CN101781290B - 丙环唑原药的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丙环唑原药的生产新方法，2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇进行环化，然后与溴进行溴化生成2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，然后再和1，2，4-三氮唑钾盐进行缩合反应制得粗产物，粗产品经过脱溶洗涤高真空蒸馏得产品。在环化反应结束后，进行溴化反应时，溴分两次加入，先将占溴的总质量的1％～10％的溴加入反应体系中进行溴化诱发反应，然后，再将剩余的溴加入。在溴化反应时，溴分两次加入，先加入占溴总量1％～10％的溴对整个体系进行引发，“溴化诱发反应”引导溴化反应方向，减少因环化物再次分解而产生酮的一溴化物和二溴化物，最终达到提高溴化反应收率的目的，溴化物转化率高，可以达到97％以上。

Description

丙环唑原药的生产方法

技术领域

本发明涉及一种三唑类杀菌剂的生产方法，特别涉及一种丙环唑原药的生产新方法

背景技术

丙环唑(propiconazole)是由瑞士汽巴-嘉基公司开发的一种环菌唑类内吸性杀菌剂，丙环唑的化学名称：顺反1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑，是甾醇脱甲基化制剂，具有广谱、内吸性。原药外观为淡黄色粘绸液体，沸点(13.3Pa)180℃，蒸汽压(20℃)0.133mPa，折光率1.5468，比重(20℃)1.27g/cm3。在水中溶解度为110mg/L，易溶于有机溶剂。320℃以下稳定，对光较稳定，水解不明显。在酸性、碱性介质中较稳定，不腐蚀金属。贮存稳定性三年。原药对大鼠急性经口LD50＞1517mg/kg，急性经皮肤LD50＞4000mg/kg。对家兔眼睛和皮肤有轻度刺激作用。

丙环唑原药通过阻碍真菌麦角甾醇的生物合成而影响真菌细胞壁的形成，对危害作物生长的多数真菌病害均有良好的防治效果，同时具有一定的植物生长调节活性，通过抑制植物体内赤霉素的合成，消除植物顶端优势，具有增产、早熟、抗倒伏等多种功能，是一种具有保护作用和治疗作用的内吸性三唑类杀菌剂，可被根、茎、叶部吸收，并能很快在植株内向上传导。丙环唑可以防治子囊囊菌、担子菌和半知菌类等病原菌引起的病害，如对小麦全蚀病、根腐病、白粉病、水稻恶苗病等具有较好的防治效果，对葡萄白粉病、炭疽病，花生和香蕉的叶斑病等亦有防效，还可防治叶枯病、锈病、腥黑病等多种真菌病害。其弥散剂用于大棚温室蔬菜、瓜、果病害的防治，安全方便，持效期达3个月之久。对果类作物贮藏防腐保鲜也有明显效果，特别是柑桔、苹果等主要水果品种的贮藏。

目前所采用的工艺主要是以中间体2，4-二氯苯乙酮、戊二醇、溴、三氮唑等为主要原料，经过环化、溴化、缩合、提纯而成，共四步反应，总收率在≥70％左右，原药含量≥95％，淡黄色黏稠液体。

在目前一般采用的生产方法中存在以下缺点：1、环化物为不稳定物质，在溴化时容易发生可逆反应。2、溴化反应慢，反应时间长。

3、合成三氮唑钾盐时反应时间长，不易脱水，物料发粘。4、在缩合时采用混合溶剂，不易后处理。5、产品提纯时硝化成盐，不易操作，产品质量波动大。

发明内容

为了解决现有技术存在的溴化转化率低，溴化难以进行，1，2，4-三氮唑钾盐合成时，反应时间长，反应生成的水难以脱除，混合溶剂难处理回收利用和硝化不易操作等缺点，本发明提供了一种丙环唑原药的生产新方法，使溴化转化率高，溶剂单一易处理回收套用，产品易提纯。

本发明的技术方案为：一种丙环唑原药的生产新方法，采用2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇进行环化，然后与溴进行溴化生成2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，然后再和1，2，4-三氮唑钾盐进行缩合反应制得粗产物，粗产物经过脱溶洗涤高真空蒸馏得产品丙环唑原药。

