CN101822687A - 橙皮苷或其衍生物之一在制备刺激骨形成的药物中的用途 - Google Patents
橙皮苷或其衍生物之一在制备刺激骨形成的药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101822687A CN101822687A CN201010155745A CN201010155745A CN101822687A CN 101822687 A CN101822687 A CN 101822687A CN 201010155745 A CN201010155745 A CN 201010155745A CN 201010155745 A CN201010155745 A CN 201010155745A CN 101822687 A CN101822687 A CN 101822687A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bone
- hesperidin
- purposes
- alimentation composition
- purposes according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 title claims abstract description 125
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 title claims abstract description 107
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 230000011164 ossification Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 97
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 61
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 37
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 34
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 34
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 22
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 19
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 6
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015496 breakfast cereal Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021185 dessert Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012027 fruit salads Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 17
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 47
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 235000010209 hesperetin Nutrition 0.000 description 18
- 229960001587 hesperetin Drugs 0.000 description 18
- AIONOLUJZLIMTK-UHFFFAOYSA-N hesperetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 AIONOLUJZLIMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FTODBIPDTXRIGS-UHFFFAOYSA-N homoeriodictyol Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 FTODBIPDTXRIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N hesperetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 16
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 15
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 12
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 10
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 8
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 8
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N SJ000286395 Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 6
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 6
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- -1 salt compound Chemical class 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002207 flavanone derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 3
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 3
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 3
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 2
- 206010016454 Femur fracture Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 2
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 2
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002262 Lycopersicon Nutrition 0.000 description 1
- 241000227653 Lycopersicon Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046764 Uterine atrophy Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- 206010047626 Vitamin D Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010033929 calcium caseinate Proteins 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L calcium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008373 coffee flavor Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229930013032 isoflavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000003817 isoflavonoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012891 isoflavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021579 juice concentrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004900 laundering Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002366 mineral element Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000006180 nutrition needs Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Abstract
