ES2291685T3 - Uso de la hesperidina o de uno de sus derivados para la preparacion de un medicamento destinado a estimular la formacion osea. - Google Patents

Uso de la hesperidina o de uno de sus derivados para la preparacion de un medicamento destinado a estimular la formacion osea. Download PDF

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Abstract

Uso del compuesto hesperidina o de uno de sus derivados seleccionados entre la hesperitina, una metil-hesperidina, un conjugado de hesperitina y de sulfato o de glucurónido y la alfa-glucosil-hesperidina que contiene una cadena de 1 a 20 restos de glucosa enlazados entre sí mediante un enlace 1,4, estando la cadena de restos de glucosa enlazada a su vez mediante un enlace de tipo 1,4 en la posición 4 del resto de glucosa de la hesperidina, como compuesto activo en la estimulación de la formación del hueso y/o en la inhibición de la resorción ósea, para la preparación de una composición destinada a estimular la formación del hueso y/o inhibir la resorción ósea en el ser humano o en el animal.

Description

Uso de la hesperidina o de uno de sus derivados para la preparación de un medicamento destinado a estimular la formación ósea.
Campo de la invención
La invención se refiere al campo del mantenimiento o restablecimiento del equilibrio del metabolismo óseo en el ser humano o en el animal, en particular para la prevención o el tratamiento de trastornos relacionados con un desequilibrio del metabolismo óseo gracias a la aportación nutricional o a la administración terapéutica de una composición que estimula la formación del hueso y/o que inhibe la resorción ósea.
Estado de la técnica
El hueso no es un tejido estático. El hueso sufre una remodelación constante mediante destrucción y síntesis de novo del tejido óseo en un proceso complejo que implica dos tipos principales de células, los osteoblastos que producen tejido óseo nuevo y los osteoclastos que destruyen el hueso, respectivamente.
Las actividades de estas células están reguladas mediante un gran número de citoquinas y de factores de crecimiento, en los que la mayoría han sido identificados y clonados, tal como se describe en el repaso general de Mundy (Mundy, G.R., 1996, Clin. Orthop., vol. 324:24-28; Mundy, G.R., 1993, J. Bone Miner Res., vol. 8: S 505-S 510).
Los osteoblastos, células responsables de la formación del hueso, se diferencian a partir de células precursoras y expresan y segregan numerosas enzimas y numerosas proteínas estructurales de la matriz ósea, incluyendo el colágeno de tipo 1, la osteocalcina, la osteopontina y la fosfatasa alcalina (Stein G. et al., 1990, Curr. Opin Cell Biol. vol. 2: 1018-1027; Harris S. et al., 1994, J. Bone Miner Res Vol. 9:855-863).
Los osteoblastos sintetizan también numerosos péptidos reguladores del crecimiento, incluyendo los péptidos BMP (por "Bone Morphogenetic Proteins"), que están almacenados en la matriz ósea, y que probablemente son responsables de la formación normal del hueso.
De la misma manera que la fosfatasa alcalina, la osteocalcina y la osteopontina, los péptidos BMP están expresados por osteoblastos en cultivo en el momento en el que estas células proliferan y se diferencian.
Los osteoclastos son células multinucleadas que son responsables de la pérdida ósea en un proceso comúnmente denominado resorción ósea.
En un individuo sano, ser humano o animal adulto, la acción conjunta de los osteoblastos y de los osteoclastos permite un mantenimiento en el tiempo de la masa ósea, y asegura simultáneamente una remodelación del tejido óseo mediante resorción y síntesis de novo del hueso.
En un sujeto adulto sano, la velocidad de formación de los oesteoclatos y de los osteoblastos es tal que existe un equilibrio entre la formación del hueso y la resorción ósea. Sin embargo, en los individuos que padecen osteoporosis, se produce un desequilibrio en el proceso de remodelación ósea, lo que conlleva a una pérdida de hueso que sucede a una velocidad más rápida que su velocidad de formación. Aunque este desequilibrio existe, en cierta medida, en la mayoría de los individuos a medida que envejecen, es mucho más grave y se produce a una edad más joven en los individuos que padecen osteoporosis.
Así, en el ser humano y los demás mamíferos, una gran diversidad de trastornos están relacionados con un metabolismo anormal de la resorción ósea o de la formación del hueso, conduciendo a un desequilibrio del metabolismo o de la remodelación ósea.
Se observa en particular una gran heterogeneidad en el valor pico de la masa ósea según los individuos, debiéndose esta heterogeneidad a grandes variaciones en el proceso de crecimiento óseo a partir de la edad más temprana. De este modo, la masa ósea máxima alcanzada al principio de la edad adulta, también denominada pico de masa ósea, es en su caso muy variable de un individuo a otro. Con la edad, los individuos que poseen un valor pico de masa ósea bajo, y que sufren una pérdida ósea debido al envejecimiento están en desventaja. De este modo, independientemente de individuo, se recomienda un tratamiento preventivo precoz de la pérdida ósea, a fin de reducir lo máximo posible los desequilibrios de la remodelación ósea que se producen de manera no patológica con el envejecimiento, en particular los riesgos de fracturas óseas precoces.
Entre los trastornos patológicos relacionados con un desequilibrio del metabolismo óseo, se pueden citar en particular los trastornos o patologías tales como la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la pérdida ósea o la osteolisis observada en la proximidad de una prótesis, las osteopatías metastásicas, la hipercalcemia debido a un cáncer, los mielomas múltiples y las enfermedades periodontales.
Ciertos trastornos o patologías del metabolismo óseo pueden estar provocados después de una inmovilización de larga duración, por ejemplo una hospitalización de larga duración, o también después de una estancia en ingravidez.
Entre los trastornos relacionados con una resorción ósea anormal, el más común es la osteoporosis, cuya manifestación más frecuente se observa en las mujeres, después del comienzo de la menopausia. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una reducción de la masa ósea y un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, asociados con un aumento de la fragilidad del hueso y de su susceptibilidad a la fractura.
Existen otros factores susceptibles de aumentar la pérdida ósea que conducen a la osteoporosis, tal como el consumo de tabaco, el abuso de alcohol, un modo de vida sedentario, un bajo aporte de calcio, una alimentación desequilibrada o también una carencia de vitamina D.
Debido a que la osteoporosis, como otros trastornos asociados con una pérdida ósea, constituye un trastorno crónico, se debe prever su prevención y su tratamiento a largo plazo.
Se admite actualmente que se debe privilegiar un tratamiento precoz debido a que las dos fases críticas para el capital óseo son:
-
el periodo de crecimiento que permite la adquisición de la masa ósea máxima (pico de masa ósea);
-
el envejecimiento que condiciona la velocidad de pérdida de la masa ósea.
Por lo tanto la prevención de la osteoporosis ya no se debe limitar a personas mayores.
Por otra parte, en el ser humano o en el animal, existen numerosos estados caracterizados por la necesidad de incrementar la formación ósea. Por ejemplo, en el caso de fracturas óseas, es necesario estimular el crecimiento óseo a fin de acelerar una reparación completa del hueso. Esta necesidad está asimismo presente en las enfermedades periodontales, las enfermedades metastásicas del hueso, las enfermedades osteolíticas y los estados en los que se busca una reparación del tejido conjuntivo, por ejemplo para la cicatrización o la regeneración de los defectos o de los traumatismos del cartílago. Se busca asimismo la estimulación de un crecimiento óseo en el caso de hiperparatiroidismo primario y secundario, así como en la osteoporosis asociada a la diabetes, y en la osteoporosis asociada a los glucocorticoides.
