CN101801960A - 甲状腺激素类似物的前药 - Google Patents

甲状腺激素类似物的前药 Download PDF

Info

Publication number
CN101801960A
CN101801960A CN200880107432A CN200880107432A CN101801960A CN 101801960 A CN101801960 A CN 101801960A CN 200880107432 A CN200880107432 A CN 200880107432A CN 200880107432 A CN200880107432 A CN 200880107432A CN 101801960 A CN101801960 A CN 101801960A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
dihydro
propyl
pyridazine
sec
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880107432A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101801960B (zh
Inventor
南希-爱伦·海恩斯
南森·罗伯特·斯科特
杰斐逊·赖特·蒂利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101801960A publication Critical patent/CN101801960A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101801960B publication Critical patent/CN101801960B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)化合物及其药用盐和酯，其中取代基如说明书中所公开。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗疾病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病以及其它相关的病症和疾病，还可用于其它疾病如NASH、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关的其它病症和疾病。

Description

甲状腺激素类似物的前药
本发明涉及可用于治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退，甲状腺癌和相关病症和疾病的甲状腺激素受体激动剂，特别涉及式(I)化合物，
Figure GPA00001058606800011
其中：
R1是-OH，O-连接的氨基酸，-OP(O)(OH)2或-OC(O)-R2；
R2是低级烷基，烷氧基，烷基酸，环烷基，杂环烷基，-(CH2)n-杂环烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)n-杂芳基；并且n是0或1；
或其药用盐和酯。
式(I)化合物是新型甲状腺激素受体激动剂的前药，特别是哒嗪酮类似物。本发明还涉及具有这些前药的药物组合物和它们用于治疗代谢疾病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病的方法。这种化合物还可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。
甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢平衡是关键的(Paul M.Yen，生理学评论(Physiological review))，81(3)卷：1097-1126页(2001))。甲状腺激素的循环水平由下丘脑/垂体/甲状腺(HPT)轴中的反馈机制紧密调节。导致甲状腺功能减退或者甲状腺机能亢进的甲状腺功能清楚地表明，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢率、体温、胆固醇、骨骼、肌肉和行为发挥深远的影响。
甲状腺激素由甲状腺产生并且以下面的两种不同的形式分泌到循环系统中：3，5，3’，5’-四-碘-L-甲状腺原氨酸(T4)和3，5，3’-三-碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。尽管T4是由甲状腺分泌的主要形式，但是T3是生理上更活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化成T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要在肝和肾中。甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体(TR)介导(M.A.Lazar，内分泌评论(Endocrine Reviews)，14卷：348-399页(1993))。TR属于已知为核受体的超家族。TR与担当配体-诱导的转录因子的类维生素A受体形成杂二聚体。TR具有配体结合结构域，DNA结合结构域和氨基末端结构域，并且通过与DNA响应要素以及与各种核共-活化剂和共-阻遏剂的相互作用而调节基因表达。甲状腺激素受体源自两个分开的基因，α和β。这些不同的基因产物通过差别的RNA加工而产生多种形式的它们各自的受体。主要的甲状腺受体同工型是α1、α2、β1和β2。甲状腺激素受体α1、β1和β2结合甲状腺激素。已经显示，甲状腺激素受体亚型在它们对于特殊生理响应的贡献方面可以不同。最近的研究表明，TRβ1在肝中在调节TRH(促甲状腺激素释放激素)和调节甲状腺激素的作用中起重要作用。TRβ2在调节TSH(甲状腺刺激激素)方面起主要作用(Abel等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，104卷：291-300页(1999))。TRβ1在调节心率方面起重要作用(B.Gloss等，内分泌学(Endocrinology)，142卷：544-550页(2001)；C.Johansson等，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)，275卷：R640-R646页(1998))。
如果副作用可最小化或者消除，则甲状腺激素的一些作用可以具有治疗益处(Paul M.Yen，生理学评论(Physiological Reviews)，81(3)卷：1097-1126页(2001)；Paul Webb，药物研究的专家观点(Expert Opin.Investig.Drugs)，13(5)卷：489-500页(2004))。例如，甲状腺激素增加代谢率、氧消耗和热量产生，从而降低体重。降低体重将通过改善与肥胖有关的共发病而对肥胖患者具有有益效果，并且还可以对于患有2型糖尿病的肥胖患者的血糖控制具有有益效果。
甲状腺激素的另一在治疗上的有益效果是降低血清低密度脂蛋白(LDL)(Eugene Morkin等，分子和细胞心脏病学杂志(Journal of Molecularand Cellular Cardiology)，37卷：1137-1146页(2004))。已经发现，甲状腺机能亢进与低的总血清胆固醇有关，这归因于甲状腺激素增加肝LDL受体表达并且刺激胆固醇向胆汁酸的代谢(J.J.Abrams等，脂类研究杂志(J.Lipid Res.)，22卷：323-38页(1981))。甲状腺功能减退又与高胆固醇血症有关，并且已知甲状腺激素替代疗法降低了总胆固醇(M.Aviram等，临床生化(Clin.Biochem.)，15卷：62-66页(1982)；J.J.Abrams等，脂类研究杂志(J.Lipid Res.)，22卷：323-38页(1981))。在动物模型中，甲状腺激素已经显示出具有增加HDL胆固醇和通过增加apo A-1的表达提高LDL向HDL的转化率的有益效果，apo A-1是HDL的主要脱辅基脂蛋白之一(Gene C.Ness等，生化药理学(Biochemical Pharmacology)，56卷：121-129页(1998)；G.J.Grover等，内分泌学(Endocrinology)，145卷：1656-1661页(2004)；G.J.Grover等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，100卷：10067-10072页(2003))。通过其对LDL和HDL胆固醇的作用，可能的是，甲状腺激素还可以降低动脉粥样硬化和其它心血管疾病的危险。动脉粥样硬化血管病的发病率与LDL胆固醇水平直接相关。另外，有证据表明，甲状腺激素降低脂蛋白(a)，一种重要的危险因子，其在动脉粥样硬化患者中升高(Paul Webb，药物研究的专家观点(Expert Opin.Investig.Drugs)，13(5)卷：489-500页(2004)；deBruin等，临床内分泌代谢杂志(J.Clin.Endo.Metab.)，76卷：pp.121-126页(1993))。
鉴于肥胖及其共发病，糖尿病，代谢综合征和动脉粥样硬化血管病的发病率呈流行趋势上升，高度需要能够治疗这些疾病的化合物的应用。迄今，天然存在的甲状腺激素的治疗用途受到与甲状腺机能亢进、特别是心血管毒性有关的不利副作用的限制。
因此，已经进行了努力以合成具有增加的甲状腺激素受体β选择性和/或组织选择作用的甲状腺激素类似物。这种甲状腺激素模拟物可以产生体重、脂类、胆固醇和脂蛋白的适宜下降，对心血管功能或下丘脑/垂体/甲状腺轴的正常功能具有降低的影响(A.H.Underwood等，自然(Nature)，324卷：425-429页(1986)，G.J.Grover等，PNAS，100卷：10067-10072页(2003)；G.J.Grover，内分泌学(Endocrinology)，145卷：1656-1661页(2004)；Yi-lin Li等，PCT国际申请WO 9900353(1999)；Thomas S.Scanlan等，PCT国际申请WO 9857919(1998)；Keith A.Walker等，美国专利号5,284,971(1994)；Mark D.Erion等，PCT国际申请WO 2005051298(2005)；Malm Johan，最新药物设计(Current Pharmaceutical Design)，10(28)卷：3525-3532页(2004)；患者治疗的专家观点(Expert Opin.Ther.Patents)，14卷：1169-1183页(2004)；Thomas S.Scalan，药物研发的最新观点(CurrentOpinion in Drug Discovery&Development)，4(5)卷：614-622页(2001)；PaulWebb，药物研究的专家观点(Expert Opinion on Investigational Drugs)，13(5)卷：489-500页(2004))。
避免甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的不良效果同时保持甲状腺激素的有益效果的甲状腺激素类似物的开发将打开治疗以下疾病患者的新的途径：代谢疾病如肥胖，高脂血症，高胆固醇血症，糖尿病和其它病症和疾病如肝脂肪变性和NASH，动脉粥样硬化，心血管疾病，甲状腺功能减退，甲状腺癌，甲状腺疾病，以及相关病症和疾病。
先前已经公开了与本发明化合物结构不同的哒嗪酮化合物(Teruomi等，农业和生物化学(Agricultural and Biological Chemistry)，38(6)卷：1169-76(1974)；P.D.Leeson等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，32卷：320-326页(1989)；欧洲专利申请EP 188351(1986)；Damien JohnDunnington，PCT国际申请WO 9702023(1997)；和欧洲专利申请EP 728482(1996))。
然而，仍然需要具有甲状腺激素的有益效果同时又避免不良效果的新型甲状腺激素前药，例如，新的哒嗪酮前药。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物
Figure GPA00001058606800051
其中：
R1是-OH，O-连接的氨基酸，-OP(O)(OH)2或-OC(O)-R2；
R2是低级烷基，烷氧基，烷基酸，环烷基，杂环烷基，-(CH2)n-杂环烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)n-杂芳基；并且n是0或1；
或其药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐和药用载体。
本发明提供式(I)化合物，特别是作为式(Ia)化合物的前药的化合物：
Figure GPA00001058606800052
应该理解，此处采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制。此外，尽管类似或等价于此处描述的那些的任何方法、装置和材料均可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