本发明涉及橙皮苷或其衍生物之一在制备刺激骨形成的药物中的用途。具体而言,本发明涉及化合物橙皮苷或其衍生物之一在制备用于在人或动物中刺激骨形成和/或抑制骨钙吸收的组合物中的用途。
Description
本申请为2003年6月27日提交的、发明名称为“橙皮苷或其衍生物之一在制备刺激骨形成的药物中的用途”的PCT申请PCT/FR03/02005的分案申请,所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2005年2月28日,申请号为03820348.0。
技术领域
本发明涉及有关保持或重建人或动物的骨代谢平衡的领域,特别涉及通过营养性摄入或治疗性施用可刺激骨形成和/或抑制骨吸收的组合物来预防或治疗与骨代谢失衡有关的疾病的领域。
背景技术
骨不是静态的组织。由于在一个复杂的过程中骨组织被破坏并重新合成,因此骨经历着不断的重建,所述的复杂过程主要涉及两种类型的细胞,分别为产生新的骨组织的成骨细胞和破坏骨的破骨细胞。
这些细胞的活性由大量细胞因子和生长因子调节,所述的细胞因子和生长因子中的大部分已经被鉴定和克隆,如Mundy在一般性综述(Mundy,G.R.,1996,Clin.Orthop.,第324卷:24-28;Mundy,G.R.,1993,J.BoneMiner Res,第8卷:S 505-S 510)中所述。
成骨细胞、即引起骨形成的细胞不同于前体细胞,其表达并分泌多种酶和多种骨基质结构蛋白,包括I型胶原蛋白、骨钙蛋白、骨桥蛋白和碱性磷酸酶(Stein G等,1990,Curr.Opin Cell Biol.第2卷:1018-1027;HarrisS等,1994,J.Bone Miner Res第9卷:855-863)。
成骨细胞还合成多种生长调节肽,包括BMP(“骨形态发生蛋白”)肽,该肽贮存于骨基质中并可能引起正常的骨形成。
与碱性磷酸酶、骨钙蛋白和骨桥蛋白一样,当成骨细胞在培养基中增殖和分化时,BMP肽可由这些成骨细胞表达。
破骨细胞是在通常称为骨吸收的过程中引起骨丢失的多核细胞。
在健康的成年的人或动物中,成骨细胞和破骨细胞的联合作用使得随时间的流逝而保持骨量成为可能,同时还可确保通过骨的吸收和重新合成来重建骨组织。
在健康成年个体中,破骨细胞和成骨细胞的形成速度使得骨形成和骨吸收之间达到平衡。然而,在骨质疏松个体中,骨重建过程发生失衡,结果导致骨丢失的进行速度高于骨形成的速度。虽然随着衰老在大多数个体中均在一定程度上存在这种失衡,但是在骨质疏松个体中,这种失衡要严重得多,并且发生在更年轻时。
因此,在人类和其它哺乳动物中,多种病症与骨吸收和骨形成的代谢异常有关,该代谢异常导致代谢或骨重建失衡。
特别地,观察到取决于个体的骨量峰值有很大差异,该差异的原因在于从非常年轻时起骨生长过程中有较大的变化。因此,在到达成年期后所达到的最大骨量被称为峰值骨量,其在个体间的差异非常大。当个体衰老时,骨量峰值低的个体和由于衰老而发生骨丢失的个体处于不利的情形。因此,无论任何个体,推荐对骨丢失进行早期预防性治疗,以便尽可能地减少随着衰老而以非病理方式产生的骨重建失衡,特别是降低过早骨折的危险。
在与骨代谢失衡有关的病理学病症中,可特别提及的病症或疾病有例如骨质疏松症、佩吉特病、观察到的假体周围的骨丢失或骨质溶解、转移性骨病、癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤和牙周疾病。
一些骨代谢病症或疾病可由长期不运动、例如长期住院引起或者甚至在失重一段时期后发生。
在与骨吸收异常有关的病症中,最常见的是骨质疏松症,据观察其最常出现在绝经期开始后的女性中。骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织显微结构变差为特征的全身性骨病,伴有骨的脆性及骨折危险性增加。
还有其它因素可能增加骨丢失而导致骨质疏松症,例如吸烟、酗酒、久坐的生活方式、钙摄入量低、不均衡的饮食或维生素D缺乏。
由于与其它与骨丢失有关的病症一样,骨质疏松症是一种慢性病,因此必须对其预防和治疗进行长期计划。
目前被接受的是必须优选早期治疗,因为股骨头的两个关键期是:
-生长期,在此期间获得最大骨量(峰值骨量);
-衰老期,其决定骨量丢失的速度。
因此,预防骨质疏松症必须不再局限于老年个体。
此外,在人和动物中,有多种以需要增加骨形成为特征的情形。例如,在骨折情形下,必须刺激骨生长以便加速骨的完全修复。这种需要还存在于牙周疾病、转移性骨病、溶骨性疾病和需要修复结缔组织的情形中,例如为软骨缺损或创伤的愈合或再生而需要修复结缔组织的情形。在原发性和继发性甲状旁腺功能亢进的情形中以及在与糖尿病有关的骨质疏松症和与糖皮质激素有关的骨质疏松症中,也需要刺激骨生长。
现今有多种化合物能够刺激骨形成或抑制骨吸收,其中可提及的是多膦酸盐化合物家族(欧洲专利No EP 210 728)、硫代酰胺噁唑烷酮类(公开号为No2002/0010341的美国专利申请)、氨基双膦酸盐化合物(公开号为No2001/0046977的美国专利申请)或异黄酮类化合物(公开号为No2002/0035074的美国专利申请)。还已经提出使用番茄(Lycopersicon)属植物提取物(公开号为No2002/0009510的美国专利申请)。
尽管现今已经存在大量用于刺激骨形成和/或抑制骨吸收的活性化合物,但是一直对新的活性化合物有需求,特别是由于现有治疗收效甚微。
此外,鉴于骨代谢失衡所引起的一些疾病的慢性特点,因此需要可能长期用于人和动物和可以以食品添加剂的形式、例如以营养组合物的形式使用的新的活性化合物。
发明内容
申请人以令人惊奇的方式证明:类黄酮家族的一种化合物、即橙皮苷能够通过刺激骨形成和抑制骨吸收作用于骨代谢。
因此,根据本发明,提供了人用或兽用的营养组合物和药物组合物,所述的组合物包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作为活性成分。
本发明还涉及化合物橙皮苷或其衍生物之一在制备组合物中的用途,所述的组合物用于在人和动物、特别是犬、猫或马中刺激骨形成和/或抑制骨吸收。
根据第一个特征,上述用途的特征在于所述组合物是适于口服施用的营养组合物。
根据第二个特征,上述用途的特征在于所述组合物是用于口服、胃肠外或静脉内施用的药物组合物。
根据本发明,提供了人用或兽用的营养组合物和药物组合物,所述的组合物用于在人或动物中刺激骨形成和/或抑制骨吸收,并且其包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作为活性成分。
橙皮苷是主要在柑桔类水果、即柑桔(Citrus)属水果中发现的天然存在的葡糖苷化合物。大多数橙皮苷存在于柑桔类水果的果皮中,但是在柑桔类水果的果肉中和由此得到的汁液中也发现了大量的橙皮苷,所述的柑桔类水果包括橙、柑、橘和柠檬。
橙皮苷是含橙皮素黄烷酮核(3’,5’,5-三羟基-4’-甲氧基黄烷酮)的葡糖基化化合物,芸香糖(L-鼠李糖基-(α1→6)-葡萄糖)的葡糖苷部分通过橙皮素7位碳上的羟基而与其共价结合。
化合物橙皮苷是类黄酮家族的一种化合物,其目前与维生素C组合使用以增强维生素C的生物活性,特别是通过减少维生素C由于氧化而导致的变性来增强其生物活性。在本申请中,提出将橙皮苷在治疗心血管疾病、特别是高血压和出血中作为辅助药物。
由于橙皮苷能够抑制源自软骨的软骨细胞基质的破坏,因此其还被描述为软骨保护药(专利申请No EP 633 022)。
现有技术中还提出将橙皮苷作为预防皮肤色素沉着的药物(德国专利申请No DE 19742 025)、作为HMG-CoA还原酶抑制剂(美国专利No5,763,414)或酰基CoA-胆固醇-O-酰基转移酶抑制剂(PCT申请No WO99/21.549)或血小板凝集抑制剂(韩国专利申请No KR 276 979)。
根据本发明,已经以令人惊奇的方式证明:橙皮苷可刺激骨形成和抑制骨吸收。
如实施例中所说明的那样,橙皮苷使干骺端骨组织(骨小梁)的密度和骨干骨(骨密质)的密度增加,因此使骨质矿化改善。
橙皮苷还刺激骨增长,如通过在接受补充有该化合物的食物的动物中观察到骨钙蛋白血浆水平显著增加所证明的那样。
还已经证明:橙皮苷引起成骨前体细胞停止增殖并导致其分化为成熟的成骨细胞,如通过诱导碱性磷酸酶的活性增加所预见到的那样。类似地,橙皮苷引起成骨细胞中钙蓄积增加。
另外,在卵巢切除大鼠中橙皮苷抑制骨吸收,所述卵巢切除大鼠是模拟人骨质疏松症的参考实验动物模型。
特别地,根据本发明还已经证明:橙皮苷使得在已经停止生长的个体、特别是处于激素缺乏状态的个体的衰老过程中保持股骨头成为可能,如在卵巢切除的6月龄大鼠中所观察到的那样,该大鼠是模拟绝经期生理状态的模型。
橙皮苷对骨形成和骨吸收抑制的这两种相关活性分别使其具有在人或动物中作为保持或重建骨代谢平衡的活性化合物的巨大效用,即:
-通过保持成骨细胞和破骨细胞的活性不随时间流逝、衰老而改变并因此预防骨代谢病症而使其具有所述效用;
-或者,通过矫正例如病症如骨质疏松症中的骨代谢失衡或者还通过例如在不全骨折或骨折情形下刺激骨再生而使其具有所述效用。