Hoy en día, existen numerosos compuestos activos para la estimulación de la formación del hueso o la inhibición de la resorción ósea, entre los cuales se puede citar la familia de los compuestos de polifosfonatos (patente europea nº EP210728), las oxazolidinonas tioamídicas (solicitud de patente US publicada con el nº 2002/0010341), los compuestos amino-bis-fosfonatos (solicitud de patente US publicada con el nº 2001/0046977), o también los compuestos de isoflavonas (solicitud de patente US publicada con el nº 2002/0035074). Se ha propuesto asimismo el uso de extractos de una planta del género Lycopersicon (solicitud de patente US publicada con el nº 2002/0009510).
El documento JP 2001114675 describe el uso de la vitamina K2 en combinación con otros componentes para el tratamiento de la osteoporosis.
El documento EP 1127572 se refiere al uso de flavonas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la ciclooxigenasa-2 (COX) y con NF_{k}B.
Aunque existe hoy en día una gran variedad de compuestos activos para estimular la formación ósea y/o inhibir la resorción ósea, existe una necesidad constante de nuevos compuestos activos, en particular debido al éxito limitado de los tratamientos actuales.
Además, debido al carácter crónico de ciertos estados provocados por un desequilibrio del metabolismo óseo, existe una necesidad de nuevos compuestos activos susceptibles de poder ser usados durante un largo plazo en el ser humano o en el animal, y susceptibles de presentarse en forma de un suplemento alimentario, por ejemplo en forma de una composición nutricional.
Sumario de la invención
De manera sorprendente, el solicitante ha demostrado que la hesperidina, que es un compuesto de la familia de los flavonoides, es capaz de actuar sobre el metabolismo óseo estimulando la formación del hueso e inhibiendo la resorción ósea.
Por lo tanto, se suministra según la invención una composición nutricional y una composición farmacéutica para el uso en el ser humano o veterinario, que comprende, como ingrediente activo, el compuesto hesperidina o uno de sus derivados.
La invención se refiere asimismo al uso del compuesto hesperidina o de uno de sus derivados para la preparación de una composición destinada a estimular la formación del hueso y/o a inhibir la resorción ósea en el ser humano o en el animal, en particular el perro, el gato o el caballo.
Según un primer aspecto, el uso anterior se caracteriza porque dicha composición es una composición nutricional adaptada para una administración oral.
Según un segundo aspecto, el uso anterior se caracteriza porque dicha composición es una composición farmacéutica para una administración oral, parenteral o intravenosa.
Descipción de las figuras
La figura 1 ilustra el mantenimiento de una composición corporal (% de masa grasa con relación al peso corporal) equivalente entre los diferentes grupos de animales, respectivamente animales normales (TSH), animales ovariectomizados (TOVX), animales normales tratados con hesperidina (HpSH), y animales ovariectomizados tratados con hesperidina (HpOVX). En las ordenadas se muestra el porcentaje de masa grasa.
La figura 2 ilustra el aumento de la densidad femoral metafisaria en las ratas intactas u ovariectomizadas que reciben el régimen de hesperidina, en comparación con las sometidas a una alimentación estándar. En las ordenadas se muestra la densidad ósea en g/cm^{3}.
La figura 3 ilustra la prevención, mediante hesperidina, del aumento de la resorción ósea inducida por la ovariectomía, evaluada mediante la medición de la excreción urinaria de desoxipiridinolina. En las ordenadas se muestra la medición de la relación molar desoxipiridinolina/creatinina en la orina.
La figura 4 ilustra la estimulación de la actividad osteoblástica (evaluada mediante la medición de los porcentajes plasmáticos de osteocalcina) en las ratas tratadas, con relación a los animales de control. En las ordenadas se muestra el porcentaje plasmático de osteocalcina expresado en mg/l.
La figura 5 ilustra la cinética de la diferenciación osteoblástica (aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina) estimulada por la hesperitina a 10 y 50 \muM sobre las células hPOB-terc en el paso 31. En las ordenadas se muestra la actividad de la fosfatasa alcalina expresada en \muM de paranitrofenol/hora/mg de proteínas. En las abscisas se muestra el tiempo expresado en días.
La figura 6 ilustra la estimulación de la acumulación de calcio en las células hPOB-terc (en el paso 31) mediante la hesperitina (a 50 \muM), después de 21 días de incubación. En las ordenadas se muestra la medición de la relación calcio^{==}/proteínas, expresada en \mug de Ca^{++}/mg de proteínas.
La figura 7 ilustra el control del consumo alimenticio a lo largo del tiempo en ratas ovariectomizadas no tratadas (OVX de control), o tratadas con la hesperidina (OVX Hesp), y en ratas normales de control (SH de control), o tratadas con hesperidina (SH Hesp). En las abscisas: el tiempo, de dos en dos días; En las ordenadas: gramos de alimentos consumidos.
La figura 8 ilustra el perfil de la evolución del peso de las ratas en los grupos (SH), (SH Hesp), (OVX) y (OVX Hesp). En las abscisas: Número de días; en las ordenadas: peso medio de los animales +/- desviación estándar.
La figura 9 ilustra la composición corporal, en porcentaje de masa grasa, de las ratas en los grupos (SH), (SH Hesp), (OVX) y (OVX Hesp). En las abscisas: grupo de animales; en las ordenadas: composición corporal, expresada en porcentaje de masa grasa.
La figura 10 ilustra el peso del útero de las ratas en los grupos (SH), (SH Hesp), (OVX) y (OVX Hesp). En las abscisas: grupo de animales; en las ordenadas: peso medio de los úteros, expresado en gramos.
La figura 11 ilustra la densidad femoral total (T-BMD) en las ratas en los grupos (SH), (SH Hesp), (OVX) y (OVX Hesp). En las abscisas: grupo de animales; en las ordenadas: densidad mineral femoral, expresada en g/cm^{2}.
La figura 12 ilustra la densidad mineral de la metáfisis proximal femoral (M-BMDp) en las ratas en los grupos (SH), (SH Hesp), (OVX) y (OVX Hesp). En las abscisas: grupo de animales; En las ordenadas: densidad mineral de la metáfisis proximal femoral, expresada en g/cm^{2}.
La figura 13 ilustra la densidad mineral diafisaria femoral (D-BMD) en las ratas en los grupos (SH), (SH Hesp), (OVX) y (OVX Hesp). En las abscisas: grupo de animales; en las ordenadas: densidad mineral diafisaria femoral, expresada en g/cm^{2}.
La figura 14 ilustra la carga femoral en la ruptura en las ratas en los grupos (SH), (SH Hesp), (OVX) y (OVX Hesp). En las abscisas: grupo de animales; en las ordenadas: carga femoral en la ruptura, expresada en newton
(N).
Descripción detallada de la invención
Según la invención, se proporciona una composición nutricional y una composición farmacéutica para el uso humano o veterinario, destinadas a estimular la formación del hueso y/o inhibir la resorción ósea en el ser humano o en el animal, y que comprenden, a título de compuesto activo, el compuesto de hesperidina o uno de sus derivados.
