CN102225935B - 一种丙环唑原药的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丙环唑原药的生产方法，采用2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇进行环化，然后与溴进行溴化生成2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，所述环化反应时加入固体杂多酸类催化剂，所述环化反应结束后对所述催化剂进行过滤回收，然后进行溴化反应，所述溴化反应完成之后将所述2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷和1，2，4-三氮唑、碳酸钾进行缩合反应制备所述丙环唑原药，减少了因催化剂参与溴化反应引入新的杂质，在进行缩合反应时，采用三氮唑钾制备、缩合反应、脱溶剂同时进行的方法，解决了反应时间长，三氮唑钾粘釜的问题，缩短了反应时间，有效降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及农药技术领域，尤其涉及一种丙环唑原药的生产方法。
背景技术
丙环唑(proPiconazole)是由瑞士汽巴一嘉基公司开发的一种环菌唑类内吸性杀菌剂，丙环唑的化学名称:顺反1一「2一(2，4一二氯苯基)一4一丙基一1，3二氧戊环一2一基甲基〕一1H一1，2，4一三唑，是甾醇脱甲基化制剂，具有广谱、内吸性。原药外观为淡黄色粘绸液体，沸点(13.3Pa)180℃，蒸汽压(ZOoC)0.133mPa，折光率1.5468，20℃时比重1.279/cm3。在水中溶解度为110mg/L，易溶于有机溶剂。320℃以下稳定，对光较稳定，水解不明显。在酸性、碱性介质中较稳定，不腐蚀金属。贮存稳定性三年。原药对大鼠急性经口LD50>1517mg/kg，急性经皮肤LD50>4000mg/kg。对家兔眼睛和皮肤有轻度刺激作用。
丙环唑原药通过阻碍真菌麦角甾醇的生物合成而影响真菌细胞壁的形成，对危害作物生长的多数真菌病害均有良好的防治效果，同时具有一定的植物生长调节活性，通过抑制植物体内赤霉素的合成，消除植物顶端优势，具有增产、早熟、抗倒伏等多种功能，是一种具有保护作用和治疗作用的内吸性三唑类杀菌剂，可被根、茎、叶部吸收，并能很快在植株内向上传导。丙环唑可以防治子囊囊菌、担子菌和半知菌类等病原菌引起的病害，如对小麦全蚀病、根腐病、白粉病、水稻恶苗病等具有较好的防治效果，对葡萄白粉病、炭疽病，花生和香蕉的叶斑病等亦有防效，还可防治叶枯病、锈病、腥黑病等多种真菌病害。其弥散剂用于大棚温室蔬菜、瓜、果病害的防治，安全方便，持效期达3个月之久。对果类作物贮藏防腐保鲜也有明显效果，特别是柑桔、苹果等主要水果品种的贮藏。
目前所采用的工艺主要是以中间体2，4一二氯苯乙酮、戊二醇、溴、三氮唑等为主要原料，经过环化、溴化、缩合、提纯而成，共四步反应，总收率在)70%左右，原药含量95%，淡黄色粘稠液体。
在目前一般采用的生产方法中存在以下缺点:溴化反应后需要进行水洗除去杂质，水洗时容易发生可逆反应；合成三氮唑钾盐时反应时间长，不易脱水，物料发粘；在缩合反应时间长，反应后水洗副产物不易回收，产生大量废水；产品提纯时硝化成盐，不易操作，产品质量波动大；高真空精馏时发生部分氧化，影响精制收率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种溴化缩合无废水、产品易提纯、精制收率高的丙环唑原药的生产方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种丙环唑原药的生产方法，采用2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇进行环化，然后与溴进行溴化生成2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，所述环化反应时加入固体杂多酸类催化剂，所述环化反应结束后对所述催化剂进行过滤回收，然后进行溴化反应，所述溴化反应完成之后将所述2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷和1，2，4-三氮唑、碳酸钾进行缩合反应制备所述丙环唑原药。
在溴化反应前，过滤回收催化剂，减少因催化剂参与溴化反应引入新的杂质，回收后的催化剂可以再利用。
环化时反应式如下:
作为优选的技术方案，所述固体杂多酸类催化剂优选为磷钼酸、磷钨酸，所述2，4-二氯苯乙酮、1，2-戊二醇、 固体杂多酸类催化剂的物质量之比为1:1.07～1.20:0.02～0.1。