因此,本发明的目的是化合物橙皮苷或其衍生物之一在制备组合物中的用途,所述的组合物能够通过刺激骨形成和/或通过抑制骨吸收而保持或重建人或动物的骨代谢平衡。
橙皮苷是指化合物(S)-7-[[6-O-(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧]-2,3-二氢-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明,橙皮苷的“衍生物”是指下列化合物:
-化合物橙皮素,由橙皮苷的非糖基化黄烷酮核构成,其具有下述结构:(S)-2,3-二氢-5,7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮;3’,5,7-三羟基-4’-甲氧基黄烷酮;
-α-葡糖基-橙皮苷,其具有含1至20个通过1,4-键合连接在一起的葡萄糖残基的链,该葡萄糖残基链本身通过1,4型键合连接在橙皮苷葡萄糖残基的4位上;这些橙皮苷衍生物及其制备方法在专利申请No EP 0 825 19和美国专利No 6,048,712中有具体描述;
-甲基-橙皮苷化合物,特别是化合物31-甲基-7-(鼠李糖基-2-甲基-葡糖基)橙皮苷和化合物31-甲基橙皮苷,这些化合物及其制备方法在美国专利No858,784中有描述。
-橙皮素与硫酸根或葡糖苷酸的共轭物,发现其和橙皮素是橙皮苷在体循环中的代谢产物。
根据本发明,“刺激骨形成”是指橙皮苷或其衍生物之一能刺激成骨细胞的活性并由此促进骨蛋白质网络的合成及矿物质、特别是钙在该蛋白质网络中的沉积,即能刺激骨矿化,也称为骨增长。
为了证明对人或动物、特别是哺乳动物补充橙皮苷可刺激骨形成,本领域的熟练技术人员能够特别借助于常规的密度测定法并且能够证明以给定剂量补充橙皮苷或其衍生物之一可引起骨密度增加。
本领域的熟练技术人员还可借助于同样在实施例中描述的任何其它试验如骨抗断裂性的测定,或者还可借助于碱性磷酸酶活性的测定和成骨细胞中钙蓄积的测定。
根据本发明,“抑制骨吸收”是指抑制破骨细胞对骨组织的破坏活性。为了证明对人或动物补充橙皮苷或其衍生物之一可抑制骨吸收,本领域的熟练技术人员可以如实施例中所述测定尿中排泄的脱氧吡啶啉,脱氧吡啶啉的排出减少反映对骨吸收的抑制。
对动物有机体补充橙皮苷或其衍生物之一可同时刺激骨形成和抑制骨吸收,这两种机制导致骨矿化全面增加并由此导致骨密度全面增加。
为了确定个体是否出现骨量减少的情形并因此需要补充橙皮苷或其衍生物之一,本领域的熟练技术人员可具体参考1994年世界卫生组织(WHO)题为“骨折危险性评估及其在绝经期后骨质疏松症筛选中的应用”的报告(WHO技术系列-843)。
含有橙皮苷或其衍生物之一作为活性成分的营养组合物或治疗性组合物首要用于在人或动物、特别是在非人类哺乳动物、特别是驯养哺乳动物如犬或猫或甚至是马、特别是纯种动物中预防因骨组织重建失衡引起的骨丢失。
所述组合物例如以上所定义的组合物还可用于促进年轻个体的骨生长,以使个体具有高的骨密度,并且如果可能,还具有高的峰值骨量。特别地,本发明的组合物可用于人以及其它哺乳动物、特别是纯种犬和赛马的生长期。
含有橙皮苷或其衍生物之一的组合物还可用于出现骨缺损症状或可能患有骨缺损的个体,所述的骨缺损即由骨形成和骨吸收关系失衡造成的骨缺损,该失衡如果继续可导致骨量减少。本发明的组合物还可用于出现因骨折、手术或牙疾病引起的骨缺损症状的个体。
特别地,本发明的用于人或兽医学的营养组合物或药物组合物可用于治疗疾病如骨质疏松症、佩吉特病、观察到的假体周围的骨丢失或骨质溶解、转移性骨病、癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周疾病或骨关节炎。
如下文所述,本发明的组合物可以以营养组合物的形式使用,或者还可以以药物组合物的形式使用。
根据本发明,还已经证明:与现有技术中所述的许多抗骨质疏松化合物不同,橙皮苷不需要辅助药物例如成骨细胞分化因子如维生素D3和地塞米松的存在即可使增殖停止并引起成骨细胞分化。该实验观察强调了橙皮苷及其衍生物在刺激骨形成或抑制骨吸收中的价值,因为这些化合物单独使用时即具有生物活性,因此不需要以橙皮苷或其衍生物之一与另一种化合物如维生素的组合形式提供给有机体。
另外,橙皮苷不仅增加骨小梁密度而且还增加骨密质密度的事实证明该分子具有高水平的生物活性。实际上,形成骨的头端且血管极其丰富的骨小梁是骨和体循环之间的钙交换的优选部位,而形成骨的直干部分且仅有少量血管分布的骨密质迅速受其矿化改变影响的可能性小得多。
含有橙皮苷或其衍生物之一的营养组合物
如上述已经提及的,多种与骨代谢失衡有关的疾病如骨质疏松症可长期逐渐发展,需要长期治疗。因此,它们的预防或治疗可通过有规律地补充橙皮苷或其衍生物之一来进行,优选以营养组合物的形式补充。
类似地,对正在生长的年轻个体,即人或动物,有规律地营养性补充橙皮苷是为了通过刺激骨形成使这些个体在成年后可能产生高的骨密度和升高的峰值骨量。
有规律地营养性补充橙皮苷还可用于预防随衰老出现的骨丢失。
另外,本发明的目的是用于刺激骨形成和/或抑制骨吸收的营养组合物,其特征在于该组合物含有化合物橙皮苷或其衍生物之一作为活性营养化合物。
根据本发明,“营养组合物”是指含有橙皮苷或其衍生物之一且构成食品组合物或甚至是食品补充剂但不具有药物特征的组合物。
下文将结合所述营养组合物的技术特征来定义化合物橙皮苷或其衍生物之一在制备营养组合物中的不同用途。
本发明的营养组合物优选适于口服施用。
根据第一个特征,本发明的营养组合物是用于保持摄入该组合物的人或动物的健康良好的饮食品。该营养组合物通常也称为“功能性食品”,其可作为食物的组成部分或作为食品补充剂被食用,但是其中橙皮苷或其衍生物之一的含量意味着超过补充基本营养需要的生理作用。
根据第一个特征,所述营养组合物用于在处于生长期的年轻个体中刺激骨形成。
根据第二个特征,所述营养组合物用于预防随衰老出现的骨丢失。
根据第三个特征,所述营养组合物用于预防或治疗与骨形成和骨吸收关系失衡有关的病症。
根据第四个特征,所述营养组合物用于治疗骨折引起的骨缺损。
根据另一特征,所述营养组合物用于预防或治疗选自骨质疏松症、佩吉特病、观察到的假体周围的骨丢失或骨质溶解、转移性骨病、癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周疾病或骨关节炎的疾病。
以包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作为活性成分为特征的本发明的营养组合物可以以多种食品组合物和饮料形式使用,包括汁液,优选果汁、酸乳、冰激凌、奶酪、焙烤食品如面包、饼干和蛋糕、乳制品、甜点心、甜食制品、谷类食物棒、早餐谷物食品、食物调味品(特别是香料和调味汁)、水果色拉、炖煮水果等。
以包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作为活性成分为特征的本发明的营养组合物还可以以多种设计为动物食料的产品形式使用,特别是为犬或猫设计的食料,其可以是湿形式、半湿形式或干形式,特别是炸丸子形式。
如上文已经描述的那样,橙皮苷是在柑桔属的柑桔类水果中、特别是在橙、柑、橘和柠檬中天然存在的化合物,该化合物的大多数包含在果皮中,但在果肉中也发现了大量橙皮苷,如特别是如MANSELL等(MANSELL R.L.等,1983,J.Agric.Food Chem.,第31卷:156-162)、ROUSEFF等(ROUSEFF R.L.等,1987,J.Agric.Food Chem.,第35卷:1027-1030)或GIL-IZQUIERDO等(GIL-IZQUIERDO A等,2001,J.Agric.Food Chem.,第49卷:1035-1041)所述。
根据第一个特征,本发明的营养组合物可以以柑桔汁、特别是橙汁、柑汁、橘汁或柠檬汁形式使用,适当时可以以柑桔汁浓缩物形式使用。
根据第二个特征,本发明的营养组合物可以由富含柑桔类水果或其提取物的食品组合物构成,所述的柑桔类水果特别是橙、柑、橘或柠檬。
根据第三个特征,本发明的营养组合物可以以任何用柑桔类水果的果皮、果汁、果肉或任何其它柑桔类提取物调味的产品形式、特别是任何饮料形式使用,所述的柑桔类水果包括橙、柑、橘和柠檬。
因此,以液体或固体形式、特别是以粉末形式使用的本发明的营养组合物可以由得自柑桔类水果的果皮或果肉的提取产物构成,或者也可以含有得自柑桔类水果的果皮或果肉的提取产物。
特别地,本发明的营养组合物可以以添加有柑桔类水果的果皮或果肉提取物的饮料形式、例如矿泉水形式使用,所述的柑桔类水果包括橙、柑、橘或柠檬。
根据另一特征,如果为达到此目的而采用了专门改进的提取方法,例如日本专利申请No JP 8 188 593中所述的方法,在该方法中将压榨柑桔属水果后所得的产品调节pH至11.5-12.5,然后将压榨并调整pH后得到的液体离心,再次调节pH至5-5.5,随后加热并最后离心,然后回收富含橙皮苷的产物,则提取产物最初可富含橙皮苷。另一种可用于获得富含橙皮苷的提取物的提取方法是英国专利申请No GB 486.898中所述的方法。
为了以柑桔类水果、更特别地以橙、柑、橘或柠檬为原料获得富含橙皮苷的提取产物,本领域的熟练技术人员还可方便地参考分别在美国专利No 2,400,693和2,442,110中所述的方法。
根据另一特征,在本发明的营养组合物中,橙皮苷或其衍生物之一通过化学合成来制备。