术语“前药”是指这样的化合物，其在表现出它们的药理学作用之前经历转化。药物的化学改性以克服药理学问题已经被称作“药物潜伏化”。药物潜伏化是化学改性生物学上活性的化合物以形成新的化合物，该新的化合物在体内被酶攻击时将释放母体化合物。母体化合物的化学改造是使得在物理化学性质上的变化将影响吸收、分布和/或酶代谢。药物潜伏化的定义也已经延伸到包括母体化合物的非酶性再生。再生是作为水解、解离和其它不必是酶介导的反应的结果而发生的。术语前药，潜伏药(latentiateddrug)和生物-可逆性衍生物是可以互换使用的。通过推论，潜伏化意味着时间延迟要素或在生物活性母体分子体内再生中涉及时间成分。术语前药通常用于包括潜伏药以及在给药后转化成与受体结合的实际物质的那些物质。术语前药是在表现出它们的药理学作用之前经历生物转化的药剂的通称。有用的参考文献是前药：挑战和回报(Prodrugs；Challenges andRewards)，第1和2卷，V.Stella，R.T.Borchardt，M.J.Hageman，R.Oziyai，H.Maag和J.W.Tilley，编辑，Springer，2007。
在本文中，单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“环烷基”是指3到7个碳原子、优选3到6个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步示例为如环丙基，环丁基，环戊基和环己基的基团。在一个优选的实施方案中，“环烷基”部分可以任选被1、2、3或4个取代基取代，其中每个取代基独立地为，例如，羟基，烷基，烷氧基，卤素或氨基，除非另外具体指出。环烷基部分的实例包括，但不限于，任选取代的环丙基，任选取代的环丁基，任选取代的环戊基，任选取代的环戊烯基，任选取代的环己基，任选取代的环己烯，任选取代的环庚基等，或本文中具体实例的那些。环烷基的取代基的优选实例是低级烷基。
术语“杂环烷基”表示环烷基环，其中1、2或3个碳环原子被杂原子如N、O或S代替。杂环烷基的实例包括，但不限于，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，哌啶等。杂环烷基可以是未取代的或单-、二-或三取代的，特别是被低级烷基单、二或三取代的。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”是指1到6个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如下的基团：甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，仲-丁基，异丁基，叔-丁基，正-戊基，3-甲基丁基，正-己基，2-乙基丁基等。
术语“芳基”是指芳族一价单-或多碳环基团，如苯基或萘基，优选苯基。
烷基和芳基可以是取代或未取代的。在取代的情况下，通常存在例如1到3个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括，例如：含碳基团如烷基、芳基、芳烷基(例如取代的苯基、取代和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤代烷基(例如三氟甲基)；含氧基团如醇(例如羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(例如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基)、醛(例如甲醛)、酮(例如烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳羰基烷基)、酸(如酸取代基位于烷基上时的“烷基酸”，优选乙酸、丙酸和丁酸)、酸衍生物如酯(例如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基)、酰胺(例如氨基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单-或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基、芳氧基(arloxy)羰基氨基、氨基羰基氧基、单-或二-烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)和脲(例如单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如氨基、单-或二-烷基氨基、氨基烷基、单-或二-烷基氨基烷基)、叠氮化物、腈(例如氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；和杂环基团。特别优选的烷基的任选取代基是氨基。本文中与术语“烷基”组合使用的术语“酸”表示“羧基”。
单独或和其它基团组合的术语″杂芳基″表示具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环基团，所述芳族环含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为C。杂芳基的实例为吡啶基，吡嗪基和嘧啶基。杂芳基的1个或2个环碳原子可以被羰基代替。上述杂芳基可以被1、2或3个取代基、优选1个或2个取代基独立地取代，所述取代基例如，卤素，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，氨基C1-6烷基，单-或二-取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氰基，酰基，氨基甲酰基，单-或二-取代的氨基，氨基羰基，单-或二-取代的氨基-羰基，氨基羰基C1-6烷氧基，单-或二-取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基，羟基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基，杂芳基C1-6烷氧基，杂环基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基，氨基甲酰基C1-6烷氧基和羧基C1-6烷氧基，优选卤素，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，单-C1-6烷基取代的氨基，二-C1-6烷基取代的氨基，氨基C1-6烷基，单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氨基甲酰基，单-或二-取代的氨基-羰基，羟基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基和氰基。
低级烷基可以是取代或未取代的，优选未取代的。在取代的情况下，通常存在例如1到3个取代基，优选1个取代基。
本文使用的术语“烷氧基”表示烷基-O-，并且“烷酰基”表示烷基-CO-。烷氧基取代基或者含烷氧基的取代基可以被例如一个以上的烷基取代。
本文使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团，优选氟、氯或溴基团，更优选氟或氯基团。
本文使用的术语“O-连接的氨基酸”表示天然的或合成的任何氨基酸，其经由所述氨基酸的羧基的氧、优选经由所述氨基酸的羧基末端的羧基连接至分子。氨基酸的优选实例为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸和(S)-2-氨基-丙酸。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或者碱加成盐，这些盐保持了式I化合物的生物有效性和性质并且是由合适的有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的那些，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和氢氧化季铵例如氢氧化四甲铵的那些。将药物化合物(即，药)化学改性成盐是公知的技术，其用于试图改善包括物理或化学稳定性的性质，例如，化合物的吸湿性，流动性或者溶解性。参见，例如，H.Ansel等，《药物剂型和递药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》，(第6版，1995)，196和1456-1457页。优选盐酸盐。
“药用酯”是指含有羧基的式I化合物的常规酯化的化合物，该酯保留了式I化合物的生物效力和性质并且在体内解离成相应的活性羧酸。在体内解离(在这种情况下，水解)成相应的羧酸的酯基的实例是其中氢被低级烷基取代的那些，所述低级烷基任选被例如杂环、环烷基等取代。取代的低级烷基酯的实例是其中低级烷基被吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪等取代的那些。在体内被解离的基团可以是，例如，乙基、吗啉代乙基和二乙基氨基乙基。与本发明相关，-CONH2类似于酯，因为-NH2在体内可以被裂开并且被羟基取代，形成相应的羧酸。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如pamoic acid结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿的药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它的治疗上有价值的物质，包括除了式I的那些以外的另外的活性成分。
按照本发明的化合物的“治疗有效量”或“剂量”可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式测定。该剂量将在每个具体的情形中针对个体需要而调整，包括给药的具体化合物，给药途径，治疗病症，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于重约70Kg的成人患者的情形中，约0.01mg/kg至约50mg/kg的日剂量应当是适当的，尽管在有迹象表明时可以超过上限。剂量优选为约0.3mg/kg至约10mg/kg每天。优选的剂量可以为约0.70mg/kg至约3.5mg/kg每天。日剂量可以作为单剂量或分剂量给药，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注给予。
优选其中R1是-OC(O)-R2的式(I)化合物。
还优选式(I)化合物，其中R1是-OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2，-OC(O)CH[CH(CH3)(CH2CH3)]NH2或-OC(O)CH(CH3)NH2。
优选其中R2是低级烷基的式(I)化合物。
还优选式(I)化合物，其中R2是环烷基，杂环烷基，-(CH2)n-杂环烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)n-杂芳基。
进一步优选其中R2是环戊烷基的式(I)化合物。
而且，优选其中环烷基被低级烷基取代的式(I)化合物。
优选式(I)化合物，其中R2是甲基，乙基，叔-丁基，丙基，异丙基，甲氧基，吗啉基，苯基，吡嗪基，嘧啶基，甲基-哌嗪基，-CH2-吗啉基，羧基乙基，吡啶基-甲基，吡啶基，环戊烷基，氨基-乙基，氨基-甲基-丙基或氨基-甲基-丁基。
还优选式(I)化合物，其中R2是吗啉基，-CH2-吗啉基或-CH2-N-甲基哌嗪基；
优选式(I)化合物，其中杂环烷基或-CH2-杂环烷基被低级烷基取代。
另外，优选其中R2是苯基的式(I)化合物。
而且，优选其中R2是吡嗪基、嘧啶基或吡啶基的式(I)化合物。
在本发明一个特别优选的实施方案中，式(I)化合物选自：
2-[3，5-二氯-4-(1-羟甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈；
乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
2，2-二甲基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
异丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吗啉-4-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
苯甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吡嗪-2-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
嘧啶-5-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吗啉-4-基-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
琥珀酸单-{3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；
吡啶-3-基-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
异烟酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯盐酸盐；
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯盐酸盐；
环戊烷甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
(S)-2-氨基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