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La hesperidina es un compuesto glucósido natural encontrado principalmente en los cítricos, es decir, los frutos del género Citrus. La hesperidina está mayoritariamente presente en la piel de los cítricos, pero se encuentra asimismo en grandes cantidades en la pulpa y, por lo tanto, en el zumo de los cítricos, incluyendo las naranjas y los limones.
La hesperidina es un compuesto glucosilado que comprende un núcleo flavanona de hesperitina (3',5',5-trihidroxi-4'-metoxiflavanona), al que está enlazado de manera covalente un resto glucosídico de rutinosa, L-ramnosil-(\alpha1\rightarrow6)-glucosa), unida al grupo hidroxilo presente en el carbono en posición 7 de la hesperitina.
El compuesto de hesperidina es un compuesto de la familia de los flavonoides que se usa habitualmente en asociación con la vitamina C, a fin de potenciar la actividad biológica de la vitamina C, en particular reduciendo la desnaturalización de la vitamina C por oxidación. En está aplicación, se propone la hesperidina como agente auxiliar en el tratamiento de patologías cardiovasculares, en particular la hipertensión y las hemorragias.
La hesperidina se ha descrito asimismo como agente condro-protector, debido a su capacidad para inhibir la destrucción de la matriz de los condrocitos derivados del cartílago (solicitud de patente nº EP 633.022).
La hesperidina se propuso asimismo en el estado de la técnica como agente para prevenir la pigmentación de la piel (solicitud de patente alemana nº DE 19742025), como agente inhibidor de la HMG-CoA reductasa (patente US nº 5.763.414) o de la acil CoA-colesterol-O-acil transferasa (solicitud PCT nº WO 99/21549), o también de la agregación plaquetaria (solicitud de patente coreana nº KR 276.979).
De manera sorprendente, se ha demostrado según la invención que la hesperidina estimula la formación del hueso e inhibe la resorción ósea.
Tal como se ilustra mediante los ejemplos, la hesperidina induce un aumento de la densidad del tejido óseo metafisario (hueso trabecular) y de la densidad del hueso diafisario (hueso cortical), induciendo así una mejora de la mineralización ósea.
La hesperidina estimula asimismo la acreción ósea, tal como lo muestra el notable aumento de los porcentajes plasmáticos de osteocalcina observados en los animales que han recibido una alimentación suplementada con este compuesto.
También se ha demostrado que la hesperidina provoca una parada de la multiplicación de las células precursoras de los osteoblastos, así como su diferenciación en osteoblastos maduros, tal como se muestra mediante la inducción de un aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina. De la misma manera, la hesperidina induce un aumento de la acumulación de calcio en los osteoblastos.
Además, la hesperidina inhibe la resorción ósea en ratas ovariectomizadas, que es el modelo experimental animal de referencia que imita la osteoporosis humana.
En particular, se muestra según la invención que la hesperidina permite el mantenimiento del capital óseo durante el envejecimiento en individuos que han terminado el crecimiento, en particular en los individuos en situación de carencia hormonal, tal como se observa en las ratas ovariectomizadas que tienen 6 meses de edad, que son un modelo que imita la situación fisiológica de menopausia.
Estas dos actividades conjuntas de la hesperidina, respectivamente de formación de hueso y de inhibición de la resorción ósea, le confieren una gran utilidad como compuesto activo en el ser humano o en el animal, para mantener o restablecer el equilibrio del metabolismo óseo, es decir:
-
mantener constante a lo largo del tiempo, con la edad, las actividades de las células osteoblásticas y osteoclásticas, y prevenir así trastornos del metabolismo óseo;
-
o bien remediar un desequilibrio del metabolismo óseo, por ejemplo en trastornos tales como la osteoporosis, o también estimular la regeneración ósea, por ejemplo en caso de fisura o fractura del hueso.
Por lo tanto, la presente invención tiene por objeto el uso del compuesto de hesperidina o de uno de sus derivados para la preparación de una composición apropiada para mantener o restablecer el equilibrio del metabolismo óseo en el ser humano o en el animal, estimulando la formación del hueso y/o inhibiendo la resorción ósea.
Mediante el término "hesperidina" se entiende el compuesto (S)-7-[[6-O-(6-desoxi-\alpha-L-manopiranosil)-\beta-D-glucopiranosil]oxi]-2,3-dihidro-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona.
Mediante el término "derivado" de la hesperidina, se entiende según la invención los siguientes compuestos:
-
el compuesto hesperitina, constituido por el núcleo flavanona no glicosilado de la hesperidina, que tiene la siguiente fórmula: (S)-2,3-dihidro-5,7-dihidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona; 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavanona;
-
el \alpha-glucosil-hesperidina, que contiene una cadena de 1 a 20 restos de glucosa unidos entre sí mediante un enlace 1,4, estando la cadena de restos de glucosa unida a su vez mediante una unión de tipo 1,4 a la posición 4 del resto de glucosa de la hesperidina; se describen en particular estos derivados de la hesperidina y su procedimiento de preparación en la solicitud de patente nº EP 0.825.196 y en la patente US nº 6.048.712;
-
los compuestos de metil-hesperidina, en particular el compuesto 3^{1}-metil-7-(ramnosil-2-metil-glucosil)hesperidina y el compuesto 3^{1}-metilhesperidina, estando estos compuestos así como su procedimiento de preparación descritos en la patente US nº 858.784;
-
los conjugados de hesperitina y de sulfato o de glucurónido, que se encuentran con la hesperitina como productos de la metabolización de la hesperidina en la circulación sanguínea.
Mediante la expresión "estimulación de la formación del hueso", se entiende, según la invención, la capacidad de la hesperidina o de uno de sus derivados para estimular la actividad de los osteoblastos, y favorecer así la síntesis de la red proteica del hueso y el depósito de los minerales, sobre todo el calcio, en esta red proteica, es decir, para estimular la mineralización del hueso, también denominada acreción ósea.
Para verificar que el aporte de hesperidina a un ser humano o a un animal, en particular un mamífero, estimula la formación del hueso, el experto en la materia podrá en particular recurrir a medidas convencionales de densitometría, y verificar que el aporte de hesperidina o de uno de sus derivados, a una dosis dada, induce un crecimiento de la densidad ósea.
El experto en la materia puede recurrir asimismo a uno cualquiera de los demás ensayos descritos asimismo en los ejemplos, tales como la medición de la resistencia del hueso a la ruptura o también a la medición de la actividad de la fosfatasa alcalina y la medición de la acumulación del calcio en células osteoblásticas.
Mediante la expresión "inhibición de la resorción ósea", se entiende, según la invención, una inhibición de la actividad destructiva del tejido óseo mediante las células osteoclásticas. Para verificar que el aporte de hesperidina o de uno de sus derivados, en el ser humano o en el animal, inhibe la resorción ósea, el experto en la materia puede medir la excreción urinaria de desoxipiridinolina, tal como se describe en los ejemplos, siendo una disminución de la expresión de la desoxipiridinolina el reflejo de una inhibición de la resorción ósea.