优选地,本发明的营养组合物包含量为0.01mg至500mg的适于每日口服施用的化合物橙皮苷或其衍生物之一。
对于人消耗,本发明的营养组合物包含由所述组合物提供的一定量的活性成分,所述的量适于每日补充量为0.01mg至500mg、优选0.1mg至500mg、非常优选为1mg至500mg的橙皮苷或其衍生物之一。
对于动物、特别是包括犬、猫或马在内的非人类哺乳动物的消耗,本发明的营养组合物适于每日施用由所述组合物提供的活性成分,量为1mg至500mg、优选10mg至500mg的橙皮苷或其衍生物之一。
作为举例说明,如果估计人平均每日消耗矿泉水约1升,则补充有橙皮苷或其衍生物之一的矿泉水每升含有0.01mg至500mg的活性成分。
根据另一特征,上述营养组合物可以包含与橙皮苷或其衍生物之一组合使用的其它营养化合物。
因此,本发明的营养组合物还可以包含钙源,例如生理可接受的有机或无机化合物形式、例如无机钙盐(氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、氧化钙、氢氧化钙或碳酸钙)或含钙有机成分如脱脂奶粉、酪蛋白钙或有机钙盐(柠檬酸钙、马来酸钙或它们的混合物)形式的钙源。
本发明的营养组合物中所含的钙量适于每日施用,其由所述的组合物提供,钙量为100mg至1000mg,优选为200mg至700mg,非常优选为300mg至600mg。
本发明的营养组合物还可以包含维生素,例如维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素C、叶酸、硫胺素、核黄素、维生素B6、维生素B12、烟酸、生物素或泛酸。
本发明的营养组合物还可以包含矿物元素和痕量元素例如钠、钾、磷、镁、铜、锌、铁、硒、铬和钼。
其还可以包含可溶性纤维,例如琼脂、藻酸盐、角豆、角叉菜胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、果胶或黄原胶,这些可溶性纤维为水解或非水解形式。
其还可以包含作为能量来源的化合物,特别是一种或多种选自麦芽糖糊精、淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇和山梨醇的碳水化合物源。
另外,本发明的营养组合物还可以包含天然或人工香料,例如水果香料如香蕉、橙、桃、菠萝或树莓香料或其它植物香料如香草、可可、咖啡香料等。
如上文已经描述的那样,本发明的用于刺激骨形成或抑制骨吸收的组合物还可以以下文所述的药物组合物形式使用。
本发明的人用药物组合物或兽用组合物
另外,本发明的目的是刺激骨形成和/或抑制骨吸收的人用药物组合物或兽用组合物,其特征在于该组合物包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作为活性成分。
特别地,本发明涉及橙皮苷或其衍生物之一在制备用于预防或治疗与骨代谢失衡有关的疾病的人用药物组合物或兽用组合物、即能刺激骨形成和/或抑制骨吸收的药物组合物中的用途。
下文将结合所述药物组合物的技术特征来描述橙皮苷在制备药物组合物中的用途。
本发明的药物组合物包含橙皮苷或其衍生物之一作为活性成分,其含量适于在需要该治疗的个体中刺激骨形成或抑制骨吸收。
根据第一个特征,本发明的药物组合物可用于在处于生长期的年轻个体、即人或动物中刺激骨形成,以增加在成年期开始时所达到的骨密度和增加在成年期开始时的最大骨量(峰值骨量)。
根据第二个特征,本发明的人用药物组合物或兽用组合物可用于预防在衰老过程中随衰老出现的骨丢失。
根据第三个特征,本发明的人用药物组合物或兽用组合物可用于预防或治疗与骨形成和骨吸收关系失衡有关的病症或疾病。
根据第四个特征,本发明的人用药物组合物或兽用组合物可用于治疗因骨折导致的骨缺损。
根据第五个特征,本发明的人用药物组合物或兽用组合物可用于治疗与骨重建失衡有关的疾病,例如骨质疏松症、佩吉特病、观察到的假体周围的骨丢失或骨质溶解、转移性骨病、癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周疾病或骨关节炎。
它可以是人用药物组合物或兽用组合物,特别是用于犬或猫或甚至是马、特别是纯种动物的兽用组合物。
本发明的药物组合物可以以口服、胃肠外或静脉内施用形式使用。
当为对人施用的形式时,本发明的药物组合物可有利地包含由所述组合物提供的量为0.01mg至500mg的适于每日施用的活性成分、即橙皮苷或其衍生物之一。
当为对动物、特别是驯养哺乳动物如犬或猫施用的形式时,本发明的药物组合物包含由所述组合物提供的量为1mg至500mg的适于每日施用的活性成分、即橙皮苷或其衍生物之一。
本发明的药物组合物包含橙皮苷或其衍生物之一以及与之组合使用的至少一种可药用的赋形剂。
本领域的熟练技术人员可容易地找到用于制备本发明的药物组合物的方法,例如在手册Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mid.PublishingCo,伊斯顿,PA,USA中找到。
生理可接受的赋形剂、载体和辅剂在名为“Handbook ofPharmaceutical Exipients”,第二版,美国药学会,1994的手册中有描述。
为了制备本发明的药物组合物,本领域的熟练技术人员可以方便地参考最新版的欧洲药典或美国药典(USP)。
本领域的熟练技术人员可特别方便地参考欧洲药典第4版“2002”或美国药典的USP 25-NF 20版。
有利地,药物组合物例如以上所定义的药物组合物适于口服、胃肠外或静脉内施用。
当本发明的药物组合物包含至少一种可药用的或生理可接受的赋形剂时,其特别是适于通过口服途径施用组合物的赋形剂或适于通过胃肠外途径施用组合物的赋形剂。
本发明还涉及预防或治疗与骨代谢失衡有关的病症、特别是与骨量丢失有关的病症的方法,所述方法包括其中将治疗有效量的橙皮苷或其衍生物之一或者含橙皮苷或其衍生物之一的药物组合物施用于患者的步骤。
本发明的含橙皮苷或其衍生物之一的药物组合物可无关紧要地以固体或液体形式使用。
对于口服施用,优选片剂、胶囊剂或明胶胶囊剂形式的固体药物组合物。
在液体形式中,优选水性或非水性的混悬剂形式或者油包水型或水包油型乳剂形式的药物组合物。
固体药物形式可以包含至少一种稀释剂、一种矫味剂、一种增溶剂、一种润滑剂、一种悬浮剂、一种粘合剂、一种崩解剂和一种包封剂作为载体、辅剂或赋形剂。
所述化合物是例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素物质、可可脂等。
液体形式的组合物还可以包含水,所述水可能是水与丙二醇或聚乙二醇的混合物,该组合物还可能包含着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
对于本发明的药物组合物的制备,可以按照说明书中上文所引用的不同专利文献的教导制备橙皮苷或其衍生物之一。
优选使用含有纯形式或几乎纯形式的橙皮苷的药用级产品作为橙皮苷源,例如由隶属于SANJIU ENTERPRISE GROUP的公司NINGBOLIWAH PAHRMACEUTICAL Co Ltd.出售的橙皮苷,其包含在乙酸乙酯中的以重量计为95%的橙皮苷。
附图说明
图1说明了在不同动物组之间、即在正常动物(TSH)、卵巢切除动物(TOVX)、用橙皮苷处理的正常动物(HpSH)和用橙皮苷处理的卵巢切除动物(HpOVX)之间保持相同的机体组成(脂肪质量与体重相比的百分数)。脂肪质量百分数沿纵坐标表示。
图2说明了与接受标准食物的完整大鼠或卵巢切除大鼠相比接受橙皮苷食物的完整大鼠或卵巢切除大鼠的干骺端股骨密度增加。骨密度沿纵坐标以g/cm3表示。
图3说明了橙皮苷对卵巢切除引起的骨吸收增加的预防作用,其通过测定尿液中排泄的脱氧吡啶啉来评价。尿液中脱氧吡啶啉/肌酐摩尔比的测定值沿纵坐标表示。
图4说明了与对照动物相比经处理的大鼠中成骨细胞活性的刺激作用(通过测定骨钙蛋白血浆水平来评价)。骨钙蛋白血浆水平沿纵坐标以ng/ml表示。
图5说明了在第31代hPOB-tert细胞上被10μM和50μM橙皮素刺激的成骨细胞分化动力学(碱性磷酸酶活性增加)。碱性磷酸酶活性沿纵坐标以μM对硝基苯酚/小时/mg蛋白质表示。时间沿横坐标以天数表示。
图6说明了培养21天后,在hPOB-tert细胞(第31代)中橙皮素(50μM)对钙蓄积的刺激作用。Ca++/蛋白质比例的测定值沿纵坐标以μg Ca2+/mg蛋白质表示。
图7说明了在未经处理的或经橙皮苷处理的卵巢切除大鼠(分别为OVX对照和OVX Hesp)和未经处理的或经橙皮苷处理的正常大鼠(分别为SH对照和SH Hesp)中随时间变化的食物摄入量控制。沿横坐标:时间,时间间隔为两天;沿纵坐标:消耗食料的克数。
图8说明了在(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各组中大鼠体重的变化情况。沿横坐标:天数;沿纵坐标:动物平均体重+/-标准偏差。
图9说明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各批中大鼠的以脂肪质量百分数表示的机体组成。沿横坐标:动物组;沿纵坐标:以脂肪质量百分数表示的机体组成。
图10说明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各组中大鼠的子宫重量。沿横坐标:动物组;沿纵坐标:以克数表示的子宫平均重量。