(S)-2-氨基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯盐酸盐；
碳酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯乙酯；和
磷酸单-{3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)化合物选自：
乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
异丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吗啉-4-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吡嗪-2-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吗啉-4-基-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；和
琥珀酸单-{3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯。
特别优选的是化合物异丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯。
本发明还涉及包含式(I)化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
而且，本发明涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。
用作治疗和/或预防由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病的治疗活性物质的根据式(I)的化合物也是本发明的一个目的。
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防性治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌。
同样作为本发明一部分的是用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防性治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌的方法，该方法包括给药有效量的式(I)化合物。
式(I)化合物用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病的用途是本发明的一个目的。
而且，式(I)化合物用于治疗和/或预防性治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌的用途是本发明的一个目的。
本发明涉及式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病。
另外，本发明涉及式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防性治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌。
本发明的化合物可以由可商购的原料开始并且采用本领域技术人员已知的普通合成技术和程序制备。色谱供应和设备可以购自这样的公司，例如AnaLogix，Inc，伯灵顿，威斯康星；Biotage AB，夏洛茨维尔，弗吉尼亚；Analytical Sales and Services，Inc.，Pompton Plains，新泽西州；TeledyneIsco，林肯，新英格兰；VWR International，布里奇波特，新泽西州；和Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark，DE。Biotage和ISCO柱是标准色谱法中使用的预装的硅胶柱。化学品可以购自如下公司，例如Aldrich，Argonaut Technologies，VWR and Lancaster。下面略述的是适合制备这样的化合物的反应方案。进一步的示例见下面详述的具体实施例。
方案1
化合物1的合成描述于Haynes，N-E.等的PCT国际申请(2007)WO009913A1中。化合物2的合成概述于方案1。将化合物1在高温下用在甲醇中的甲醛水溶液处理，得到化合物2(方案1)(参见，例如Dunn，J.P.等的PCT国际申请(2005)WO 090317A1)。
方案2
Figure GPA00001058606800151
化合物3a-k按照方案2中概述的反应合成。将化合物2用碱和4-N，N-二甲基氨基吡啶处理，接着用各种酰氯处理，得到化合物3a-k(参见例如，Dunn，J.P.等的PCT国际申请(2005)WO 090317A1。
方案3
Figure GPA00001058606800152
化合物4按照方案3所概述的反应合成。将化合物2用碱和4-N，N-二甲基氨基吡啶处理，接着用琥珀酸酐处理，得到化合物4(参见例如，Dunn，J.P.等的PCT国际申请(2006)US 0025462A1)
方案4
化合物5a和5b按照方案4所概述的反应合成。将酸用N，N，N’，N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐和碱活化，接着用吡啶-3-基-乙酸和异烟酸处理，分别得到化合物5a和b(参见例如，Bannwarth，W.等，Tet.Lett.，1991，32(9)，1157-1160)。
方案5
Figure GPA00001058606800162
化合物8a和8b按照方案5所概述的反应合成。将化合物2的羟基转化成氯衍生物(参见例如，Pesquet，A.等，Org.and Biomol.Chem.，2005，3(21)，3937-3947)。将化合物6的氯化物在氧化银(I)存在下用相应的N-叔-丁氧羰基保护的氨基酸置换(参见例如，Ermolenko，L.等，J.Org.Chem，2006，71(2)，693-703)。在酸性条件下除去叔-丁氧基保护基，提供化合物8a和8b(参见例如，Dunn，J.P.等的PCT国际申请(2005)WO 090317A1)。
方案6
Figure GPA00001058606800171
化合物9按照方案6所概述的反应合成。将化合物6的氯化物在氧化银(I)存在下用环戊烷甲酸置换(参见例如，Ermolenko，L.等，J.Org.Chem，2006，71(2)，693-703)。
方案7
Figure GPA00001058606800181
化合物12按照方案7所概述的一系列反应合成。使用Gomes，P.等，Syn.Comm.，2003，33(10)，1683-1693所述的程序，通过首先生成原料(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸的铯盐，接着是溴-氯-甲烷的溴化物置换，制备氯-甲基醚，即化合物11。然后在碱性条件下用化合物1的哒嗪酮胺置换化合物11的氯化物，提供化合物12(参见例如，Gomes，P.等，Syn.Comm.，2003，33(10)，1683-1693)。在酸性条件下除去叔-丁氧基保护基，提供化合物12(参见例如，Dunn，J.P.等的PCT国际申请(2005)WO 090317A1)。
方案8
Figure GPA00001058606800191
化合物14按照方案8所概述的反应合成。将化合物2用碱和4-N，N-二甲基氨基吡啶处理，接着用氯甲酸乙酯处理，得到化合物14(参见例如，Dunn，J.P.等的PCT国际申请(2005)WO 090317A1)。
方案9
Figure GPA00001058606800192
化合物16按照方案9所概述的反应合成。将化合物6的氯化物在氧化银(I)存在下用磷酸二-叔-丁基酯置换(参见例如，Ermolenko，L.等，J.Org.Chem，2006，71(2)，693-703)。按照以下文献先例合成磷酸二-叔-丁基酯(参见例如，Zwierzak，A.等，tetrahedron，1971，27，3163-3170)。然后使用标准酸性条件除去叔-丁基保护基，得到化合物16(参见例如，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)(1991年第二版)，John Wiley and Sons，Inc.)。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤之一：
a)在甲醇存在下，式(II)化合物的反应，
Figure GPA00001058606800201
以得到式(I)化合物
Figure GPA00001058606800202
其中R1是羟基；
b)在选自二氢-呋喃-2，5-二酮，R2C(O)Cl和R2C(O)OH的反应物的存在下，式(III)化合物的反应，
以得到式(I)化合物
Figure GPA00001058606800212
其中
R1是-OC(O)-R2；
R2是低级烷基，烷氧基，烷基酸，环烷基，杂环烷基，-(CH2)n-杂环烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)n-杂芳基；
n是0或1；
并且其中
R3是卤素或羟基；
c)在酸、优选三氟乙酸的存在下，式(IV)化合物的反应，
Figure GPA00001058606800221
以得到式(I)化合物
Figure GPA00001058606800222
其中R1是-OP(O)(OH)2并且其中R4是低级烷基；
d)在酸、优选盐酸的存在下，根据式(V)的化合物的反应，
Figure GPA00001058606800223
以得到式(I)化合物
Figure GPA00001058606800231
其中R1是O-连接的氨基酸并且其中R5是N-保护的O-连接的氨基酸。
本文使用的术语“N-保护的O-连接的氨基酸”是指如上定义的O-连接的氨基酸，其α氨基被合适的保护基保护，所述保护基选自芳族氨基甲酸酯-型保护基，如烯丙氧羰基，苄氧羰基(Z)和取代的苄氧羰基，如对-氯苄氧羰基，对-硝基苄氧羰基，对-溴苄氧羰基，对-联苯-异丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)和对-甲氧基苄氧羰基(Moz)；脂肪族氨基甲酸酯-型保护基，如叔-丁氧基羰基(Boc)，二异丙基甲氧羰基，异丙氧羰基和烯丙氧羰基。
在本发明方法的一个优选实施方案中，R4是叔-丁基。
本发明还涉及用本发明方法制备的式(I)化合物。
式(I)化合物是甲状腺激素前药。TR/RXR/GRIP试验用于测试式(I)化合物，如下面的实施例所示。因此，测试的前药化合物不是甲状腺激素受体激动剂，其EC50＞50μM。然而，通过在体外或体内转化成式(Ia)化合物，式(I)化合物显示出类似的，并且在某些情形中改进的体内性质。
在下列实施例中将进一步描述本发明，这些实施例仅是为了举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
实施例1
2-[3，5-二氯-4-(1-羟甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈
Figure GPA00001058606800241
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(2.0g，4.60mmol)在甲醇(30mL)中的溶液用37％甲醛水溶液(7.5mL，100.72mmol)处理。将得到的混合物加热到100℃，历时18h。此时，将反应混合物冷却到25℃并且用水稀释。将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且真空干燥，得到2-[3，5-二氯-4-(1-羟甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(1.97g，92％)，为浅黄色固体。ES+-HRMSm/e：C18H14N6O5Cl2(M+H+)计算值465.0476，实测465.0475。
实施例2
乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
Figure GPA00001058606800242
将冷却到0℃的2-[3，5-二氯-4-(1-羟甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(200mg，0.43mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.29mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(25.8mg，0.21mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液用乙酰氯(33.5μL，0.47mmol)处理。将反应混合物温热至25℃，历时3.5h。然后将反应混合物温热至40℃并且搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却到25℃然后在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之间分配。然后将有机物用1N盐酸水溶液(3x 100mL)，水(1x 100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，清洗并且真空浓缩。ISCO CombiFlash色谱(40g，0.5-4.0％甲醇/二氯甲烷)提供乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯(45.9mg，21％)，为黄色固体。ES+-HRMS m/e：C20H16N6O6Cl2(M+H+)计算值507.0581，实测507.0582。