El aporte de hesperidina o de uno de sus derivados a un organismo animal induce simultáneamente una estimulación de la formación del hueso y una inhibición de la resorción ósea, siendo el crecimiento global de la mineralización ósea, y por lo tanto de la densidad del hueso, el resultado de la inducción de estos dos mecanismos.
Para determinar si un sujeto presenta un estado de masa ósea reducida, y por lo tanto necesita un aporte de hesperidina o de uno de sus derivados, el experto en la materia podrá referirse en particular al informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1994, titulado "Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis" WHO Technical Series-843).
Una composición nutricional o una composición terapéutica que contiene hesperidina o uno de sus derivados como compuesto activo se destina, en primer lugar, a la prevención de la pérdida ósea debida a un desequilibrio en la remodelación del tejido óseo en el ser humano o en el animal, en particular en un mamífero no humano, en particular un mamífero doméstico como el perro o el gato, o también un caballo, en particular un purasangre.
Una composición tal como la definida anteriormente está destinada asimismo a favorecer el crecimiento óseo en los individuos jóvenes, a fin de obtener individuos que poseen una gran densidad ósea y, si es posible, de forma concomitante un pico de masa ósea elevado. En particular, una composición según la invención es útil durante la fase de crecimiento del ser humano, así como de otros mamíferos, en particular de los perros de grandes razas o con pedigrí, o también los caballos de carreras.
La composición que contiene hesperidina o uno de sus derivados está destinada asimismo a los individuos que presentan síntomas de carencia ósea, o susceptibles de padecer carencia ósea, es decir, un desequilibrio en la relación entre la formación del hueso y la resorción ósea que, si continúa, induce una disminución de la masa ósea. Una composición según la invención se destina asimismo a los individuos que presentan síntomas de carencias óseas que resultan de una fractura, de una intervención quirúrgica o también de una enfermedad dental.
En particular, una composición nutricional o farmacéutica destinada al uso humano o veterinario según la invención es útil en el tratamiento de patologías tales como la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la pérdida ósea o la osteolisis observada en la proximidad de una prótesis, las osteopatías metastásicas, la hipercalcemia debida a un cáncer, los mielomas múltiples, las enfermedades periodontales o también la osteoartritis.
La composición según la invención puede presentarse en forma de una composición nutricional o también en forma de una composición farmacéutica, tal como se describe a continuación.
También se ha demostrado, según la invención, que la hesperidina induce el cese de la multiplicación y provoca la diferenciación de las células osteoblásticas sin necesitar la presencia de agentes auxiliares tales como factores de diferenciación osteoblástica como la vitamina D3 y la dexametasona, contrariamente a numerosos compuestos anti-osteoporósicos descritos en el estado de la técnica. Esta observación experimental subraya el interés de la hesperidina y de sus derivados para estimular la formación del hueso e inhibir la resorción ósea, debido a que estos compuestos son biológicamente activos cuando se usan solos y, por lo tanto, no necesitan ser aportados al organismo en forma de una asociación de la hesperidina o de uno de sus derivados con otro compuesto tal como una vitamina.
Además, el hecho de que la hesperidina induzca un aumento no sólo de la densidad del hueso trabecular, sino también de la densidad del hueso cortical, demuestra el alto nivel de actividad biológica de esta molécula. En efecto, el hueso trabecular, que forma la cabeza del hueso y que está altamente vascularizado, es el lugar privilegiado de los intercambios de calcio entre el hueso y la circulación sanguínea, mientras que el hueso cortical, que forma el cuerpo recto del hueso y que está muy poco vascuralizado, es mucho menos susceptible de ser afectado rápidamente por cambios en su mineralización.
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Composiciones nutricionales que contienen hesperidina o uno de sus derivados
Tal como se ha mencionado ya anteriormente, numerosos trastornos relacionados con un desequilibrio del metabolismo óseo, tal como la osteoporosis, evolucionan progresivamente en un largo periodo de tiempo, y necesitan tratamientos crónicos. Por lo tanto, su prevención o su tratamiento se pueden realizar gracias a la aportación regular de hesperidina o de uno de sus derivados, preferentemente en forma de una composición nutricional.
De forma similar, un aporte nutricional regular de hesperidina a individuos jóvenes en crecimiento, hombres o animales, es tal que hace posible la obtención de una gran densidad ósea y un pico de masa ósea elevado, mediante estimulación de la formación del hueso cuando estos individuos llegan a la edad adulta.
Asimismo, un aporte nutricional regular de hesperidina es útil para prevenir la pérdida ósea que se produce con el envejecimiento.
La invención tiene asimismo por objeto una composición nutricional para estimular la formación del hueso y/o inhibir la resorción ósea, caracterizada porque comprende, a título de compuesto nutricional activo, el compuesto hesperidina o uno de sus derivados.
Mediante la expresión "composición nutricional" se entiende, según la invención, una composición que contiene hesperidina o uno de sus derivados, y que constituye una composición alimentaria o también un suplemento alimentario que no presenta las características de un medicamento.
Los diferentes usos del compuesto hesperidina o de uno de sus derivados para la preparación de una composición nutricional se definirán a continuación con las características técnicas de dicha composición nutricional.
Una composición nutricional según la invención se adapta preferentemente para una administración oral.
Según un primer aspecto, una composición nutricional según la invención es un alimento dietético usado para el mantenimiento de una buena salud del ser humano o del animal que lo ingiere. Dicha composición nutricional se denomina también comúnmente "alimento funcional", el cual se destina a ser consumido como parte integrante del régimen alimentario, o bien como suplemento alimentario, pero cuyo contenido de hesperidina o uno de sus derivados implica un papel fisiológico que va más allá del aporte de las necesidades nutritivas básicas.
Según un primer aspecto, dicha composición nutricional se destina a estimular la formación de huesos en los individuos jóvenes en fase de crecimiento.
Según un segundo aspecto, dicha composición nutricional se destina a prevenir la pérdida ósea que se produce con el envejecimiento.
Según un tercer aspecto, dicha composición nutricional se destina a prevenir o tratar trastornos relacionados con un desequilibrio en la relación entre la formación de huesos y la resorción ósea.
Según un cuarto aspecto, dicha composición nutricional se destina a tratar una carencia ósea que resulta de una fractura.
Según todavía otro aspecto, dicha composición nutricional se destina a prevenir o tratar patologías seleccionadas entre la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la pérdida ósea o la osteolisis observada en la proximidad de una prótesis, ostepatía metastásica, la hipercalcemia debida a un cáncer, los mielomas múltiples, las enfermedades periodontales o la osteoartritis.
Una composición nutricional según la invención, caracterizada porque comprende el compuesto hesperidina o uno de sus derivados como compuesto activo, puede presentarse en formas muy diversas de composiciones alimentarias y bebidas, incluyendo zumos, preferentemente zumos de frutas, yogures, helados, quesos, productos horneados tal como el pan, los bizcochos y los pasteles, productos lácteos, postres, productos dulces, barras de cereales, cereales para el desayuno, productos de aliño de alimentos (en particular especias y salsas), macedonias de frutas, compotas de frutas, etc.
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Una composición nutricional según la invención, caracterizada porque comprende el compuesto hesperidina o uno de sus derivados como compuesto activo, puede también presentarse en forma de una gran diversidad de productos destinados a la alimentación animal, en particular para el perro o el gato, ya sea en forma húmeda, en forma semi-húmeda o en forma seca, en particular en forma de croquetas.