作为优选的技术方案，所述溴化反应温度为35～37℃，并且溴素滴加速率为18～20Kg/h，溴化反应结束后，保持0.3～0.5Mpa 搅拌1～2h，回收溴化氢气体，脱溶剂得到2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，所述溴化反应采用对苯磺酸作催化剂，精确计量溴素用量，最终达到提高溴化反应收率，不水洗生产高品质溴化物的目的，溴化物转化率高达98%，溴化物含量98%以上，在溴化后采用微负压回收溴化氢，解决了溴化氢进入废水难以处理的问题，对降低环境污染，减少废水排放起到了积极的效果。
溴化反应式如下:
作为优选的技术方案，所述2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷、所述1，2，4-三氮唑和所述碳酸钾的物质量之比为1：1.2～1.5：1.2～1.5。
作为对上述技术方案的改进，所述的缩合反应是以碳酸钾和1，2，4-三氮唑做反应物，以2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷质量2～5倍的二甲基亚砜为溶剂，在140～180℃、-0.02～-0.08MPa的持续负压条件下，脱溶剂反应4～9h，，反应后加2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷质量4～6倍的甲醇溶解粗产物，过滤除溴化钾盐，脱甲醇得到丙环唑原药粗产品，这样三氮唑钾制备、缩合反应与脱溶剂三步工艺同时进行，解决了老工艺生产三氮唑钾与缩合反应分步进行反应时间长，三氮唑钾物料发粘、粘釜的问题，工艺简单、易操作，缩短了反应周期，对降低成本具有显著的经济效益，分步反应生产三氮唑钾后再缩合，需要20～26h反应，采用本发明的工艺后总反应时间缩短为6～8h；在产品缩合反应后采用甲醇溶解后过滤除去溴化钾盐，再脱甲醇的处理方法，可以解决水洗后再萃取导致副产物很难回收和缩合废水处理费用高的问题，节省了萃取用溶剂和废水处理费用，同时回收副产物可作为产品出售，具有显著经济效益和环保效益。
缩合的反应式如下:
作为对上述技术方案的改进，将所述丙环唑原药粗产品加入抗氧剂后进行高真空提纯得到所述丙环唑原药产品，添加抗氧剂作为产品稳定剂，降低丙环唑高温氧化损失，提高了精制收率和产品品质。
作为优选的技术方案，所述高真空提纯是采用30～200Pa的高真空蒸馏16～20小时，降低了高温精馏的时氧化损失，避开用硝酸成盐，然后氢氧化钠碱解水洗法造成的溶剂损耗费用。
作为优选的技术方案，所述抗氧剂优选四[甲基-β-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸酯]季戊四醇酯。
下面是一种现有技术的生产实例：
向反应釜中加入2，4-二氯苯乙酮210Kg，在溶剂环己烷800L及催化剂对甲基苯磺酸10～20Kg条件下与1126Kg的1，2-戊二醇回流反应，不断的分去水，得到含环化物的环己烷溶液，当其中的2，4-二氯苯乙酮质量含量低于1.0%后(液相色谱，L-150ITlln～250ITlln，T-40℃，波长205nm～220nm，流动相为一定比例的甲醇和水混合溶剂)，降温到20～80℃，过滤回收催化剂，静置分去过量的1，2-戊二醇。提温至50℃后，滴加加溴素引发，降温，在36℃左右滴加溴素，滴完后保温0.5～3.0小时，加入水洗至中性，减压蒸去环己烷，将得到高含量的溴化物2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷。
使用对甲苯磺酸做催化剂溴化，连续五批反应结果如表1，以下百分比为质量百分比：
| 批次 | 酮 | 酮一溴物% | 酮二溴物% | 环化物% | 溴化物% |
| 1 | 0.63 | 2.01 | 2.00 | 0.13 | 93.23 |
| 2 | 0.54 | 2.05 | 2.34 | 0.27 | 92.88 |
| 3 | 0.75 | 3.03 | 1.97 | 0.33 | 91.03 |
| 4 | 0.80 | 3.22 | 2.37 | 0.53 | 92.07 |
| 5 | 0.62 | 2.31 | 1.77 | 0.09 | 93.58 |
表1。
使用固体杂多酸类催化剂环化后过滤回收，之后溴化连续五批反应结果如表2，以下百分比为质量百分比：
| 批次 | 酮 | 酮一溴物% | 酮二溴物% | 环化物% | 溴化物% |
| 1 | 0.09 | 0.33 | 0.26 | 0.11 | 98.22 |