其中，反应中总的溴的加入量可以稍高于2，4-二氯苯乙酮的物质的量，之前这些步骤都是常规步骤，特别之处就在于在环化反应结束后，进行溴化反应时，溴分两次加入，先将占溴的总质量的1％～10％的溴加入反应体系中进行溴化诱发反应，反应温度为50～80℃，反应5～50分钟后，再将剩余的溴加入，此时温度为10～45℃，溴滴加结束后在此温度下再继续反应0.5～3.0小时。在本发明中，对合成好的环化物先加入小部分的溴，进行“溴化诱发反应”，然后，再加入大量的溴，进行“溴化反应”，溴化物收率可达97％wt以上。反应中，先将环化物温度提高到50～80℃，然后再将占溴总质量的1％～10％的溴加入体系中进行溴化诱发反应5分钟～50分钟后，此时，釜内产生白烟，表示溴化诱发成功。再降温至10～45℃，开始大量滴加剩下的溴，时间掌握在0.5～5小时之间。滴加结束后继续在10～45℃反应0.5～3.0小时。“溴化诱发反应”引导溴化反应方向，减少因环化物再次分解而产生酮的一溴化物和二溴化物，最终达到提高溴化反应收率的目的。本发明生产溴化物工艺简单、易于实施，提高收率，具有显著的经济效益。

其中，环化时反应式如下：

溴加入后的反应如下：

缩合的反应式如下：

本发明中使用的1，2，4-三氮唑钾盐是由1，2，4-三氮唑和氢氧化钾，以吡咯烷酮为溶剂，140～200℃、-0.02～0.08MPa的间歇微负压条件下，回流分水反应，得到1，2，4-三氮唑钾盐，控制体系最终的水分＜2.8％wt。在合成1，2，4-三氮唑钾盐时，采用间歇微负压脱水，可以解决老工艺反应时间长，含水量高，物料发粘的问题。本发明工艺简单，易操作，缩短了反应周期，对降低成本具有显著的经济效益。不采用间歇微负压脱水需要15～20小时反应，采用后缩短为4～6小时。

在产品缩合阶段采用吡咯烷酮作为溶剂进行反应，可以解决二元溶剂长期套用两溶剂比例失调，影响产品质量和收率的问题。本发明工艺简单易操作，有效的降低溶剂处理成本，具有显著经济效益。

粗产品脱溶以后，采用50～500Pa的高真空蒸馏，避开用硝酸成盐，然后氢氧化钠碱解水洗，用少量有机溶剂甲苯再次萃取脱溶。

有益效果

1.本发明在溴化反应时，溴分两次加入，先加入占溴总质量1％～10％的溴对整个体系进行引发，“溴化诱发反应”引导溴化反应方向，减少因环化物再次分解而产生酮的一溴化物和二溴化物，最终达到提高溴化反应收率的目的，溴化物转化率高，可以达到97％以上。