Como ya se ha descrito anteriormente, la hesperidina es un compuesto que se encuentra naturalmente en los cítricos del género Citrus, en particular en las naranjas y en los limones, estando este compuesto contenido mayoritariamente en la piel de las frutas, pero se encuentra asimismo en cantidades significativas en la pulpa, tal como se describe en particular por MANSELL et al. (MANSELL R. L. et al., 1983, J. Agric. Food Chem., vol. 31:156-162), por ROUSEFF et al. (ROUSEFF R. L. et al., 1987, J. Agric. Food Chem., vol. 35:1027-1030) o también por GIL-IZQUIERDO et al. (GIL-IZQUIERDO A et al., 2001, J. Agric. Food Chem., vol. 49:1035-1041).
Según un primer aspecto, una composición nutricional según la invención puede presentarse en forma de un zumo de cítricos, en particular un zumo de naranja o un zumo de limón, y cuando sea apropiado en forma de un concentrado de zumo de cítricos.
Según un segundo aspecto, una composición nutricional según la invención puede consistir en una composición alimentaria enriquecida en cítricos o en extractos de cítricos, en particular de naranja o de limón.
Según un tercer aspecto, una composición nutricional según la invención puede presentarse en forma de cualquier producto, en particular cualquier bebida, aromatizado con pieles de cítricos, de zumo de cítricos, de pulpa de cítricos o cualquier otro extracto de cítricos, incluyendo la naranja y el limón.
Así, una composición nutricional según la invención, que se presenta en forma líquida o en forma sólida, en particular en forma de un polvo, puede consistir en un producto de extracción obtenido a partir de la piel o de la pulpa de un cítrico, o también comprender un producto de extracción obtenido a partir de la piel o de la pulpa de un
cítrico.
En particular, una composición nutricional según la invención se presenta en forma de una bebida, por ejemplo agua mineral, a la que se le añadió un extracto de la piel o de la pulpa de un cítrico, incluyendo la de una naranja o de un limón.
Según todavía otro aspecto, el producto de extracción se puede inicialmente enriquecer con hesperidina si se utiliza un procedimiento de extracción en particular adaptado para alcanzar dicho objetivo, tal como el procedimiento descrito en la Solicitud de patente japonesa nº JP 8.188.593, en la que el producto exprimido de las frutas del género Citrus se ajusta a pH 11,5 - 12,5, y después el líquido obtenido se centrifuga después de exprimirlo y de ajustar el pH, antes de un segundo ajuste del pH a 5-5,5, seguido de un calentamiento y de una última etapa de centrifugación previa a la recuperación del producto enriquecido con hisperidina. Otro procedimiento de extracción susceptible de ser usado para la obtención de un extracto enriquecido con hesperidina es el descrito en la solicitud de patente británica nº GB 486.898.
Para la obtención de un producto de extracción enriquecido con hesperidina a partir de cítricos, y más específicamente a partir de naranjas o de limones, el experto en la materia podrá también ventajosamente referirse a los procedimientos descritos respectivamente en las patentes US nº 2.400.693 y US nº 2.442.110.
Según otro aspecto, en una composición nutricional según la invención, la hesperidina o uno de sus derivados se produce mediante síntesis química.
Preferentemente, una composición nutricional según la invención comprende una cantidad del compuesto hesperidina o uno de sus derivados, adaptada para una administración diaria oral comprendida entre 0,01 mg y 500 mg.
Para un consumo en el ser humano, una composición nutricional según la invención comprende una cantidad de compuesto activo adaptada para un aporte diario de hesperidina o de uno de sus derivados, suministrada por dicha composición, comprendida entre 0,01 mg y 500 mg, preferentemente entre 0,1 mg y 500 mg, y de manera muy preferida entre 1 mg y 500 mg.
Para el consumo por un animal, específicamente un mamífero no humano, incluyendo el perro, el gato o el caballo, una composición nutricional según la invención está adaptada para una administración diaria de compuesto activo, suministrado por dicha composición, comprendida entre 1 mg y 500 mg, preferentemente entre 10 mg y 500 mg de hesperidina o de uno de sus derivados.
A título ilustrativo, un agua mineral suplementada con hesperidina o uno de sus derivados contendrá entre 0,01 y 500 mg de compuestos activos por litro, estimando el consumo humano medio diario de agua mineral como de aproximadamente 1 litro.
Según también otro aspecto, la composición nutricional anterior puede comprende otros compuestos nutricionales en combinación con la hesperidina o uno de sus derivados.
Así, la composición nutricional según la invención puede comprender asimismo una fuente de calcio, por ejemplo en forma de un compuesto orgánico o inorgánico fisiológicamente aceptable, tal como sales de calcio inorgánicas (cloruro de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, óxido de calcio, hidróxido de calcio o carbonato de calcio) o compuestos orgánicos que contienen calcio tal como el polvo de leche desnatada, el caseinato de calcio o también sales orgánicas de calcio (citrato de calcio, maleato de calcio, o sus mezclas).
La cantidad de calcio contenida en una composición nutricional según la invención está adaptada para una administración diaria, suministrada por dicha composición, comprendida entre 100 mg y 1.000 mg, preferentemente entre 200 mg y 700 mg, y de manera muy preferida entre 300 mg y 600 mg de calcio.
Una composición nutricional según la invención puede comprender asimismo vitaminas, tal como la vitamina A, la vitamina D, la vitamina E, la vitamina K, la vitamina C, el ácido fólico, la tiamina, la riboflavina, la vitamina B_{6}, la vitamina B_{12}, la niacina, la biotina o también el ácido pantoténico.
Una composición nutricional según la invención puede comprender asimismo elementos minerales y oligoelementos tales como sodio, potasio, fósforo, magnesio, cobre, zinc, hierro, selenio, cromo y molibdeno.
La composición nutricional puede comprender asimismo fibras solubles tales como agar-agar, alginato, algarroba, carragenano, goma arábiga, goma guar, goma de Caraya, pectina o goma xantana, estando estas fibras solubles en forma hidrolizada o no hidrolizada.
La composición puede asimismo comprender compuestos que son fuente de energía, en particular una o varias fuentes de hidratos de carbono seleccionados entre maltodextrinas, almidón, lactosa, glucosa, sacarosa, fructosa, xilitol y sorbitol.
Además, una composición nutricional según la invención puede asimismo comprender aromas naturales o artificiales, por ejemplo aromas de frutas tales como plátano, naranja, melocotón, piña o frambuesa, u otros aromas vegetales como vanilla, cacao, café, etc.
Como ya se ha mencionado anteriormente, una composición destinada a estimular la formación de huesos o a inhibir la resorción ósea según la invención también se puede presentar en forma de una composición farmacéutica, tal como se describe a continuación.
Composiciones farmacéuticas humanas o veterinarias según la invención
La invención tiene asimismo por objeto una composición farmacéutica humana o veterinaria para estimular la formación de huesos y/o para inhibir la resorción ósea, caracterizada porque comprende, a título de principio activo, el compuesto hesperidina o uno de sus derivados.
En particular, la invención se refiere al uso de la hesperidina o de uno de sus derivados para la preparación de una composición farmacéutica para el uso en el ser humano o veterinario, destinada a la prevención o al tratamiento de una patología relacionada con un desequilibrio del metabolismo óseo, es decir, una composición farmacéutica apropiada para estimular la formación de huesos y/o inhibir la resorción ósea.