| 2 | 0.17 | 0.51 | 0.14 | 0.22 | 98.02 |
| 3 | 0.26 | 0.44 | 0.12 | 0.31 | 97.93 |
| 4 | 0.55 | 0.23 | 0.34 | 0.10 | 98.30 |
| 5 | 0.43 | 0.11 | 0.46 | 0.09 | 98.44 |
表2。
表1和表2的结果表明: 使用固体杂多酸类催化剂环化后过滤回收，之后溴化，溴化稳定性提高，溴化物转化率可达98%以上。
现有技术先生产三氮唑甲再缩合连续五批反应结果如表3：
| 批次 | 工艺时间 | 粗品含量 | 缩合收率 |
| 1 | 19.5 | 76.5% | 83.1% |
| 2 | 20.2 | 74.6% | 80.5% |
| 3 | 18．8 | 77.3% | 79.7% |
| 4 | 12 | 75.5% | 82.6% |
| 5 | 21.6 | 77.5% | 80.2% |
表3。
添加固体杂多酸类催化剂，三氮唑钾制备、缩合、脱溶剂同时进行，连续五批反应结果如表4：
| 批次 | 工艺时间 | 粗品含量 | 缩合收率 |
| 1 | 8.2 | 80.5% | 90.4% |
| 2 | 9.1 | 82.5% | 91.2% |
| 3 | 8.6 | 83.4% | 88.9% |
| 4 | 8.8 | 82.9% | 91.3% |
| 5 | 9.5 | 80.7% | 90.8% |
表4。
表3和表4的结果表明:添加固体杂多酸类催化剂，缩合反应连续生产可以缩短工艺时间10小时以上，粗品含量收率明显提高。
添加抗氧剂，高真空精馏连续五批结果，如表5：
| 批次 | 精品收率 | 精品含量 | 产品状态 |
| 1 | 85.3% | 98.1% | 淡黄色透明粘稠液体 |
| 2 | 86.2% | 97.5% | 淡黄色透明粘稠液体 |
| 3 | 86.0% | 97.8% | 淡黄色透明粘稠液体 |
| 4 | 85.8% | 98.3% | 淡黄色透明粘稠液体 |
| 5 | 87.5% | 98.2% | 淡黄色透明粘稠液体 |
表5。
未添加抗氧剂高真空精馏连续五批结果，如表6：
| 批次 | 精品收率 | 精品含量 | 产品状态 |
| 1 | 82.2% | 95.5% | 深黄色半透明粘稠液体 |
| 2 | 83.5% | 95.1% | 深黄色半透明粘稠液体 |
| 3 | 82.7% | 94.8% | 深黄色半透明粘稠液体 |
| 4 | 81.9% | 95.6% | 深黄色半透明粘稠液体 |
| 5 | 83.1% | 95.3% | 深黄色半透明粘稠液体 |
表6。
硝化成盐连续五批结果，如表7：
| 批次 | 精品收率 | 精品含量 | 产品状态 |
| 1 | 73.5% | 94.4% | 红棕色粘稠液体 |
| 2 | 74.2% | 95.0% | 红棕色粘稠液体 |
| 3 | 71.3% | 93.8% | 红棕色粘稠液体 |
| 4 | 71.9% | 95.1% | 红棕色粘稠液体 |
| 5 | 72.1% | 93.9% | 红棕色粘稠液体 |
表7。
表5、表6和表7的结果表明:采用真空蒸馏的工艺，对产品的收率没有太大的影响，而硝酸成盐工艺工艺产品外观差，含量、收率较低，且每批次蒸馏甲苯时消耗约400L。添加抗氧剂蒸馏，产品含量，收率明显提高。
由于采用了上述技术方案，一种丙环唑原药的生产方法，采用2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇进行环化，然后与溴进行溴化生成2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，所述环化反应时加入固体杂多酸类催化剂，所述环化反应结束后对所述催化剂进行过滤回收，然后进行溴化反应，所述溴化反应完成之后将所述2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷和1，2，4-三氮唑、碳酸钾进行缩合反应制备所述丙环唑原药，在溴化反应前，过滤加收催化剂，减少因催化剂参与溴化反应引入新的杂质，精确计量溴素用量，最终达到提高溴化反应收率，不水洗生产高品质溴化物的目的，溴化物转化率高达98%，溴化物含量98%以上，在溴化后采用微负压回收溴化氢，解决了溴化氢进入废水难以处理的问题，对降低环境污染，减少废水排放起到了积极的效果，在进行缩合反应时，采用三氮唑钾制备、缩合反应、脱溶剂同时进行的方法，解决了反应时间长，三氮唑钾粘釜的问题，缩短了反应时间，有效降低了生产成本，在缩合后采用甲醇溶解过滤回收溴化钾盐的方法，解决了水洗后甲苯萃取，溶剂用量大，废水难处理的问题，对产品的收率和品质的提高，生产成本的降低起到了积极效果，而且更加环保，在产品高真空蒸馏提纯时添加抗氧剂作为产品稳定剂，降低丙环唑高温氧化损失，提高了精制收率和产品品质。