实施例3
2，2-二甲基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例2中描述的方法，由2，2-二甲基-丙酰氯获得2，2-二甲基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为黄色固体(58.5mg，25％)；ES+-HRMS m/e：C23H22N6O6Cl2(M+H+)计算值549.1051，实测549.1049。
实施例4
丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例2中描述的方法，由丁酰氯获得丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为黄色固体(55mg，24％)；ES+-HRMS m/e：C22H20N6O6Cl2(M+H+)计算值535.0894，实测535.0891。
实施例5
异丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例2中描述的方法，由异丁酰氯获得异丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为黄色固体(91.7mg，40％)；ES+-HRMS m/e：C22H20N6O6Cl2(M+H+)计算值535.0894，实测535.0891。
实施例6
吗啉-4-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例2中描述的方法，由吗啉-4-碳酰氯获得吗啉-4-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为灰白色固体(34.2mg，14％)；ES+-HRMSm/e：C23H21N7O7Cl2(M+H+)计算值578.0953，实测578.0952。
实施例7
苯甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例2中描述的方法，由苄基氯获得苯甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为黄色固体(109.1mg，45％)；ES+-HRMS m/e：C25H18N6O6Cl2(M+H+)计算值569.0738，实测569.0736。
实施例8
吡嗪-2-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例2中描述的方法，由吡嗪-2-碳酰氯(如J.Med.Chem.，1995，38(20)，3902-3907所述制备)，获得吡嗪-2-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为浅黄色固体(141.2mg，57％)；ES+-HRMS m/e：C23H16N8O6Cl2(M+H+)计算值571.0643，实测571.0641。
实施例9
嘧啶-5-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例2中描述的方法，由嘧啶-5-碳酰氯(如J.Heterocyclic Chem.，1985，22，437-439所述制备)，获得嘧啶-5-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为白色固体(54.2mg，21％)；ES+-HRMS m/e：C23H16N8O6Cl2(M+H+)计算值571.0643，实测571.0642。
实施例10
丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例2中描述的方法，由丙酰氯获得丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为黄色固体(201.3mg，60％}；ES+-HRMS m/e：C21H18N6O6Cl2(M+H+)计算值521.0738，实测521.0735。
实施例11
(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例2中描述的方法，由(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氯的二盐酸盐获得(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为黄色固体(37.4mg，14.4％)；ES+-HRMS m/e：C25H26N8O6Cl2(M+H+)计算值605.1425，实测605.1427。
实施例12
吗啉-4-基-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例2中描述的方法，由吗啉-4-基-乙酰氯获得吗啉-4-基-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为灰白色固体(66.8mg，26％)；ES+-HRMS m/e：C24H23N7O7Cl2(M+H+)计算值592.1109，实测592.1110。
实施例13
琥珀酸单-{3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯
将25℃的2-[3，5-二氯-4-(1-羟甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(200mg，0.42mmol)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(2.6mg，0.02mmol)和琥珀酸酐(47mg，0.47mmol)在二氯甲烷(2.53mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)处理。将反应混合物在25℃搅拌3.5h。此时，将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液(100mL)上，然后用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(3x 100mL)萃取。用几滴2N盐酸水溶液将水层的pH调节至pH＝2，然后用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(1x 100mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，清洗并且真空浓缩。通过ISCO CombiFlash色谱(12g，0.5-4％甲醇/二氯甲烷)，接着超临界流体色谱(Daicel OJ column，30％甲醇)，得到琥珀酸单-{3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(57mg，24％)，为浅棕褐色固体。ES+-HRMS m/e：C22H18N6O8Cl2(M+H+)计算值565.0636，实测565.0633。
实施例14
吡啶-3-基-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
Figure GPA00001058606800291
将吡啶-3-基-乙酸盐酸盐(57.3mg，0.33mmol)在二氯甲烷(1.84mL)中的溶液用N，N，N’，N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(119mg，0.39mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.99mmol)处理。将得到的溶液在25℃搅拌2.5h。此时，向反应中加入2-[3，5-二氯-4-(1-羟甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(200mg，0.42mmol)。将反应混合物在25℃搅拌18h。此时，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并且用水(3x 150mL)洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，用二氯甲烷清洗并且真空浓缩。通过Biotageflash色谱(40S，1-4％甲醇/二氯甲烷)，接着超临界流体色谱(Daicel OD柱，60％甲醇)，得到吡啶-3-基-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯(43.2mg，22％)，为黄色固体。ES+-HRMS m/e：C25H19N7O6Cl2(M+H+)计算值584.0847，实测584.0848。
实施例15
异烟酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
使用实施例14中描述的方法，由2-[3，5-二氯-4-(1-羟甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈和异烟酸获得异烟酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯，为浅黄色固体(43.6mg，23％)；ES+-HRMS m/e：C24H17N7O6Cl2(M+H+)计算值570.0690，实测570.0686。
实施例16
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯盐酸盐
Figure GPA00001058606800301
a.将冷却到0℃的2-[3，5-二氯-4-(1-羟甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(600mg，1.29mmol)在四氢呋喃(9.0mL，0.14M)中的溶液用亚硫酰二氯(0.28mL，3.84mmol)处理。使反应混合物缓慢温热到25℃。将反应混合物在25℃搅拌过夜。此时，将反应混合物真空浓缩。将残余物置于苯中并且再浓缩两次，得到2-[3，5-二氯-4-(1-氯甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈，为黄色固体。将该物质不经进一步纯化地使用。
b.将25℃的2-[3，5-二氯-4-(1-氯甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(0.64mmol)在乙腈中的溶液用L-2-叔-丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(147mg，0.67mmol)处理，接着用氧化银(I)(155.4mg，0.67mmol)处理。将反应混合物在黑暗中于25℃搅拌2天。此时，将反应混合物通过
Figure GPA00001058606800302
垫过滤并且用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(1x 100mL)清洗。然后将滤液真空浓缩。ISCO CombiFlash色谱(40g，0.5-4％甲醇/二氯甲烷)提供L-2-叔-丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯(246.1mg，57.5％)，为棕褐色固体。将该物质不经进一步纯化地使用。
c.将25℃的L-2-叔-丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯(75.8mg，0.114mmol)在乙酸乙酯(570μL)中的溶液用4M盐酸在1，4-二噁烷(0.18mL，0.75mmol)中的溶液处理。将反应溶液在25℃搅拌4h。此时，将浑浊的反应混合物通过滤纸过滤，用乙酸乙酯(0.5mL)洗涤。将滤液滴加二乙基醚(2.0mL)进行处理。将得到的白色沉淀物用二乙基醚(3x 2mL)研磨然后真空干燥。然后将得到的固体用乙醇(3x 1.5mL)形成浆液，浓缩和真空干燥，得到(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯盐酸盐(49.8mg，72.6％)，为灰白色固体。ES+-HRMS m/e：C23H23N7O6Cl2(M+H+)计算值564.1160，实测564.1164。
实施例17
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯盐酸盐
使用实施例16b和c中描述的方法，由2-[3，5-二氯-4-(1-氯甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈和L-2-叔-丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸，获得(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯盐酸盐，为灰白色固体(35.8mg，50.9％)；ES+-HRMS m/e：C24H25N7O6Cl2(M+H+)计算值578.1316，实测578.1315。
实施例18
环戊烷甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