Los usos de la hesperidina para la preparación de una composición farmacéutica se describirán a continuación en relación con las características técnicas de dicha composición farmacéutica.
Una composición farmacéutica según la invención comprende, como principio activo, la hesperidina o uno de sus derivados, en una cantidad adaptada para estimular la formación de huesos o inhibir la resorción ósea en individuos que necesiten dicho tratamiento.
Según un primer aspecto, una composición farmacéutica según la invención es útil para estimular la formación de huesos en los individuos jóvenes, humanos o animales, en fase de crecimiento, a fin de aumentar la densidad ósea alcanzada al principio de la edad adulta, y aumentar la masa ósea máxima (pico de masa ósea) al principio de la edad adulta.
Según un segundo aspecto, una composición farmacéutica humana o veterinaria según la invención es útil para prevenir la pérdida ósea que se produce con la edad, durante el envejecimiento.
Según un tercer aspecto, una composición farmacéutica humana o veterinaria según la invención es útil para prevenir o tratar trastornos o patologías relacionados con un desequilibrio en la relación entre la formación de huesos y la resorción ósea.
Según un cuarto aspecto, una composición farmacéutica humana o veterinaria según la invención es útil para tratar una carencia ósea que resulta de una fractura.
Según un quinto aspecto, una composición farmacéutica humana o veterinaria según la invención es útil para el tratamiento de patologías relacionadas con un desequilibrio de la remodelación ósea, tales como la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la pérdida ósea o la osteolisis observada en la proximidad de una prótesis, las osteopatías metastásicas, la hipercalcemia debida a un cáncer, los mielomas múltiples, las enfermedades periodontales o también la osteoartritis.
Puede tratarse de una composición farmacéutica humana o veterinaria, en particular para el perro o el gato, o también el caballo, en particular un purasangre.
La composición farmacéutica según la invención se presenta en una forma para la administración oral, parenteral o intravenosa.
En su forma destinada para la administración a seres humanos, una composición farmacéutica según la invención comprende ventajosamente una cantidad de hesperidina o de uno de sus derivados adaptada para una administración diaria del compuesto activo, suministrado por dicha composición, comprendida entre 0,01 mg y 500 mg.
En su forma destinada para una administración en el animal, particularmente un mamífero doméstico tal como el perro o el gato, una composición farmacéutica según la invención comprende una cantidad de hesperidina o de uno de sus derivados adaptada para una administración diaria del compuesto activo, suministrado por dicha composición, comprendida entre 1 mg y 500 mg.
Una composición farmacéutica según la invención comprende la hesperidina o uno de sus derivados en asociación con al menos un excipiente seleccionado de entre el grupo constituido por los excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se pueden encontrar fácilmente técnicas de preparación de composiciones farmacéuticas según la invención por el experto en la materia, por ejemplo en la obra Remmingston's Pharmaceutical Sciences, Mid. Publishing Co, Easton, PA, USA.
También se describen adyuvantes, vehículos y excipientes fisiológicamente aceptables en el trabajo titulado "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Segunda edición, American Pharmaceutical Association, 1994.
Para formular una composición farmacéutica según la invención, el experto en la materia podrá ventajosamente referirse a la última edición de la Farmacopea Europea o de la Farmacopea de los estados unidos de América (USP).
El experto en la materia podrá en particular, de forma ventajosa, referirse a la cuarta edición "2002" de la Farmacopea Europea, o también a la edición USP 25-NF 20 de la Farmacopea Americana (U.S. Pharmacopeia).
Ventajosamente, una composición farmacéutica tal como la definida anteriormente se adapta para una administración oral, parenteral o intravenosa.
Cuando la composición farmacéutica según la invención comprende al menos un excipiente farmacéutica o fisiológicamente aceptable, se trata, en particular, de un excipiente apropiado para una administración de la composición por vía oral, o de un excipiente apropiado para una administración de la composición por vía parenteral.
La invención se refiere asimismo a un método para prevenir o tratar un trastorno relacionado con un desequilibrio del metabolismo óseo, en particular un trastorno asociado con una pérdida de la masa ósea, comprendiendo dicho método una etapa durante la cual se administra a los pacientes una cantidad terapéuticamente eficaz de hesperidina o de uno de sus derivados, o también de una composición farmacéutica que contiene la hesperidina o uno de sus derivados.
Una composición farmacéutica que comprende hesperidina o uno de sus derivados según la invención se presenta indiferentemente en forma sólida o en forma líquida.
Para una administración oral, se prefiere una composición farmacéutica sólida, en forma de comprimidos, de cápsulas blandas o de cápsulas.
En forma líquida, se prefiere una composición farmacéutica en forma de una suspensión acuosa o de una suspensión no acuosa, o también en forma de una emulsión de agua en aceite o de aceite en agua.
Las formas farmacéuticas sólidas pueden comprender, como vehículos, adyuvantes o excipientes, al menos un agente diluyente, una aroma, un agente solubilizante, un agente lubricante, un agente de suspensión, un agente aglutinante, un agente disgregante y un agente de encapsulamiento.
Dichos compuestos son, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, manteca de cacao, etc.
Las composiciones en forma líquida pueden comprender asimismo agua, y cuando sea apropiado en mezcla con un propilenglicol o un polietilenglicol, y eventualmente también agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes.
Para la preparación de una composición farmacéutica según la invención, la hesperidina o uno de sus derivados se puede preparar según la enseñanza de los diferentes documentos de patente citados anteriormente en la descripción.
Preferentemente, se usará como fuente de hesperidina un producto de grado farmacéutico que contiene la hesperidina en forma pura o prácticamente pura, tal como la hesperidina comercializada por la compañía NINGBO LIWAH PHARMACEUTICAL Co Ltd., que pertenece al grupo SANJIU ENTREPRISE GROUP, que comprende 95% en peso de hesperidina en acetato de etilo.
Además, la invención se ilustra, sin estar limitada, mediante los ejemplos siguientes.
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Ejemplo 1 Efecto de la hesperidina sobre el metabolismo óseo en la rata ovariectomizada
El objetivo de este experimento era ensayar el impacto de la hesperitina sobre el metabolismo óseo de la rata ovariectomizada (OVX), en comparación con el de las ratas de control pseudoeudooperadas (SH). La hesperitina es una flavona cuya forma glucosilada (hesperidina) es específica de los cítricos, y más particularmente de la naranja. Este flavonoide no está presente en los demás productos vegetales. Las dietas experimentales se suplementaron en forma de hesperidina.
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A. Material y métodos
A fin de estudiar el eventual impacto de esta molécula sobre el tejido óseo, se usaron 40 ratas Wistar hembras de 3 meses (266 \pm 2 g). Estos animales se adaptaron a una dieta semi-sintética básica durante los 7 días anteriores al comienzo del periodo de experimentación. A D0, se pseudoeudooperaron 20 ratas, y se ovariectomizaron las otras 20. Repartidas en grupos de 10, se sometieron a diversas dietas alimentarias, durante 3 meses, al final de los cuales se sacrificaron. La última semana antes del sacrificio, de D85 a D90, las ratas se monitorizaron y se recogió una muestra de la orina (en un periodo de 24 horas). También se midió la composición corporal de las ratas. Durante el sacrificio, se extrajeron el plasma y los fémures para diferentes análisis [Fémures: resistencia a la ruptura, densitometría; Plasma: osteocalcinemia (marcador de la actividad osteoblástica), porcentaje de hesperitina; Orina: desoxipiridinolina (marcador de la resorción ósea)]. Durante todo el tiempo del experimento, las ratas se pesaban una vez por semana. La cantidad diaria de alimento distribuido a cada animal era de 20 g.