2.本发明在溴化引发时采用高温引发，解决了溴化难以进行的问题，对产品反应周期以及溴化的效果起到了积极的效果。

3.本发明在合成三氮唑钾盐时采用微负压间歇脱水，解决了反应时间长，含水量高，物料发粘的问题。缩短了反应时间，有效降低了生产成本。

4.本发明在缩合时采用单一溶剂，解决了二元溶剂长期套用两溶剂比例失调问题，对产品的收率和品质的提高起到了积极效果。

5.本发明在产品提纯时采用高真空蒸馏，替代原先硝化成盐，然后重新溶回溶剂的重复操作，减少了溶剂损失，增强了操作的安全性。

附图说明

图1为丙环唑产品合成过程中溴化反应结束时的体系的图谱。

其中，溴化物出峰时间为：14.365～15.798min，环化物出峰时间为：12.232～13.565min，酮化物出峰时间为：2.890min。

具体实施方式

实施例1

一种丙环唑原药的生产新方法，按照物质的量之比2，4-二氯苯乙酮：1，2-戊二醇为1∶1.2的比例，将2，4二氯苯乙酮和1，2-戊二醇在回流状态下进行环化反应，此时温度约为86℃，反应时间约为10小时，然后，在环化反应结束后，进行溴化反应，溴分两次加入，先将占反应所需溴的总质量的1％～10％的溴加入反应体系中进行溴化诱发反应，反应5～50分钟后，釜内产生白烟，证明引发成功，开始大量滴加剩余的溴，再继续反应0.5～3.0小时进行溴化生成溴化物——2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷。在本发明中，对合成好的环化物先进行“溴化诱发反应”，再进行“溴化反应”，溴化物收率可达97％wt以上。“溴化诱发反应”引导溴化反应方向，减少因环化物再次分解而产生酮的一溴化物和二溴化物，最终达到提高溴化反应收率的目的。

然后再和1，2，4-三氮唑钾盐进行缩合反应制得粗产物，2，4-二氯苯乙酮与1，2，4-三氮唑钾盐的物质的量比1∶1.3，粗产品经过脱溶、洗涤、在真空度为50～500Pa下真空蒸馏16～20小时，然后再用氢氧化钠碱液水解水洗，用有机溶剂甲苯再次萃取脱溶得产品。粗产品脱溶以后，采用高真空蒸馏，避开用硝酸成盐，然后氢氧化钠碱解水洗，用有机溶剂甲苯再次萃取脱溶。

实施例2

向反应釜中加入2，4-二氯苯乙酮210KG，在溶剂环己烷1800L及催化剂对甲基苯磺酸10～20Kg条件下与145KG的1，2-戊二醇回流反应，不断的分去水，得到含环化物的环己烷溶液，当其中的2，4-二氯苯乙酮≤1.0％后(液相色谱，L＝150mm-250mm，T＝40℃，波长205nm～220nm，流动相为一定比例的甲醇和水混合溶剂)，降温到20～80℃，静置分去过量的1，2-戊二醇。提温至40℃后，加所需溴总量的1％～10％也就是2.1～21Kg加入反应釜中，在20～80℃，保温约5～50分钟，以釜内冒白色的烟雾为准，证明溴化引发成功，此时在10～45℃滴加余下的溴，时间掌控在0.5～5小时内。滴完后保温0.5～3.0小时，加入水洗至中性，减压蒸去环己烷，将得到高含量的溴化物2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷。

表1

不经“溴化诱发反应”连续五批反应结果(以下百分比为质量百分比)

批次	酮	酮一溴物(％)	酮二溴物(％)	环化物(％)	溴化物(％)
						1	0.88	2.23	2.66	0.17	93.69
2	0.6	3.22	1.60	0.19	92.79
						3	0.51	2.16	3.30	0.21	91.73
4	0.7	4.74	1.25	0.08	91.15
						5	0.81	2.77	2.11	0	93.29

表2

“溴化诱发反应”连续五批反应结果(以下百分比为质量百分比)

批次	酮	酮一溴物(％)	酮二溴物(％)	环化物(％)	溴化物(％)
						1	1.21	1.16	0	0	97.15
2	0.16	1.67	0.42	0.3	97.06
						3	0.14	1.26	0.94	0	97.10
4	1.67	0.22	0.33	0.3	97.13
						5	0	1.45	1.10	0	97.31

表3

低温“溴化诱发反应”连续五批反应结果(以下百分比为质量百分比)

表4

高温“溴化诱发反应”连续五批反应结果(以下百分比为质量百分比)

结果表明：分两次将溴加入后，经过高温引发，引发时间缩短，溴化物转化率可达97％wt以上。

实施例3

向反应釜中加入1，2，4-三氮唑105KG(95％wt)，氢氧化钾97KG(92％wt)，在吡咯烷酮600L作溶剂条件下，140～200℃带间歇微负压(-0.02～0.08MPa)回流分水，反应时间4～5小时，水分控制2.8％wt以下(使用微量水份测定仪测量)。得到1，2，4-三氮唑钾，加入实施例2制备的溴化物2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷(500L吡咯烷酮洗釜)，150℃～155℃反应约5～7小时，得丙环唑粗品，过滤，蒸去吡咯烷酮，加入1800L的甲苯和500L的水进行洗涤，分层去水，蒸去甲苯，接着进入高真空蒸馏工序蒸馏(详细见实施例4)，得到丙环唑。