Figure GPA00001058606800321
将25℃的2-[3，5-二氯-4-(1-氯甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(0.64mmol)在乙腈(18mL)中的溶液用环戊烷甲酸(73.4μL，0.67mmol)处理，接着用氧化银(I)(155.4mg，0.67mmol)处理。将反应混合物在黑暗中于25℃搅拌3天。此时，将反应物通过
Figure GPA00001058606800322
垫过滤并且用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(1x 100mL)清洗。然后将滤液真空浓缩。Biotage flash色谱(40S，0.5-1.25％甲醇/二氯甲烷)，接着反相色谱(Pursuit C-18柱，乙腈-三氟乙酸梯度)，接着冻干，得到环戊烷甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯(75.7mg，21％)，为灰白色固体。ES+-HRMS m/e：C24H22N6O6Cl2(M+Na+)计算值583.0870，实测583.0871。
实施例19
(S)-2-氨基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯盐酸盐
将25℃的L-2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸(2.83g，15.0mmol)在7∶3乙醇/水溶液(75mL)中的溶液滴加1M碳酸铯水溶液进行处理，直至溶液的pH介于6.4和6.7之间。此时，将反应溶液真空浓缩并且在高真空下干燥，得到L-2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸铯盐，为白色固体(3.36g，69％)。将该物质不经进一步纯化地使用。
b.将在遮暗通风橱中的25℃的L-2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸铯盐(1.50g，4.67mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(14mL)中的溶液，经由加液漏斗滴加溴氯甲烷(31mL，464.56mmol)，历时45min，进行处理。然后将反应混合物用铝箔缠绕并且在25℃搅拌18h。此时，将反应物过滤以除去白色沉淀物。用二氯甲烷洗涤沉淀物。将滤液真空浓缩，然后在高真空下干燥，得到L-2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸氯甲酯(1.0g，90％)，为黄色油状物。将该物质不经进一步纯化地使用。
c.将25℃的2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(0.63g，1.45mmol)，L-2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸氯甲酯(0.38g，1.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)中的溶液用三乙胺(0.41mL，2.91mmol)处理。将反应混合物在密封反应容器中加热到50℃18h。此时，将反应混合物用二氯甲烷(150mL)稀释并且用水(3x 250mL)洗涤。将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤，清洗并且真空浓缩。ISCO CombiFlash色谱(40g，0.5-5.0％甲醇/二氯甲烷)提供L-2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯(153.3mg，17％)，为棕色固体。
d.将25℃的L-2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯(153.3mg，0.24mmol)在乙酸乙酯(1.2mL)中的溶液用盐酸在1，4-二噁烷(0.4mL，1.60mmol)中的4M溶液处理。将反应混合物在25℃搅拌4.3h。此时，加入盐酸在1，4-二噁烷(0.4mL，1.60mmol)中的4M溶液的另一部分。将反应混合物在25℃搅拌18h。此时，将反应混合物用二乙基醚(3mL)稀释然后搅拌2min。将得到的固体通过过滤收集，得到棕色固体(116mg)。将该固体用超临界流体色谱(Whelk-O1 R，R柱，30％甲醇)纯化，得到(S)-2-氨基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯盐酸盐(28.3mg，21％)，为浅黄色固体。ES+-HRMS m/e：C21H19N7O6Cl2(M+H+)计算值536.0847，实测536.0843。
实施例20
碳酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯乙酯
将0℃的2-[3，5-二氯-4-(1-羟甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(200mg，0.43mmol)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(25.3mg，0.21mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.29mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用氯甲酸乙酯(45μL，0.47mmol)处理。将反应物搅拌，使其逐步升温到25℃并且在25℃搅拌48h。此时，将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并且用水(3x 100mL)洗涤。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，清洗并且真空浓缩。ISCO CombiFlash色谱(40g，1-10％甲醇/二氯甲烷)，接着反相色谱(Pursuit C-18柱，乙腈-乙酸铵梯度)，得到碳酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯乙酯(89.9mg，39％)，为白色固体。ES+-HRMSm/e：C21H18N6O7Cl2(M+H+)计算值537.0687，实测537.0686。
实施例21
磷酸单-{3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯
Figure GPA00001058606800351
将25℃的2-[3，5-二氯-4-(1-氯甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(0.64mmol)在乙腈(18mL)中的溶液用甲基-膦酸二-叔-丁基酯(271.8mg，1.29mmol)处理，接着用氧化银(I)(155.9mg，0.67mmol)处理。将反应混合物在黑暗中于25℃搅拌18h。此时，将反应物通过
Figure GPA00001058606800352
垫过滤并且用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(1x 100mL)清洗。然后将滤液真空浓缩。Biotage色谱(40S，1.0-3.5％甲醇/二氯甲烷)，接着超临界流体色谱，得到磷酸二-叔-丁基酯3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯(48mg，21％)，为不纯的浅黄色固体。将该物质不经进一步纯化地使用。
b.将25℃的磷酸二-叔-丁基酯3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯(44.0mg，0.067mmol)在二氯甲烷(1.0mL，0.067M)中的溶液用三氟乙酸(0.2mL)处理。将反应混合物在25℃搅拌20min。此时，将反应混合物真空浓缩，与苯共沸干燥，并且从无水乙醇中浓缩，接着从乙腈和水中冻干，得到磷酸单-{3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(31.4mg，86％)，为灰白色固体。产物中存在0.95摩尔的残留铵，所述残留铵来自前体的超临界流体纯化中使用的乙酸铵。ES+-HRMS m/e：C18H15N6O8PCl2(M+Na+)计算值566.9958，实测566.9962。
实施例22
TR/RXR/GRIP试验
在该实施例中，采用TR/RXR/GRIP试验来测试代表性的式(I)化合物。使用的缩写：H6-TRβ，具有六个His标记的甲状腺激素受体β的配体结合结构域；.H6-
Figure GPA00001058606800361
具有六个His标记的甲状腺激素受体
Figure GPA00001058606800362
的配体结合结构域；.EE-RxRα，具有EE-标记的的类维生素A X受体的配体结合结构域；APC，别藻蓝素；BSA，牛血清白蛋白；DMSO，二甲亚砜。
材料
将甲状腺激素受体β的配体结合结构域(氨基酸148-410)(H6-TRβ)和甲状腺激素受体α的配体结合结构域(氨基酸202-461)(H6-TRα)克隆到E.coli表达载体pET28a(Novagen，Milwaukee，WI)中，该载体含N-末端的六个His序列。将得到的重组六His标记的蛋白在E.coli BL21(DE3)细胞中生产。将细胞在Terrific Broth(自用的自制Bacto胰蛋白胨(3.3％，w/v)、Difico酵母抽提物(2.0％，w/v)和NaCl(0.5％，w/v)的培养基)中生长，使用摇瓶，在0.2mM IPTG中于25℃温育24小时，收获或者用5体积的缓冲液A(0.05M Tris，0.3M NaCL，1％W/V甜菜碱，0.01M咪唑，0.02M β-巯基乙醇，pH 8.0)溶解。向浆液中加入溶菌酶(1.0mg/ml，Sigma)和CompleteProtease Inhibitor Cocktail(Roche Diagnostics Gmbh)，并且将溶液超声一分钟，在4℃进行5次。将悬浮液在Ti45贝克曼转子中以127,300 RCF离心2小时，并且将上清液装到NiNTA Agarose(Quigen 30210)柱上。在用缓冲液A洗涤后，用含有0.25M咪唑的缓冲液A洗脱H6-TRβ或H6-TRα。
人类维生素A的X受体的配体结合结构域(氨基酸225-462)(RxRα)被设计为具有N-末端His6和EE(EFMPME)标记，在His6和EE序列之间的凝血酶解离位点，并且被克隆到pACYC载体。将得到的His6-EE-标记的蛋白在E.coli细胞中生产。使用摇瓶，在0.1mM IPTG中于18℃温育18小时的条件下生长细胞，将细胞收获并且用5体积的缓冲液B(0.025M Tris，0.3M NaCl，0.02M咪唑，0.01M β-巯基乙醇，pH 8.0)悬浮。加入溶菌酶(0.2mg/ml，Sigma)和Complete Protease Inhibitor Cocktail(Roche DiagnosticsGmbh)并且在4℃搅拌30min。将悬浮液在4℃超声30秒，5次。将悬浮液在12,000RCF离心20min。将上清液用0.45μm孔径的膜过滤并且加入0.5％NP-40。将His6-标记的蛋白结合于NiNTA金属-亲合树脂(Qiagen，Valencia，CA)并且从中洗脱。将蛋白浓缩和透析。
通过凝血酶消化从EE-RxRα除去His6标记，每mg蛋白使用10单位的凝血酶(法玛西亚(Pharmacia)，新泽西州皮斯卡塔韦)，并且在25℃温育2小时。使用Benzamidine-Sepharose 6B(法玛西亚(Pharmacia)，新泽西州皮斯卡塔韦)分批除去凝血酶。将蛋白浓缩并且透析。将该蛋白用于共活化剂肽补充试验(coactivator peptide recruitment assay)中。
铕-共轭的抗-六His抗体和APC-共轭的链菌抗生物素购自PerkinElmer Life and Analytical Sciences。
TRβ/RXR/GRIP共活化剂肽补充试验
将30微升的在50mM Hepes，pH 7.0，1mM DTT，0.05％NP40和0.2mg/ml BSA(结合缓冲液)中的H6-(50nM)与等体积的在结合缓冲液中的EE-RxRα(50nM)混合。然后加入6微升的在DMSO中的T3(0-14.8uM)或测试化合物(0-1.2mM)，并且将溶液在37℃温育30min。然后加入在30μl的结合缓冲液加5％DMSO中的30微升生物素-GRIP肽(生物素-Aca-HGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDL-CONH2)(100nM)，并且将溶液在37℃温育30min。加入30微升的在50mM Tris，pH 7.4，100mM NaCl和0.2mg/ml BSA中含有12nM铕-共轭的抗-六His抗体和160nM APC-共轭的链菌抗生物素的溶液，并且将溶液在4℃温育过夜。将等分试样(35ul/样品)转移到384孔黑微量滴定板上。在Victor 5读数器(PerkinElmer Lifeand Analytical Sciences)上读取HTRF信号。
TRα/RXR/GRIP共活化剂肽补充试验
试验草案与上述的TRβ/RXR/GRIP共活化剂肽补充试验基本上相同，不同之处在于使用125nM的H6-TRα，125nM的EE-RxRα和250nM的生物素-GRIP。