Distribución en grupos
10 T SH y 10 T OVX: ratas pseudoeudooperadas u ovariectomizadas que reciben una dieta de control estándar durante 3 meses.
10 Hp SH y 10 Hp OVX: ratas pseudoeudooperadas u ovariectomizadas que reciben una dieta de control estándar suplementada con hesperidina (0,5%) durante 3 meses.
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B. Resultados B. 1 Evolución ponderal y composición corporal
Los resultados se representan en la figura 1. Los valores se expresan en medias \pm SEM. Las ratas han presentado una evolución ponderal habitual. Aunque al final del periodo experimental el peso corporal (g) de los animales OVX era significativamente mayor en comparación con los pseudoeudooperados [T SH: 326,6 \pm 9,4; T OVX: 363,3 \pm 7; Hp SH: 335,4 \pm 15,4; Hp OVX: 406,3 \pm 12,7], entre los grupos no se observó ninguna diferencia significativa en cuanto a la composición corporal (% de masa grasa con relación al peso corporal total).
B. 2 Peso uterino
Se evaluó el peso uterino a fin de validar la castración. La ovariectomía indujo efectivamente una atrofia de este órgano (mg), en comparación con los SH (p<0,01). Puesto que este parámetro no se modificó mediante el consumo de hesperidina, esta molécula parece que carece por lo tanto de efecto uterotrófico.
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TABLA 1
1
B. 3 Biomecánica femoral
El diámetro y la longitud (mm) de los fémures no se modificaron significativamente por el tratamiento.
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TABLA 2 Resistencia femoral a la ruptura
2
Aunque la ovariectomía no haya disminuido significativamente la resistencia femoral a la ruptura (N), las ratas ovariectomizadas y que reciben una dieta suplementada con hesperidina tienden hacia una mejora de este parámetro.
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B. 3 Densitometría
Las densidades se expresan en g/cm^{2}.
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TABLA 3 Densidad femoral total (T-BMD)
3
La ovariectomía induce una disminución significativa de la densidad femoral total de las ratas que reciben una dieta de control, en comparación con las pseudoeudooperadas. Sin embargo, el consumo de hesperidina previene totalmente esta desmineralización y, además, mejora significativamente este parámetro en las SH.
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Densidad femoral metafisaria (M-BMD) (figura 2)
Los resultados relativos al fémur entero se verifican asimismo a nivel de la zona metafisaria esencialmente constituida por hueso trabecular. Se demuestra asimismo la mejora de la mineralización en los animales no castrados que han consumido la molécula (por comparación con T SH).
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Densidad femoral diafisaria (M-BMD)
La zona diafisaria está constituida por hueso cortical.
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TABLA 4
4
El consumo de hesperidina mejora significativamente (p<0,05) este parámetro, en comparación con otros grupos que reciben una dieta estándar, tanto en las ratas OVX como SH.
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B. 4 Biomarcadores óseos Excreción urinaria de desoxipiridinolina (figura 3)
La ovariectomía induce un aumento significativo de la resorción ósea (p<0,01 frente a TSH). Este fenómeno se evita mediante el consumo de hesperidina por las ratas OVX. De forma similar, en las ratas Hp SH, la excreción urinaria de DPD está significativamente disminuida en comparación con las T SH.
Porcentajes plasmáticos de osteocalcina (figura 4)
El consumo de hesperidina estimula la acreción ósea (Hp SH frente a T SH; Hp OVX frente a T OVX; p<0,05), siendo la osteocalcina un testigo de la actividad osteoblástica.
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Porcentajes circulantes de hesperitina
La hesperidina es realmente un glucósido de la hesperitina (hesperitina-7-ramnoglucósido). El porcentaje plasmático medio de aglucona encontrado en las ratas OVX, como las SH, que reciben las dietas suplementadas de hesperidina era de 12,53 \pm 2,48 \muM. Por el contrario, no se detectó ninguna traza de hesperitina en las ratas que reciben la dieta de control.
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Conclusión del Ejemplo 1
El conjunto de los resultados de este experimento indica que la hesperidina es capaz de prevenir la pérdida ósea tras la deficiencia estrogénica en la rata ovariectomizada. Este efecto parece ser debido a una disminución de la resorción ósea, conjutamente con una aceleración de la actividad osteoblástica. Se observa incluso un efecto beneficioso de esta flavona en ratas intactas (pseudooperadas) que tienen, por lo tanto, un estatuto hormonal y un metabolismo óseo normal.
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Ejemplo 2 Efecto de la hesperitina sobre las células hPOB-terc (Lignée immortalisée d'ostéoblastes de périoste humain, Darimont et al., 2002)
Se han ensayado tres concentraciones de hesperitina en el medio de cultivo de hPOB inoculadas hasta la confluencia: 1, 10 y 50 \muM. Por otra parte, estos medios estaban desprovistos de factores de diferenciación osteoblástica (vitamina D3 y dexametasona). El control contenía DMSO (estando la hesperitina disuelta en el DMSO) al 0,1%. Las células se incubaron en estos medios durante 35 días. La actividad de la fosfatasa alcalina, marcador de diferenciación osteoblástica, se midió sobre un lisado celular usando un kit comercializado (Sigma nº 247). Las células se habían recolectado a 0, 4, 8 y 12 días de incubación. El contenido cálcico de las células, el testigo de mineralización, se cuantificó sobre un lisado celular después de 21 días de incubación en los diferentes medios, con la ayuda de un kit comercializado (Sigma nº 587).
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Resultados Actividad de la ALP
La actividad de la fosfatasa alcalina, y por lo tanto la diferenciación osteoblástica, se estimula mediante la presencia de hesperitina en el medio, de manera dependiente de la dosis. Las dosis 10 y 50 \muM aumentan este proceso a partir del 4º día de experimentación, alcanzándose una meseta el 8º día de incubación. Si la hesperitina al 50 \muM resulta ser la más eficaz, una concentración de 1 \muM, por el contrario, carecería de efecto, en comparación con las células no tratadas.
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Acumulación del calcio en las células
Después de 21 días de incubación, sólo la dosis de 50 \muM de hesperitina parece estimular el depósito cálcico, en comparación con el contenido de calcio en las células de control (0,1% de DMSO).
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Ejemplo 3 Efecto de la hesperidina sobre el metabolismo óseo en la rata ovariectomizada de seis meses A. Material y métodos
El experimento se realizó sobre 48 ratas Wistar hembras de 6 meses: 24 ovariectomizadas (OVX) y 24 pseudoeudooperadas (SH).
Los animales se pusieron en jaulas individuales a una temperatura controlada de 21 \pm 1ºC, según un ciclo nictemeral de 12 h-12 h.