附图说明
附图是本发明丙环唑产品合成过程中溴化反应结束时的体系的图谱；
其中，溴化物出峰时间为:14.365～15.798min，环化物出峰时间为:12.232～13.565min，酮化物出峰时间为:2.89Omin。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例一：
按照物质的量之比2，4-二氯苯乙酮:1，2-戊二醇:催化剂磷钼酸为1:1.07:0.02的比例，将2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇在催化剂磷钼酸作用下回流进行环化反应，此时温度为86℃，反应时间为8小时，环化反应结束后，过滤回收催化剂磷钼酸后进行溴化反应，所述溴化反应温度为35℃，并且溴素滴加速率为18Kg/h，溴化反应结束后，保持0.3Mpa 搅拌1h，回收溴化氢气体，脱溶剂得到2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，在本发明中，对合成好的环化物先回收除去催化剂磷钼酸，再进行溴化反应，溴化物收率可达98%wt以上，溴化物质量含量98%以上，减少因环化物再次分解而产生酮的一溴化物和二溴化物，最终达到提高溴化物品质的目的。
之后将所述2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷和1，2，4-三氮唑、碳酸钾进行缩合反应，所述2，4-二氯苯乙酮与1，2，4-三氮唑、碳酸钾的物质的量比1:1.35:1.35，以2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷质量2倍的二甲基亚砜为溶剂，在140℃、-0.02MPa的持续负压条件下，脱溶剂反应4h，反应后加2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷质量4倍的甲醇溶解粗产物，过滤除溴化钾盐，脱甲醇得到丙环唑原药粗产品，之后添加抗氧剂四[甲基-β-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸酯]季戊四醇酯，在真空度为30Pa下高真空蒸馏16小时得产品丙环唑原药。
实施例二：
按照物质的量之比2，4-二氯苯乙酮:1，2-戊二醇:催化剂磷钼酸为1:1.13:0.06的比例，将2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇在催化剂磷钼酸作用下回流进行环化反应，此时温度为83～88℃，反应时间为8小时，环化反应结束后，过滤回收催化剂磷钼酸后进行溴化反应，所述溴化反应温度为36℃，并且溴素滴加速率为19Kg/h，溴化反应结束后，保持0.4Mpa 搅拌1.5h，回收溴化氢气体，脱溶剂得到2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，在本发明中，对合成好的环化物先回收除去催化剂磷钼酸，再进行溴化反应，溴化物收率可达98%wt以上，溴化物质量含量98%以上，减少因环化物再次分解而产生酮的一溴化物和二溴化物，最终达到提高溴化物品质的目的。
之后将所述2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷和1，2，4-三氮唑、碳酸钾进行缩合反应，所述2，4-二氯苯乙酮与1，2，4-三氮唑、碳酸钾的物质的量比1:1.45: 1.45，以2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷质量4倍的二甲基亚砜为溶剂，在160℃、-0.04MPa的持续负压条件下，脱溶剂反应5h，反应后加2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷质量5倍的甲醇溶解粗产物，过滤除溴化钾盐，脱甲醇得到丙环唑原药粗产品，之后添加抗氧剂四[甲基-β-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸酯]季戊四醇酯，在真空度为140Pa下高真空蒸馏18小时得产品丙环唑原药。
实施例三：