如下表所示，测试的化合物是甲状腺激素受体激动剂，来自THR-β/RXR/GRIP补充试验的EC50值为：
表1
化合物   THR-β/RXR/GRIP补充试验EC50(μM) 系统名称
Ia 0.1918   2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈
实施例5 ＞57.6   异丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯
实施例23
细胞培养
在含10％胎牛血清，1％非必要氨基酸，100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的最小必须培养基(MEM)中生长Caco-2细胞。将它们在5％CO2的湿润气氛中于37℃温育。每隔一天更换培养基。Caco-2细胞每周用胰酶消化一次。
流出物运输试验
将Caco-2细胞以4.55×105细胞/cm2的密度接种。将Caco-2细胞在37℃温育7天。Caco-2细胞每2天或3天更换培养基。在实验之前，将细胞用运输介质[HBSS(pH 7.4)，含10mM HEPES]在37℃平衡30min。使用“筷子”电极(World Precision Instruments，Sarasota，FL)测量细胞单层的跨上皮电阻(TEER)。将TEER值＞500的Caco-2细胞单层用于试验。
在含1％DMSO的运输介质中制备样品。测试化合物以10μM施加于供给室。将板于37℃温育同时在90rpm振荡。在60和120min从接收室取样。在最终取样点之前5分钟测量TEER值。将样品与2体积的乙腈混合并且以3,500rpm在4℃离心10min。将上清液用含1％乙酸的1体积的水稀释。通过LC/MS分析样品。手工制备10，50，250，1,250和2,500nM的标准系列稀释物。
数据分析和计算
用以下等式计算表观渗透性(Papp)：
P app = dC dt V C o A
其中C是接收室药物浓度，t是以秒计的时间，V是接收室体积，Co是供给室中的初始药物浓度并且A是过滤器的表面积。
表2
从Caco-2细胞的渗透性
化合物   输入(μM)   Papp(10-7cm/sec)   质量平衡＊
  实施例5   40.2   88.7±6.3   47.9
  实施例2   27.2   45.8±7.4   71.0
  实施例12   40.5   17.5±6.5   95.0
  实施例6   53.4   12.4±2.4   101.5
  实施例8   61.0   9.2±1.1   92.8
  实施例13   58.1   2.3±0.6   84.4
*质量平衡是仅由前药计算的，不包括转化药。
实施例24
采用实施例5的化合物，使用2％Klucel，0.1％吐温80在水中的制剂，进行大鼠(3只动物)的单剂量(10mg/kg)PO(插管法)PK。
分析方法：
将等份试样(0.05mL)的大鼠血浆用乙腈进行蛋白沉淀。将萃取物用等体积的水稀释并且注射到LC/MS/MS系统上。式(Ia)化合物的方法的线性范围为1.0至1000ng/mL。试验性能，如通过与样品一起分析的QC样品分析所监测的，显示在表3中。
表3
  参数   单位   化合物Ia   实施例5
  剂量   mg/kg   10   10
AUC Extrap   ng*小时/mL 28,663 50,825
  Cmax   ng/mL   3,070   5,530
  Tmax   小时   5   3
  F   ％   38   70
将实施例5的化合物，即化合物Ia的前药，以10mg/kg向大鼠经口定量给药。同时监测前药和母体化合物Ia。然而，只检测到母体。用前药定量给药后的母体的生物利用度几乎是用母体定量给药后获得的生物利用度的2倍。前药的吸收快于母体。相对于用母体定量给药后获得的变异性(Variability)相比，用前药定量给药后母体暴露的变异性得到改善。
实施例25
采用实施例5的化合物，使用2％Klucel，0.1％吐温80在水中的制剂，进行狗(3只动物)的单剂量(10mg/kg)PO(插管法)PK。
分析方法：
将等份试样(0.05mL)的狗血浆与0.050mL的pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水和0.010mL等份试样的稳定标记的内标工作溶液混合。然后将每个样品用0.500mL的乙酸乙酯萃取。将0.350mL等份试样的每个样品萃取上清液转移到注射块并且使用turbovap蒸发仪蒸发至干燥。然后用0.200mL的含0.1％乙酸的水∶乙腈1∶1混合物重新构建样品。将来自每个孔(well)的0.020mL样品注射到LC/MS/MS系统上。式(Ia)化合物的方法的线性范围为5.0至5000ng/mL。试验性能，如通过与样品一起分析的QC样品分析所监测的，显示在表4中。
表4
  参数   单位   化合物Ia   实施例5
  剂量   mg/kg   10   10
AUC   ng*小时/mL 2,936 2,919
  Cmax   ng/mL   364   530
  Tmax   小时   3   2
  F   ％   13(9-17)   13(10-16)
  F％CV   32   24
将实施例5的化合物以10mg/kg向狗经口定量给药。同时监测前药和母体化合物Ia。然而，只检测到母体。用实施例5的化合物定量给药后的狗的母体生物利用度与用母体定量给药时获得的生物利用度相当。然而，与用母体定量给药时相比，用实施例5的化合物定量给药时的口腔暴露(oralexposure)的变异性降低。
应当理解，本发明不限于上述的本发明的具体实施方案，因为可以进行具体实施方案的变化，并且它们仍然落入后附权利要求书的范围内。

Claims (25)

1.式(I)化合物：
Figure FPA00001058606700011
其中：
R1是-OH，O-连接的氨基酸，-OP(O)(OH)2或-OC(O)-R2；
R2是低级烷基，烷氧基，烷基酸，环烷基，杂环烷基，-(CH2)n-杂环烷基，芳基，杂芳基，或-(CH2)n-杂芳基；并且
n是0或1；
或其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是-OC(O)-R2并且其中R2如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是-OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2，-OC(O)CH[CH(CH3)(CH2CH3)]NH2或-OC(O)CH(CH3)NH2。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是低级烷基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是环烷基，杂环烷基，-(CH2)n-杂环烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)n-杂芳基，并且其中n如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1、2或5中任一项的化合物，其中R2是环戊烷基。
7.根据权利要求1、2或5中任一项的化合物，其中环烷基被低级烷基取代。
8.根据权利要求1、2或5中任一项的化合物，其中R2是吗啉基，-CH2-吗啉基或-CH2-N-甲基哌嗪基。
9.根据权利要求1、2或5中任一项的化合物，其中杂环烷基或-CH2-杂环烷基被低级烷基取代。
10.根据权利要求1、2或5中任一项的化合物，其中R2是苯基。
11.根据权利要求1、2或5中任一项的化合物，其中R2是吡嗪基，嘧啶基或吡啶基。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其选自：
2-[3，5-二氯-4-(1-羟甲基-5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈；
乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
2，2-二甲基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
异丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吗啉-4-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
苯甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吡嗪-2-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
嘧啶-5-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吗啉-4-基-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
琥珀酸单-{3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；
吡啶-3-基-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
异烟酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
环戊烷甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
(S)-2-氨基-丙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
碳酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯乙酯；和
磷酸单-{3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其选自：
乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
异丁酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吗啉-4-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吡嗪-2-甲酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；
吗啉-4-基-乙酸3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲酯；和
琥珀酸单-{3-[2，6-二氯-4-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-5-异丙基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：
a)在甲醇存在下，式(II)化合物的反应，
以得到式(I)化合物
Figure FPA00001058606700042
其中R1是羟基；
b)在选自二氢-呋喃-2，5-二酮，R2C(O)Cl和R2C(O)OH的反应物的存在下，式(III)化合物的反应，
以得到式(I)化合物
Figure FPA00001058606700052
其中
R1是-OC(O)-R2；
R2是低级烷基，烷氧基，烷基酸，环烷基，杂环烷基，-(CH2)n-杂环烷基，芳基，杂芳基或-(CH2)n-杂芳基；
n是0或1；
并且其中
R3是卤素或羟基；
c)在酸存在下，式(IV)化合物的反应，
Figure FPA00001058606700061
以得到式(I)化合物
Figure FPA00001058606700062
其中R1是-OP(O)(OH)2并且其中R4是低级烷基；
d)在酸存在下，根据式(V)的化合物的反应，
Figure FPA00001058606700063
以得到式(I)化合物
Figure FPA00001058606700071
其中R1是O-连接的氨基酸并且其中R5是N-保护的O-连接的氨基酸。
15.用根据权利要求14的方法制备的根据权利要求1至13任一项中的化合物。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
17.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任一项的化合物。
18.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病。
19.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防性治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌。
20.一种用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病的方法，特别是治疗和/或预防性治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1至13中任一项所定义的化合物。
21.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病的用途。