表五

不进行微负压脱水连续五批反应结果

批次	含水量(％)	反应时间(h)	过滤出的溴化钾状态
				1	2.26	14.8	呈黑色不易抽滤，发粘
2	2.43	16.7	呈黑色不易抽滤，发粘
				3	2.65	18.5	呈黑色不易抽滤，发粘
4	1.98	20.3	呈黑色不易抽滤，发粘
				5	2.03	15.5	呈黑色不易抽滤，发粘

表6

微负压(-0.02～0.08MPa)脱水连续五批反应结果

批次	含水量(％)	反应时间(h)	过滤出的溴化钾状态
				1	2.36	4.5	白色，疏松，易抽滤
2	2.47	4.7	白色，疏松，易抽滤
				3	2.58	4.95	白色，疏松，易抽滤
4	2.7	4.8	白色，疏松，易抽滤
				5	2.23	4.6	白色，疏松，易抽滤

结果表明：进行间歇微负压(-0.02～0.08MPa)脱水可以大大的缩短反应时间，对反应后的物料状态有明显的影响。

实施例4

在实施例2和实施例3的条件下，将粗产品转入高真空蒸馏釜，真空度200～300Pa，温度为220～240℃，取样分析丙环唑含量(液相色谱，L＝150mm-250mm，T＝40℃，波长205nm～220nm，流动相为一定比例的甲醇和水混合溶剂)，在前馏分丙环唑含量达到≥93％时截取馏分，后馏分丙环唑含量≤93％截取后馏分，前后馏分用氢氧化钠碱解水洗，再用甲苯萃取脱溶进行处理后，加入到下一批进行重新蒸馏。

采用老工艺时，在实施例1和实施例2的条件下，将粗产品转入硝化釜，硝化成盐，水解，再用甲苯进行提取，蒸甲苯，得产品。

表7

高真空连续五批结果

批号	含量(％wt)	收率(％)	蒸馏时间(h)
				1	96.1	73.6	15
2	95.8	71.15	17
				3	96.2	71.9	16.5
4	95.5	70.3	18.5
				5	95.4	72.5	17.5

表8

硝化成盐连续五批结果

批号	含量(％wt)	收率(％)
			1	95.4	72.2
2	95.2	71.3
			3	95.7	71.5
4	96.1	71.2
			5	96.3	72.4

实验结果表明：采用真空蒸馏的工艺，对产品的收率没有太大的影响，而老工艺每批次蒸馏甲苯时消耗400L。

Claims (5)

1.一种丙环唑原药的生产方法，采用2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇进行环化，然后与溴进行溴化生成2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，然后再和1，2，4-三氮唑钾盐进行缩合反应制得粗产物，粗产物经过脱溶，高真空提纯得产品丙环唑原药，其特征在于，在溴化时，溴分两次加入，先将占溴的总质量的1～10％的溴加入进行溴化诱发反应，反应5～50分钟后，再将剩余的溴加入，再反应0.5～3.0小时，在溴化诱发反应阶段的反应温度为50～80℃，溴化诱发反应结束后的反应温度为10～45℃。

2.如权利要求1所述的丙环唑原药的生产方法，其特征在于，所述的1，2，4-三氮唑钾盐是由1，2，4-三氮唑和氢氧化钾，以吡咯烷酮为溶剂，140～200℃、-0.02～0.08MPa的间歇微负压条件下，回流分水反应，得到1，2，4-三氮唑钾盐。

3.如权利要求2所述的丙环唑原药的生产方法，其特征在于，回流分水反应时，体系最终的水分控制＜2.8％wt。

4.如权利要求1所述的丙环唑原药的生产方法，其特征在于和1，2，4-三氮唑钾盐进行缩合反应时使用吡咯烷酮作为溶剂。

5.如权利要求1所述的丙环唑原药的生产方法，其特征在于，所述的提纯是在真空度为50～500Pa下真空蒸馏，然后将前后馏分用氢氧化钠碱解水洗，再用甲苯萃取脱溶。

Images