80/20 a
20/80.
9. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 1, en las que la proporción de agente desintegrante
está comprendido entre 3 y 15% en peso y la proporción de diluyente
soluble es de 30 a 90% en peso, basándose los porcentajes en el
peso de la tableta.
10. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 9, en las que la proporción de agente desintegrante
está comprendida entre 5 y 15% en peso y la proporción de diluyente
soluble es de 40 a 60% en peso, basándose los porcentajes en el
peso de la tableta.
11. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 1, en las que el lubricante es seleccionado entre el
grupo que consiste en estearato magnésico, ácido esteárico, estearil
fumarato sódico, polioxietilenglicol micronizado, leuquina, benzoto
sódico y mezclas de los mismos.
12. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 3, en las que el edulcorante es seleccionado entre
el grupo que consiste en aspartame, acesulfame potásico, sacarinato
sódico, neohesperidina dihidrochalcona, sucralosa, gliciricinato
monoamónico y mezclas de los mismos.
13. Tabletas orodispersables, según la
reivindicación 11, en las que el lubricante adopta forma de polvo y
está dispuesto, por lo menos en parte, sobre la superficie de las
tabletas.
14. Gránulos de fexofenadine o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en los que los gránulos están dotados
de un recubrimiento y contienen:
- -
- microcristales de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- como mínimo un aglomerante seleccionado entre un grupo que consiste en polímeros celulósicos tales como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros acrílicos tales como copolímeros de acrilato y amoniometacrilato insoluble, copolímero de poliacrilato o de ácido polimetacrílico, povidonas, copovidonas, polivinilalcoholes, ácido algínico, alginato sódico, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y sus derivados, goma agar, polietilén glicol y mezclas de los mismos.
15. Gránulos, según la reivindicación 14, que
contienen, además, un agente diluyente seleccionado entre el grupo
que consiste en celulosa microcristalina, sacarosa, fosfato cálcico,
almidones, lactosas, polioles de menos de 13 átomos de carbono,
tales como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, aminoácidos
farmacéuticamente aceptables tales como glicinas y sus mezclas, un
agente antiestático seleccionado en el grupo que consiste en talco
micronizado o no micronizado, sílice ahumado, sílice precipitado
coloidal, un agente edulcorante o un agente colorante.
16. Gránulos, según la reivindicación 14, que
comprenden, además, agentes desintegrantes seleccionados entre el
grupo que consiste en croscarmellosa, crospovidona y mezclas de los
mismos, o un tensoactivo que puede ser aniónico, no iónico,
catiónico o amfótero.
17. Gránulos, según la reivindicación 15, que
comprenden:
- -
- de 10% a 95% de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- como mínimo 20% en peso del aglomerante con respecto al peso de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- como máximo 5% del agente antiestático con respecto al peso de dichos gránulos.
18. Gránulos, según la reivindicación 17, que
comprenden:
- -
- de 50% a 70% de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- como mínimo 10% en peso del aglomerante con respecto al peso de fexofenadine o una de su sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- como máximo 2% en peso del agente antiestático con respecto al peso de dichos gránulos.
19. Gránulos, según la reivindicación 17, que
comprende además un agente diluyente para el resto hasta 100%.
20. Gránulos, según la reivindicación 18, que
comprende además un agente diluyente para el resto hasta 100%.
21. Gránulos, según la reivindicación 14, que
están recubiertos por un compuesto de recubrimiento que contiene,
como mínimo, un polímero de recubrimiento seleccionado entre el
grupo que consiste en polímeros celulósicos, tales como
etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa,
polímeros acrílicos tales como copolímero de acrilato y
amoniometacrilato insoluble, copolímeros de poliacrilato o ácido
metacrílico, y mezclas de los mismos.
22. Gránulos, según la reivindicación 21, en los
que el compuesto de recubrimiento contiene, además, agentes
permeabilizantes, plastificantes, agentes solubles, agentes
desintegrantes y tensoactivos.
23. Gránulos, según la reivindicación 22, que
comprende:
- -
- de 10% a 95% de gránulos de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- de 5 a 90% de polímero de recubrimiento, expresándose los porcentajes en peso con respecto al peso de los gránulos de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- de 0 a 10% de agente permeabilizante, expresándose los porcentajes en peso con respecto al peso del polímero de recubrimiento.
24. Gránulos, según la reivindicación 23, que
comprende:
- -
- de 40% a 75% de gránulos de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- de 10 a 70% de polímero de recubrimiento, expresándose los porcentajes en peso con respecto al peso de los gránulos de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- de 0 a 10% de sílice coloidal como agente permeabilizante, expresándose los porcentajes en peso con respecto al peso del polímero de recubrimiento.