22.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于治疗和/或预防性治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌的用途。
23.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病。
24.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防性治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌。
25.如上所述的本发明。
CN200880107432.5A 2007-09-20 2008-09-11 甲状腺激素类似物的前药 Active CN101801960B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97384607P 2007-09-20 2007-09-20
US60/973,846 2007-09-20
PCT/EP2008/062017 WO2009037172A1 (en) 2007-09-20 2008-09-11 Prodrugs to thyroid hormone analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101801960A true CN101801960A (zh) 2010-08-11
CN101801960B CN101801960B (zh) 2014-04-16

Family

ID=39930638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880107432.5A Active CN101801960B (zh) 2007-09-20 2008-09-11 甲状腺激素类似物的前药

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8076334B2 (zh)
EP (1) EP2203443B1 (zh)
JP (1) JP5456676B2 (zh)
KR (1) KR101189040B1 (zh)
CN (1) CN101801960B (zh)
AU (1) AU2008300649B2 (zh)
BR (1) BRPI0817060B1 (zh)
CA (1) CA2699338C (zh)
ES (1) ES2461341T3 (zh)
IL (1) IL204231A (zh)
MX (1) MX2010002675A (zh)
WO (1) WO2009037172A1 (zh)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105008335A (zh) * 2012-09-17 2015-10-28 马德里加尔制药公司 合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法
CN109574995A (zh) * 2018-01-23 2019-04-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的哒嗪酮化合物
WO2019144875A1 (zh) * 2018-01-29 2019-08-01 上海博邦医药科技有限公司 酞嗪酮衍生物前药或其药学上可接受的盐及其药物组合物和应用
CN110167557A (zh) * 2016-10-18 2019-08-23 马德里加尔制药公司 用thr-beta兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法
CN111801324A (zh) * 2018-06-12 2020-10-20 前沿治疗美国药物有限责任公司 甲状腺激素受体激动剂及其用途
CN111909137A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种哒嗪酮衍生物及其应用
CN112300133A (zh) * 2019-07-31 2021-02-02 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂环化合物及其应用
CN112442013A (zh) * 2019-09-04 2021-03-05 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
WO2021057791A1 (zh) * 2019-09-24 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素Beta受体激动剂的化合物及其用途
CN112707892A (zh) * 2019-10-24 2021-04-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
US11070100B2 (en) 2015-09-10 2021-07-20 Siemens Aktiengesellschaft Stator for an electric machine, electric machine and production method
CN113278013A (zh) * 2020-02-20 2021-08-20 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN113474335A (zh) * 2019-02-21 2021-10-01 南京瑞捷医药科技有限公司 新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途
CN113698388A (zh) * 2020-05-20 2021-11-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114096531A (zh) * 2019-05-08 2022-02-25 阿利戈斯治疗公司 THR-β 调节剂和其使用方法
TWI763147B (zh) * 2019-11-26 2022-05-01 大陸商昆藥集團股份有限公司 1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其製備方法和應用
WO2022127779A1 (zh) 2020-12-17 2022-06-23 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代的哒嗪酮类化合物及其用途
WO2022143574A1 (zh) * 2020-12-30 2022-07-07 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2023125716A1 (zh) * 2021-12-28 2023-07-06 中国科学院上海药物研究所 一类喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2885698T3 (es) * 2009-06-25 2021-12-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos nh-ácidos
CA2766088C (en) * 2009-06-25 2017-06-13 Alkermes, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2013088255A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
WO2020073974A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Inventisbio Shanghai Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
CN114174282A (zh) * 2019-05-29 2022-03-11 南京明德新药研发有限公司 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
JP2022544714A (ja) * 2019-08-23 2022-10-20 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2023510835A (ja) 2020-01-13 2023-03-15 エコジーン （シャンハイ） カンパニー リミテッド 甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしての置換トリアジノン
EP4201927A4 (en) 2020-08-19 2024-08-21 Chengdu Fanxi Biopharma Co Ltd CYANOTRIAZINE DERIVATIVE, ITS PREPARATION METHOD AND ITS APPLICATION
CN116056709A (zh) * 2020-08-27 2023-05-02 益方生物科技(上海)股份有限公司 哒嗪酮化合物
WO2024141076A1 (en) * 2022-12-29 2024-07-04 Gannex Pharma Co., Ltd. Prodrugs to thyroid hormone analogs and method of making and use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188388A (en) * 1977-04-28 1980-02-12 Albert Rolland S.A. Phenoxy pyridazinones and anorexigenic use thereof
WO2007009913A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5284971A (en) 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
AU4440596A (en) 1995-02-10 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Use of hcp SH2 specific compounds to enhance erythropoiesis
JP2000514036A (ja) 1995-06-30 2000-10-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギー反応を治療するためのＳｔａｔ ６ ＳＨ２ 領域特異性化合物の使用
US5883294A (en) 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188388A (en) * 1977-04-28 1980-02-12 Albert Rolland S.A. Phenoxy pyridazinones and anorexigenic use thereof
WO2007009913A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID FLEISHER ET AL.: "Review Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the useof prodrugs", 《ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS》 *
VALENTINO J. STELLA: "Review A case for prodrugs: Fosphenytoin", 《ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS》 *

Cited By (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI755628B (zh) * 2012-09-17 2022-02-21 美商瑪德瑞高製藥公司 用以合成甲狀腺激素類似物及其多形體之方法
US11564926B2 (en) 2012-09-17 2023-01-31 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
CN108101851A (zh) * 2012-09-17 2018-06-01 马德里加尔制药公司 合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法
CN105008335B (zh) * 2012-09-17 2018-12-21 马德里加尔制药公司 合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法
US11986481B2 (en) 2012-09-17 2024-05-21 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Method of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
US9968612B2 (en) 2012-09-17 2018-05-15 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Method of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