\newpage
Después de la intervención quirúrgica en el D0, los animales se acostumbraron durante siete días. Al final de este periodo de adaptación, los roedores se repartieron en base a los parámetros ponderales en 4 grupos homogéneos, y recibieron diariamente durante 72 días, 22 g de las siguientes dietas:
\rightarrow
grupo SH: 12 ratas pseudooperadas alimentadas con la dieta de control
\rightarrow
grupo OVX: 12 ratas ovariectomizadas que han recibido la dieta de control
\rightarrow
grupo SH Hp: 12 ratas pseudoeudooperadas alimentadas con la dieta de hesperidina
\rightarrow
grupo OVX Hp: 12 ratas ovariectomizadas que han recibido la dieta de hesperidina.
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Cuando se sacrificaron (D90), los animales se anestesiaron mediante una inyección intra-peritoneal de cloral (Fluka; disolución al 8%; 0,4 ml/100 g de peso real). Se recogieron muestras de sangre de la aorta abdominal. Se pesó el útero.
Los fémures se extrajeron y se retiraron de los tejidos blandos adyacentes, y después se conservaron en etanol al 80% para la determinación de la densidad ósea.
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B. Resultados 1. Consumo alimentario
La cantidad de alimentos distribuidos se calculó en base al nivel de consumo medio más bajo la semana anterior al ensayo (grupo SH).
Los resultados se representan en la Figura 7.
Los resultados de la Figura 7 muestran que no se observa ninguna diferencia significativa a nivel de la alimentación de los animales de los diferentes grupos.
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2. Evolución ponderal
Los resultados de la evolución ponderal se representan en la Figura 8.
El perfil ponderal de los animales de todos los grupos presenta una evolución similar, es decir, un aumento entre el principio y el final del experimento, independientemente del grupo considerado.
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3. Composición corporal
Los resultados de la medición de la composición corporal se representan en la Figura 9.
La composición corporal de los animales en los diferentes grupos no se modifico de manera significativa, independientemente del tratamiento sufrido por los individuos.
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4. Peso uterino
Los resultados se representan en la Figura 10.
La atrofia uterina que sigue a la ablación ovárica no se evita mediante el consumo de hesperidina.
Los resultados representados en la Figura 10 muestran, por lo tanto, que la hesperidina está desprovista de efecto uterotrófico.
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5. Densidad mineral ósea
Los resultados de la medición de la densidad mineral ósea se representan en las figuras 11, 12 y 13. Los resultados de la medición de la densidad mineral femoral total se representan en la figura 11. Los resultados de la medición de la densidad mineral de la metáfisis proximal femoral se representan en la Figura 12. Los resultados de la medición de la densidad mineral diafisaria femoral se representan en la Figura 13.
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La castración se traduce en una desmineralización del fémur, demostrado mediante una densidad mineral ósea total (g/cm^{2}) reducida. Este proceso se evita (al menos parcialmente) mediante el consumo de hesperidina.
Se demuestra un perfil similar a nivel trabecular (Fig. 12), así como en el hueso cortical (Fig. 13).
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6. Propiedades biomecánicas
Se analizaron las propiedades mecánicas del fémur de los individuos de los diferentes grupos de animales. Los resultados se representan en la Figura 14.
Las propiedades biomecánicas del fémur están deterioradas por la deficiencia estrógena. El consumo de hesperidina (OVX Hp) permitió preservarlas, incluso mejorarlas en los animales intactos.
En conclusión, el conjunto de los resultados del ejemplo 3 muestra que la hesperidina posee una actividad osteoprotectora, en un modelo experimental de la pérdida ósea relacionada con el envejecimiento.

Claims (19)

1. Uso del compuesto hesperidina o de uno de sus derivados seleccionados entre la hesperitina, una metil-hesperidina, un conjugado de hesperitina y de sulfato o de glucurónido y la \alpha-glucosil-hesperidina que contiene una cadena de 1 a 20 restos de glucosa enlazados entre sí mediante un enlace 1,4, estando la cadena de restos de glucosa enlazada a su vez mediante un enlace de tipo 1,4 en la posición 4 del resto de glucosa de la hesperidina, como compuesto activo en la estimulación de la formación del hueso y/o en la inhibición de la resorción ósea, para la preparación de una composición destinada a estimular la formación del hueso y/o inhibir la resorción ósea en el ser humano o en el animal.
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha composición es una composición nutricional adaptada para una administración oral.
3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque dicha composición nutricional está destinada a estimular la formación del hueso en los individuos jóvenes en fase de crecimiento.
4. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque dicha composición nutricional está destinada a prevenir la pérdida ósea que se produce con el envejecimiento.
5. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque dicha composición nutricional está destinada a prevenir o tratar trastornos relacionados con un desequilibrio de la relación entre la formación del hueso y la resorción ósea.
6. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque dicha composición nutricional está destinada a tratar una carencia ósea que resulta de una fractura.
7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque dicha composición nutricional está destinada a prevenir o tratar patologías seleccionadas entre la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la pérdida ósea o la osteolisis observada en la proximidad de una prótesis, osteopatías metastásicas, la hipercalcemia debida a un cáncer, los mielomas múltiples, las enfermedades periodontales o la osteoartritis.
8. Uso según una de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque dicha composición nutricional se presenta en forma de bebidas, incluyendo zumos, preferentemente zumos de frutas, yogures, helados, quesos, productos horneados tales como el pan, las galletas y los pasteles, productos lácteos, postres, productos dulces, barras de cereales, cereales para el desayuno, productos de aliño de los alimentos, macedonias de frutas o compotas de frutas.
9. Uso según una de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque dicha composición nutricional se presenta en forma de un producto destinado a la alimentación animal, en forma húmeda, semi-húmeda o seca.
10. Uso según una de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado porque el compuesto hesperidina o uno de sus derivados se presenta en forma de un producto de extracción obtenido a partir de la piel o de la pulpa de un cítrico.
11. Uso según una de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizado porque dicha composición nutricional está adaptada para una administración oral de una cantidad diaria comprendida entre 0,01 y 500 mg del compuesto hesperidina o de uno de sus derivados.
12. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha composición es una composición farmacéutica humana o veterinaria.
13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha composición farmacéutica está destinada a estimular la formación del hueso en individuos jóvenes en fase de crecimiento.
14. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha composición farmacéutica está destinada a prevenir la pérdida ósea que se produce durante el envejecimiento.
15. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha composición farmacéutica está destinada a prevenir o tratar una patología relacionada con un desequilibrio de la relación entre la formación del hueso y la resorción ósea.
16. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha composición farmacéutica está destinada a tratar una carencia ósea que resulta de una fractura.
17. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha composición está destinada a prevenir o tratar una patología seleccionada entre la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la pérdida ósea o la osteolisis observada en la proximidad de una prótesis, las osteopatías metastásicas, la hipercalcemia debida a un cáncer, los mielomas múltiples, las enfermedades periodontales o la osteoartritis.
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18. Uso según una de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizado porque dicha composición farmacéutica se presenta en una forma para la administración oral, parenteral o intravenosa.
19. Uso según una de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizado porque dicha composición farmacéutica está adaptada para una administración oral de una cantidad diaria comprendida entre 0,01 y 500 mg del compuesto hesperidina o de uno de sus derivados.
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