图11说明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各组中大鼠的总股骨密度(T-BMD)。沿横坐标:动物组;沿纵坐标:以g/cm2表示的股骨矿物密度。
图12说明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各组中大鼠的股骨近侧干骺端矿物密度(M-BMDp)。沿横坐标:动物组;沿纵坐标:以g/cm2表示的股骨近侧干骺端矿物密度。
图13说明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各组中大鼠的股骨骨干矿物密度(D-BMD)。沿横坐标:动物组;沿纵坐标:以g/cm2表示的股骨骨干矿物密度,。
图14说明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各组中大鼠的股骨断裂负荷。沿横坐标:动物组;沿纵坐标:以牛顿(N)表示的股骨断裂负荷。
具体实施方式
另外,通过下述实施例非限制性地解释本发明。
实施例1:橙皮苷对卵巢切除大鼠骨代谢的影响
此组实验的目的是与模拟手术对照大鼠(SH)相比较检验橙皮素对卵巢切除大鼠(OVX)骨代谢的影响。橙皮素是一种黄烷酮,其糖基化形式(橙皮苷)是柑桔类水果、更特别是橙、柑、橘所特有的。该类黄酮化合物在其它植物产品中不存在。本实验的食物中补充的是橙皮苷形式。
A.材料和方法
为了研究该分子对骨组织的可能影响,使用了40只3月龄的雌性Wistar大鼠(266±2g)。在实验期开始前使这些动物对基础半合成食物适应7天。在第0天,将20只大鼠进行模拟手术,另外20只大鼠切除卵巢。将它们以每组10只分组,以不同食物喂养3个月,最后处死。在处死前最后一周,即第85天至第90天,对大鼠进行检查并采集尿液(在24小时期间内)。类似地,测定大鼠的机体组成。处死后采集血浆和股骨用于不同的分析[股骨:抗断裂性、密度测定;血浆:骨钙蛋白血(osteocalcinemia)(成骨细胞活性的标记)、橙皮素水平;尿液:脱氧吡啶啉(骨吸收的标记)]。在整个实验期间,将大鼠每周称重一次。每只动物每天分配的食物量为20g。
分组
10T SH和10T OVX:接受标准对照食物3个月的模拟手术大鼠和卵巢切除大鼠;
10Hp SH和10Hp OVX:接受补充有橙皮苷(0.5%)的标准对照食物3个月的模拟手术大鼠和卵巢切除大鼠。
B.结果
B.1体重和机体组成的变化
结果见图1。数值用平均值±SD表示。大鼠在体重方面表现出标准的变化。尽管在实验期结束时OVX动物的体重(g)显著高于模拟手术动物的体重[T SH:326.6±9.4;T OVX:363.3±7;Hp SH:335.4±15.4;Hp OVX:406.3±12.7],然而在机体组成(相对于总体重的脂肪质量百分数)方面没有观察到显著的组间差异。
B.2子宫重量
评估子宫重量以便确认被阉割。通过与SH大鼠相比较,卵巢切除可有效引起该器官萎缩(mg)(p<0.01)。由于该参数不因食用橙皮苷而改变,因此该分子似乎没有亲子宫作用。
表1
T SH | T OVX | Hp SH | Hp OVX |
1031.9±82.3 | 139.6±10.2** | 659.4±8.96 | 238.6±2.23** |
B.3股骨的生物力学
该处理未导致股骨的直径和长度(mm)发生显著改变。
表2:股骨的抗断裂性
T SH | T OVX | Hp SH | Hp OVX |
109.5±3.3 | 102.2±2.9 | 106.3±5.3 | 112.4±3.4 |
尽管卵巢切除没有显著降低股骨的抗断裂性(N),然而接受补充有橙皮苷的食物的卵巢切除大鼠仍表现出改善该参数的趋势。
B.3密度测定
密度以g/cm2表示。
表3:总股骨密度(T-BMD)
T SH | T OVX | Hp SH | Hp OVX |
0.2262±0.0056 | 0.2143±0.0025ab | 0.2501±0.0028c | 0.2445±0.0052 |
与模拟手术动物相比较,卵巢切除导致接受对照食物的大鼠的总股骨密度显著降低。另一方面,食用橙皮苷可完全防止SH组中的这种脱矿质作用,并且还可显著改善该参数。
干骺端股骨密度(M-BMD)(图2)
有关整个股骨的结果还在基本由骨小梁构成的干骺端区被证实。还证明了在食用该分子的未阉割动物中矿化作用被改善(通过与T SH比较)。
骨干股骨密度(M-BMD):
骨干区由骨密质组成。
表4
T SH | T OVX | Hp SH | Hp OVX |
0.2019±0.0044 | 0.2003±0.0032 | 0.2245±0.0020* | 0.2258±0.0055* |
在OVX和SH大鼠中,与接受标准食物的其它组相比较,食用橙皮苷可显著改善(p<0.05)该参数。
B.4骨的生物标记
脱氧吡啶啉的尿排泄(图3)
卵巢切除导致骨吸收显著增加(与T SH相比较,p<0.01)。OVX大鼠通过食用橙皮苷能预防此现象。类似地,与T SH大鼠相比较,在Hp SH大鼠中,DPD的尿排泄显著减少。
骨钙蛋白的血浆水平(图4)
食用橙皮苷可刺激骨增长(Hp SH与T SH相比较;Hp OVX与T OVX相比较;p<0.05),骨钙蛋白是成骨细胞活性的标记。
橙皮素的循环水平
实际上,橙皮苷是橙皮素的糖苷(橙皮素-7-鼠李葡糖苷)。与SH一样,在接受补充有橙皮苷的食物的OVX大鼠中所发现的平均苷元血浆水平是12.53±2.48μM。另一方面,在接受对照食物的大鼠中没有检测到痕量的橙皮素。
实施例1的结论
此系列实验的这组结果表明:橙皮苷能预防卵巢切除大鼠中雌激素缺乏后出现的骨丢失。该作用似乎归因于与成骨细胞活性增加并存的骨吸收减少。甚至在具有激素状态和正常骨代谢的完整(模拟手术)大鼠中也观察到了该黄烷酮的有益作用。
实施例2:橙皮素对hPOB-tert细胞(人骨膜成骨细胞的无限增殖系,
Darimont等,2002)的影响
我们已经在接种有hPOB并生长至汇合的培养基中试验了三种浓度的橙皮素:1、10和50μM。此外,这些培养基中没有成骨细胞分化因子(维生素D3和地塞米松)。对照含0.1%DMSO(橙皮素溶于DMSO中)。细胞在这些培养基中培养35天。使用市售试剂盒(Sigma No 247)测定细胞裂解物中的碱性磷酸酶活性、即成骨细胞分化的标记。在培养的第0、4、8和12天收集细胞。在不同培养基中培养21天后,借助于市售试剂盒(Sigma No587)对细胞裂解物中的细胞钙含量、即矿化作用的标记进行定量。
结果
ALP活性
培养基中存在的橙皮素以剂量依赖性方式刺激碱性磷酸酶活性,由此以剂量依赖性方式刺激成骨细胞分化。从实验进行的第4天起剂量10和50μM促进此过程,在培养的第8天达到平台期。与未经处理的细胞相比,证明50μM的橙皮素最有效,而另一方面,1μM的浓度没有作用。
细胞中的钙蓄积
通过与对照细胞(0.1%DMSO)中的钙含量相比较,在培养21天后似乎只有50μM的橙皮素刺激钙沉积。
实施例3:橙皮苷对6月龄卵巢切除大鼠骨代谢的影响
A.材料和方法
用48只6月龄的雌性Wistar大鼠进行实验:24只卵巢切除(OVX)和24只模拟手术(SH)。
按照12小时-12小时的昼夜循环,将动物在单独的笼子中圈养,控制温度为21±1℃。
在第0天接受外科手术后,使动物适应环境7天。在该适应期结束时,将啮齿动物按照体重参数分为4个相似的组,每日接受22g下述食物达72天:
当处死时(第90天),通过腹膜内注射氯醛(Fluka:8%溶液;0.4ml/100g肝重)麻醉动物。从腹主动脉采集血液样本。将子宫称重。
取出股骨并除去毗连的软组织,然后将股骨保存在80%乙醇中,用于测定骨密度。
B.结果
1.食料消耗量
在实验前一周,基于最低平均消耗水平计算所分配的食料量(SH组)。
结果见图7。
图7中的结果表明:在不同组动物的喂养水平之间未观察到显著差异。
2.体重变化
体重变化的结果见图8。
所有组动物的体重曲线表现出相似的变化模式,即在实验开始和结束之间增加,而与所涉及的组无关。
3.机体组成
机体组成的测定结果见图9。
不同组动物的机体组成没有显著变化,与个体接受的处理无关。
4.子宫重量
结果见图10。
食用橙皮苷未防止卵巢切除后出现的子宫萎缩。
因此,图10中的结果表明:橙皮苷没有亲子宫作用。
5.骨矿物密度
骨矿物密度的测定结果见图11、12和13。总股骨矿物密度的测定结果见图11。股骨近侧干骺端矿物密度的测定结果见图12。股骨骨干矿物密度的测定结果见图13。
总骨矿物密度(g/cm2)的降低证明阉割导致股骨脱矿质作用。该过程可通过食用橙皮苷而被预防(至少是部分预防)。在骨小梁水平上(图12)以及在骨密质区(图13)均表现出相似的情况。
6.生物力学性质
分析了不同动物组个体的股骨的力学性质。结果见图14。
由于雌激素缺乏,股骨的生物力学性质已经变差。食用橙皮苷(OVXHp)使得在完整动物中预防、甚至改善股骨生物力学性质成为可能。
总之,实施例3的结果表明:在与衰老有关的骨丢失模型中橙皮苷具有骨保护活性。
Claims (19)
1.化合物橙皮苷在制备用于在人或动物中刺激骨形成和/或抑制骨吸收的组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于所述组合物是适于口服施用的营养组合物。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于所述营养组合物用于在处于生长期的年轻个体中刺激骨形成。