按照物质的量之比2，4-二氯苯乙酮:1，2-戊二醇:催化剂磷钨酸为1:1.20:0.1的比例，将2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇在催化剂磷钨酸作用下回流进行环化反应，此时温度为85～89℃，反应时间为4～8小时，环化反应结束后，过滤回收催化剂磷钼酸后进行溴化反应，所述溴化反应温度为37℃，并且溴素滴加速率为20Kg/h，溴化反应结束后，保持0.5Mpa 搅拌2h，回收溴化氢气体，脱溶剂得到2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，在本发明中，对合成好的环化物先回收除去催化剂磷钼酸，再进行溴化反应，溴化物收率可达98%wt以上，溴化物质量含量98%以上，减少因环化物再次分解而产生酮的一溴化物和二溴化物，最终达到提高溴化物品质的目的。
之后将所述2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷和1，2，4-三氮唑、碳酸钾进行缩合反应，所述2，4-二氯苯乙酮与1，2，4-三氮唑、碳酸钾的物质的量比1: 1.5: 1.5，以2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷质量5倍的二甲基亚砜为溶剂，在180℃、-0.08MPa的持续负压条件下，脱溶剂反应6～9h，反应后加2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷质量6倍的甲醇，溶解粗产物，过滤除溴化钾盐，脱甲醇得到丙环唑原药粗产品，之后添加占物料质量0.2～1%的抗氧剂四[甲基-β-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸酯]季戊四醇酯，在真空度为200Pa下高真空蒸馏20小时，温度达到185℃，开始收集中馏份，收集185～205℃馏份中丙环唑精品，前后馏份集中7～10批后再次蒸馏，得产品丙环唑原药，蒸馏残渣集中送去焚烧。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定
。
Claims (2)
1.一种丙环唑原药的生产方法，采用2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇进行环化，然后与溴进行溴化生成2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，其特征在于：所述环化反应时加入固体杂多酸类催化剂，所述固体杂多酸类催化剂为磷钼酸、磷钨酸，所述2，4-二氯苯乙酮、1，2-戊二醇、固体杂多酸类催化剂的物质量之比为1:1.07～1.20:0.02～0.1，所述环化反应结束后对所述催化剂进行过滤回收，然后进行溴化反应，所述溴化反应温度为35～37℃，并且溴素滴加速率为18～20Kg/h，溴化反应结束后，保持0.3～0.5Mpa搅拌1～2h，回收溴化氢气体，脱溶剂得到2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，所述溴化反应完成之后将所述2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷和1，2，4-三氮唑、碳酸钾进行缩合反应制备所述丙环唑原药，所述的缩合反应是以碳酸钾和1，2，4-三氮唑做反应物，以2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷质量2～5倍的二甲基亚砜为溶剂，在140～180℃、-0.02～-0.08MPa的持续负压条件下，脱溶剂反应4～9h，反应后加2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷质量4～6倍的甲醇溶解粗产物，过滤除去溴化钾盐，脱甲醇得到丙环唑原药粗产品；将所述丙环唑原药粗产品加入抗氧剂四[甲基-β-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸酯]季戊四醇酯后采用30～200Pa的高真空蒸馏得到所述丙环唑原药产品。
2.如权利要求1所述的一种丙环唑原药的生产方法，其特征在于：所述2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷、所述1，2，4-三氮唑和所述碳酸钾的物质量之比为1：1.2～1.5：1.2～1.5。
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