25. Gránulos, según la reivindicación 24, que
comprende de 25 a 55% del polímero de recubrimiento.
26. Gránulos, según la reivindicación 23, que
comprenden clorhidrato de fexofenadine.
\newpage
27. Gránulos de fexofenadine con recubrimiento o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la
reivindicación 14, que están dotados de un recubrimiento con una
capa de recubrimiento que contiene fexofenadine en los que los
gránulos y la capa de recubrimiento comprenden, cada una de ellas,
de 70% a 95% del peso de fexofenadine o una de las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, estando constituida el
resto hasta 100%, como mínimo, por un aglomerante.
28. Gránulos de fexofenadine con recubrimiento o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la
reivindicación 27, que están dotados de un recubrimiento con una
capa de recubrimiento que contiene fexofenadine en los que los
gránulos y la capa de recubrimiento comprenden, cada una de ellas,
de 80% a 95% del peso de fexofenadine o una de las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, estando constituida el
resto hasta 100%, como mínimo, por un aglomerante.
29. Procedimiento para la preparación de
gránulos, según la reivindicación 14, que comprende las siguientes
etapas sucesivas:
- -
- mezcla en seco de los microcristales de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- granulación de la mezcla obtenida en la etapa anterior por pulverización de una solución o suspensión de, como mínimo, un aglomerante,
- -
- recubrimiento de los gránulos obtenidos de este modo con una suspensión de un compuesto de recubrimiento
- -
- secado de los gránulos con recubrimiento obtenidos de este modo.
30. Procedimiento para la preparación de
gránulos, según la reivindicación 15, que comprende las siguientes
etapas sucesivas:
- -
- mezcla en seco de los microcristales de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con un agente antiestático o un agente diluyente,
- -
- granulación de la mezcla obtenida en la etapa anterior por pulverización de una solución o suspensión de, como mínimo, un aglomerante,
- -
- recubrimiento de los gránulos obtenidos de este modo con una suspensión de un compuesto de recubrimiento
- -
- secado de los gránulos con recubrimiento obtenidos de este modo.
31. Procedimiento para la preparación de
gránulos, según la reivindicación 27, que comprende las siguientes
etapas sucesivas:
- -
- mezcla en seco de los microcristales de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- granulación de la mezcla obtenida en la etapa anterior por pulverización de una solución o suspensión de, como mínimo, un aglomerante,
- -
- aplicar una capa sobre los gránulos obtenidos de este modo por pulverización sobre los mismos de una suspensión o una solución que comprende fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como mínimo, con un aglomerante.
- -
- recubrimiento de los gránulos obtenidos de este modo con una suspensión de un compuesto de recubrimiento,
- -
- secado de los gránulos con recubrimiento obtenido.
32. Procedimiento, según la reivindicación 31,
que comprende la siguientes etapas sucesivas:
- -
- mezclar en seco los microcristales de fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con un agente antiestático o un agente diluyente,
- -
- granular la mezcla obtenida en la etapa anterior por pulverización de una solución o suspensión de, como mínimo, un aglomerado,
- -
- aplicar una capa sobre los gránulos obtenidos de este modo por pulverización sobre los mismos de una suspensión o una solución que comprende fexofenadine o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como mínimo, con un aglomerante,
- -
- recubrimiento de los gránulos obtenidos de este modo con una suspensión de un compuesto de recubrimiento,
- -
- secado de los gránulos recubiertos obtenidos de este modo.
33. Procedimiento para la preparación de
tabletas, según la reivindicación 1, que comprende las siguientes
etapas sucesivas:
- -
- preparación de gránulos de fexofenadine recubiertos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- mezclar en seco los gránulos con recubrimiento y una mezcla de excipientes que comprenden, como mínimo, un agente desintegrante y un agente diluyente soluble,
- -
- compresión de la mezcla de gránulos recubiertos y excipientes formando tabletas.
34. Procedimiento para la fabricación de
tabletas, según la reivindicación 33, en el que la mezcla de
excipientes comprende, además, un lubricante, un agente
permeabilizante, un agente hinchante, edulcorantes, un agente
antiestático, agentes de sabor y colorantes.
35. Utilización de un compuesto que
contiene:
- (i)
- fexofenadine o, como mínimo, una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de gránulos recubiertos, y
- (ii)
- una mezcla de recipientes que comprenden, como mínimo, un agente desintegrante, un agente diluyente soluble o un lubricante,
para la fabricación de tabletas
orodispersables, según la reivindicación 1, para su administración
oral a pacientes afectados de síntomas asociados con rinitis
alérgica
estacional.
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