4.根据权利要求2所述的用途,其特征在于所述营养组合物用于预防随衰老而出现的骨丢失。
5.根据权利要求2所述的用途,其特征在于所述营养组合物用于预防或治疗与骨形成和骨吸收关系失衡有关的病症。
6.根据权利要求2所述的用途,其特征在于所述营养组合物用于治疗骨折导致的骨缺损。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于所述营养组合物用于预防或治疗选自骨质疏松症、佩吉特病、观察到的假体周围的骨丢失或骨质溶解、转移性骨病、癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周疾病或骨关节炎的疾病。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的用途,其特征在于所述营养组合物以饮料、酸乳、冰激凌、奶酪、焙烤食品、乳制品、甜点心、甜食制品、谷类食物棒、早餐谷物食品、食物调味品、水果色拉或炖煮水果的形式使用。
9.根据权利要求2至7中任一项所述的用途,其特征在于所述营养组合物以用作动物食品的产品形式使用,其为湿形式、半湿形式或干形式。
10.根据权利要求2至7中任一项所述的用途,其特征在于化合物橙皮苷以得自柑桔类水果的果皮或果肉的提取产物的形式使用。
11.根据权利要求1所述的用途,其特征在于所述组合物是人用药物组合物或兽用组合物。
12.根据权利要求11所述的用途,其特征在于所述药物组合物用于在处于生长期的年轻个体中刺激骨形成。
13.根据权利要求11所述的用途,其特征在于所述药物组合物用于预防衰老过程中出现的骨丢失。
14.根据权利要求11所述的用途,其特征在于所述药物组合物用于预防或治疗与骨形成和骨吸收关系失衡有关的疾病。
15.根据权利要求11所述的用途,其特征在于所述药物组合物用于治疗骨折导致的骨缺损。
16.根据权利要求11所述的用途,其特征在于所述组合物用于预防或治疗选自骨质疏松症、佩吉特病、观察到的假体周围的骨丢失或骨质溶解、转移性骨病、癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周疾病或骨关节炎的疾病。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的用途,其特征在于所述药物组合物以口服、胃肠外或静脉内施用的形式使用。
18.根据权利要求8所述的用途,其特征在于所述营养组合物以果汁的形式使用。
19.根据权利要求8所述的用途,其特征在于所述营养组合物以选自面包、饼干和蛋糕的焙烤食品的形式使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR02/08171 | 2002-06-28 | ||
FR0208171A FR2841472B1 (fr) | 2002-06-28 | 2002-06-28 | Composition nutritionnelle ou therapeutique contenant le compose hesperidine ou l'un de ses derives |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN038203480A Division CN1678327B (zh) | 2002-06-28 | 2003-06-27 | 橙皮苷或其衍生物之一在制备刺激骨形成的药物中的用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101822687A true CN101822687A (zh) | 2010-09-08 |
Family
ID=29725026
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201010155745A Pending CN101822687A (zh) | 2002-06-28 | 2003-06-27 | 橙皮苷或其衍生物之一在制备刺激骨形成的药物中的用途 |
CN038203480A Expired - Fee Related CN1678327B (zh) | 2002-06-28 | 2003-06-27 | 橙皮苷或其衍生物之一在制备刺激骨形成的药物中的用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN038203480A Expired - Fee Related CN1678327B (zh) | 2002-06-28 | 2003-06-27 | 橙皮苷或其衍生物之一在制备刺激骨形成的药物中的用途 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8859612B2 (zh) |
EP (1) | EP1536806B1 (zh) |
JP (1) | JP2005537241A (zh) |
CN (2) | CN101822687A (zh) |
AT (1) | ATE370739T1 (zh) |
AU (1) | AU2003255695B2 (zh) |
CA (1) | CA2491167C (zh) |
DE (1) | DE60315842T2 (zh) |
ES (1) | ES2291685T3 (zh) |
FR (1) | FR2841472B1 (zh) |
HK (1) | HK1081866A1 (zh) |
PT (1) | PT1536806E (zh) |
RU (1) | RU2320346C2 (zh) |
WO (1) | WO2004002496A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200500835B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111067915A (zh) * | 2020-01-09 | 2020-04-28 | 昆明医科大学 | 老鹳草素在制备用于治疗维生素d不足和/或缺乏疾病的药物中的用途 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2368442B1 (en) | 2005-07-27 | 2014-12-17 | Symrise AG | Use of hesperetin for enhancing the sweet taste |
CA2641950A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-23 | Mannatech, Inc. | All natural multivitamin and multimineral dietary supplement formulations for enhanced absorption and biological utilization |
US20070218111A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Western Holdings, Llc | Strontium compositions for bones |
CN101537003B (zh) * | 2006-06-15 | 2010-12-08 | 安徽医科大学 | 7,3'-二甲氧基橙皮素在制备抗炎免疫药物中的应用 |
ES2764221T3 (es) * | 2006-08-24 | 2020-06-02 | Nestle Sa | Absorción duradera de flavonoides |
JP2009234924A (ja) * | 2008-03-25 | 2009-10-15 | Kinji Ishida | 免疫回復剤及びそれを含有する飼料組成物 |
EP2286669A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-23 | Nestec S.A. | Flavanones-containing food compositions |
EP2289343A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-03-02 | Nestec S.A. | Flavanones-containing food compositions |
FR3005419B1 (fr) | 2013-05-13 | 2015-09-04 | Agronomique Inst Nat Rech | Utilisation d'une association de deux composes pour le traitement et/ou la prevention de troubles osseux |
CN112843045A (zh) * | 2016-07-06 | 2021-05-28 | 天津中医药大学 | 3`-羟基鹰嘴豆素a的用途以及包含其的药物组合物 |
US20180228023A1 (en) * | 2017-02-09 | 2018-08-09 | International Business Machines Corporation | Angled fiberglass cloth weaves |
EP3685836A4 (en) * | 2017-09-21 | 2021-06-02 | Hokuriku University | BONE REMODELING ACCELERATOR |
RU2742030C1 (ru) * | 2020-06-11 | 2021-02-01 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") | Конъюгат гесперидина и способ его получения |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB486898A (en) | 1936-12-12 | 1938-06-13 | Ig Farbenindustrie Ag | Manufacture of substances resembling vitamines from plants |
US2400693A (en) * | 1943-03-06 | 1946-05-21 | Fruit Growers Exchange Ca | Method of manufacturing hesperidin |
US2442110A (en) * | 1943-11-22 | 1948-05-25 | Fruit Growers Exchange Ca | Process for the recovery of hesperidin |
GB858784A (en) | 1957-08-27 | 1961-01-18 | Takeda Pharmaceutical | Water-soluble methylhesperidins and their production |
US4761406A (en) | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
FR2679134B1 (fr) * | 1991-07-19 | 1993-10-22 | Sablon Louis | Compositions cosmetiques pour la regulation de la pigmentation cutanee comprenant un extrait d'eclipta alba. |
JPH0725761A (ja) * | 1993-07-09 | 1995-01-27 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 軟骨保護剤 |
US5506211A (en) * | 1994-05-09 | 1996-04-09 | The Uab Research Foundation | Genistein for use in inhibiting osteroclasts |
FR2725365B1 (fr) | 1994-10-07 | 1996-11-08 | Oreal | Composition nettoyante et/ou demaquillante contenant un alcool et un compose phosphate |
JPH08188593A (ja) | 1995-01-10 | 1996-07-23 | Wakayama Agribio Kenkyu Center:Kk | 柑橘類に含有されるヘスペリジンの抽出方法および回収方法 |
JP3833775B2 (ja) | 1996-06-26 | 2006-10-18 | 株式会社林原生物化学研究所 | 酵素処理ヘスペリジンおよびその製造方法ならびに酵素処理ヘスペリジンの使用方法 |
KR100213895B1 (ko) * | 1996-10-14 | 1999-08-02 | 박원훈 | 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는 심혈관 질환 예방및 치료제 조성물 |
WO1998042859A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | PROCESS FOR PRODUCING α-MONOGLUCOSYLHESPERIDIN-RICH SUBSTANCE |
EP0979074A4 (en) * | 1997-05-01 | 2003-07-09 | Novogen Inc | TREATMENT OR PREVENTION CLIMATE ACTION SYMPTOMS AND OSTEOPOROSIS |
DE19742025A1 (de) | 1997-09-24 | 1999-03-25 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Flavonen und Flavonoiden zur Hautaufhellung oder zur Verhinderung der durch oxidative Proteinaggregation hervorgerufenen Altersflecken |
JP2001520993A (ja) * | 1997-10-28 | 2001-11-06 | コリア インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー | アシルcoa−コレステロール−o−アシルトランスフェラーゼ抑制剤、動脈壁上でのマクロファージ−脂質複合体蓄積の抑制剤および肝疾患予防または治療剤としてのヘスペリジンおよびヘスペレチン |
US20010046977A1 (en) * | 1997-11-25 | 2001-11-29 | Merck & Co., Inc. | Use of alendronate for the prevention of osteoporosis |
JP4295840B2 (ja) * | 1997-12-09 | 2009-07-15 | 株式会社林原生物化学研究所 | 血行改善剤 |
KR100284129B1 (ko) | 1998-06-03 | 2001-03-02 | 박호군 | 헤스페리딘또는헤스페레틴을포함하는혈소판응집억제용조성물 |
ID28460A (id) * | 1998-07-08 | 2001-05-24 | Lipogenics Inc | Komposisi dan metoda untuk perlakuan dan pencegahan penyakit tulang dengan menggunakan tocotrienol |
KR20000019717A (ko) * | 1998-09-15 | 2000-04-15 | 박호군 | 루틴 및 쿼세틴을 포함하는 고지혈증, 동맥경화증 및 간 질환의예방 및 치료용 조성물 |
GB9821671D0 (en) * | 1998-10-05 | 1998-12-02 | Muhlbauer Roman C | Plant extracts for the treatment of increased bone resorption |
JP2001114675A (ja) * | 1999-10-12 | 2001-04-24 | Fancl Corp | ビタミン組成物 |
EP1127572A3 (en) * | 2000-02-25 | 2003-05-02 | Basf Aktiengesellschaft | Use of flavones for treating cycloxygenase-2 mediated diseases |
AU2001253113B2 (en) * | 2000-04-20 | 2005-02-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Use of thioamide oxazolidinones for the treatment of bone resorption and osteoporosis |
KR100408231B1 (ko) * | 2000-08-14 | 2003-12-01 | 한국 한의학 연구원 | 골다공증 예방 및 치료용 플라보노이드 유도체 |
JP4813652B2 (ja) * | 2000-12-04 | 2011-11-09 | 丸善製薬株式会社 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
JP2002234844A (ja) * | 2000-12-05 | 2002-08-23 | Toyo Seito Kk | 骨密度向上剤およびその利用 |
-
2002
- 2002-06-28 FR FR0208171A patent/FR2841472B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-27 US US10/519,386 patent/US8859612B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 CN CN201010155745A patent/CN101822687A/zh active Pending
- 2003-06-27 CN CN038203480A patent/CN1678327B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 PT PT03761660T patent/PT1536806E/pt unknown
- 2003-06-27 RU RU2005102093/15A patent/RU2320346C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-27 DE DE60315842T patent/DE60315842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 WO PCT/FR2003/002005 patent/WO2004002496A1/fr active IP Right Grant
- 2003-06-27 AU AU2003255695A patent/AU2003255695B2/en not_active Ceased
- 2003-06-27 JP JP2004516888A patent/JP2005537241A/ja active Pending
- 2003-06-27 EP EP03761660A patent/EP1536806B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 AT AT03761660T patent/ATE370739T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-27 ES ES03761660T patent/ES2291685T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 CA CA2491167A patent/CA2491167C/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-27 ZA ZA200500835A patent/ZA200500835B/en unknown
-
2006
- 2006-02-22 HK HK06102318.5A patent/HK1081866A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111067915A (zh) * | 2020-01-09 | 2020-04-28 | 昆明医科大学 | 老鹳草素在制备用于治疗维生素d不足和/或缺乏疾病的药物中的用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2291685T3 (es) | 2008-03-01 |
US8859612B2 (en) | 2014-10-14 |
CA2491167A1 (fr) | 2004-01-08 |
DE60315842T2 (de) | 2008-05-21 |
PT1536806E (pt) | 2007-11-05 |
RU2320346C2 (ru) | 2008-03-27 |
CN1678327A (zh) | 2005-10-05 |
JP2005537241A (ja) | 2005-12-08 |
FR2841472A1 (fr) | 2004-01-02 |
HK1081866A1 (en) | 2006-05-26 |
DE60315842D1 (de) | 2007-10-04 |
RU2005102093A (ru) | 2005-08-10 |
WO2004002496A1 (fr) | 2004-01-08 |
ATE370739T1 (de) | 2007-09-15 |
FR2841472B1 (fr) | 2006-02-24 |
AU2003255695B2 (en) | 2008-04-03 |
EP1536806B1 (fr) | 2007-08-22 |
CA2491167C (fr) | 2012-05-15 |
US20060034893A1 (en) | 2006-02-16 |
CN1678327B (zh) | 2013-04-17 |
EP1536806A1 (fr) | 2005-06-08 |
ZA200500835B (en) | 2005-08-11 |
AU2003255695A1 (en) | 2004-01-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1678327B (zh) | 橙皮苷或其衍生物之一在制备刺激骨形成的药物中的用途 | |
Eaton et al. | Paleolithic vs. modern diets–slected pathophysiological implications | |
CN104837369B (zh) | 用于增强EGCg对减缓骨骼肌损失的作用的方法 | |
Slavin et al. | Partially hydrolyzed guar gum: clinical nutrition uses | |
CN100417394C (zh) | 植物提取物用于制备治疗骨吸收增加性疾病的药物的用途及其组合物 | |
US20080008773A1 (en) | Food beverage or feed for the promotion of osteogenesis comprising umbelliferae, liliaceae or compositae plant species | |
US20120027897A1 (en) | Methods For Quantifying The Complete Nutritional Value Of A Standard Equivalent Unit Of The Nutritional Value Of One Serving Of Fruits & Vegetables (SFV)And For Fortifying A Base Food To Contain Same For Human Consumption | |
US20110250318A1 (en) | Compositions and methods for fortifying a base food to contain the complete nutritional value of one serving of fruits and vegtables ("sfv") for human consumption | |
CN107440120A (zh) | 一种儿童挑食偏食厌食专用型临床营养配方及其制备方法 | |
CN100379359C (zh) | 一种含醋蛋粉的组合物及用途 | |
US8138224B2 (en) | Nutritional or therapeutic composition containing the compound oleuropeine or one of the derivatives thereof | |
CN110151715A (zh) | 一种哺乳期女性适用的钙咀嚼片及其制备方法 | |
CN106421757A (zh) | 一种辅助治疗痛风和增加骨密度的组合物及其应用 | |
CN103168815A (zh) | 一种银杏苦荞饼干及其制作方法 | |
CN101147527B (zh) | 一种能使鸭蛋具有软化血管和降压作用的饲料及制备方法 | |
CN109528741A (zh) | 包含鸢尾黄素及鸢尾黄素糖苷的组合物 | |
JP2005330289A (ja) | 生薬材抽出物混合物および骨粗鬆症の予防または治療剤 | |
ES2790428T3 (es) | Utilización de una asociación de dos compuestos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos óseos | |
CN102596214B (zh) | 改善脂肪肝的组合物 | |
CN108175004A (zh) | 一种适用于糖尿病患者的饮料及其制备方法 | |
CN104719906A (zh) | 含毛葱活性成分的健康食品及其生产方法 | |
CN110037251A (zh) | 一种适合高糖人群食用的大鲵代餐食品及其制备方法 | |
CN109123649A (zh) | 一种适用于心脏病患者的特殊医学用途配方食品 | |
MISHRA et al. | Nutritional Potential of Drumstick Moringa Oleifera Leaves | |
KR20050011987A (ko) | 늙은 호박을 함유한 발효유 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100908 |