US10376517B2 (en) 2012-09-17 2019-08-13 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
CN105008335A (zh) * 2012-09-17 2015-10-28 马德里加尔制药公司 合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法
TWI681957B (zh) * 2012-09-17 2020-01-11 美商瑪德瑞高製藥公司 用以合成甲狀腺激素類似物及其多形體之方法
US10894050B2 (en) 2012-09-17 2021-01-19 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
US11070100B2 (en) 2015-09-10 2021-07-20 Siemens Aktiengesellschaft Stator for an electric machine, electric machine and production method
US11806353B2 (en) 2016-10-18 2023-11-07 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a THR-beta agonist
CN110167557A (zh) * 2016-10-18 2019-08-23 马德里加尔制药公司 用thr-beta兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法
US11090308B2 (en) 2016-10-18 2021-08-17 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a THR-beta agonist
WO2019144835A1 (zh) * 2018-01-23 2019-08-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的哒嗪酮化合物
CN111646979A (zh) * 2018-01-23 2020-09-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的哒嗪酮化合物
US11485729B2 (en) 2018-01-23 2022-11-01 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted pyridazinone compound
CN109574995B (zh) * 2018-01-23 2020-07-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的哒嗪酮化合物
CN109574995A (zh) * 2018-01-23 2019-04-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的哒嗪酮化合物
WO2019144875A1 (zh) * 2018-01-29 2019-08-01 上海博邦医药科技有限公司 酞嗪酮衍生物前药或其药学上可接受的盐及其药物组合物和应用
CN111801324A (zh) * 2018-06-12 2020-10-20 前沿治疗美国药物有限责任公司 甲状腺激素受体激动剂及其用途
CN111801324B (zh) * 2018-06-12 2021-10-22 四川海思科制药有限公司 甲状腺激素受体激动剂及其用途
CN113474335A (zh) * 2019-02-21 2021-10-01 南京瑞捷医药科技有限公司 新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途
CN114096531A (zh) * 2019-05-08 2022-02-25 阿利戈斯治疗公司 THR-β 调节剂和其使用方法
WO2020228577A1 (zh) * 2019-05-10 2020-11-19 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种哒嗪酮衍生物及其应用
CN111909137A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种哒嗪酮衍生物及其应用
CN112300133A (zh) * 2019-07-31 2021-02-02 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂环化合物及其应用
WO2021018226A1 (zh) * 2019-07-31 2021-02-04 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂环化合物及其应用
CN112442013A (zh) * 2019-09-04 2021-03-05 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN112442013B (zh) * 2019-09-04 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
WO2021057791A1 (zh) * 2019-09-24 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素Beta受体激动剂的化合物及其用途
CN112707892A (zh) * 2019-10-24 2021-04-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
WO2021078274A1 (zh) * 2019-10-24 2021-04-29 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
TWI763147B (zh) * 2019-11-26 2022-05-01 大陸商昆藥集團股份有限公司 1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其製備方法和應用
CN113278013A (zh) * 2020-02-20 2021-08-20 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN113278013B (zh) * 2020-02-20 2022-09-23 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
WO2021164718A1 (zh) * 2020-02-20 2021-08-26 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN113698388A (zh) * 2020-05-20 2021-11-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113698388B (zh) * 2020-05-20 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11964962B2 (en) 2020-12-17 2024-04-23 Shandong First Medical University & Shandong Academy Of Medical Sciences Substituted pyridazinone compound and use thereof
WO2022127779A1 (zh) 2020-12-17 2022-06-23 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代的哒嗪酮类化合物及其用途
WO2022143574A1 (zh) * 2020-12-30 2022-07-07 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2023125716A1 (zh) * 2021-12-28 2023-07-06 中国科学院上海药物研究所 一类喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0817060B1 (pt) 2021-07-20
ES2461341T3 (es) 2014-05-19
JP5456676B2 (ja) 2014-04-02
US8076334B2 (en) 2011-12-13
AU2008300649A1 (en) 2009-03-26
KR101189040B1 (ko) 2012-10-08
BRPI0817060A2 (pt) 2019-02-26
AU2008300649B2 (en) 2013-05-02
MX2010002675A (es) 2010-03-26
KR20100043285A (ko) 2010-04-28
JP2010539209A (ja) 2010-12-16
CA2699338C (en) 2017-02-07
WO2009037172A1 (en) 2009-03-26
US20090082310A1 (en) 2009-03-26
IL204231A (en) 2014-04-30
CN101801960B (zh) 2014-04-16
CA2699338A1 (en) 2009-03-26
EP2203443B1 (en) 2014-03-05
EP2203443A1 (en) 2010-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101801960B (zh) 甲状腺激素类似物的前药
CN104306974B (zh) 治疗造影剂诱导的肾病的方法
CN101228135A (zh) 作为甲状腺激素受体激动剂的哒嗪酮衍生物
CN102781943A (zh) 苯并二氮杂*溴结构域抑制剂
CN103130819B (zh) 噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN102532198A (zh) 抗病毒的次膦酸酯化合物
CN102325771B (zh) 作为jnk调节剂的咪唑并[1,2-a]吡啶类
CN102459238A (zh) 2，3-二氢-1h-茚化合物及其治疗癌症的用途
CA2645961A1 (fr) Derives d 'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP3044223B1 (en) 2,3-dihydro-1h-inden-1-one derivatives as retinoic acid-related orphan receptor gamma (ror gamma) antagonists for treating multiple sclerosis
US5470864A (en) α-amino acid compounds
NL8303311A (nl) Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit.
CN104109143A (zh) 一类褪黑激素(mt1-mt2)受体激动剂及其制备方法与用途
Wilson et al. Discovery of novel Cobactin-T based matrix metalloproteinase inhibitors via a ring closing metathesis strategy
CA2115016A1 (fr) Derives de 2-(4-4-azolylbutyl)-1-piperazinyl-5-hydroxy pyrimidine, leur preparation et leur application en tant que medicaments
CN101454317A (zh) 作为一氧化氮合酶二聚化抑制剂的咪唑衍生物
CN114716366A (zh) 3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及在抑制肾细胞铁死亡中的应用
CN101316844A (zh) 二酰甘油酰基转移酶(dgat)抑制剂
JPH0723367B2 (ja) オキサビシクロヘプタン誘導体
CN102741227B (zh) 芳基苄基胺化合物
AU638286B2 (en) Pharmaceutically active amino-substituted heteroaryl amines
WO2018234232A1 (en) NEW BIPHENYLSULFOXIMINES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF THE DOPAMINE D1 RECEPTOR
CN100334088C (zh) 作为蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂的二氨基吡咯并喹唑啉化合物
CN1098258C (zh) 异香豆素衍生物及其在医药上的应用
CN116478050B (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant